ЭТИОЛОГИЯ
Причины возникновения колоректального рака не изучены в достаточной степени. Однако данные о частоте этого заболевания в различных странах и у разных групп населения свидетельствуют об этиологической роли факторов наследственности, внешней среды, питания. Отмечен более высокий уровень заболеваемости среди тех групп населения, пища которых богата животными жирами, белками, легко усвояемыми углеводами и содержит мало клетчатки. Предполагается, что возникновение опухолей толстой кишки связано с изменением секреции желчи, состава желчных кислот и кишечной флоры под влиянием отдельных компонентов пищи. Основным пищевым ингредиентом, определяющим количество выделенных желчных кислот, а также степень их превращения во вторичные желчные кислоты являются жиры. Содержание клетчатки в пище влияет не только на концентрацию, но и на количество и метаболизм желчных кислот в кишечнике. Выделение желчных кислот в просвет кишечника контролируется также уровнем эстрогенов в крови. Процесс превращения первичных желчных кислот во вторичные зависит от количества витамина «К» в содержимом кишечника. Все эти факторы, возможно, наряду с другими, нам еще не известными, влияя на процесс выделения и метаболизм желчных кислот и таким образом определяя их содержание в толстой кишке, оказывают влияние на риск заболеваемости раком толстой кишки.
Генетические факторы: генетические изменения, сопровождающие колоректальный рак, широко исследованы. Считается, что мутации гена аденоматозного полипоза толстой кишки (APC), который участвует в клеточной адгезии, возникают рано, поскольку их обнаруживают в 60% всех аденом и карцином. Мутации гена K-ras, который, вероятно, стимулирует рост клетки путем активации передачи сигнала фактора роста, одинаково часто происходит при карциномах и аденомах. Однако, они, по-видимому, возникают на поздних стадиях, поскольку чаще встречаются при крупных аденомах, чем при мелких. При колоректальном раке отсутствует ген (DDC), который является опухоль-супрессорным геном, и, возможно, отвечает за взаимодействие между клетками или клеткой и матриксом, а его отсутствие может иметь значение при дальнейшем прогрессировании в злокачественную опухоль. Мутация гена p53 – частая причина при инвазивном раке толстой кишки, но она редка при аденомах, поэтому предполагают, что мутация возникает поздно, сопровождая развитие инвазивного фенотипа. Это важно, поскольку белок p53 играет роль в репарации ДНК и индукции апоптоза. При спорадическом колоректальном раке наблюдают многие другие генетические изменения, и во всех случаях рака видят не одно изменение, поэтому ряд мутаций, инактиваций и делеций широк и какая-либо одна модель развития неприменима ко всем опухолям. Тем не менее, знания спецефических генетических изменений, возникающих при колоректальном канцерогенезе хороши для диагноза, прогноза и в особенности для генной терапии. Например, в настоящее время получены данные, что мутации гена K-ras сопровождают не только поздние стадии в момент проявления, но также означают плохой прогноз для адъювантной химиотерапии.
Наиболее постоянным фактором риска возникновения колоректального рака оказывается содержание протеина в диете. Относительный риск рака прямой кишки при превышении суточной нормы потребления протеина повышается в 2 - 3 раза.
В исследованиях показано, что изменение характера питания: использование свежего мяса, большого количества овощей и фруктов приводит к снижению образования канцерогенных нитросоединений в кишечнике и уменьшению числа случаев колоректального рака. Большое количество канцерогенных нитросоединений образуется в животном белке в результате термической обработке: на открытом огне в результате сгорания, а также в результате процесса копчения.
Среди факторов, увеличивающих риск заболевания раком толстой кишки, являются алкогольные напитки, в первую очередь пиво, курение, и малая физическая активность. В США проведено клинико-статистическое исследование, посвященное выявлению зависимости между потреблением пива и частотой возникновения рака толстой кишки. В 47 штатах отмечено увеличение числа случаев заболевания раком толстой кишки за последние 30 лет, причем выявлена зависимость между частотой этого заболевания и такими факторами, как социально-экономическое положение, особенности диеты, частота и количество употребления пива (Enstrom J.Е., 1977).
Достоверно установлено, что одной из причин заболеваемости раком толстой кишки являются химически вредные вещества, такие, как асбест, афлотоксин и др. В некоторых исследованиях по изучению злокачественных опухолей отмечена связь между низким содержанием аскорбиновой кислоты (антиоксиданта) в диете больших групп населения и возникновением различных форм рака. Многолетнее изучение особенностей питания 250 000 жителей Японии показало, что ежедневное употребление в пищу овощей, богатых - каротином и витамином «С», снижает риск развития рака желудка и толстой кишки (Lugnmsky М. et al., 1985). Влияние витамина «С» объясняется способностью аскорбиновой кислоты блокировать образование канцерогенных нитросоединений. Имеющиеся данные, несмотря на их общий характер и противоречивость, позволяют наметить программу профилактики рака толстой кишки, изменив рацион питания:
1. ограничение калорийности питания;
2. борьба с избыточным весом
3. повышенное потребление клетчатки;
4. снижение потребления животных жиров и белков;
5. снижение потребления алкогольных напитков;
6. отказ от курения;
7. достаточное поступление витаминов, и микроэлементов
(«А», «С», «Са++ », «К+ »);
Среди близких родственников больных раком толстой кишки эта форма рака встречается в 2 - 3 раза чаше, чем в других популяциях.
В результате генеалогического обследования показано, что частота рака толстой кишки среди родственников I степени родства составила 9%, что превышает таковую не только в популяции (в 70 раз), но и среди родственников пробандов, болеющих раком толстой кишки (в 3,4 раза). Частота наследственных факторов, влияющих на развитие рака толстой кишки, составила 73,5 %.
Наследственно-генетические факторы, предшествующие раку толстой кишки, можно подразделить на следующие категории.
1. Наследственные: синдромы Гарднера, Пейтца - Егерса, семейный полипоз.
2. Генетико-эпидемиологические и молекулярно-генетические.
Указанные факторы влияют на возникновение злокачественных новообразований толстой кишки и наследуются по доминантному типу. Взаимодействие их с факторами внешней среды и приводят, вероятно, к развитию злокачественных новообразований.
Важное значение на развитии колоректального рака имеют полипы и полипоз кишечника. При этом частота малигнизации полипов колеблется от 10 до 50 %, а при диффузном полипозе она достигает 100 %. Частота малигнизации зависит от размеров полипов, их локализации, длительности заболевания, а также от их морфологической структуры.
Частота малигнизации аденоматозных полипов составляет - 8,6 %, а ворсинчатых, или виллезных -50,6 %.
Изучение патологии опухолей толстой кишки показало, что процесс образования рака в этом органе проходит через несколько стадий. Одна группа исследователей предполагает, что рак в толстой кишке образуется в предшествующем аденоматозном полипе, другие настаивают на появлении дисплазии в неизмененной слизистой оболочке с последующим развитием карциномы in situ и инвазивного рака. Однако, несмотря на это различие в понимании патогенеза рака толстой кишки, многостадийность процесса образования злокачественной опухоли в толстой кишке не оспаривается.
К числу предопухолевых заболеваний могут быть отнесены также неспецифический язвенный колит, болезнь Крона и другие хронические воспалительные заболевания толстой кишки, а больные, страдающие этими заболеваниями, должны относиться к группам риска.
Несмотря на повышение операбельности и резектабельности, снижение послеоперационной летальности, 5-летняя выживаемость при чисто хирургическом лечении рака ободочной и прямой кишки стабильно держится на уровне 50-60 %. Причиной тому - поздняя диагностика этой формы рака.
Выделяют следующие заболевания и состояния, с которыми связан повышенный риск возникновения колоректального рака:
1. полипоз -100 %;
2. одиночные и групповые полипы -20 %;
3. язвенный колит -4-5 %;
4. предшествующая операция по поводу рака толстой кишки - 15 %;
5. предшествующая операция на молочной железе и яичниках -8 %;
6. уретероколостомия - 8 %.
Важную роль в распознавании ранних форм рака ободочной и прямой кишки призваны сыграть профилактические осмотры,
Проблема колоректального рака может решиться только путем, раннего выявления и лечения предраковых заболеваний. Программа скрининга рака толстой кишки должна включать колоноскопию (1 раз в 1,5 – 2 года после 40 лет при отсутствии жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта, а при наличии жалоб, хронических заболеваний толстой кишки каждые 6 – 12 мес; исследование уровня онкомаркеров крови: РЭА, СА 19.9.
По современным представлениям, причиной возникновения опухолей могут служить различные факторы: биологические (вирусы), химические, физические.
Роль вирусов в возникновении опухолей
Гипотезу о роли вирусов в этиологии опухолей высказывал еще И. И. Мечников. В 1911 г. Роус установил, что куриную саркому можно перевить от больной курицы здоровой при помощи бесклеточного фильтрата, а не только материала, содержащего клетки (рис. 40). Это положило начало изучению так называемых вирусных опухолей и опухолеродных вирусов В 30-х годах XX века Шоуп описал вирусную папиллому кроликов. Бесклеточный фильтрат этих папиллом, нанесенный скарификационным методом на кожу лабораторных кроликов, вызывал у них образование таких же папиллом. Папилломы через несколько месяцев превращались в рак и вызывали гибель подопытных животных.
