Препараты стероидных гормонов были, есть и будут оставаться одной из ведущих групп лекарственных средств, применяющихся для лечения болезней суставов, ведь они обладают такими важными для ревматологического больного качествами: быстрым началом действия и мощнейшим противовоспалительным эффектом, превышающим по силе любой из .

Однако эти препараты имеют не только плюсы, но и ряд достаточно серьезных побочных эффектов, которые при неправильном применении глюкокортикоидов могут нанести здоровью больного серьезный ущерб. Именно поэтому отношение многих больных и даже врачей к данной группе лекарственных средств неоднозначное. Одни готовы принимать их постоянно, «лишь бы не болело», а другие категорически отказываются сделать хотя бы одну инъекцию в сустав, «потому что это вредно». Оба подхода в корне неверны: глюкокортикоиды, или кортикостероиды, просто необходимы в определенных клинических ситуациях и при умелом подходе к лечению ими; но в ряде случаев, конечно, можно и нужно обойтись без них.

Что такое глюкокортикоиды и каковы основные их эффекты

Глюкокортикоиды, или кортикостероиды, – это стероидные гормоны, вырабатываемые корой надпочечников: кортизон и гидрокортизон. Этим термином также называют производные гидрокортизона полусинтетического происхождения: преднизолон, дексаметазон, метилпреднизолон и другие. Именно о них и пойдет речь в данной статье.

Основными эффектами, оказываемыми кортикостероидами на организм человека, являются:

1. Противовоспалительный: эти вещества угнетают образование фермента фосфолипазы-А2, вследствие чего нарушается синтез медиаторов воспаления: лейкотриенов и простагландинов; независимо от причины, вызвавшей воспаление, кортикостероиды эффективно угнетают все его фазы.
2. Противоаллергические и иммунорегулирующие эффекты. Воздействуют на систему иммунитета, в низких дозах оказывая иммуностимулирующее, а в высоких – иммуносупрессивное действие; тормозят продукцию В-лимфоцитами и плазмоцитами антител, уменьшают выработку цитокинов и лимфокинов. Угнетают усиленное образование эозинофилов и разрушают уже имеющиеся клетки в крови, а также снижают выработку иммуноглобулина E, повышают гистаминсвязывающую способность крови и стабилизируют мембраны тучных клеток, что препятствует высвобождению из них гистамина и других медиаторов аллергии: все это приводит к уменьшению проявлений аллергических реакций.
3. Влияют на водно-электролитный обмен. Увеличивают обратное всасывание из просвета почечных канальцев в кровь воды и натрия, способствуют выведению калия.
4. Влияют на обмен . Замедляют процессы всасывания микроэлемента в кишечнике, ускоряют выход его из костей, усиливают выведение из организма с мочой.
5. Воздействуют на углеводный обмен. Стимулируют в печени глюконеогенез (образование глюкозы из продуктов неуглеводной природы), уменьшают проницаемость клеточных мембран для глюкозы, чем вызывают повышение уровня глюкозы в крови и моче – гипергликемию и глюкозурию вплоть до развития стероидного .
6. Влияют на обмен белка. Замедляют процессы синтеза белка и ускоряют распад его в тканях, особенно в мышцах, костях и коже. Больной худеет, кожа и мышцы его атрофируются, появляются растяжки (стрии), кровоизлияния, медленно заживают раны, развивается .
7. Участвуют в процессах жирового обмена. В тканях верхних и нижних конечностей жиры преимущественно расщепляются, а в области лица, шеи, плечевого пояса, туловища – синтезируются. Подкожная жировая клетчатка перераспределяется по кушингоидному типу.
8. Воздействуют на сердечно-сосудистую систему. Повышают системное артериальное давление, усиливая чувствительность сердечной мышцы и стенок артерий к адреналину и норадреналину, а также усиливают прессорный эффект ангиотензина-ІІ.
9. Влияют на систему крови. Стимулируют образование тромбоцитов и эритроцитов, угнетают производство лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов.
10. Воздействуют на другие гормоны. Угнетают выработку половых гормонов и лютеинизирующего гормона гипофиза. Способствуют развитию глюкокортикоидного . Снижают чувствительность тканей к гормонам щитовидной железы, а также к соматомедину и соматотропину.

Фармакодинамика глюкокортикоидов

Быстро и полностью всасываются в тонкой кишке при приеме внутрь, достигая максимальной концентрации в крови через 30-90 минут. Прием пищи одновременно с приемом препарата процессы всасывания замедляет, но на степень его влияния не оказывает.

Время проявления эффекта от препаратов, введенных парентерально (внутримышечно или внутривенно) зависит от особенностей препарата и варьируется в пределах от 1-2 до 24-48 часов.

Попадая в кровь, кортикостероиды связываются с белками на 40-60%, подвергаются структурным изменениям в печени. Выводятся почками. При коррекция дозировок вводимого препарата не требуется.

Пути введения и показания к применению

При выраженном воспалении сустава кортикостероиды могут вводиться непосредственно внутрь него.

Для лечения болезней суставов кортикостероиды могут применяться как системно (внутрь, внутримышечно или внутривенно), так и локально (чаще, путем внутрисуставных инъекций).

Прямыми показаниями к применению системных кортикостероидов в ревматологии являются:

• острая ревматическая лихорадка, системная и другие заболевания с выраженным суставным синдромом;
• І-ІІ степени при отсутствии эффекта от других видов лечения или ІІІ степени, особенно с системными проявлениями;
• системные .

Показаниями для введения глюкокортикоидов в сустав являются:

• ювенильный ревматоидный артрит или ревматоидный артрит у взрослых;
• острый травматический артрит;
• периартрит плечевого сустава;
• синовит коленного сустава, возникший после пластики тазобедренного сустава с противоположной стороны.

Даже при перечисленных выше состояниях кортикостероиды показаны не всегда. Назначают их в случае, если терапия НПВС в течении 2-х недель не дала положительного результата, или же когда уже развился синовит – воспаление синовиальной оболочки сустава с образованием в ней выпота (клинически данное состояние проявляется отечностью сустава, болезненностью и болью, а также ограничением активных и пассивных движений в нем).

Противопоказания к применению кортикостероидов

Абсолютных противопоказаний к применению системных препаратов данной группы не существует. Относительными противопоказаниями являются:

• язвенная бтолезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• эпилепсия, психические расстройства;
• сердечная недостаточность тяжелой степени;
• выраженная .

В неотложных ситуациях глюкокортикоиды, если они показаны, вводят всем без исключения, без учета противопоказаний. Последние же следует учитывать лишь в случае планируемой длительной терапии гормонами.

Введение кортикостероидов внутрь сустава противопоказано при:

• системном или локальном инфекционном процессе;
• околосуставном остеопорозе тяжелой степени;
• чрезсуставном переломе;
• выраженной деструкции кости или деформации сустава, не поддающейся коррекции;
• сложном доступе к пораженному суставу;

Побочные эффекты глюкокортикоидов

Системное введение глюкокортикоидов, особенно в течение продолжительного времени, зачастую сопровождается множеством нежелательных реакций, развитие которых следует предвидеть и проводить профилактику соответствующими препаратами.

Итак, побочными реакциями кортикостероидов являются:

• остеопороз и возникающие на фоне этого заболевания компрессионные переломы позвонков и другие патологические переломы, а также асептический некроз головки бедренной кости;
• , улучшение аппетита;
• поражение мышц, атрофия;
• истончение кожи, растяжки и кровоизлияния на ней, угри;
• длительное заживление ран;
• частые инфекционные заболевания, смазывание их клинической картины;
• , рвота, дискомфорт, и пищевода, кровотечения, стероидные язвы органов пищеварения, ;
• психозы, нарушение сна, резкая смена настроения, синдром псевдоопухоли головного мозга;
• замедление линейного роста и задержка полового созревания у детей, вторичная аменорея, угнетение функций гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, стероидный диабет;
• катаракта, глаукома, экзофтальм;
• задержка воды и натрия, что проявляется , снижение уровня в крови, гиперосмолярная кома;
• повышение уровня глюкозы и липидов в крови, кушингоидный синдром.

Некоторые из побочных эффектов (эмоциональная неустойчивость, нарушения сна и другие) возникают непосредственно после начала лечения, их невозможно избежать. Другие же развиваются позднее, и их возникновение можно предотвратить путем применения малых доз гормона или назначая препараты для профилактики осложнений.

Побочными эффектами локального (в сустав) введения глюкокортикоидов являются:

• остеонекроз;
• стероидная артропатия (разрушение сустава);
• разрывы сухожилий;
• жировые некрозы, липодистрофия, атрофия тканей сустава, его кальцификация;
• «постинъекционное обострение»;
• чувство жара;
• повреждение нервных стволов.

При умелом подходе к лечению, технически правильном проведении инъекции, не множественных, а единичных инъекциях, развитие побочных эффектов от введения гормона внутрь сустава маловероятно. Как правило, эти реакции развиваются в случае злоупотребления препаратами глюкокортикоидов и при введении их технически неверно.

Особенности терапии кортикостероидами

Лечение глюкокортикоидами должен назначать исключительно врач при наличии прямых показаний к нему. В период проведения терапии препаратами системного действия больной должен находиться под контролем специалиста и периодически проходить обследования с целью контроля возникновения нежелательных реакций. Обследования следующие:

• регулярное взвешивание;
• ежедневное измерение артериального давления, в случае обнаружение гипертензии – обращение к врачу с последующим приемом гипотензивных препаратов;
• анализ крови и на сахар;
• биохимический анализ крови с целью определения электролитного ее состава;
• контроль за состоянием костной и мышечной системы;
• в случае появления жалоб на боли в костях – проведение исследований крови на предмет обмена кальция, а также для подтверждения диагноза остеопороза; рекомендован профилактический прием кальцийсодержащих препаратов и витамина Д с целью предупреждения развития данного состояния;
• в случае появления жалоб со стороны пищеварительного тракта – проведение эзофагогастродуоденоскопии с целью осмотра слизистой оболочки соответствующих органов на наличие эрозий и язв; возможно профилактическое назначение антацидных препаратов;
• консультация офтальмолога с проведением соответствующих обследований;
• контроль инфекционных заболеваний.

Эффективность локальной – в полость сустава – терапии кортикостероидами у разных больных разная, но, как правило, после 1-2 инъекций наступает той или иной степени клиническое улучшение. Если же оно выражено минимально или отсутствует вовсе, локальное лечение гормонами прекращают и применяют их системно.

Чтобы повысить эффективность внутрисуставной противовоспалительной терапии, пораженным суставам на протяжении 2-3 суток после инъекции гормона необходимо обеспечить полный покой.

Чтобы не допустить попадания в сустав инфекции, врачу необходимо соблюдать все правила асептики при проведении манипуляции.

В различные суставы вводят разный объем лекарственного препарата: это зависит от объема сустава. Так, в крупные (коленные, плечевые, голеностопные) суставы вводят за 1 раз 1-2 мл, в средние (лучезапястные, локтевые) – 0.5-1 мл, а в мелкие (плюснефаланговые, межфаланговые, пястно-фаланговые) – всего лишь по 0.1-0.5 мл раствора гормона. В мелкие суставы кортикостероид вводят вперемешку с анестетиком.

При частом – более 3-4 раз в год – введении глюкокортикоида в один и тот же сустав возможно нарушение обмена веществ в суставном хряще с последующим нарушением его структуры, хондродеструкцией. При более редком введении препарата отрицательное влияние его на хрящ отсутствует.

Обзор препаратов

Рассмотрим подробнее глюкокортикоиды, применяемые для лечения болезней суставов.

Дексаметазон (Дексона, Дексаметазон)

С целью лечения болезней суставов применяется в форме таблеток по 0.5 мг и раствора для инъекций, содержащего 4 мг действующего вещества в 1 мл.

При обострении ревматоидного артрита доза препарата составляет 4-16 мг в сутки. Если требуется терапия кортикостероидами в течение длительного времени, рекомендуется вместо дексаметазона использовать преднизолон.

При пероральном приеме суточную дозу препарата следует принимать однократно, утром (это связано с циркадными ритмами), после приема пищи, запивая небольшим количеством жидкости.

Применяется также и интраартикулярно (внутрь сустава). Как правило, вводят его в некрупные суставы – по 2 мг (0.5 мл) препарата за 1 раз.

Противопоказания к применению дексаметазона аналогичны перечисленным выше, в разделе общих противопоказаний к глюкокортикоидам. Побочные эффекты те же. Функциональная недостаточность коры надпочечников развивается, как правило, через 14 и более дней ежедневного приема препарата.

Преднизолон (Преднизолон)

При заболеваниях суставов используется в форме раствора для инъекций в ампулах, содержащих 30 мг действующего вещества в 1 мл, а также в форме таблеток по 5 мг.

Внутрь применяют независимо от приема пищи по 20-75 мг в начале лечения, в последующем – 5-25 мг (это так называемая поддерживающая доза). Отменяют препарат постепенно, в течение некоторого времени снижая дозу. В конце лечения с целью профилактики атрофии надпочечников вводят кортикотропин.

Максимальная разовая доза для взрослого пациента составляет 15 мг, суточная – 100 мг.

Продолжительность лечения индивидуальна и зависит от конкретного заболевания и тяжести его течения. Однако следует помнить, что принимать преднизолон следует в минимальной эффективной дозе в течение минимального, необходимого для достижения желаемого эффекта от лечения, времени.

Внутримышечно или внутривенно препарат вводят в неотложных ситуациях. Суточная доза для взрослого в данном случае равна 25-50 мг.

Принимают преднизолон исключительно по назначению врача и под строгим его контролем. Во время лечения им противопоказана . При беременности применяется по строгим показаниям, в период грудного вскармливания допустим прием в дозе до 5 мг в сутки, более высокие дозы могут нанести вред здоровью ребенка.

Метилпреднизолон (Медрол, Депо-медрол, Метипред, Солу-медрол, Метилпреднизолон)

С целью лечения заболеваний суставов применяется в лекарственной форме таблеток по 4, 8, 16 и 32 мг, порошка и суспензии для инъекций в ампулах.

Существует 4 схемы приема метилпреднизолона:

• Непрерывная: принимают препарат ежедневно, с учетом циркадного ритма выделения кортизола в организме; при этом 2/3 рекомендованной суточной дозы принимают утром, а оставшуюся 1/3 – днем.
• Альтернирующая: двойную дозу препарата рекомендуют принимать утром 1 раз в 48 часов. При данной схеме лечения эффект от него будет тот же, а вероятность развития побочных эффектов существенно снижается. В дни, когда гормон не принимается, можно использовать НПВС. В тяжелых случаях заболевания сначала назначают непрерывную схему, а после стихания острых проявлений переходят на альтернирующую, с постепенным снижением дозы препарата. При среднетяжелом течении болезни можно начинать лечение непосредственно с альтернирующей схемы.
• Интермиттирующая: принимают метилпреднизолон в течение 3-4 дней ежедневно, затем делают короткий перерыв – еще на 4 дня. По истечении этого срока снова начинают прием препарата, и так по кругу.
• Пульс-терапия: быстрая инфузия (в течение 30 минут) сверхвысоких доз препарата: 500-1000 мг в одно введение. Курс лечения по данной схеме составляет 3 суток. Назначают такое лечение при тяжелых ревматических заболеваниях, характеризующихся высокой активностью воспалительного процесса, не поддающихся лечению по другим схемам. Преимуществами пульс-терапии являются быстрое начало действия препарата, проявляющееся эффективным уменьшением выраженности симптомов заболевания, продолжительный терапевтический эффект – до 12 месяцев, невысокий риск развития побочных эффектов, более легкое в последующем течение заболевания (особенно если данная схема лечения применяется на ранней его стадии). Несмотря на многие плюсы пульс-терапии, пациентов для ее проведения отбирают по жестким критериям, поскольку реакцию конкретного человека на введение такой большой дозы гормона невозможно предвидеть.

Рекомендованные для приема внутрь дозы составляют от 16 до 96 мг в сутки; в случае необходимости лечения в течение продолжительного времени, с целью минимизации возможных побочных эффектов, необходимо подобрать минимально эффективную дозу препарата. Можно принимать через день. Поддерживающая доза метилпреднизолона равна 4-14 мг в сутки.

При неотложных состояниях, а также в случае обострения ревматических заболеваний, метилпреднизолон вводят внутривенно струйно или капельно, а также внутримышечно. Доза – 100-500 мг за одно введение.

При наличии показаний препарат вводят интраартикулярно. Доза его в данном случае зависит от размера сустава и степени тяжести патологического процесса. Раствор вводят в синовиальное пространство, в крупный сустав – 20-80 мг, в средний – 10-40 мг, в мелкий – 4-10 мг раствора. При необходимости инъекцию можно повторить через 1-5 недель и более.

Такую лекарственную форму препарата, как депо-суспензия, вводят внутримышечно по 40-120 мг 1 раз в 1-4 недели по показаниям. Внутрь сустава – по 4-80 мг, повторяя через 1-5 недель, также по показаниям.

Противопоказан прием метилпреднизолона при системных (микозах), а также в случае индивидуальной гиперчувствительности человека к метилпреднизолону.

Побочные эффекты и особые указания аналогичны таковым, описанным в общем разделе – смотреть выше.

Триамцинолон (Полькортолон, Кеналог)

Формы выпуска для лечения болезней суставов: суспензия для инъекций, таблетки по 4 мг.

Рекомендованные для приема внутрь дозы составляют 4-16 мг в сутки, кратность приема – 2-4 раза. Когда терапевтический эффект достигнут и острые проявления заболевания уменьшились, дозу следует снизить до поддерживающей, составляющей 1 мг в сутки. Снижать дозу следует постепенно – на 2 мг в 1-2 суток.

Системно вводят глубоко в мышцу по 40 мг за 1 инъекцию. В тяжелых случаях болезни эта доза может быть увеличена вдвое. Чтобы суспензия, содержащая действующее вещество, не вытекла из инъекционного канала после того, как будет вытащена игла, следует как можно плотнее прижать стерильный ватный тампон или салфетку к месту инъекции на 1-2 минуты. Если после однократного введения препарата есть необходимость в проведении повторной инъекции, интервал между ними должен составлять минимум 1 месяц.

При введении препарата в полость мелких суставов доза его составляет 10 мг, в средние суставы – 30 мг, в суставы крупного размера – 40 мг. При необходимости введения триамцинолона параллельно в несколько суставов, общая доза лекарственного средства не должна превышать 80 мг.

Противопоказаниями к применению данного лекарственного средства являются язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, острый психоз в анамнезе, с метастазами, в активной форме, а также индивидуальная гиперчувствительность к компонентам препарата.

Побочные эффекты отмечаются достаточно редко, независимо от частоты и способа введения препарата. Это аллергические реакции, покраснение кожи и ощущение приливов, повышение артериального давления. При повторном введении триамцинолона в одно и то же место вокруг последнего возможна атрофия подкожной жировой клетчатки, имеющая обратимый характер. После введения в сустав иногда возникает болезненность в нем, которая через некоторое время проходит самостоятельно.

При беременности и в период кормления грудью применять не рекомендуется.

Гидрокортизон (Солу-кортеф, Гидрокортизона ацетат, Гидрокортизон)

Химическая формула гидрокортизона

Форма выпуска – таблетки по 10 мг, суспензия для инъекций и порошок для приготовления раствора для инъекций.

Начальная доза препарата, вводимая перорально, широко варьируется в зависимости от заболевания и степени тяжести его течения и составляет для взрослых 20-240 мг в сутки в 2-3 приема. Когда терапевтический эффект достигнут, начальную дозу постепенно, медленно снижают до поддерживающей.

Внутримышечно вводят по 125-200 мг действующего вещества. Внутрь сустава вводят в дозе от 5 до 25 мг в зависимости от его размера и степени тяжести поражения. Эффект от интраартикулярного введения гидрокортизона развивается через промежуток от 6 до 24 часов и продолжается от 2-3 дней до нескольких недель.

Противопоказания, побочные эффекты и особые указания аналогичны таковым, описанным в общем разделе данной статьи – смотреть выше.

Бетаметазон (Дипроспан, Целестон, Бетаспан, Флостерон, Лоракорт)

C целью лечения болезней суставов применяется в форме суспензии и раствора для инъекций в ампулах, содержащих 4 мг действующего вещества, а также в виде таблеток.

Суточная доза на первом этапе лечения при приеме препарата внутрь составляет 0.25-8 мг и напрямую зависит от степени тяжести заболевания. Если есть необходимость, указанная доза может быть повышена до того уровня, на котором наступит эффект. Когда положительные результаты лечения достигнуты, дозировку бетаметазона постепенно снижают до поддерживающей. Если по каким-то причинам терапию данным препаратом надо прекратить, отменять его, опять же, следует не сразу, а постепенно. Суточная доза может быть разделена на 2-3-4 приема или, если так удобно пациенту, может быть принята в один прием, утром.