Опухолеродные, как и другие, вирусы делятся на РНК-содержащие и ДНК-содержащие в зависимости от нуклеиновой кислоты, входящей в их состав. Например, в группу РНК-содержащих вирусов входит вирус рака молочных желез мышей (вирус Биттнера, ранее считавшийся «фактором молока»), который отличается исключительно выраженной видовой и тканевой специфичностью - вирус вызывает развитие опухоли молочных желез только у самок чувствительных линий. В группу ДНК-содержащих вирусов относится вирус папилломы Шоупа, вызывающий доброкачественные опухоли кожи у кроликов и хомяков. Сюда же относят вирусы, вызывающие доброкачественные опухоли - бородавки (папилломы) и кондиломы у человека, собак, крупного рогатого скота. Вирусная этиология в настоящее время установлена для кондилом, папиллом кожи и гортани человека, лейкозов, болезни Баркитта - злокачественной лимфомы детей тропической Африки, лейкозов крыс и мышей, рака молочных желез мышей, папилломы кроликов, собак, коров, саркомы кур, рака почек у лягушек и т. д. Саркомы разной локализации у крыс удается получить введением бесклеточных экстрактов из тканей сарком человека (рис. 41).
Свойство опухолеродных вирусов вызывать злокачественную трансформацию нормальной клетки не является специфическим. Во-первых, некоторые вирусы, относимые к инфекционным (вирус оспы), в определенных условиях (например, в культуре тканей) приобретают онкогенные свойства. Во-вторых, типичные представители опухолеродных вирусов в некоторых случаях могут утрачивать свою бластомогенную активность и быть причиной неопухолевых заболеваний. Так, например, вирус куриной саркомы Роуса может утрачивать свои бластомогенные свойства и быть причиной неопухолевых заболеваний: воспалительных процессов, геморрагий, атрофии внутренних органов, нарушать метаболизм клеток организма в целом. Кроме того, известные в настоящее время опухолеродные вирусы могут присутствовать в организме человека и животных, ничем себя не проявляя. Воздействие различных патогенных факторов (ионизирующая радиация, химические вещества) активирует латентные опухолеродные вирусы и в зависимости от реактивности макроорганизма, возрастных, генетических и прочих факторов может вызывать различные опухолевые процессы.
Канцерогенные (бластомогенные) вещества
Химические вещества, вызывающие опухоли, названы канцерогенными (от лат. cancer - рак) или бластомогенными (от греч. blastoma - опухоль). Все канцерогенные вещества по происхождению могут быть разделены на две большие группы - экзогенные и эндогенные.
Экзогенные канцерогены . К экзогенным относят канцерогенные вещества, находящиеся во внешней среде.
Появление опухолей у лиц определенных профессий отмечали еще в XVIII веке. У английских трубочистов наблюдался рак кожи, у работников анилинокрасочных предприятий Германии и Швейцарии - рак мочевого пузыря и т. д. Впервые воспроизвести опухоли в экспериментальных условиях воздействием химических веществ удалось Ямагива и Ишикава в 1915 г. Они вызвали рак кожи у мышей и кроликов длительным смазыванием каменноугольным дегтем. В 1938 г. был получен рак мочевого пузыря у собак длительным воздействием больших доз β-нафтиламина.
В настоящее время установлено, что самые различные химические вещества из разных классов соединений - углеводородов, аминоазосоединений, аминов, флюоренов и др. - могут вызывать опухоли. Бластомогенный эффект зависит от химической структуры вещества, характера и путей его метаболизма, реакции клеток и тканей организма. Незначительные изменения структуры могут усилить, ослабить, изменить характер бластомогенного действия.
Сравнительно более простые вещества (например, флюорены и нитроз-амины, см. схему), состоящие из небольшого числа бензольных колец и содержащие азот, способны вызывать опухоли внутренних органов. Сложные полициклические углеводороды - бензпирен, 7,12-диметил-бензантрацен, 1,2,5,6-дибензантрацен и 20-метилхолантрен - вызывают опухоли на месте первичного воздействия, проявляя местное бластомогенное действие. Так, на месте внутримышечного или подкожного введения этих веществ возникают саркомы или рак кожи при ее смазывании (рис. 42).
Ароматические углеводороды, содержащие один атом азота (1,2,5,6-ди-бензкридин), сохраняют свое местное действие, а состоящие из двух нафталиновых группировок, соединенных группой азота (3,4,5,6-дибензкарбазол), вызывают опухоли не только на месте введения, но и вдали от него (на коже и под ней, в печени). Диаминодинафтил и азонафталин, состоящие из двух нафталиновых групп, соединенных группой азота, вызывают новообразования печени.
Ортоаминоазотолуол и диметиламиноазо бензол - классические гепатотропные бластомогенные вещества (рис. 43), но способны вызывать также новообразования других органов - аденому легких и эпителиому щитовидной железы.
Бензидин и β-нафтиламин наряду с опухолями мочевого пузыря (у собак) могут индуцировать опухоли печени (у крыс), уретан - опухоли легких и других органов.
Флюорены и нитрозамины вызывают самые различные опухоли пищевода, желудка, почек, носовых пазух, мозга и др. Более сильными канцерогенами являются нитрозамины. Несимметричные нитрозамины и нитропроизводные пиперидина и других гетероциклических оснований могут вызывать рак пищевода у крыс. Диазометан индуцирует опухоли легких у мышей и крыс. Метилнитрозомочевина, метилнитрозоуретан и другие соединения вызывают у крыс рак желудка, почек, мозга, печени (см. схему).
Выраженной канцерогенностью обладает табак и табачный дым. Доказана причинная связь курения и возникновения рака легких. Данные эпидемиологических исследований говорят о зависимости рака ротовой полости, гортани и мочевого пузыря от курения табака. Некоторые эпидемиологические исследования подтверждают связь между жеванием табака и раком полости рта. В табачном дыме обнаружены канцерогенные вещества типа ароматических полициклических углеводородов [бензпирена, антрацена, пирена, фенолов] или парафинового воска. Имеют значение механическое раздражение эпителия легкого и бронхов частицами табачного дыма, воздействие содержащихся в табаке мышьяка, никеля, хрома и, наконец, радиоактивность табачного дыма.
Смолы составляют от 1 до 5% веса сгоревшего табака при курении. Смертность от рака бронхов среди рабочих, вдыхающих пары каменноугольной смолы, в 10 раз больше, чем у всего населения того же возраста. Мышьяк, хром, никель содержатся в различных сортах и видах табака. Канцерогенные свойства этих металлов подтверждены в экспериментах. Канцерогенность табачного дыма зависит также от появления в нем во время курения свободных радикалов. Установлено наличие в табаке малых доз радиоактивного Ро 210 , который, накапливаясь в организме, может приводить к развитию злокачественной опухоли.
Эндогенные канцерогены . Вещества, образующиеся в организме и вызывающие опухоли, относят к эндогенным канцерогенным веществам.
При перегонке кожи человека (при 800-920°) были получены смолистые вещества, вызывающие рак у мышей. Так впервые в 1925 г. возникло предположение об эндогенном образовании канцерогенных веществ. В 1934 г. из дезоксихолевой кислоты желчи был получен метилхолантрен (сильное канцерогенное вещество). Изучение метилхолантрена привело к изучению роли стеринов в процессе канцерогенеза. Дисгормональные опухоли, возникающие в результате нарушения гормонального баланса и соотношений в эндокринной системе организма человека и животных, также навели на мысль о возможности образования в организме канцерогенных веществ. Однако первым прямым доказательством существования эндогенных канцерогенов были исследования, в которых введение подопытным мышам экстрактов печени людей, умерших от рака, вызывало развитие у них опухолей. Предполагают, что эндогенные бластомогенные вещества - это продукты обмена стеринов, аминокислот, белков и т. д. Эндогенные канцерогены имеют некоторые общие свойства: одинаковый бластомогенный эффект экстрактов тканей из разных органов; различный бластомогенный эффект экстрактов тканей от больных раком и лиц, не страдающих им; сравнительно слабое канцерогенное действие; небольшой процент (50%) вызываемых ими опухолей и длительный латентный период их развития
Эстрогены (входят в состав половых гормонов) - эстрон (фолликулин), эквилин, эквиленин, эстрадиол, эстриол - вещества стероидного ряда, родственные холестерину. По своей химической структуре они имеют известное сходство с канцерогенными углеводородами. Длительное систематическое введение эстрогенных веществ подопытным крысам может вызвать опухоли различных видов и локализаций (опухоли молочных желез, гипофиза, матки, семенников, костной, лимфоидной, фиброзной, соединительной ткани, гладкой мускулатуры). Бластомогенный эффект нарастает параллельно силе эстрогенной активности. Эндогенные эстрогенные вещества могут вызывать злокачественную трансформацию клетки путем коканцерогенного действия, прямого или опосредованного действия. О возможности прямого действия эстрогенных веществ свидетельствует то, что аппликация эстрогенных веществ на слизистую оболочку влагалища или на соски вызывает гиперпластическую реакцию. Таким образом, эстрогены могут оказывать прямое действие на чувствительные к ним ткани (см. схему).
Опосредованный путь заключается в том, что в процессе обмена в организме они могут превращаться в определенные активные метаболиты, которые способны проявлять свою канцерогенность. Действие эндогенных канцерогенов (как прямое, так и опосредованное) на ткани осуществляется следующим образом:
- 1) они образуют связи с протоплазматическими рецепторами белковой природы на поверхности клетки и тем увеличивают ее проницаемость;
- 2) активируют рецепторы клеток, способные их присоединять.