Внутримышечно бетаметазон вводят в начальной дозе, рассчитанной индивидуально, в зависимости от массы тела больного – она составляет 0.02-0.125 мг на кг массы его тела и вводится 1-2 раза в день. Иногда препарат вводят внутривенно капельно, в 0.9% растворе натрия хлорида.

Интраартикулярно в крупные суставы вводят 1-2 мл, в средние – 0.5-1 мл, в мелкие – 0.25-0.5 мл раствора для инъекций. В отдельных случаях показано одновременное введение местного анестетика (как правило, лидокаина или прокаина). Продолжительность терапевтического эффекта после введения бетаметазона в сустав составляет до 4 и более недель.

Противопоказано использовать данное лекарственное средство лицам с повышенной чувствительностью к нему или другим кортикостероидам, а также страдающих системными микозами. Нельзя вводить препарат внутримышечно больным идиопатической тромбоцитопенической пурпурой.

Препарат в лекарственной форме суспензии не показан для подкожного или внутривенного введения. Введение бетаметазона внутрь сустава может сопровождаться не только выраженным местным эффектом, но и оказывать системное действие. Нельзя вводить препарат в сустав при наличии в нем инфекции: он показан только в случае асептического воспаления. Чтобы предотвратить атрофию подкожной жировой клетчатки в месте инъекции, следует вводить раствор глубоко в большой мышечный массив.

В период беременности препарат применяется по строгим показаниям. Кормление грудью при лечении средними и высокими дозами бетаметазона следует прекратить.

Заключение

В заключение хотим еще раз обратить ваше внимание на то, что данные о препаратах, приведенные выше, предназначены лишь для ознакомления. Рекомендовать лечение глюкокортикоидами должен только специалист. Бесконтрольный прием этих препаратов приведет к серьезным осложнениям. Просим вас ответственно относиться к своему здоровью и здоровью своих близких.

К какому врачу обратиться

Глюкокортикоиды при поражении суставов назначает врач-ревматолог. В некоторых случаях их применяют ортопеды. При развитии побочных эффектов кортикостероидов пациента консультирует кардиолог (при повышении давления), гастроэнтеролог (при поражении желудочно-кишечного тракта), иммунолог (при частых инфекционных заболеваниях), эндокринолог (при подозрении на развитие надпочечниковой недостаточности или, напротив, признаков передозировки гормонов надпочечников).

Клиническая фармакология глюкокортикостероидов.

К.м.н. Л.И. ДЯТЧИНА

К настоящему времени накоплен огромный; опыт применения глюкокортикостероидов (ГКС). Поразительный клинический эффект, мощное противовоспалительное действие, выраженная иммуномодулирующая активность ГКС позволяет использовать их при многих заболеваниях. Воздействие глюкокортикостероидов; на органы и системы является необходимым для нормального функционирования всего организма в целом.

РЕГУЛЯЦИЯ ВЫДЕЛЕНИЯ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

Основным эндогенным ГКС является кортизол, который синтезируется и секретируется корой надпочечников в ответ на стимулирующее действие адренокортикотропного гормона (АКТГ). В норме секретируется около 15-30 мг кортизола ежедневно. Выделение гормона происходит импульсами - 8-10 имп/сут. Уровень секреции кортизола не остается постоянным в течение суток (максимальная концентрация в крови достигается к 7-8 ч утра, минимальная – к полуночи). При стрессах (инфекция, хирургическое вмешательство, гипогликемия) синтез и секреция ГКС возрастает приблизительно в 10 раз (до 250 мг/сутки).

Регуляция выделения ГКС контролируется гипоталамо-гипофизарным механизмом. При уменьшении концентрации свободного кортизола гипоталамус выделяет кортнкотропин – релизинг фактор, который стимулирует высвобождение адренокортикотропного гормона (кортикотропина) в передней доле гипофиза. Адренокортикотропный гормон (АКТГ), в свою очередь, обуславливает выброс ГКС из коры надпочечников.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

Действие глюкокортикостероидных гормонов на клетку проявляется путем их воздействия на генетический аппарат клетки. Первичным звеном в действии глюкокортикостероидов на клетку является их взаимодействие со специфическими рецепторами органов-мишеней.
ГКС являются веществами липидной природы (производными холестерола) и могут растворяться в мембранах клеток. Проникновение гормона в клетку возможно не только в связанном виде (с помощью белка-переносчика), но и пассивно. Рецепторы к стероидам находятся в цитоплазме клеток. Однако, их плотность в различных клетках неодинакова: от 10 до 100 стероидочувствительных рецепторов, что, возможно, обусловливает различную чувствительность тканей к ГКС. Кроме того ГКС могут иметь различную тропность к ГКР. Так эндогенный глюкокортикостероид кортизол преимущественно связывается с ГКР цитоплазматической мембраны, в то время как синтетический ГКС – дексаметазон, в большей степени, связывается с цитозольными ГКР. Количество глюкокортикостероидных рецепторов (ГКР) может существенно различаться и изменяться в процессе ГКС-терапии.
Дальнейший этап заключается в перемещении гормонорецепторного комплекса (ГРК) в ядро клетки. Проникновение ГРК в ядро возможно после перестройки их структуры (активации), приводящей к появлению у них способности связываться с компонентами ядра.
Активированный ГРК связывается в ядре с определенным участком ДНК. Комплекс ГРК – ДНК способствует увеличению синтеза РНК. Исследования последних лет показали, что воздействие глюкокортикостероидных гормонов на биосинтез матричных РНК (мРНК) является основным этапом в реализации биологических эффектов ГКС в клетках органов-мишеней.

ГКС могут оказывать как специфическое стимулирующее действие, так и ингибирующее действие на синтез различных РНК. Разнонаправленные эффекты могут проявляться в одном и том же органе и, возможно, от их соотношения зависит окончательный ответ клетки на гормональный сигнал. ГКС воздействуют также на активность РНК-полимеразы. Описана возможность взаимодействия стероидов с негистоновыми белками хроматина, что приводит к изменению их структуры. Противовоспалительный эффект стероидов опосредуется через специфические ГКР, изменение активности ГРК и синтез РНК и белков (ядерный путь).

ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

1. Противовоспалительное действие ГКС проявляется в виде антиэкссудативных и антипролиферативных эффектов.
2. Иммунодепрессивное действие
3. Противоаллергическое действие
4. Влияние на обменные процессы

Антиэкссудативный эффект ГКС o6условлен (таблица №1):

• Мембраностабилизирующим действием и, как следствие этого, уменьшением проницаемости клеточных и субклеточных мембран (митохондрий и лизосом);
• Снижением проницаемости сосудистой стенки, в частности, капилляров и вазоконстрикцией в очаге воспаления. Вазоконстрикция является специфичным эффектом ГКС на сосудистое русло в очаге воспаления. В то же время воздействие их на другие сосуды может вызвать, напротив, вазодилатацию. Механизм такого действия ГКС до конца не выяснен, его связывают с подавлением высвобождения липидных медиаторов и активаторов кининовой системы, снижением активности гиалуронидазы;
• Подавлением синтеза некоторых цитокинов, принимающих участие в воспалительных реакциях, а также блокада синтеза белков-рецепторов цитокинов;
• Снижением продукции интерлейкинов (ИЛ): ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-б и ИЛ-8, фактора некроза опухолей – альфа (ФНО – α), гранулоцитмакрофаго- колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), посредством супрессии, транскрипции или сокращения периода полужизни информационной РНК;
• Угнетением миграции тучных клеток и эозинофилов в очаг воспаления. Известно, что глюкокортикостероиды уменьшают количество эозинофилов посредством супрессии продукции ГМ-КСФ и ИЛ-5;
• Подавлением дегрануляции тучных клеток и выброса биологически активных аминов (гистамина, серотонина, кининов и простагландинов) из тучных клеток;
• Снижением интенсивности процессов энергообразования в очаге воспаления;
• Угнетением миграции нейтрофилов в очаг воспаления, нарушением их функциональной активности (хемотаксической и фагоцитарной). ГКС вызывают периферический лейкоцитоз как после однократного назначения (на 4-6 ч), так и при длительном лечении (на 14-й день) с последующим снижением уровня лейкоцитов;
• Подавлением миграции моноцитов за счет замедления высвобождения зрелых моноцитов из костного мозга и уменьшением их функциональной активности.

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

Антиэкссудативный эффект	стабилизация клеточных и субклеточных мембран (митохондрий и лизосом); снижение проницаемости сосудистой стенки, в частности, капилляров; вазоконстрикция в очаге воспаления; уменьшение выброса биологически активных аминов (гистамина, серотонина, кининов и простагландинов) из тучных клеток; снижение интенсивности процессов энергообразования в очаге воспаления; угнетение миграции нейтрофилов и макрофагов в очаг воспаления, нарушение их функциональной активности (хемотаксическую и фагоцитарную), перифери-ческий лейкоцитоз; подавление миграции моноцитов, замедление высвобождения зрелых моноцитов из костного мозга и уменьшение их функциональной активности; индуцирование синтеза липомодулина, который блокирует фосфолипазу А клеточных мембран, нарушает высвобождение фосфолипидсвязанной арахидоновой кислоты и образование провоспалительных простагландинов, лейкотриенов и тромбоксана А2; угнетение образования лейкотриенов (лейкотриен В4 снижает хемотаксис лейко-цитов, а лейкотриены С4 и D4 (медленно реагирующая субстанция) уменьшают контрактильную способность гладких мышц, сосудистую проницаемость и секрецию слизи в воздухоносных путях); подавле-ние синтеза некоторых провоспалительных цитокинов и блокада синтеза белков-рецепторов цитокинов в тканях.
Антипролиферативный эффект	по-давление синтеза нуклеиновых кислот; нарушение дифференцировки фиброцитов из фибробластов; уменьшение функциональной активности фиброцитов

В настоящее время существует гипотеза о том, что в механизме противовоспалительного действия ГКС важным является их способность индуцировать синтез одних (липомодулин) и подавлять синтез других (коллаген) бел-ков в клетках. Медиатором противовоспалительного действия ГКС, вероятнее всего, является липомодулин (макрокортин, липокортин), синтез которого про-исходит под влиянием небольших концентраций этих гормонов в различных типах клеток. Липомодулин блокирует фосфолипазу А2 клеточных мембран и, тем самым, нарушает высвобождение фосфолипидсвязанной арахидоновой кислоты, которая затем превращается в простагландины, лейкотриены и тромбоксан. Последние принимают активное участие в процессах воспаления. Угнетение лейкотриена В4 снижает хемотаксис лейко-цитов, а лейкотриенов С4 и D4 (медленно реагирующая субстанция) уменьшает контрактильную способность гладких мышц, сосудистую проницаемость и секрецию слизи в воздухоносных путях.