Холестерин и его метаболиты . В экстрактах из тканей больных раком была обнаружена фракция, богатая холестерином, которая на месте введения животным вызывала саркому. В дальнейшем была доказана слабая бластомогенная активность холестерина. У ряда метаболитов холестерина также была выявлена канцерогенная активность. Самым активным оказался Д-2,4-холестадиен, который вызывал в наибольшем числе случаев аденомы легких, лейкозы, гепатомы и рак кожи у мышей.
Холестадиены возникают в организме из холестерина в результате ферментативных реакций. Бластомогенный эффект проявляют и их пара-оксипроизводные.
В дальнейшем из тканей человека, животных, а также из яичного желтка был выделен материал, стимулирующий синтез белка и названный карцинолипином. В тканях больных, умерших от рака, содержание карцинолипина было в 2-3 раза больше, чем в тканях больных, умерших от других заболеваний. Введение карцинолипина под кожу или с пищей подопытным мышам и крысам вызывало у них развитие злокачественных опухолей.
Карцинолипин по своему химическому составу представляет холестерин (+) - 14-метилгексадеканоат.
Бластомогенным действием обладают производные желчных кислот: дезоксихолевой, апохолевой. Дальнейшие многочисленные исследования подтвердили этиологическую роль эндогенных стеринов в происхождении рака.
Производные триптофана . Канцерогенные производные триптофана - это орто-аминофенолы. Они являются промежуточными звеньями превращения триптофана в никотиновую кислоту. Изучение канцерогенной активности метаболитов триптофана показало, что из 8 испытанных производных 4 явно бластомогенны (3-оксикинуренин, 8-мет-окси-4-окси-хинолин-2 карбоновая кислота, 3-оксиантраниловая кислота, 2-амино-З-оксиацетофенон). Сходство опухолей мочевого пузыря у человека, возникающих при контакте с экзогенными канцерогенами, и так называемых спонтанных новообразований мочевого пузыря привело к предположению о существовании эндогенных бластомогенных веществ, аналогичных орто-аминофенолам. Последние представляют собой производные β-нафтиламина, который может быть причиной возникновения рака мочевого пузыря у рабочих анилинокрасочных предприятий, соприкасающихся с этим веществом.
Роль ионизирующей радиации и других лучей в возникновении опухолей
Внешнее облучение . Издавна известная «чахотка» горнорабочих Шнееберга в Саксонии оказалась профессиональным раком легких, вызванным радиоактивными веществами. Вскоре после открытия рентгеновых лучей стала известна их бластомогенность. При воздействии рентгеновыми лучами в дозе 660 р у крыс возникает саркома, в дозе 100 р у мышей - рак кожи.
При профессиональном облучении (у лиц, работающих с радиоактивными веществами и рентгеновыми лучами) имеет значение как местное, так и общее воздействие ионизирующей радиации. При местном облучении человека для развития опухоли необходимо накопление больших доз энергии излучения порядка нескольких тысяч рад. Это приводит к повреждению тканей, репаративным, пролиферативным процессам. Классический пример лучевых поражений, предшествующих возникновению опухоли, представляет собой рентгеновский дерматит. При этом латентный период (время между началом облучения и появлением опухоли кожи) колеблется от 1 года до 30- 40 лет.
У жертв атомных бомбардировок в Японии отмечено повышение заболеваемости опухолями и лейкозами. Среди опухолей, возникающих под влиянием рентгеновского облучения, большое место занимают рак кожи и саркомы костей.
Внутреннее облучение . Введение в организм радиоактивных изотопов в зависимости от путей их введения и депонирования вызывает опухоли различных органов. Введение per os индуцирует опухоли желудочно-кишечного тракта, под кожу - саркомы и рак кожи, в трахею - опухоли легких и т. д. Различают гепатотропные, остеотропные, лимфотропные и другие изотопы (Sr 90 - вызывают опухоли костей, Се 144 - печени).
Усиление канцерогенного эффекта наблюдалось в опытах с нанесением химических канцерогенных веществ на предварительно облученную кожу. Значительное усиление эффекта доказано при параллельном многократном нанесении на кожу канцерогенного вещества и многократном облучении.
Сочетание действия ионизирующей радиации и химического канцерогенного вещества усиливает канцерогенный эффект при опухолях кожи, подкожной клетчатки, молочных желез. В механизмах этого процесса имеет значение усиление всасывания канцерогенного вещества кожей, изменение процессов взаимодействия канцерогенного вещества с клетками, состояние организма (эндокринная регуляция, нарушения обмена и др. - см. ниже.)
Ультрафиолетовые и солнечные лучи при длительном воздействии также могут вызывать развитие злокачественных опухолей у мышей и крыс. В настоящее время вопросы лучевого бластомогенеза интенсивно изучаются в эксперименте и клинике,
Экспериментальное воспроизведение опухолей
Экспериментальная онкология пользуется различными способами воспроизведения опухолей: пересадкой (трансплантация) опухолей, индукцией их под влиянием различных факторов - физических, химических, биологических и эксплантацией.
Пересадка - трансплантация - опухолей . Основоположник экспериментальной онкологии М. А. Новинский впервые в 1876 г. в Петербурге успешно перевил опухоль взрослых собак щенкам.
В настоящее время применяются различные методы трансплантации; ауто изо-, гомо-, гетеротрансплантация .
Аутотрансплантация - перевивка опухоли в другое место тела тому животному, у которого она возникла, является по существу моделью метастазирования. Например, подкожное введение асцитической жидкости, извлеченной у мыши с асцитной формой карциномы Эр лиха этой же мыши, вызывает у нее развитие подкожной опухоли.
Изотрансплантация - перевивка опухоли другому животному одной и той же линии, например развитие асцитной формы карциномы Эрлиха у мыши после внутрибрюшинного введения ей асцитической жидкости, извлеченной у другой мыши той же линии. Метод используется для изучения вопросов цитогенетики и иммунологии опухолей.
Гомотрансплантация - перевивка опухоли от одного животного другому того же вида - применяется для проведения различных исследований - биохимических, морфологических, иммунологических, для испытания новых лекарственных препаратов. В настоящее время, перенося опухоль с одного животного на другое, получено множество так называемых опухолевых штаммов, которые обозначаются по имени авторов, впервые их получивших, или условным названием, как-то: мышиная карцинома Эрлиха, крысиная саркома Иенсена, кроличья карцинома Броун-Пирс, куриная саркома Роуса и др.
Гетеротрансплантация опухолевых тканей - перевивка опухоли от одного вида животного другому виду - удается легче, чем гетеротрансплантация нормальных тканей. Для успешной перевивки подобного рода необходимо снижение защитных сил организма реципиента рентгеновским облучением или введением кортизона. Опухоли (рак, саркома) человека были успешно перевиты крысам и хомякам после воздействия на них рентгеновыми лучами и введения кортизона.
Эксплантация опухолей . Метод широко используется в экспериментальной онкологии и представляет собой культивирование тканей опухолей вне организма. Этим методом можно изучать малигнизацию тканей под влиянием химических факторов и экстрактов из опухолевой ткани, а также спонтанную малигнизацию без всяких внешних воздействий, лишь в результате длительного культивирования тканей вне организма. Определенное значение имеет такое культивирование тканей опухолей для изучения их этиологии, в частности при поисках в них вирусов.
Опухолевый рост обусловлен различными этиологическими агентами. По данным экспериментальных исследований, опухоль развивается под воздействием ионизи-рующего и ультрафиолетового облучения, различных химических веществ, ДНК-вирусов некоторых классов с горизонтальной передачей; опухоль может быть обусловлена суперинфекцией некоторых РНК-вирусов и т. д. Разнообразие этиологических факторов характерно и для человека.
В медицинской практике особое внимание врача могут привлечь курящие женщины и мужчины, работники некоторых профессий, связанные с потенциально канцерогенными веществами (анилиновые красители, радиоактивное излучение, асбест и т. д.). Исключение или уменьшение концентрации этиологических факторов - реальный путь снижения заболеваемости злокачественными опухолями.
Патогенез рака. Опухоли могут быть доброкачественными и злокачестве-нными. Первые состоят в основном из однотипных клеток, не отличающихся существенно по морфологии от нормальных клеток, с небольшой потенцией к росту, без способности к инвазии и метастазированию. Многие доброкачественные опухоли сохраняют эти черты на протяжении всей жизни человека, редко перерождаясь в соответствующие злокачественные опухоли. Например, липома подкожной клетчатки, миома матки трансформируются в саркому крайне редко. Вместе с тем доброкачественные опухоли могут быть этапом развития рака и саркомы. Так, диффузный полипоз кишечника на протяжении жизни почти в 100% случаев переходит в рак. Во многих случаях этап сохранения опухолью характеристик доброкачественного тканевого разрастания (предрак) может быть не столь очевиден, как при полипозе, но так или иначе такой этап, занимающий различный промежуток времени, существует. Малигнизацию связывают с повторными изменениями в генетическом аппарате опухолевых клеток, которые склонны к мутациям существенно больше нормальных клеток. В результате возникают новые клоны клеток, характеризующиеся резким клеточным полиморфизмом, атипией, прорастанием в прилежащие органы и способностью к росту в вида метастатических очагов в других органах и тканях.Врач, знающий клинические закономерности, особенности развития симптоматологии доброкачественных и злокачественных опухолей различной локализации, использует наиболее рациональные методы диагностики и лечения этих заболеваний. Подчеркнем, что диагноз -опухоль доброкачественная или злокачественная -должен быть немедленным и четким. При установлении первичного диагноза метод наблюдения, учитывающий темп роста опухоли, - путь к ошибке.В патогенезе некоторых опухолей важное определяющее значение имеют генетические факторы. У животных роль генетической предрасположенности очевидна (на примере высоко- и низкораковых линий мышей). У человека опухоль может быть как единственным проявлением дефекта генома, так и частью различных нарушений в геноме, приводящих к множественным порокам развития и опухолям. Врач должен вести особое наблюдение за членами таких семей, обсуждать с ними их профессиональную деятельность (необходимо исключить контакт с потенциальными канцерогенами) и выбрать систему медицинского контроля (раннее обнаружение опухоли). Среди известных генетических опухолей - ретинобластома, невусная базально-клеточная карцинома, трихоэпителиома, множественный эндокринный аденоматоз, феохромоцитома, медуллярный рак щитовидной железы, параганглиома, полипоз толстой кишки.Развитие злокачественных опухолей учащается при нарушениях иммунологического контроля (иммунодефицитные синдромы - агаммаглобулинемия, атаксия-телеангиэктазия и др. ; длительное применение иммунодепрессивных средств в случае трансплантации органов и при некоторых болезнях). Такие больные также нуждаются в более частом врачебном контроле для своевременного выявления опухоли.
Инвазия и метастазирование злокачественной опухоли определяют течение заболевания. Опухолевые клетки прорастают в соседние органы и ткани, повреждают сосуды и нервы. Инвазия нередко, например при меланоме кожи, определяет и время развития метастазов. Метастазирование - одно из основных свойств именно злокачественных опухолей. Хотя имеются единичные примеры метастазирования и морфологически доброкачественных опухолей (например, аденомы щитовидной, поджелудочной железы, деструирующий пузырный занос); это - редкое исключение. Доброкачественные опухоли, как правило, не метастазируют.
Метастазы злокачественных опухолей обнаруживаются в регионарных лимфатических узлах, а также в самых различных органах и тканях. Знание путей оттока лимфы важно при проведении обследования больных и планировании лечения. В ряде случаев считается обязательным одновременно с удалением первичной опухоли проведение операции на регионарных лимфатических узлах. Такой же подход используется при лучевой терапии, если она является основным методом лечения (планируется облучение также регионарных лимфатических узлов). Различные опухоли имеют особенности метастазирования в отдаленные органы и ткани. Например, рак молочной железы более часто дает метастазы в кости, рак яичка, почки - в легкие, рак толстой кишки-в печень и т. д. В большинстве случаев возникают множественные метастазы различных размеров, сохраняющие морфологические структуры и биологические характеристики первичной опухоли. Наиболее часто поражаются легкие, печень, кости, головной мозг.
Особенности отдаленного метастазирования каждой опухоли важно знать при составлении заключения о том, что опухоль локализованная. Это необходимо при планировании операции и лучевой терапии, а также для динамического наблюдения.
Срок развития метастазов может быть различным. Например, метастазы рака почки в основном проявляются в течение первого года после диагноза и операции, а при раке молочной железы - в течение 2-5 лет, иногда и через 10-15 лет.
Рецидив роста опухоли появляется в той же зоне в ближайшие месяцы, если операция была нерадикальной или лучевая терапия и/или химиотерапия не привела к истинно полной регрессии опухоли. Рецидивы по морфологической структуре сходны с первичной опухолью, но могут иметь существенные отличия от нее по биологическим характеристикам.
Диагностика опухолей. Беседа врача с больным. Врач обращает внимание на изменение клинических симптомов при хронических заболеваниях, задает некоторые специфические вопросы. Осмотр врача может быть и предупредительным -для активного выявления симптомов и обследования. Значительную помощь оказывает в некоторых случаях регулярное самообследование людей (пальпация молочной железы, осмотр пигментных невусов и т. д.). Беседа и осмотр врача вносят начальную информацию в формулирование диагноза.
Цитологический метод. Диагноз злокачественной опухоли всегда должен быть установлен с использованием цитологического и/или гистологического исследования. Цитологическому исследованию подлежат материалы, полученные при пункции опухоли, отпечатки, смывы, центрифугаты жидкости и др. После пункции цитологические препараты немедленно фиксируют и затем используют необходимые окраски. Важна роль цитологического анализа при раке молочной железы (предоперационная пункция опухоли), раке легкого (мокрота, материалы бронхоскопии, трансторакальной пункции), ранних стадиях рака желудка, пищевода, полости рта, влагалища и других опухолей. Следует подчеркнуть исключительно важное значение цитологического метода при раке in situ, когда возможности этого метода выше, чем гистологического. Роль цитологического исследования для ранней диагностики очевидна при раке шейки матки. Если каждой женщине регулярно проводить цитологическое исследование мазков, рак шейки матки может быть диагностирован в начальной стадии и излечен у 100% больных.
Динамика эпидемиологических исследований, проводимых в различных странах мира, позволяет сделать вывод о полиэтиологичности рака желудка, развитие которого определяется целым рядом внешних и внутренних модифицирующих факторов.
К первым относят факторы внешней среды, воздействие канцерогенных агентов, особенности питания, ко вторым - имеющиеся приобретенные или наследственные нарушения иммунной защиты, фоновые заболевания желудка, старение, генетическая предрасположенность.
При изучении этиологических моментов рака желудка следует учитывать такие факторы внешней среды, как особенности почвы, состав воды, в частности содержание в них микроэлементов. Установлено, что в регионах с кислой, богатой органическими веществами и бедной известью почвой отмечается увеличение показателя заболеваемости.
К этиологическим факторам, вызывающим рак желудка, относят многообразную группу веществ, а также физических и химических соединений, называемую "канцерогенами". Воздействуя на организм, они вызывают опухоль, причем в зависимости от особенностей канцерогенного агента и организма, подвергающегося воздействию, опухоль в одних случаях возникает редко, в других - часто, в третьих - как правило. Установлено, что не существует абсолютных канцерогенов, среди которых выделяют канцерогены внешней среды, эндогенные, вирусные и др.
Поскольку слизистая оболочка желудка постоянно подвергается контакту с пищей, значительное место в гипотезе об этиологии рака желудка отводится пищевому фактору. Существует предположение, что пища может играть роль канцерогена в различных вариантах: а) быть канцерогеном, б) быть растворителем канцерогенов, в) содержать предшественники канцерогенов, г) превращаться в канцерогены в процессе обработки, д) содержать компоненты, потенцирующие действие канцерогенов, е) недостаточно ингибировать канцерогены.
Значение факторов питания:
· Компоненты пищи могут обусловить инициацию, промоцию опухоли
· Пищевой статус организма может модифицировать бластомогенез
· Факторы питания могут блокировать образование в организме активных форм канцерогенов и вызываемых ими опухолей
Обобщая сведения различных авторов о взаимосвязи между особенностями диеты, образом жизни людей разных регионов, их культурой и риском развития рака желудка, можно заключить, что в популяциях с высоким риском пища содержит мало жиров, животных белков, но богата растительностью с избытком крахмала. Также отмечается недостаточное потребление свежих овощей и фруктов, микроэлементов, витамина С, чрезмерное потребление поваренной соли. Неполноценное питание и низкий социально-экономический уровень относят к факторам повышенного риска возникновения опухолей верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Атрибутивный риск развития рака желудка при дефиците потребления каротина составляет 48%, витамина С – 16%, а при их сочетании – 73%.
В последние годы особое значение в канцерогенезе отводился эндогенному образованию нитрозосоединений. Они продуцируются почвенными бактериями, бактериями зеленых растений, и особенно бактериями желудочно-кишечного тракта (Е. соli, Рroteus vulgsris и др.). Инфицирование helicobacter pylori является фактором риска для развития предраковых изменений слизистой оболочки желудка и рака, поскольку активизация клеточной пролиферации отмечается параллельно со степенью инфицирования.
Рак желудка у инфицированных helicobacter pylori встречается в 4-6 раз чаще, чем у неифицированных.
К химическим веществам, способным индуцировать железистый рак желудка, относят ряд полициклических ароматических углеводородов, а также продукты нарушения обмена триптофана и некоторых гормонов. В эксперименте показано, что добавление в пищу N-метил-N-нитро-N-нитрозогуанидина вызывает развитие рака у 90% животных. Известно, что нитриты и нитраты – наиболее распространенные консерванты мясных продуктов, особенно эффективные против бактерий вызывающих ботулизм. В условиях пониженной кислотности желудочного сока под влиянием ферментов, выделяемых микробной средой, из нитратов и нитритов образуются нитрозамины – достаточно сильные канцерогены.
Источником дополнительного образования канцерогенов, в том числе бензпирена и других ароматических углеводородов, может явиться многократное перегревание жиров.
Выявлен ряд производств, повышающих риск возникновения рака желудка: производство асбеста, охлаждающих масел, нефтепереработка, нефтехимия, резиновое производство, сажа, смолы и т.д.
Под влиянием неблагоприятных факторов в желудке возникают предраковые изменения слизистой, последовательность которых выглядит следующим образом: поверхностный гастрит – атрофический гастрит – тонкокишечная метаплазия – толстокишечная метаплазия - дисплазия – рак. Многие авторы рассматривают толстокишечную метаплазию как предрак.