Снижение продукции цитокинов, в частности ИЛ-1, обуcловленное ГКС, также подавляет активность фосфолипазы А2 и в значительной степени циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2).
В настоящее время в качестве важнейшего инициатора воспалительной реакции рассматривают также монооксид азота (NO). Глюкокортикостероиды уменьшают продукцию оксида азота посредством угнетения активности фермента NO-синтетазы (NOS), что показано в эксперименте на моноцитах.
Увеличение экспрессии нейтральной эндопептидазы имеет значение в реализации противовоспалительного эффекта глюкокортикостероидов при нейрогенном воспалении. Нейтральная эндопептидаза играет роль в расщеплении тахикинина, последний высвобождается из чувствительных нервных окончаний. Эндопептидазы, как показали проведенные исследования, также ответственны за деградацию бронхоконстрикторных пептидов, таких как брадикинин, тахикинин и эндотелин-1.
Антипролиферативное действие ГКС связывают:

• с подавлением ими синтеза нуклеиновых кислот;
• нарушением дифференцировки фиброцитов из фибробластов;
• уменьшением их функциональной активности, что приводит и угнетению процессов склерозирования в очаге воспаления.

ВЛИЯНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ НА ИММУННЫЙ ОТВЕТ

Влияние глюкокортикостероидов на иммунную систему опосредовано наличием специфических глюкокортикоидных рецепторов на лимфоидных клетках. Под воздействием стероидов происходит снижение количества лимфоцитов в периферической крови. Это в большей степени связано с перераспределением лимфоцитов из крови в ткани, прежде всего, в костный мозг и селезенку. При этом ГКС вызывают апоптоз незрелых или активированных Т- и В-лимфоцитов. Существует точка зрения о том, что иммунодепрессивное действие глюкокортикостероидов реализуется путем контроля абсолютного количества лимфоидных клеток и их субпопуляций.
Важная роль в иммунных реакциях принадлежит цитокинам. Ключевым цитокином является ИЛ-2, который принимает участие в индукции иммунных реакций, возникающих после взаимодействия Т-клетки с антигенпрезентирующей клеткой. ГКС значительно уменьшают продукцию ИЛ-2, в результате чего происходит снижение ИЛ-2-зависимого фосфорилирования различных протеинов. Это приводит к подавлению пролиферации Т-клеток. Кроме того, глюкокортикостероиды подавляют Т- клеточную активацию посредством угнетения продукции ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-6 и других цитокинов. Поскольку глюкокортикостероиды подавляют цитокины, секретируемые и другими клетками происходит снижение функции Т-хелперов, Т-супрессоров, цитотоксических Т-лимфоцитов и, в целом, иммунологических реакций. При этом Т-хелперы более чувствительны к глюкокортикостероидам, чем Т-супрессоры.
Ингибирующий эффект ГКС в отношении В-клеток выражен слабо. Умеренные и низкие дозы кортикостероидов не вызывают каких-либо существенных изменений уровня иммуноглобулинов в крови. Уменьшение содержания иммуноглобулинов достигается назначением высоких и очень высоких доз глюкокортикостероидов (пульс-терапия). Стероиды угнетают активность системы комплемента и образование фиксированных иммунных комплексов.
Выраженное действие оказывают ГКС на активность макрофагов и моноцитов. Учитывая то, что моноциты и макрофаги играют существенную роль в развитии воспалительного процесса и вовлечении в него клеток других типов, очевидно, что воздействие ГКС на их миграцию, секрецию и функциональную активность может быть определяющим и в самой воспалительной реакции.
Другие эффекты влияния ГКС связаны с угнетением фагоцитоза, высвобождением пирогенных веществ, снижением бактерицидной активности клеток, угнетением секреции коллагеназы, эластазы и активаторов плазминогена, нарушением высвобождения макрофагальных факторов, вызывающих образование слизи.
Основные иммунодепрессивные эффекты ГКС отражены в таблице № 2.

ИММУНОДЕПРЕССИВНЫЙ ЭФФЕКТ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

Механизмы, лежащие в основе данного эффекта

Иммунодепрессивный эффект

уменьшение количества лимфоцитов в периферической крови (лимфопения), за счет перехода циркулирую-щих лимфоцитов (главным образом Т-клеток) в лимфоидную ткань, возможно и накопления их в костном мозге; усиление апоптоза незрелых или активированных Т- и В-лимфоцитов; подавление пролиферации Т-клеток; снижение функции Т-хелперов, Т-супрессоров, цитотоксических Т-лимфоцитов; угнетение активности системы комплемента; торможение образования фиксированных иммунных комплексов; снижение уровня иммуноглобулинов (высокие дозы глюкокортикоидов); угнетение реакции гиперчувствительности замедленного типа (IV тип аллергических реакций), в частности туберкулиновой пробы; нарушение кооперации между Т – и В – лимфоцитами; нарушение синтеза иммуноглобулинов и антител, в том числе и аутоантител; уменьшение количества моноцитов в сосудистом русле.

В иммунном воспалительном процессе, как и в развитии стрессовой реакции, значительную роль играет система гипоталамус — гипофиз — кора надпочечников. Многие цитокины стимулируют функциональную систему гипоталамус — гипофиз — надпочечники.

ВЛИЯНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ НА ТКАНЕВОЙ ОБМЕН

Влияние ГКС на углеводный обмен заключается в стимуляции процессов гликонеогенеза, т.е. синтеза гликогена из продуктов белкового и азотистого обмена. Одновременно нарушается скорость утилизации глюкозы тканями за счет уменьшения ее проникновения внутрь клетки. В результате у ряда больных может наблюдаться транзиторная гипергликемия и глюкозурия. Длительная гипергликемия приводит к истощению инсулярного аппарата поджелудочной железы и развитию «стероидного» сахарного диабета.
Действие ГКС на белковый обмен проявляется усилением распада белков в большинстве органов и тканей и, прежде всего, в мышечной ткани. Следствием этого является увеличение содержания свободных аминокислот и продуктов азотистого обмена в плазме крови. В дальнейшем продукты белкового и азотистого обмена используются в процессах гликонеогенеза.
Распад белков мышечной ткани вызывает исхудание, мышечные атрофии, мышечную слабость, нарушение роста хрящевой и костной ткани. Подавление синтеза белка в костном матриксе позвонков приводит к задержке формирования скелета у детей. Дистрофические процессы, протекающие в других тканях, сопровождаются развитием «стероидных» язв, миокардиодистрофий, атрофии кожи (стрии).
Усиление процессов катаболизма белков наблюдается при применении среднетерапевтических доз ГКС. Использование малых доз ГКС, напротив, стимулирует синтез альбуминов в печени из свободных аминокислот плазмы крови. Это особенно важно у больных с нарушением белково-синтетической функции печени.
Влияние ГКС на жировой обмен проявляется в виде их липолитического и одновременно липогенетического действия. Липолитическим эффект наблюдается в подкожножировой клетчатке рук и ног, липогенетическое действие проявляется преимущественным отложением жира в передней брюшной стенке, межлопаточной области, на лице и шее. Этот процесс наиболее выражен при длительном приеме ГКС, приводит к изменению внешнего вида больных и в литературе описывается как Кушингоид (лунообразное лицо, ожирение по гипофизарному типу, нарушение толерантности к глюкозе и т.д.). Действие ГКС проявляется повышением содержания холестерина и липопротеидов в сыворотке крови. ГКС ускоряют процесс превращения углеводов в жиры, что также способствует развитию ожирения.
Влияние ГКС на водно-минеральный обмен связано с одной стороны с подавлением секреции антидиуретического гормона, что сопровождается увеличением скорости клубочковой фильтрации, выделением натрия и воды из организма. В тоже время у больных с выраженной сердечной недостаточностью ГКС могут стимулировать синтез альдостерона, что приводит к задержке натрия и жидкости и нарастанию отечного синдрома. Распад белкой в тканях сопровождается увеличением калия и кальция в плазме крови. Постепенно развивающаяся гипокалигистия способствует усилению дистрофических процессов в тканях и, в первую очередь, в сердечной мышце, что может быть причиной аритмий сердца, кардиалгий и приводить к усилению выраженности сердечной недостаточности. ГКС угнетают всасывание кальция в кишечнике, усиливают его экскрецию с мочой. Вследствие этого усиливается выход кальция из костной ткани, что способствует формированию «стероидного» остеопороза. Гиперкальциурия и, одновременно, увеличение в моче содержания мочевины, мочевой кислоты приводит у ряда больных, длительно принимающих ГКС, к развитию мочекислого диатеза, обострению подагры. Дефицит кальция в костях может способствовать возникновению патологических переломов костей у детей и лиц пожилого возраста.
Действие ГКС на процессы тканевого обмена представлено в таблице #3.

ВЛИЯНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ НА ПРОЦЕССЫ ТКАНЕВОГО ОБМЕНА

Виды обмена
на углеводный обмен	стимуляции процессов гликонеогенеза; нарушение скорости утилизации глюкозы тканями; транзиторная гипергликемия и глюкозурия истощение инсулярного аппарата поджелудочной железы.
на белковый обмен	усиление распада белков; увеличение содержания свободных аминокислот и продуктов азотистого обмена в плазме крови; стимуляция процессов гликонеогенеза; стимуляция синтеза альбуминов в печени и свободных аминокислот плазмы.
на жировой обмен	липолитический эффект в подкожножировой клетчатке рук; липогенетическое действие с преимущественным отложением жира в передней брюшной стенке, межлопаточной области, на лице и шее; повышение содержания холестерина и липопротеидов в плазме крови; ускорение процесса превращения углеводов в жиры.
на водно-минеральный обмен	подавление секреции антидиуретического гормона, увеличение скорости клубочковой фильтрации и стимуляция выделения натрия и воды из организма (при коротких курсах); стимуляция синтеза альдостерона и задержка натрия и жидкости, нарастание отечного синдрома (при длительном применении); увеличение содержания калия кальция в плазме крови, гипокалигистия; увеличение содержания кальция в плазме крови, гиперкальциурии; увеличивается содержание мочевины, моче-вой кислоты в крови, мочекислый диатез.