На основании изучения разнообразных эпидемиологических данных Р. Соrrea (1975) была сформулирована патогенетическая модель рака желудка. Суть ее состоит в том, что в течение значительного промежутка времени избыточное потребление соли и других раздражающих слизистую оболочку средовых пищевых факторов приводит к разрушению защитного слизистого барьера, острому воспалению, некрозу, повторяющейся регенерации слизистой оболочки. Этому же может способствовать рефлюкс дуоденального содержимого в желудок. Также могут иметь место аутоиммунные процессы с повреждением главных и обкладочных клеток. Хронические повторяющиеся воздействия этих факторов наряду с поступлением и синтезом нитрозосоединений приводит к формированию хронического гастрита с неравномерной атрофией специализированных желез. Необходимо отметить, что в подавляющем большинстве случаев эти изменения не сопровождаются клиническими проявлениями заболеваниями. Синтез канцерогенных нитрозосоединений из их предшественников, поступающих с пищей, может происходить как в кислой среде, так и при слабокислых и нейтральных значениях рh. Явления хронического атрофического гастрита носят мозаичный характер, постепенно занимающий все большую площадь и сливающийся межу собой. Помимо атрофических изменений желез появляется кишечная метаплазия, которую можно рассматривать как неспецифическую приспособительную или регенераторную реакцию эпителия. Появление этих изменений может приводить к снижению желудочной секреции. Появляются очаги неравномерной очаговой гиперплазия эпителия как метаплазированного, так и неметаплазированного. Недостаточное поступление в организм веществ, снижающих эффективность реакции нитрозирования аминосоединений, особенно витаминов С, А, Е, а также иммунодепрессия в этих условиях обеспечивают канцерогенное воздействие нитросоединений, появление и постепенное нарастание атипических реакций с переходом в преинвазивный и далее в инвазивный рак.
Накопление значительного количества клинических наблюдений рака Т1 благодаря интенсивному развитию эндоскопической техники позволило S. Fujita (1978) сформулировать модель естественного течения рака желудка. В основу данной работы было положено изучение периодов удвоения опухоли, а также ауторадиографическое исследование митотического режима эпителия слизистой оболочки желудка. В соответствии с этой моделью, с момента инициации опухоли до момента смерти от рака проходит длительный период времени (15-30 лет). После возникновения до достижении опухолью размеров 2 мм (пределов слизистой оболочки) проходит от 2 до 7 лет. В дальнейшем при поверхностном типе роста слущивание опухолевых клеток в просвет желудка, воздействие иммунной системы, пептического и ряда других факторов задерживает период роста опухоли до размеров 3 см еще на 10-20 лет. В случае расположения опухолевых элементов в глубоких отделах слизистой оболочки достижение опухолью тех же размеров может происходить гораздо быстрее и сопровождаться выраженной инвазией. По мере перехода от микрокарциномы к инвазивному раку скорость роста опухоли увеличивается в 30 раз. Совокупность данных факторов приводит к разделению всех опухолей желудка на быстрорастущие, составляющие приблизительно 1/3 всех наблюдений, и медленно растущие (остальные 2/3 случаев). Исходя из модели естественного течения ража желудка, становится ясно, что даже при максимальной скорости роста этот процесс занимает годы. Хотя в целом и прослеживается корреляционная зависимость между увеличением размеров опухоли и глубиной ее инвазии, очевидно, что существуют различные варианты роста карцином желудка. При поверхностном типе опухоль, достигая больших размеров, большей частью остается в пределах слизистой оболочки. Пенетрирующий тип, напротив, отличается более агрессивным течением, при небольших размерах прорастая более глубокие слои желудочной стенки.
Гистогенез рака желудка также объясняется с позиции учения R. Willis (1953) об опухолевом поле. Согласно этому учению карцинома желудка развивается посредством предварительных превращений эпителия, и опухоли исходят из целого поля с множеством точек роста. Однако мультицентрический рост не во всех случаях приводит к развитию множественных опухолей. В данном случае речь идет о многочисленных точках роста в пределах единого поля, обычно сливающихся в единый опухолевый узел. В этих точках роста опухоль, как правило, обнаруживают в различных фазах ее развития. По данной гипотезе возникновению рака желудка вначале предшествует пролиферация нормального эпителия затем трансформация его в раковый.
Трудность решения вопроса об источниках развития рака желудка обусловлена тем, что крайне сложно проследить на одной и той же опухоли этапы ее роста и развития. Каждой опухоли предшествуют определенные патологические изменения, развивающиеся в течение длительного периода времени. Различают предопухолевые изменения, которые предшествуют доброкачественным опухолям и предрак - изменения, непосредственно переходящие в рак. Предрак в свою очередь подразделяют на облигатный (всегда переходящий в рак) и факультативный (малигнизирующийся только при определенных состояниях). Совещание экспертов ВОЗ признало, что с морфологической точки зрения предрак существует, причем следует различать предраковые состояния и предраковые изменения. В группу лиц с предраковыми состояниями входят больные с культей желудка, пернициозной анемией, язвой желудка.
К предраковым изменениям относят нарушения пролиферации желудочного эпителия (болезнь Менитрие, аденоматозы), атрофические изменения (хронический атрофический гастрит) и дисплазию эпителия. Распространенность перечисленных заболеваний значительно превышает частоту возникновения рака желудка. Выяснилось, что хронический гастрит поражает почти половину популяции в старших возрастных группах, а атрофический его вариант встречается в 20-25% случаев. Существенно не меняет данную ситуацию и выделение аутоиммунного гастрита, встречающегося у больных пернициозной анемией и поражающего фундальные железы желудка. Хотя частота развития рака желудка в данной группе больных заметно выше, чем в общей популяции, пернициозная анемия предшествует раку желудка даже по самым смелым оценкам не более чем в 1,5% случаев. С другой стороны, в странах с высокой заболеваемостью раком желудка чаще встречаются случаи выявления хронического атрофического гастрита. При динамическом многолетнем наблюдении за больными хроническим гастритом в 7-8% наблюдений отмечается возникновение карциномы.
Болезнь Менетрие – своеобразное и редкое заболевание желудка, характеризующееся гиперплазией эпителия и резким утолщением складок слизистой оболочки желудка. Ширина и высота складок колеблется от 0,5 до 3,5 см, в отдельных участках обнаруживают полипозные разрастания. Поверхность обильно покрыта вязкой слизью. Повышенное слизеобразование сочетается с гипосекрецией соляной кислоты, усиленной экссудацией белка в просвет желудка и как следствие этого гипопротеинемией. Клиническая картина характеризуется болью в эпигастральной области, похуданием и тошнотой. Другие жалобы встречаются реже. Заболевание имеет хронические течение, у некоторых больных ремиссии чередуются с обострениями. Наблюдается спонтанное выздоровление либо исход в типичный атрофический гастрит. Диагноз подтверждается путем биопсии глубоких слоев слизистой оболочки желудка. Рак возникает примерно у 10% заболевших. Лечение: высококалорийная белковая диета с длительным применением атропина по 0,4-0,5 мг в день. При тяжелом течении показана резекция желудка или гастрэктомия.
Другим предраковым заболеванием, обладающим, как считается, высоким преканкрозным потенциалом, является полипоз желудка. В настоящее время известно, что сам термин "полипоз" на морфологическом уровне подразумевает различные патологические процессы, связь которых с развитием рака желудка совершенно не однозначна. На значительном материале показано, что ни размеры, ни локализация и множественность полипов не являются надежными прогностическими критериями, позволяющими предположить их малигнизацию. Трудно оспариваемым является мнение большинства авторов о том, что злокачественная трансформация полипов определяется только их гистологической структурой, а не какими-либо другими факторами.
В последние годы возрастающее внимание как предраковому заболеванию уделяется оперированному желудку. Этиологическим фактором возникновения рака в культе желудка считают длительное забрасывание желчи, панкреатического сока, что влечет за собой стойкое снижение кислотности желудочного сока. Создаются условия для размножения бактериальной флоры, способствующей активизации процессов нитрозоаминирования, обладающих канцерогенным действием. В слизистой оболочке желудка повышается уровень гистамина, который играет важную роль в воспалительной реакции слизистой. Удаление антрального отдела ведет к выпадению трофической функции гастрина, что способствует развитию атрофии слизистой желудка. В кратце, суть происходящих в оперированном желудке патологических процессов можно отождествлять с хроническим атрофическим гастритом со всеми вытекающими из этого последствиями.
Пересматриваются и в значительной степени уже изменились взгляды на предраковую роль хронической язвы желудка. Патогенез возникновения рака при язве желудка окончательно не выяснен. Малигнизация начинается с краевой зоны, не затрагивая края язвы. В связи с этим малигнизированная язва обладает способностью рубцеваться под влиянием лечебных мероприятий. Это создает дополнительные трудности для диагностики ранних форм рака при эндоскопическом исследовании. При осмотре нередко обнаруживают типичную язву желудка, иногда в стадии рубцевания, тогда как небольшой участок опухолевого роста на фоне воспалительной инфильтрации глазом неразличим. Правильный диагноз удается установить только после морфологического исследования биоптатов, взятых из разных мест по краям изъязвления. Появляется все больше сторонников гипотезы о том, что язва и рак желудка являются совершенно различными патологическими процессами, не имеющими прямой связи между собой. Это подтверждается большим количеством современным перспективных исследований, доказывающих, что "малигнизированные" язвы являются не чем иным, как первично-язвенной формой рака желудка. Сопоставление клиникоморфологических характеристик групп наблюдения первично-язвенного рака и хронической язвы желудка показало, что данные заболевания практически не отличимы друг от друга не только клинически, но и эндоскопически, поскольку циклы "изьязвление-эпителизация" карциномы приводят к появлению морфологическая признаков хронического изъязвления в опухоли.
Таким образом, карцинома развивается на фоне далеко не всех хронических заболеваний желудка. Риск возникновения рака должен определяться каким-то общим для всех этих состояний признаком, указывающим на их потенциальную преканкрозность. На протяжении многих лет таким признаком считалась кишечная метаплазия. Проведенные эпидемиологические исследования показали, что кишечная метаплазия, подобно хроническому гастриту, чаще встречается в группах населения с высоким риском развитии рака желудка. В то же время, частота выявления кишечной метаплазии увеличивается пропорционально возрасту больных, достигая 50% у пожилых пациентов. В связи с этим были предложены различные типы метаплазии, первый из которых - неполный или толстокишечный в противоположность полному (тонкокишечному) оказался в большей степени связанным с развитием рака желудка. Однако, хронический гастрит перестройки, как еще называют кишечную метаплазию, приводят к возникновению рака лишь у немногочисленной группы больных. В остальных случаях рак развивается в неметаплазированной слизистой оболочке желудка.
Эта казалось бы тупиковая ситуация нашла разрешение в разграничении предраковых состояний и предраковых изменений. Первые по существу объединены совокупностью клинико-функциональных факторов риска. Вторые, выявляемые только морфологически, обозначаются как дисплазия и характеризуются атипией эпителия различной степени выраженности как на структурном, так и на клеточном уровне. Эпителиальная дисплазия является своеобразным морфологическим маркером повышенного риска возникновения рака желудка, однако степень этого риска еще до конца не установлена. Выделяют 4 вида дисплазий пролиферирующего эпителия, располагающегося в прилежащей к опухоли слизистой. По степени тяжести большинство исследователей выделяют 3 степени дисплазии: слабую – I ст, умеренную –II ст и тяжелую – III ст. До настоящего времени отсутствуют убедительные данные, позволяющие на основании современных методов исследования (включая электронную микроскопию, цитофотометрию и др.), достоверно определить, являются ли в данном случае диспластические изменения обратимыми или они перейдут в рак. По-видимому, в большинстве случаев слабая и умеренная дисплазия подвергается обратному развитию или остается стабильной, хотя несомненна возможность прогрессирования части этих изменений в рак. Тяжелая дисплазия также способна подвергаться обратному развитию, однако вероятность ее озлокачествления достаточно велика и может достигать 75%.
Изложенные данные позволяют сделать вывод, что факт обнаружения предраковых состояний не позволяет обоснованно выделить пациентов с высоким риском развития рака желудка. Диагностирование предракового заболевания во всех случаях должно явится поводом для поиска предраковых изменений эпителия. Лишь обнаружение последних, главным образом тяжелой дисплазии, свидетельствует о действительно повышенном риске возникновения карциномы желудка и должно служить обоснованием для формирования группы риска среди страдающих хроническими желудочными заболеваниями и нуждающихся в тщательном диспансерном наблюдении.
1. Этиология злокачественных опухолей
Из предыдущего материала мы уже убедились, что на протяжении всей истории онкологии было предложено много теорий, пытающихся объяснить, почему и как развиваются опухоли. Некоторые из них имеют чисто исторический интерес, другие же и ныне не потеряли своей актуальности и достоверно сочетаются как с современными клиническими данными, так и с результатами экспериментальных исследований.
По данным Д.Г.Заридзе в 90 – 95 % случаев причинами возникновения злокачественных опухолей является канцерогенные факторы окружающей среды и образа жизни. Среди них курение является этиологическим фактором возникновения злокачественных опухолей в 30% случаев, особенности питания – в 35%, инфекции – в 10%, ионизирующее и ультрафиолетовое излучение в 6 – 8%, загрязнение атмосферы – в 1 – 2% случаев.
Остановимся более подробно на основных этиологических факторах, способных вызвать возникновение злокачественных опухолей.
5.1. Химический канцерогенез
Начало этого направления в изучении причин возникновения рака относится к 1778 году, когда английский врач Уильям Потт указал на факт частого возникновения рака кожи мошонки у английских трубочистов. Вскоре был обнаружен другой профессиональный рак: у грузчиков, которые переносили мешки с каменным углем, часто возникал рак кожи шеи и ушей. В конце девятнадцатого столетия, когда стала бурно развиваться анилокрасочная промышленность, выяснилось, что рабочие фабрик по производству анилиновых красителей часто заболевают раком мочевого пузыря.
Выше уже было указано, что причины некоторых профессиональных раков были объяснены в 1915 году, когда японские ученые, К .Ямагива и К .Итикава , показали, что длительная аппликация каменноугольной смолы на кожу уха кролика приводит к развитию вначале папиллом, а затем и рака кожи. Таким образом, эти исследователи установили, что в продуктах перегонки каменного угля содержатся вещества, которые способны вызывать развитие злокачественных опухолей. Эти вещества получили название химических канцерогенов .
К настоящему времени выделен целый ряд веществ, обладающим мощным канцерогенным действиям. Это в основном - производные циклических углеводородов: метилхолантрен, дибензпирен, дибензантрацен и некоторые другие. Надо сказать, что канцерогенным действием обладают не только вещества этого химического класса. Так, исследованиями Александера и А.Х.Когана было доказано канцерогенное влияние пластмасс. Известно большое количество и других химических канцерогенов, в частности, относящихся к пестицидам, гербицидам и т.д.
Большое количество канцерогенов содержится в табаке, чем и объясняется значительно более высокая заболеваемость раком лёгких у курильщиков, нежели у некурящих людей.
Однако в данном случае следует обратить внимание на одну закономерность. Данные мировой статистики показывают, что у многолетних курильщиков в том случае, если они бросают курить, рак лёгких возникает ещё чаще. Механизм данного явления может быть следующим. В табаке содержатся так называемые ростовые вещества, стимулирующие клеточный рост. При многолетнем курении эти экзогенно вводимые вещества тормозят образование в лёгочной ткани собственных ростовых факторов, которые имеются в нормальном организме и необходимы для нормального развития и функционирования лёгочной ткани. Если человек прекращает курить, и экзогенные ростовые вещества перестают поступать в организм, последний компенсаторно усиливает синтез собственных ростовых веществ, причём, как это свойственно биологическим системам, вообще, компенсация переходит в гиперкомпенсацию, и эффективность канцерогенного воздействия возрастает. Таким образом, для многолетних курильщиков, решивших отказаться от этой вредной привычки, должна быть разработана определённая схема «выхода» из его предшествующего состояния, иначе он рискует повысить вероятность заболевания раком лёгких.
Химические канцерогенные вещества подразделяются на проканцерогены и канцерогены прямого действия. Веществ, относящихся к первой группе, значительно больше, чем канцерогенов прямого действия. Проканцерогены становятся истинными канцерогенами только в результате их метаболических превращений в организме. Такие превращения претерпевают, в частности, такие проканцерогены бензопирен, ароматические амины, нитраты и нитриты. Прямым же канцерогенным действием обладают, например, нитрозамины, β-пропионлактон, диметилкарбамилхлорид и ряд других веществ. Малегнизация клеток под действием химических канцерогенов связана с их способностью образовывать в результате ковалентной связи с молекулой ДНК аддукты / и инициировать одно- и двунитевые разрывы этих молекул. В результате в генах может возникнуть точковая мутация, приводящая к активации онкогенов и инактивации генов-супрессоров.
5.2. Физический (радиационный) канцерогенез
Помимо химических веществ канцерогенным действием обладают и некоторые физические факторы, в частности проникающая радиация и ультрафиолетовое излучение .
Выше мы уже упоминали о том, что еще в 1902 году немецкий ученый Х.Фрибен связал возникновения рака кожи с воздействием на организм рентгеновских лучей, а в 1946 году ученый Г.Д.Мёллер получил Нобелевскую премию, доказав что рентгеновское излучение способно вызывать клеточные мутации.
Особое внимание ученых канцерогенные свойства радиации привлекли к себе после атомных бомбардировок Хиросимы и Нагасаки, ядерных испытаний в атмосфере, на земле и в водной среде, а также после Чернобыльской катастрофы. Статистика уверенно доказывала значительное возрастание онкологических заболеваний у людей, подвергнувшихся даже относительно малому (по крайней мере, не вызывающему лучевую болезнь) облучению. Аналогичные данные были накоплены и по группам риска – людям, чья профессиональная деятельность связана с постоянным радиационным воздействием (рентгенологи, работники радиоактивных производств).
Радиоактивное излучение обладает многими повреждающими воздействиями на организм человека. Однако, в контексте этой главы учебника, нас интересует только канцерогеннгость этого физического фактора. Не касаясь интимных механизмов онкогенеза (этому вопросу будет посвящен раздел «Патогенез злокачественных опухолей»), укажем, что проникающая радиация способна оказывать свое патогенное действие двумя основными путями: за счет влияния на организм извне, из внешней среды, и благодаря накоплению радионуклидов в органах и тканях организма. В первом случае возникновение патогенных изменений мы, прежде всего, вправе ожидать в тканях непосредственно контактирующих с внешней средой: в коже, дыхательных путях, органах желудочно-кишечного тракта. Во втором случае повреждение зависит от того, в каких органах происходит накопление радионуклидов.