Следует сказать о влиянии ГКС на функции других органов и систем, не отвечающих за формирование основного фармакологического ответа.

• Назначение ГКС приводит к повышению продукции соляной кислоты и пепсина в желудке.
• Влияние ГКС на эндокринные органы проявляется в угнетении секреции АКТГ и гонадотропина в передней доле гипофиза, снижении функции половых желез с развитием вторичной аменореи и бесплодия, подавлении секреции тиреоидных гормонов.
• ГКС в ЦНС могут повышать возбудимость корковых структур головного мозга и снижать судорожный порог. Оказывают у ряда больных эйфоризирующий эффект, а при определенных условиях вызывают развитие депрессии.
• ГКС оказывают действие на периферическую кровь (таблица №4).

ВЛИЯНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ НА ПЕРИФЕРИЧЕСКУЮ КРОВЬ

ФАРМАКОКИНЕТИКА ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

При приеме внутрь ГКС всасываются преимущественно в тонкой кишке. Всасывание происходит в проксимальном (75%) и дистальном (25%) отделах тонкой кишки.
Кора надпочечников здорового взрослого человека под влиянием кортикотропина производит ежедневно 15-60 мг кортизола и 1-4 мг кортикостерона. Более 95% кортизола плазмы образует комплексы с белками плазмы, в основном, с кортикостероидсвязывающим альфа-глобулином (транскортином). Сродство гормона к транскортину очень высокое, однако, связывающая способность транскортина невелика и при повышении концентрации кортизола в плазме свыше 20 мкг/100 мл полностью исчерпывается. При этом перенос препарата осуществляется альбуминами плазмы (от 40 до 90% ГКС в плазме крови находятся в связанном с альбуминами состоянии). В тоже время физиологически активной является только несвязанная (свободная) фракция ГКС, которая и оказывает свое фармакологическое действие на клетки-мишени. Побочные эффекты у больных, получающих кортикостероиды, определяются количеством свободной фракции ГКС. Однако корреляция между периодом полувыведения и продолжительностью физиологического действия конкретного препарата ГКС отсутствует.
ГКС классифицируются на препараты короткого, промежуточного и длительного действия в зависимости от продолжительности угнетения АКТГ после разовой дозы. В тоже время период полуэлиминации ГКС значительно короче: от 30 минут для кортизона и 60 минут для преднизолона до 300 минут для дексаметазона.
Интересно, что максимум фармакологической активности ГКС приходится на тот период времени, когда их пиковые концентрации в крови уже позади. Так по данным фармакокинетических исследований пиковая концентрация преднизолона в плазме достигается через 1 – 3 часа, продолжительность полужизни составляет 2 – 3,5 часа, а максимальный биологический эффект развивается примерно 6 часов. Это дает основание полагать, что эффекты ГКС в большей степени зависят от индукции ими ферментативной активности внутри клетки, чем от прямого действия. Период противовоспалительной активности ГКС приблизительно равен длительности подавления ими гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси – ГГН (от 4 до 8 дней).
В норме уровень кортизола начинает увеличиваться в 2 часа ночи с пиком в 8 часа утра и возвращается к базальному уровню к 12 часам дня. Симптомы РА (скованность, воспалительная активность) обычно уменьшаются через несколько часов после пробуждения на пике синтеза кортизола. До последнего времени считалось, что прием ГКС в утренние часы в меньшей степени угнетает синтез АКТГ и кортизола, чем в ночное и вечернее время. Недавно появились данные о том, что циркадное увеличение уровня ИЛ-6 также может ассоциироваться с нарастанием активности РА в утренние часы. Суточные колебания ИЛ-6 наблюдаются в норме и у больных РА. В норме пик концентрации ИЛ-6 наступает немного раньше, чем АКТГ и кортизола между 1 – 4 часами утра. Однако при РА пик ИЛ-6 запаздывает и наступает между 2 – 7 часами утра и концентрация ИЛ-6 существенно выше нормы. Поэтому назначение ГКС (5-7,5 мг) ночью (примерно в 2 часа ночи) более предпочтительно с точки зрения подавления секреции ИЛ-6 и ассоциируется с достоверно более выраженным снижением длительности утренней скованности, болей в суставах, индекса Лансбури, индекса Ричи.
У нелеченных больных с активной формой РА также отмечается ослабление базального и кортикотропин-стимулированного синтеза кортизола. Более того, примерно у 10% больных РА выявляются признаки надпочечниковой недостаточности. Очевидно, что у этих больных можно ожидать более высокую эффективность низких доз ГКС, чем у больных без дефекта оси ГГН.
Различная активность ГКС определяется также разной степенью связывания с белками плазмы. Так, большая часть природного кортизола находится в связанном состоянии, тогда как только 3% метилпреднизолона и менее 0,1% дексаметазона связывается с кортикостероидсвязывающим глобулином.
Микросомальные ферменты печени метаболизируют ГКС до неактивных соединений, которые затем экскретируются почками. Метаболиты зкскретируются с мочей в виде глюкуронидов, сульфатов и неконъюгированных соединений. Реакции конъюгации происходят, главным образом, в печени и, в меньшей степени, в почках. Метаболизм в печени усиливается при гипертиреозе и индуцируется фенобарбиталом и эфедрином.Гипотиреоз, цирроз, сопутствующее лечение эритромицином ведет к снижению печеночного клиренса ГКС. У больных с печеночно-клеточной недостаточностью и низким уровнем альбумина в сыворотке в плазме концентрация свободной фракции преднизолона увеличивается, что способствует более быстрому развитию побочных эффектов. При беременности, напротив, уменьшается доля его свободной фракции.

КЛАССИФИКАЦИЯ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

В зависимости от продолжительности угнетения АКТГ после разовой дозы ГКС делятся: а) на короткодействующие ГКС – угнетают активность АКТГ до 24-36 часов, б) ГКС средней продолжительности – до 48 часов и в) длительнодействующие ГКС – свыше 48 часов.
I. ЕСТЕСТВЕННЫЕ – Кортизол, Кортизон (Гидрокортизон), Кортизон ацетат – угнетают активность АКТГ до 24-36 часов.
II. ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ

1. Препараты короткого действия – Преднизолон, Преднизон, Метилпреднизолон (Урбазон, Метипред) – угнетают активность АГТГ до 24-36 часов.
2. Препараты средней продолжительности действия – Триамцинолон (Полькортолон) – угнетает АКТГ до 48 часов.
3. Препараты длительного действия – Бетаметазон, дексаметазон – угнетают АКТГ свыше 48 часов.

ПРИМЕНЕНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

Классической сферой терапевтического применения ГКС являются такие общепатологические процессы как воспаление, аллергия, склерозирование и дегенерация производных соединительной ткани.
ГКС используются как средства противовоспалительного, противоаллергического и иммунодепрессивного действия, а также в качестве заместительной терапии при недостаточности коры надпочечников.
Выделяют следующие варианты ГК-терапии:

1. Системная:
   • среднетерапевтические дозы
   • альтернирующая терапия
   • пульс-терапия
   • «мини-пульс» терапия
   • сочетанная (в первую очередь с цитотоксиками)
2. Локальная (внутрисуставное, ингаляционное, ректальное введение и др.);
3. Местная (мази, капли, аэрозоль).

Системная терапия ГКС - один из наиболее эффективных методов лечения ряда заболеваний. Применение стероидов позволяет существенно улучшить прогноз и увеличить продолжительность жизни пациентов.
В лечении ГКС условно выделяют следующие фазы:

• Индукция: применяют ГКС короткого действия (преднизолон или метилпреднизолон) в дозе, примерно соответствующей 1 мг/кг массы тела в сутки с 8-часовым интервалом.
• Консолидация: предполагает переход на однократный прием всей дозы ГКС в утренние часы.
• Снижение: темпы снижения ГКС зависят от дозы. Возможен переход на альтернирующую терапию.
• Поддерживающее лечение: применение минимально эффективной дозы препаратов.
• Профилактика осложнений ГКС-терапии: начинается с фазы индукции.

При проведении системной терапии ГКС необходимо принимать во внимание несколько общих принципов фармакотерапии, соблюдение которых позволяет повысить эффективность и безопасность лечения, а также уменьшить частоту нежелательных побочных эффектов.
Терапию ГК следует начинать только при наличии строгих показаний и как можно раньше, не пытаясь применить вначале более «мягкие» методы лечения. При этом гормональная терапия должна применяться вместе с обычной терапией, а не назначаться вместо нее. Рациональная терапия предполагает использование ГКС короткого действия в оптимальной дозе и по возможности на срок, который необходим для контролирования активности процесса.
ГКС должны назначаться только при врачебном контроле за их применением с целью раннего выявления побочных эффектов и их коррекции. Назначая гормонотерапию, не только врач, но и больной должны быть детально информированы о возможностях и осложнениях данного метода лечения.

• Эталоном среди ГКС считается преднизолон и по отношению к нему оценивается эффективность других препаратов этой группы. Среднетерапевтические дозы ГКС в расчете на преднизолон составляют 0,5-1 мг на кг массы тела.
• При назначении ГКС следует соблюдать принцип эквивалентных доз с целью получения одинакового противовоспалительного эффекта. Эквивалентные дозы - преднизолона – 5 мг: триамцинолона – 4 мг: метилпреднизолона – 4 мг: дексаметазона – 0,5 мг: бетаметазона – 0, 75 мг: гидрокортизона – 25 мг. При этом расчет всегда идет на преднизолон. При переводе больных с парентерального введения ГКС на прием внутрь необходимо уменьшить суточную дозу в 5-6 раз.
• В случаях, когда предполагается длительный прием ГКС, следует как можно быстрее перевести больных на однократный прием всей дозы в утренние часы, а затем на альтернирующий режим ГКС-терапии. Вначале лечения дневную дозу препарата, как правило, делят на 3 приема (фаза индукции), затем переходят на однократный прием препарата в утренние часы (фаза консолидации).
• Выбор начальной дозы ГКС, определение продолжительности терапии и темпов снижения дозы следует проводить не эмпирически, а с учетом стандартизированных клинико-лабораторных показателей активности процесса и характера заболевания. При назначении ГКС-терапии следует обращать внимание на следующее:
  • необходимая суточная доза должна подбираться индивидуально, начиная с минимaльных среднетерапевтических доз, обычно рекомендуемых при данном заболевании;
  • при хронически протекающих заболеваниях ГКС не следует назначать в больших дозах и длительным курсом, а при наступлении ремиссии печение ГКС следует прекратить;
  • при жизнеугрожающих состояниях следует назначать сразу большие дозы ГКС.
• В процессе гормонотерапии в периферической крови отмечается уменьшение числа эозинофилов, лимфоцитов, эритроцитов, снижение уровня гемоглобина при одновременном увеличении содержания лейкоцитов за счет нейтрофилов (до 12000). Такая гемограмма может быть ошибочно истолкована как продолжение обострения процесса. В тоже время, указанные изменения следует считать благоприятными и свидетельствующими о достаточной дозировке ГКС.
• Темпы снижения дозы ГКС. После достижения клинического эффекта следует уменьшить дозу ГКС до поддерживающей дозы. Для этого начальную дозу ГКС постепенно снижают до минимального уровня, при котором сохраняется полученный положительный эффект. Если суточная доза проводимого курса лечения находится в пределах 15-40 мг/сутки в пересчете на преднизолон, то отмена должна осуществляться по 2,5-5 мг каждые 5-7 дней до достижения физиологической дозы. При назначении ГКС в дозах 40 мг и более уменьшение дозы может проходить быстрее (5 мг и даже в ряде случаев 10 мг в неделю) до уровня 40 мг, а далее как указывалось выше. В этих случаях темпы снижения дозы ГКС определяются длительностью их применения. Чем меньше продолжительность проводимого курса лечения, тем более быстрыми темпами возможна отмена ГКС. Однако чем ниже доза ГКС, тем продолжительнее должны быть периоды между очередными снижениями дозы препарата. Такая тактика позволяет создать условия для восстановления функциональных возможностей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы уже во время отмены препарата.
• В случае рецидива заболевания терапию гормонами возобновляют. Дозу ГКС увеличивают до той, на которой у больного отмечалась стабилизация процесса. В дальнейшем отмена должна проводиться более осторожно и постепенно. Определение продолжительности терапии и темпов снижения дозы следует проводить не эмпирически, а с учетом стандартизированных клинико-лабораторных показателей активности процесса и характера заболевания. Существуют несколько лабораторных критериев для определения эффективности ГКС терапии: стабилизация СОЭ в течение 7 дней снижение уровня С – реактивного белка, фибриногена и т.д.
• Отмена глюкокортикостероидов. Проблемы, связанные с отменой глюкокортикостероидов, возникают после проведения длительного курса терапии. В этом случае более резкая отмена препаратов грозит развитием осложнений двух типов. Во-первых, это проявления надпочечниковой недостаточности, связанные с супрессией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Во-вторых, это рецидив воспалительного процесса, лежащего в основе самого заболевания.
  • Подавление функции надпочечников зависит от дозы принимаемых гормонов и, в еще большей степени, от длительности глюкокортикоидной терапии, а также от свойств используемого препарата и основного заболевания.
  • Доза преднизолона в диапазоне 10-15 мг дает полный заместительный эффект и считается физиологической. В связи с этим отмена препарата до физиологической дозы может осуществляться достаточно быстро. Дальнейшее снижение дозы ГКС должно проходить значительно более медленными темпами.
  • В процессе лечения необходимо помнить о том, что угнетение гипоталамо-гипофизо-надпочечниковой оси сохраняется у пациентов, получавших даже небольшие дозы ГКС (свыше 10 мг/сутки в течение трех и более недель) длительное время (до 1 года) после отмены препарата.
  • Быстрая отмена препарата (в течение 1-2 дней) проводится крайне редко лишь в случае острого стероидного психоза, либо при генерализации герпесвирусной инфекции.
  • В тех случаях, когда не удается полностью уйти от глюкокортикостероидной терапии следует переводить больных на поддерживаюшие дозы гормонов, индивидуальные для каждого пациента и соответствующие, как правило, заместительным дозам из расчета 5-15 мг преднизолона в сутки. Прием гормонов должен проводиться в утренние часы (с 6 до 9 часов утра) с учетом естественного биоритма их выделения.
  • Имеются данные об отсутствии существенного угнетения гипоталамус-гипофиз-надпочечниковой оси, если доза преднизолона не превышает 10 мг в сутки. На фоне лечения ГКС, возникновение побочных реакций достоверно чаше встречается у пациентов, получавших более 10 мг преднизолона в сутки. Риск развития побочных эффектов меньше при снижении обшей дозы преднизолона и приеме препарата в определенное время. При этом лечение низкими дозами ГКС может снизить потенциальный риск остеопороза за счет ингибиции синтеза ИЛ-6.
  • С целью уменьшения дозы ГКС рекомендуется их комбинировать с НПВС, средствами базисной терапии. Однако при этом увеличивается вероятность развития язвенных поражений ЖКТ. Для стимуляции выработки собственных гормонов в ряде случаев возможно назначение АКТГ (кортикотропина) на фоне постепенной отмены ГКС.
  • При использовании ГКС в качестве заместительной терапии при первичной недостаточности коры надпочечников (болезнь Аддисона) показано назначение одновременно глюкокортикостероида и минералокортикостероида. В качестве ГКС рекомендуются кортизона ацетат или гидрокортизон в комбинации с дезоксикортикостерона ацетатом или флудрокортизоном.

При вторичной недостаточности коры надпочечников, в силу сохранившейся базисной секреции альдостерона, в большинстве случаев возможно использование одного ГКС. При адреногенитальном синдроме больные в течение всей жизни должны получать поддерживающие дозы ГКС. Гормонозависимые больные при развитии тяжелых интеркуррентных заболеваний или необходимости хирургических вмешательств должны обязательно получать заместительную терапию ГКС в дозах на 5-10 мг выше тех, которые пациенты принимают постоянно.

ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

1. Ревматические заболевания:
   • ревматизм 2-3 ст. активности процесса при наличии ревмокардита, особенно в сочетании с полиартритом и полисерозитами – среднетерапевтические дозы ГКС;
   • системная красная волчанка в период обострения (пульс-тера¬пия) , при хронических формах – среднетерапевтические дозы ГКС или в качестве поддерживающей терапии;
   • системный дерматомиозит в период обострения - пульс-терапия ГКС или в качестве поддерживающей терапии;
   • узелковый периартериит в период обострения – пульс-терапия ГКС или в качестве поддерживающей терапии;
   • ревматоидный артрит при сочетании с висцеритами (лихорадочный синдром, кардит, нефрит, серозит); при быстропрогрессирующих суставных формах ревматоидного артрита и высоком титре ревматоидного фактора – пульс-терапия, затем, нередко, поддерживающая терапия; неэффективности предшествующей терапии НПВС и базисной терапии - среднетерапевтические дозы ГКС, при моноартритах – внутрисуставное введение ГКС;
   • ювенильный ревматоидный артрит.

Основные показания к назначению ГКС при ревматических заболеваниях отражены в таблице №5.

Применение ГКС при ревматических заболеваниях
Заболевания	Показания	Препарат
РА Ревматоидный васкулит	Неэффективность НПВС или противопоказания для назначения НПВС (+базисная терапия)	Пред. 10 мг/сут	– 2 мг/кг/сут
	Артрит, низкая активность болезни. Поражение почек и ЦНС	Пред. 15 мг/сут	Пред. 1 мг/кг/сут + ЦФ
ПМ/ДМ Синдром Шегрена Узелковый полиартериит Синдром Черга – Стросса Гранулематоз Вегенера	Васкулит Умеренная активность Высокая активность	Пред. 1 мг/кг/сут Пред. 1 мг/кг/сут Пред. 1 мг/кг/сут + ЦФ 1 мг/кг/сут	2 мг/кг/сут -2 мг/кг/сут -2 мг/кг/сут
СД Синдром эозинофилии-миалгии	Миозит, плеврит, васкулит, перикардит, артрит	Пред. 15-60 мг/сут Пред. 1 мг/кг/сут
Рецидивирующий полихондрит		Пред. 0,5 – 1,0 мг/кг/сут
Побочные эффекты базисной терапии	Соли золота, пеницилламин, сульфасалазин и др.	Пред. 15 – 60 мг/сут
Примечание: Пред. – преднизолон.

1. Системные васкулиты - системная терапия ГКС.
2. Кардиты (инфекционно-аллергические миокардиты, миокардит Абрамова-Фидлера, подострый септический эндокардит – иммунологическая фаза) - системная терапия ГКС.
3. Заболевания опорно-двигательного аппарата:
   • посттравматический остеоартроз – для кратковременного применения в острый период или для внутрисуставного введения ГКС;
   • анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева);
   • подострый подагрический артрит – для кратковременного применения в острый период или для внутрисуставного введения ГКС;
   • острый и подострый бурсит;
   • острый неспецифический тендосиновиит;
   • псориатический артрит.
4. Заболевания почек (хронический нефрит с нефротическим синдромом – наиболее показано назначение ГКС при мембранозном и мембранозно – пролиферативном вариантах; при люпус-нефритах) – системная терапия ГКС.
5. Заболевания желудочно-кишечного тракта (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, СПРУ) – системная терапия ГКС.
6. Заболевания печени (аутоиммунный гепатит) – системная терапия ГКС.
7. Заболевания бронхолегочной системы (обструктивный бронхит, аллергическая бронхиальная астма, саркоидоз – системная терапия и ингаляционные ГКС).
8. Гематологические заболевания: приобретенная (аутоиммунная) гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура - системная терапия ГКС.
9. Аллергические состояния. Контроль аллергических состояний при неэффективности обычных средств: сезонного или хронического аллергического ринита, полипов носа, бронхиальной астмы (включая астматическое состояние), контактного дерматита, атопического дерматита (нейродермита), повышенной чувствительности к лекарственным препаратам и сывороточной болезни (анафилактический шок, отек Квинке, синдром Лайелла, Стивена-Джонсона, лекарственные или пищевые агранулоцитозы, тромбоцитопении, гигантская крапивница).
10. Глазные заболевания: тяжелые острые и хронические аллергические реакции и воспалительные процессы в глазах и прилежащих структурах, такие как аллергический конъюнктивит, кератит, аллергическая краевая язва роговицы, герпес роговицы, ирит и иридоциклит, хориоретинит, воспаление переднего сегмента, диффузный задний увеит и хориоидит, ретробульбарный неврит, симпатическая офтальмия.
11. Заболевания кожи: экземы (хронические дерматиты), при лечении келоидов и локализованных гипертрофических инфильтрирующих воспалений (введение ГКС в местоа поражения), красный плоский лишай, псориаз, кольцевидная гранулема, простой хронический лишай (нейродермит), дискоидная красная волчанка, липоидный некробиоз диабетиков, гнездная аллопеция, псориаз, узловатая эритема и другие – местная терапия ГКС.
12. Опухолевые заболевания: паллиативное лечение лейкозов и лимфом у взрослых, острого детского лейкоза.
13. Эндокринные расстройства: первичная или вторичная недостаточность коры надпочечников, острая недостаточность надпочечников, двусторонняя адренэктомия, врожденная гиперплазия надпочечников, острый тиреоидит и тиреотоксический криз, гиперкальциемия, связанная с раком.
14. Шоковые состояния: гемодинамический, травматический, эндотоксический, кардиогенный (инфаркт).
15. Отек мозга (повышенное внутричерепное давление) – ГКС необходимы в качестве вспомогательного средства для снижения интенсивности или предотвращения отека мозга, связанного с хирургической или иной травмой мозга, инсультами, первичными или метастатическими злокачественными опухолями мозга. Применение глюкокортикостероидов не следует рассматривать как замену нейрохирургического лечения.
16. Профилактика отторжения почечного аллотрансплантата. Препарат применяют в комбинации с обычно используемыми иммунодепрессантами.