Не зависимо от вида радиационного воздействия, его канцерогенность на клеточном уровне может реализоваться в виде онкогенных мутаций как соматических, так и половых клеток. Мутации соматических клеток способны вызывать возникновение злокачественных опухолей непосредственно у человека, подвергнувшегося облучению. Мутации половых клеток могут привести к наследуемым онкологическим заболеваниям.
5.3. Вирусный канцерогенез
Когда в 1911 году Ф .Раус впервые произвел перевивку саркомы у птиц бесклеточным фильтратом (то есть показал возможность вирусной этиологии злокачественных новообразований), его открытие прошло не замеченным, и о нем вспомнили лишь в 1939 году после того, как Дж. Биттнер описал так называемый фактор молока . К тому времени было известно, что у определенного вида мышей часто возникают злокачественные опухоли молочных желез и высказано предположение, что здесь играет роль наследственный фактор. Тогда Биттнер поставил следующие эксперименты. Он взял новорожденных мышат высокораковой линии и поместил их для выкармливания к самке низкораковой линии. Оказалось, что у этих мышат опухоли молочных желез не развивались. В то же время, если мышата низкораковой линии выкармливались молоком самки высокораковой линии, то у этих животных в дальнейшем опухоли молочных желез возникали. Таким образом, было доказано, что в данном случае дело заключается не в наследственности, а в каком-то факторе, который передается с молоком и не обнаруживается при световой микроскопии; этим фактором оказался вирус. Справедливости ради нужно указать, что до опытов Биттнера вирусная природа некоторых злокачественных опухолей у животных была доказана по отношению, например, по отношению к вирусу папилломы кроликов (Р.Шоуп, 1932 год).
Полноценная теория вирусной этиологии рака была впервые сформулирована советским ученым Л.А.Зильбером еще в 1946 году. В частности, он писал: «...роль вируса в развитии опухолевого процесса сводится к тому, что он изменяет наследственные свойства клетки, превращая ее из нормальной в опухолевую, а образовавшаяся таким образом опухолевая клетка служит источником роста опухоли; вирус же, вызвавший это превращение, или элиминируется из опухоли благодаря тому, что измененная клетка является неподходящей средой для его развития, или теряет свою болезнетворность и поэтому не может быть обнаружен при дальнейшем росте опухоли».
Однако пока обнаружено лишь три вируса, которые связаны с опухолями у человека: вирус Эпштейн–Барр (вызывающий лимфому Беркитта), вирус цитомегалии (саркома Капоши), вирус папилломы человека.
Резюмируя три описанные выше этиологических фактора канцерогенеза (химический, физический и вирусный канцерогенез), можно прийти к выводу о том, что в основе злокачественного перерождения клеток лежит изменение их генома, то есть клеточная мутация. Мутационная теория рака является общепризнанной, имеющей многочисленные экспериментальные и клинические доказательства. Однако, некоторые виды злокачественных опухолей, по-видимому, могут иметь и несколько иное происхождение.
5.4. «Тканевая» теория канцерогенеза (по А.Е.Черезову)
«Тканевая» теория канцерогенеза является альтернативной к господствующей в настоящее время мутационной (клонально-селекционной) концепции рака, согласно которой опухолевые клетки – это результат мутаций и последующей селекции и клонирования клеток, имеющих кардинальные отличия не только от клетки-предшественника, но и от стволовой клетки, входящей в состав данной ткани. С точки зрения «мутационной» теории сложно объяснить такие явления как длительный период, требующийся для возникновения экспериментального рака, а также механизм развития злокачественной опухоли из клеток ткани, находящейся в предраковом состоянии, например, при хронической пролиферации.
С другой стороны, есть достаточно много данных о том, что стволовые клетки и клетки-предшественники («коммитированные» клетки) сами по себе обладают определенной степенью «злокачественности» даже в отсутствие канцерогенного воздействия на ткань.
Суммарно основные положения «тканевой» теории канцерогенеза выглядят следующим образом. Канцерогенное воздействие на ткань вызывает с одной стороны гибель определенного количества клеток, а с другой – стимулирует компенсаторную хроническую пролиферацию. В ткани резко увеличивается концентрация факторов роста и снижается концентрация кейлонов, контролирующих деление стволовых клеток. Количество стволовых и коммитированных клеток в ткани возрастает. Возникает так называемая «эмбрионализация» ткани, клетки теряют трансмембранные рецепторы и молекулы адгезии, а «злокачественность» стволовых и коммитированных клеток проявляется в полной мере в отсутствие тканевого контроля над митотическим циклом. Возникает злокачественная опухоль, развивается процесс метастазирования.
«Тканевая» теория канцерогенеза, логично обосновывая происхождение опухолей на фоне предраковых состояний, вряд ли может быть в полной мере привлечена для объяснения вирусного канцерогенеза и опухолевых трансформаций клеток в результате достоверных мутаций ДНК под влиянием, например, радиационных факторов. Как это чаще всего бывает, истина, очевидно, лежит по середине: мутационная и тканевая теории канцерогенеза дополняют одна другую и могут быть использованы для создания единой теории происхождения злокачественных опухолей.
Из изложенного материала мы видим, что важное место в этиологии онкологических заболеваний играют так называемые, «предраковые состояния». Познакомимся с ними более подробно.
5.5. Предраковые состояния
Предраковые (прекарциноматозные) состояния / представляют собой одну из важнейших проблем современной практической и теоретической онкологии. Теоретической - потому, что, зная, какие процессы дают толчок канцерогенезу, по-видимому, можно понять, почему развивается опухоль. Практической - в связи с тем, что, умея диагностировать предраковые состояния, нередко можно предупредить малигнизацию. Другими словами, решить проблему предрака - это значит прояснить и важнейшие вопросы профилактики злокачественных новообразований.
Прежде всего, рассмотрим наиболее распространенное определение состояния предрак, основа которого была предложена одним из крупнейших российских онкологов академиком Л.М.Шабадом :
Предрак - это патологическое состояние, характеризующееся длительным сосуществованием атрофических, дистрофических и пролиферативных процессов, которое предшествует развитию злокачественной опухоли и в большом числе случаев с нарастающей вероятностью в нее переходит.
Следует заметить, что в этом, в целом достаточно четком определении имеется несколько неточностей. Во-первых, нет однозначного ответа на вопрос, как долго должны сосуществовать атрофические, дистрофические и пролиферативные процессы, чтобы они могли перейти в злокачественную опухоль? Во-вторых, каковы границы понятия «в большом числе случаев»? Л.М.Шабад исходил из существовавшего в тот период представления: 20% - это “большое число случаев”. Однако эта величина является условной. В-третьих, под «нарастающей вероятностью» подразумевается, что чем дольше существует предрак, тем вероятнее он перейдет в злокачественную опухоль. Четких границ «нарастающей вероятности» также не установлено.
Поскольку в определении понятия «предрак» существуют указанные неточности, периодически разгораются споры о том, какие, собственно, патологические состояния следует включать в данную категорию? Согласно мнению одних онкологов к предраку должна, например, относиться так называемая carcinoma in situ , или рак на месте (подразумевая под этим, что в данной ткани уже имеется клеточный атипизм, но базальная мембрана цела и нет еще инфильтративного роста). Другие авторы, возражают против этого и предлагают считать предраковыми только те состояния, при которых еще нет явлений клеточного атипизма. Если же клеточный атипизм есть, то это уже не предрак, а злокачественная опухоль. По-видимому, с чисто практической точки зрения этот второй взгляд более приемлем, поскольку он заставляет врача принимать необходимые профилактические меры на более ранних этапах развития заболевания. Когда развился клеточный атипизм, лечение оказывается уже менее эффективным. В связи с этим целесообразно принять следующую схему - классификацию предопухолевых состояний, предложенную Л.М.Шабадом (Рис. 1).
Рис. 1. Классификация предопухолевых состояний (по Л.М.Шабаду)
Из представленной схемы видно, что к чисто предраковым состояниям относятся очаговые пролифераты (та стадия процесса, когда уже образуются очаги, узлы бурно размножающихся клеток, но без явлений как клеточного, так и тканевого атипизма) и доброкачественные опухоли, которые уже обладают тканевым атипизмом, но еще не имеют клеточного.
Среди предраковых состояний различают две группы. Первая включает в себя заболевания, которые всегда переходят в злокачественные опухоли, например, дерматоз Боуэна и пигментная ксеродерма . Это - облигатные (обязательные) предраки . Во вторую группу объединяются те прекарциноматозные состояния, которые не всегда озлокачествляются, то есть являются факультативными (необязательными) предраками . /
По особенностям своего развития предраковые состояния разделяются еще на две группы. К первой из них принадлежат предраки, возникающие в тканях и органах, открытых воздействию факторов окружающей среды. Сюда относятся предраковые изменения кожи, слизистой желудочно-кишечного тракта, легких и дыхательных путей. Вторая группа - это предраковые состояния в органах и тканях, непосредственно не контактирующих с внешней средой. Предраки первой группы, как правило, сочетаются с длительно текущей воспалительной пролиферативной реакцией, причем эта пролиферация сопровождается явлениями атрофии и дистрофии. Предраковые состояния второй группы развиваются без предшествующего воспалительного процесса.
Выделяют следующие, наиболее типичные предраковые состояния.