Catad_tema Клиническая фармакология - статьи

Сравнительный анализ эффективности и безопасности фторированных и хлорированных топических глюкокортикостероидов

Опубликовано в журнале :
«Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии», 3, 2010 Свирщевская Е. В. 1 , Матушевская Е. В. 2
1 Институт повышения квалификации ФМБА, Москва
2 Институт биоорганической химии РАН
Свирщевская Елена Викторовна 117997, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 16/10

Топические глюкокортикостероиды и механизм их действия

Топические глюкокортикостероиды (ГКС) являются основными и практически безальтернативными препаратами при наружном лечении многих дерматозов. В последнее время дерматологи определили целый ряд заболеваний кожи, основой лечения которых являются ГКС. Эта группа получила название стероидочувствительные дерматозы . В нее входят заболевания, которые отличаются по патогенезу и клиническим проявлениям, но их объединяет необходимость супрессивного воздействия на клетки иммунной системы, ассоциированные с кожей. Это атопический дерматит (АД), аллергические дерматиты, экзема, себорейное воспаление кожи, псориаз и многие другие. В соответствии с Европейской классификацией активности местных ГКС выделено 4 класса топических препаратов, разделенных по степени вазоконстрикторного эффекта (табл. 1 ).

При применении топических кортикостероидов отмечается локальное повышение концентрации ГКС в зоне воспалительного процесса, за счет чего ГКС-препараты не оказывают супрессорного действия как на центральную иммунную систему, так и на другие системы организма, что позволяет избежать тяжелых побочных эффектов. Топические кортикостероиды обладают выраженным противовоспалительным, противоаллергическим, антиэкссудативным и противозудным действиями. Они тормозят накопление лейкоцитов, высвобождение лизосомальных ферментов и провоспалительных медиаторов в очаге воспаления, угнетают фагоцитоз, уменьшают сосудисто-тканевую проницаемость, препятствуют образованию воспалительного отека. Таким образом, становится понятным, что применение топических ГКС является целесообразным за счет их локального действия на активированные клетки в коже. Современные синтетические ГКС имеют большее сродство с глюкокортикостероидным рецептором (ГКР), в связи с чем действие развивается значительно быстрее и сохраняется дольше.

Топические аналоги глюкокортикостероидов

В настоящее время синтезирован целый ряд высокоэффективных ГКС-препаратов, применяемых в виде мазей, кремов, лосьонов, аэрозолей и, реже, - в виде растворов и суспензий. Структура основных производных приведена на рисунке. Самыми эффективными на настоящий момент считаются фторированные и хлорированные производные кортизола (табл. 2 ). Среди фторированных препаратов наибольшей активностью обладают бетаметазона дипропионат (БДП), содержащий один атом фтора, и флютиказона пропионат (ФП), содержащий три атома фтора. Среди хлорированных производных наиболее эффективным считаются мометазона фуроат (МФ), содержащий 2 атома хлора, и беклометазона дипропионат (БКДП), содержащий один атом хлора .

Сравнение фторированных и хлорированных производных кортизола проведено по многим показателям. Наиболее важные параметры действия, такие как связывание стероидов с ГКР, подавление транскрипции белков, снижение в результате этого синтеза различных цитокинов и вазоактивных факторов и др., приведены в табл. 3 для наиболее изученного хлорированного производного МФ и фторированного препарата ФП по сравнению с дексаметазоном (ДМ). В тестах in vitro активность МФ и ФП практически не различается и значительно превосходит ДМ .

Рис. 1. Структура кортизола и синтетических ГКС производных. Кольцо D является основой всех производных ГКС (по материалам статьи S. P. Umland)

Фторированные кортикостероиды являются высокоэффективными ингибиторами активации клеток не только in vitro, но и при использовании in vivo . Однако при длительном применении они могут вызывать у больных атрофию кожи и повышение уровня кортизона в крови, утяжелять течение остеопороза . Имеющиеся на настоящий момент данные свидетельствуют о большей безопасности применения хлорированных производных при длительном терапии, например, сезонных ринитов и атопического дерматита. Так, использование МФ у 68 больных АД в течение 6 месяцев привело к поддержанию ремиссии у 61 больного; при этом незначительные осложнения наблюдали только у одного больного . Эффективность и безопасность МФ (крем Унидерм ) были подтверждены также в отечественных исследованиях детей и взрослых с атопическим дерматитом и псориазом .

Таблица 1. Классификация топических ГКС

Таблица 2. Классификация хлорированных и фторированных ГКС

Таблица 3. Сравнительная активность фторированных и хлорированных производных ГКС в различных тестах, % от активности мометазона фуората (по данным Umland, 2002)

Действие	МФ	ФП	ДМ
Связывание с ГКС рецептором	100	65-79	5-10
Подавление активации транскрипции	100	25	5
Подавление синтеза ИЛ-4 и ИЛ-5	100	90-100	20
Подавление конститутивной экспресии молекул адгезии	100	90-100	15
Подавление экспресии молекул адгезии VCAM-1 и ICAM-1, индуцированной ФНО-α	0	0	0
Подавление экспресии молекул адгезии VCAM-1 и ICAM-1, индуцированной риновирусом	100	100	18
Подавление функции эозинофилов	100	90-100	20
Подавление продукции лейкотриенов	100	90-100	15
Подавление миграции лейкоцитов в ткань	100	100

Примечания:
МФ - мометазон фуроат
ФП - флутиказона пропионат
ДМ - дексаметазон
ИЛ - интерлейкин
ФНО-α - фактор некроза опухоли альфа

Сравнительное исследование БДП и МФ показало, что использование больными АД мометазона фуроата раз в день давало более быстрое разрешение симптомов заболевания при меньших побочных эффектах, чем использование БДП два раза в день . Однако при краткосрочном применении (от 2 до 4 недель) фторированных препаратов побочных явлений практически не наблюдали .

Анализ стоимости препаратов в Англии показал, что МФ примерно в 2,5 - 3 раза дороже, чем БДП . При этом применение МФ раз в день позволяет снизить стоимость лечения. При необходимости длительного использования топических стероидов, особенно на больших поверхностях кожных покровов, при нанесении их на лицо, шею, складки имеет смысл применять МФ, а при необходимости короткого курса вполне адекватным является использование более дешевых и равно эффективных фторированных препаратов (табл. 4).

Таблица 4. Сравнительная характеристика эффективности действия и особенностей применения фторированных и хлорированных топических ГКС III класса

Бетаметазона дипропионат	Мометазона фуроат
Содержит 1 атом фтора	Содержит 2 атома хлора
Быстрота наступления лечебного эффекта (в первые 4 - 5 дней)	Быстрота наступления лечебного эффекта (в первые 2 - 3 дня)
Наносить на лицо, шею, складки не более 5 дней	Наносить на лицо, шею, складки не более 14 дней
Преимущественно на небольшие поверхности	Преимущественно на большие поверхности
Лекарственная форма - мазь, крем	Лекарственная форма - крем
Высокая местная безопасность	Высокая местная безопасность
Применять 2 раза в день	Применять 1 раз в день
«Линия» с комбинациями действующих веществ (Акридерм )	Монопрепарат(Унидерм )
Безрецептурный препарат	Рецептурный препарат
Разрешено применение у детей с 1 года	Разрешено применение у детей с 6 месяцев

Учитывая длительный характер течения многих кожных заболеваний, в настоящее время все более актуальной становится интермиттирующая схема применения топических ГКС - два дня в неделю или через день в течение нескольких месяцев. Эффективность и безопасность этой схемы доказана зарубежными и российскими исследованиями .

Одним из возможных вариантов топической кортикостероидной терапии является комбинирование с антимикотическими или антибактериальными препаратами . Так, при наличии сопутствующих инфекций эффективно применение таких препаратов, как Акридерм СК, Акридерм ГК и Акридерм Гента, в состав которых входит бетаметазона дипропионат в качестве действующего кортикостероида, а также салициловая кислота (СК), антибиотик гентамицин (Гента) или гентамицин и противогрибковое средство клотримазол (ГК) соответственно . Однако следует отметить: проведенные рандомизированные исследования показали, что использование только стероидов для терапии бактериальных и микотических инфекций было столь же эффективно, как и использование комбинированных топических препаратов .

В настоящее время «сильные» топические ГКС (бетаметазона дипропионат и мометазона фуроат) рекомендованы ведущими специалистами в России и за рубежом в качестве препаратов выбора при лечении многих дерматозов.