Хронические пролиферативные воспаления . На роль длительного воспалительного процесса в развитии рака указывал еще Рудольф Вирхов. Правда, он предполагал, что именно воспаление - единственная причина рака. И хотя теперь ясна ошибочность этого утверждения Вирхова, тем не менее, он был прав, говоря о возможной связи этих двух процессов. Однако не всякое пролиферативное воспаление следует считать предраковым состоянием. Для этого необходимо еще и то, чтобы клетки воспалительного очага постоянно подвергались воздействию какого-то фактора, ведущего к развитию в них дистрофии. Сочетание пролиферации, то есть бурного разрастания клеток, с дистрофией, то есть с извращением их метаболизма, создает благоприятный фон для малигнизации - превращения нормальных клеток в злокачественные. Наиболее известным предраковым состоянием этого типа является каллезная язва желудка . Это - не просто дефект слизистой желудочной стенки, но сочетающееся с ним воспаление этого участка, края которого покрыты атрофированными, дистрофически измененными и пролиферирующими клетками. По внешнему виду края такой язвы напоминают мозоль (откуда название каллезная, то есть омозоленная ). Каллезная язва желудка очень часто переходит в его рак и поэтому является прямым показанием к операции - резекции желудка.
К этой же группе предраков относится эрозия шейки матки , в основе которой лежит хроническая воспалительная реакция, характеризующаяся атрофией ткани в месте эрозии и пролиферацией окружающего эпителия. Эрозии шейки матки требуют самого пристального внимания гинекологов и тщательного незамедлительного лечения, так как они нередко переходят в рак шейки матки.
Гиперпластические процессы . Длительно существующие в органах очаги гиперплазий, то есть разрастания клеток тканей, но без явлений клеточного и тканевого атипизма, также нередко бывают предраковым состоянием. Из наиболее распространенных процессов этого типа необходимо отметить кистозно-фиброзную мастопатию - заболевание молочной железы, при котором наблюдается очаговое разрастание железистой ткани с образованием довольно крупных полостей - кист, окруженных плотным фиброзным барьером. Это заболевание часто переходит в рак грудной железы, и наличие кистозно - фиброзной мастопатии может быть показанием к операции.
Доброкачественные опухоли . Третьей распространенной группой предраковых состояний являются различные доброкачественные опухоли. Так, папилломы могут переходить в рак, доброкачественные миомы матки - в злокачественные, пигментные пятна - в меланому.
5.6. Роль наследственных факторов в возникновении злокачественных опухолей
Рассматривая роль наследственных факторов в возникновении злокачественных необходимо указать, что для ряда опухолей у животных их наследование экспериментально доказано. Сюда относятся некоторые виды рака у мышей, злокачественные меланомы у лошадей серой масти и некоторые другие формы неоплазий. У человека изучение данной проблемы затрудняется тем, что, как известно, генетические наблюдения можно эффективно проводить лишь на так называемых «чистых линиях», то есть на особях, единообразных в генетическом отношении. У человека такую «чистую линию» получить практически невозможно, хотя определенный материал для соответствующих наблюдений дают инбридные браки. К тому же любые исследования генетики человека осложняются тем, что срок жизни исследователя соизмерим со сроком жизни исследуемой им популяции, что позволяет получить данные о наследственной передаче тех заболеваний, чьи гены пока не обнаружены, только ретроспективно, путем сопоставления генеалогических данных. Однако некоторую ясность в проблему вносит близнецовый метод .
С. Дарлингтон и К .Мазер изучали особенности возникновения опухолей у моно- и дизиготных близнецов. Проведя наблюдения на значительном количестве близнецовых пар, они показали, что конкордантность дизиготных близнецов по заболеваемости злокачественными опухолями составляла 35%, а монозиготных - 62%. Конкордантность по гистологическому строению опухолей достигала у дизиготных близнецов 54%, а у монозиготных - 95%. Латентный период между возникновением «парной» опухоли составлял у дизиготных близнецов 12, а у монозиготных - 7.5 лет. Все эти различия выходили за пределы вероятностного разброса. Другими словами, по всем показателям монозиготные близнецы обладают значительно более высокой конкордантностью по опухолевому росту, нежели дизиготные. А, как известно, монозиготные особи имеют одинаковый генотип.
Тем не менее, наследственная передача опухолей по доминантному или рецессивному типу не является доказанной. «Обязательность» передачи опухоли по наследству по мнению
А. Кнудсона определяется следующей закономерностью. Все раки, каждый из которых происходит из одной - единственной клетки, являются следствием двух возможных вариантов мутаций. Первый вариант Кнудсон назвал предзиготной мутацией , то есть такой, которая появляется в половой клетке, второй вариант представляет собой постзиготную (то есть соматическую) мутацию . Предзиготная мутация охватывает все клетки индивида, возникшего от данной половой клетки, и таким образом является наследственной, то есть наличествует у всего потомства. Если же мутация является постзиготной, то она характерна только для данного индивида и по наследству не передается. Наличие мутации первого типа само по себе может и не быть основанием для возникновения опухолей, но если на этом фоне происходит мутация второго типа, то, поскольку первая мутация имеется во всех клетках организма, одной - единственной мутации второго типа достаточно, чтобы вызвать образование опухоли. Это значит, что рак, передающийся по наследству (то есть являющийся результатом мутации первого типа), имеет большую вероятность появиться в более ранние сроки и быть множественным, в то время как ненаследственный рак, будучи результатом редких мутационных явлений, имеет большую вероятность возникнуть позднее и быть не множественным.
Кроме сказанного, необходимо рассмотреть еще одну возможную закономерность наследственной регуляции возникновения злокачественных новообразований. На протяжении жизни в клетке функционирует всего 20% всех имеющихся в ней генов. Остальные 80% могут и не проявить своего действия в течение человеческой жизни. Но если изменятся окружающие условия, эти гены могут начать функционировать. В числе ранее «дремавших», а теперь «расторможенных» генов могут оказаться и такие, которые вызовут нарушение регуляции роста клеток, поведут к развитию опухолей.
Говоря о генетической обусловленности опухолей, необходимо остановиться и на ее связи с процессом естественного отбора. Вполне возможно, что опухоли в процессе эволюции стали генетически запрограммированным регулятором чистоты вида и фактором его укрепления. У человека большинство злокачественных новообразований возникает в довольно позднем возрасте, причем анализ заболеваемости опухолями на протяжении столетий показывает, что опухолевая болезнь «стареет» параллельно увеличению продолжительности человеческой жизни. Другими словами, опухоли, если так можно выразиться, «дают человеку возможность» оставить довольно значительное потомство, то есть продолжить существование популяции в целом. В то же время, например, наивысшая частота возникновения опухолей у женщин наблюдается в конце детородного периода, когда женщина уже выполнила свою функцию по продолжению вида. В связи с этим можно предположить, что с наступлением старости также «стареют» и репрессоры опухолевых генов. Расторможенный ген безудержного клеточного роста вызывает возникновение злокачественной опухоли, которая убивает своего носителя и тем самым «освобождает» популяцию от уже не нужной для нее в герминативном отношении особи. Не частые по меркам «большой» статистики случаи возникновения опухолей в молодом возрасте (то есть в репродуктивном периоде) можно объяснить сцеплением опухолевых генов с другими патологическими генами, обладающими свойствами вызывать ту или иную болезнь, которая может передаться по наследству и дать в данной популяции ветвь, обладающую патологическими свойствами, то есть вредную для вида в целом. Возможно, что в силу каких-то особых взаимоотношений этих генов с репрессором опухолевого гена высвобождение последнего происходит раньше и возникшая опухоль убивает данную особь до того, как она успеет дать потомство с генетическим дефектом.
Эта имеющая определенное распространение концепция является, конечно, гипотетической. Возникновение опухолей в молодом возрасте можно объяснить тем, что молодой контингент людей наиболее интенсивно занят в сфере производства, а, следовательно, и более интенсивно, чем остальные возрастные группы, подвергается воздействию вредных факторов. И как раз то, что опухоли в молодом возрасте возникают относительно редко, говорит о наличии в этом возрасте высокой противоопухолевой резистентности организма. Кроме того, возникает вопрос: если бы опухолевая болезнь была бы развившимся и закрепленным в процессе эволюции механизмом, обеспечивающим поддержание чистоты вида, то есть направленным против неполноценных в генетическом отношении индивидов, то почему существуют до сих пор наследственные болезни, почему в процессе эволюции опухоли не убили всех носителей патологических генов?
Словом, изучение роли наследственных факторов в развитии злокачественных опухолей требуют дальнейшего глубокого изучения.
/ Аддукты – продукты химической реакции, в результате которой дополнительная малая химическая группа соединяется с относительно большой молекулой реципиента, например, с молекулой ДНК
/ Строго говоря, термин «предрак» должен относиться только к состояниям, предшествующим развитию опухолей, исходящих из эпителиальной ткани. Однако этот термин употребляется гораздо шире, характеризуя собой процесс, предшествующий развитию любой злокачественной опухоли, а не только из эпителия. Но поскольку понятие предрак в широком смысле прочно укоренилось в медицинской литературе, далее он будет употребляться для характеристики состояний, предшествующих развитию злокачественных неоплазий вообще.
/ Л.М.Шабад так сформулировал различие между облигатными и факультативными прекарциноматозными состояниями: «Всякий рак имеет свой предрак, но не всякий предрак переходит в рак».