Список использованной литературы

1. Weston W. L. The use and abuse of topical steroids // Contemp. Pediatr. - 1988. - Vol. 5. - P. 57 - 66.
2. Medansky R. S., Brody N. I., Kanof N. B. Clinical investigations of momethasone furoate - a novel, non-fluorinated, topical corticosteroid // Semin. Dermatol. - 1987. - Vol. 6. - P. 94 - 100.
3. Viglioglia P., Jones M. L., Peers E. A. Once daily 0.1% momethasone furoate cream versus twice daily 0.1% betamethasone valerate cream in the treatment of a variety of dermatoses // J. Int. Med. Res. - 1990. - Vol. 18. - P. 460 - 467.
4. Roumestan C., Henriquet C., Bousquet J. et al. Fluticasone propionate and mometasone furoate have equivalent transcriptional potencies // Clin. Exp. Allergy. - 2003. - Vol. 33. - P. 895 - 901.
5. Umland S.P., Schleimer R.P., Johnston S.L. Review of the molecular and cellular mechanisms of action of glucocorticoids for use in asthma // Pulmonary Pharmacol. & Therapeutics. - 2002. - Vol. 15. - P. 35 - 50.
6. Stoppoloni G., Prisco F., Santinelli R. Potential hazards of topical steroid therapy // Am. J. Dis. Child. - 1983. - Vol. 137. - P. 1130 - 1331.
7. Faergemann J., Christensen O., Sjovall P. et al . An open study of efficacy and safety of long-term treatment with mometasone furoate fatty cream in the treatment of adult patients with atopic dermatitis // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. -2000. - Vol. 14, № 5. - P. 393 - 396.
8. Потекаев Н. Н., Жукова О. В., Лекашева Н. Н. и др. Неинвазивные методы диагностики в оценке эффективности наружной терапии хронических воспалительных дерматозов // Клин. дерматол. и венерол. - 2010. - № 2. - P. 32 - 37.
9. Короткий Н. Г., Гамаюнов Б. Н., Тихомиров А. А . Практика применения новых наружных средств в лечении атопического дерматита у детей // Клин. дерматол. и венерол. - 2010. - № 1. - P. 2 - 6.
10. Green С., Colquitt J. L., Kirby J. et al. Clinical and cost-effectiveness of once-daily versus more frequent use of same potency topical corticosteroids for atopic eczema: a systematic review and economic evaluation // Health Technol. Assessment. - 2004. - Vol. 8. - P. 47.
11. Tayab Z. R., Fardon T. C., Lee D. K. C. et al. Pharmacokinetic/pharmacodynamic evaluation of urinary cortisol suppression after inhalation of fluticasone propionate and mometasone furoate // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2007. - Vol. 64, № 5. - P. 698 - 705
12. Bruni F. M., De Luca G., Venturoli V. et al . Intranasal corticosteroids and adrenal suppression // Neuroimmunomodulation. - 2009. - Vol. 16, № 5. - P. 353 - 362.
13. Lebrun-Vignes B., Legrain V., AmoricJ. et al . Comparative study of efficacy and effect on plasma cortisol levels of micronised desonide cream 0.1 p. 100 versus betamethasone dipropionate cream 0.05 p. 100 In the treatment of childhood atopic dermatitis // Ann. Dermatol. Venereol. - 2000. - Vol. 127, № 6 - 7. - P. 590 - 595.
14. Delescluse J., van der EndtJ. D. A comparison of the safety, tolerability, and efficacy of fluticasone propionate ointment, 0.005%, and betamethasone-17,21-dipropionate ointment, 0.05%, in the treatment of eczema // Cutis. - 1996. - Vol. 57, № 2, Suppl. - P. 32 - 38.
15. Hanifin J., Gupta A. K., Rajagopalan R. Intermittent dosing of fluticasone propionate cream for reducing the risk of relapse in atopic dermatitis patients // J. Dermatol. - 2002. - Vol. 147, № 3. - P. 528 - 537.
16. Veien N. K., Olholm Larsen P., Thestrup-Pedersen K. et al. Long-term, intermittent treatment of chronic hand eczema with mometasone furoate // Br. J. Dermatol. - 1999. - Vol. 140, № 5. - P. 882 - 886.
17. Соколовский Е. В., Монахов К. Н., Холодилова Н. А. и др. Интермиттирующая терапия бетаметазоном атопического дерматита и экземы кистей // Рос. журн. кожн. и венер. болезней. - 2009. - № 3. - С. 16 - 21.
18. Larsen F. S., Simonsen L., Melgaard A. et al . An efficient new formulation of fusidic acid and betamethasone 17-valerate (fucicort lipid cream) for treatment of clinically infected atopic dermatitis // Acta Derm. Venereol. - 2007. - Vol. 87, № 1. - P. 62 - 68.
19. Khobragade K.J. Efficacy and safety of combination ointment «fluticasone propionate 0.005% plus mupirocin 2.0%" for the treatment of atopic dermatitis with clinical suspicion of secondary bacterial infection: an open label uncontrolled study // Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. - 2005. - Vol. 71, № 2. - P. 91 - 95.
20. Hjorth N., Schmidt H., Thomsen K . Fusidic acid plus betamethasone in infected or potentially infected eczema // Pharmatherapeutica. - 1985. - Vol. 4, № 2. - P. 126 - 131.
21. Матушевская Е. В., Шакуров И. Г., Хисматулина З. Р . Эффективность и переносимость препаратов «линии» Акридерм® в практике дерматовенеролога // Клин. дерматол. и венерол. - 2008. - № 2. - С. 2 - 4.
22. Mosges R., Domrose C. M., Loffler J. Topical treatment of acute otitis externa: clinical comparison of an antibiotics ointment alone or in combination with hydrocortisone acetate // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. - 2007. - Vol. 264, № 9. - P. 1087 - 1094.
23. Gong J. Q., Lin L., Lin T. et al. Skin colonization by Staphylococcus aureus in patients with eczema and atopic dermatitis and relevant combined topical therapy: a double-blind multicentre randomized controlled trial // Br. J. Dermatol. - 2006. - Vol. 155, № 4. - P. 680 - 687.
24. Birnie A.J., Bath-Hextall F.J., Ravenscroft J. C. et al. Interventions to reduce Staphylococcus aureus in the management of atopic eczema // Cochrane Database Syst. Rev. - 2008. - Vol. 16, № 3. - CD003871.

Наверняка вы хоть раз слышали о стероидных гормонах. Наш организм беспрерывно вырабатывает их для регулирования процессов жизнедеятельности. В этой статье мы рассмотрим глюкокортикоиды - стероидные гормоны, которые образуются в коре надпочечников. Хотя больше всего нас интересуют их синтетические аналоги - ГКС. Что это в медицине? Для чего их используют и какой вред они наносят? Давайте посмотрим.

Общие сведения о ГКС. Что это в медицине?

Наш организм синтезирует такие стероидные гормоны, как глюкокортикоиды. Они продуцируются корой надпочечников, и их применение в основном связано с лечением надпочечниковой недостаточности. В наше время используют не только природные глюкокортикоиды, но и их синтетические аналоги - ГКС. Что это в медицине? Для человечества эти аналоги очень многое значат, так как оказывают на организм противовоспалительное, иммунодепрессивное, противошоковое, противоаллергическое действие.

Глюкокортикоиды стали применять в качестве лекарственных средств (далее в статье - ЛС) еще в 40-е годы ХХ века. К концу 30-х годов ХХ века ученые обнаружили стероидные гормональные соединения в коре надпочечников человека, и уже в 1937 году был выделен минералокортикоид дезоксикортикостерон. В начале 40-х годов также были выведены глюкокортикоиды гидрокортизон и кортизон. Фармакологические эффекты кортизона и гидрокортизона были настолько разнообразны, что было принято решение использовать их в качестве ЛС. Через некоторое время ученые осуществили их синтез.

Наиболее активный глюкокортикоид в огранизме человека - кортизол (аналог - гидрокортизон, цена которого - 100-150 рублей), его и считают основным. Также можно выделить менее активные: кортикостерон, кортизон, 11-дезоксикортизол, 11-дегидрокортикостерон.

Из всех естественных глюкокортикоидов качестве ЛС применение нашли только гидрокортизон и кортизон. Однако последний вызывает побочные явления чаще, чем какой-либо другой гормон, из-за чего в настоящее время его применение в медицине ограничено. На сегодняшний день из глюкокортикоидов используется только гидрокортизон или же его эфиры (гидрокортизона гемисукцинат и гидрокортизона ацетат).

Что касается глюкокортикостероидов (синтетических глюкокортикоидов), в наше время синтезирован целый ряд таких средств, среди которых можно выделить фторированные (флуметазон, триамцинолон, бетаметазон, дексаметазон и проч.) и нефторированные (метилпреднизолон, преднизолон, преднизон) глюкокортикоиды.

Такие средства активнее, чем их природные аналоги, и для лечения требуются меньшие дозы.

Механизм действия ГКС

Действие глюкокортикостероидов на молекулярном уровне не выяснено до конца. Ученые считают, что эти препараты действуют на клетки на уровне регуляции транскрипции генов.

Когда глюкокортикостероиды проникают внутрь клетки (через мембрану), они связываются с рецепторами и активируют комплекс «глюкокортикоид + рецептор», после чего он проникает в ядро клетки и взаимодействует с участками ДНК, которые расположены в промоторном фрагменте стероид-отвечающего гена (они еще называются глюкокортикоид-отвечающими элементами). Комплекс «глюкокортикоид + рецептор» способен регулировать (подавлять или, наоборот, активировать) процесс транскрипции некоторых генов. Именно это и приводит к супрессии или стимуляции образования м-РНК, а также изменению синтеза разных регуляторных ферментов и белков, опосредующих клеточные эффекты.

Различные исследования показывают, что комплекс «глюкокортикоид + рецептор» взаимодействует с разными факторами транскрипции, например, такими как ядерный фактор каппа В (NF-kB) или активаторный белок транскрипции (AP-1), которые регулируют гены, принимающие участие в иммунном ответе и воспалении (молекулы адгезии, гены цитокинов, протеиназ и проч.).

Основные эффекты ГКС

Эффекты глюкокортикостероидов на организм человека многочисленны. Эти гормоны оказывают антитоксическое, противошоковое, имуннодепрессивное, противоаллергическое, десенсибилизирующее и противовоспалительное действия. Давайте подробнее рассмотрим, как действуют ГКС.

• Противовоспалительное действие ГКС. Обусловлено подавлением активности фосфолипазы А 2. При угнетении этого фермента в организме человека происходит подавление либерации (освобождения) арахидоновой кислоты и торможение образования некоторых медиаторов воспаления (таких как простагландины, лейкотриены, тробоксан и т. д.). Более того, прием глюкокортикостероидов приводит к уменьшению экссудации жидкости, вазоконстрикции (сужению) капилляров, улучшению микроциркуляции в очаге воспаления.
• Противоаллергическое действие ГКС. Происходит в результате снижения секреции и синтеза медиаторов аллергии, уменьшения циркулирующих базофилов, торможения высвобождения гистамина из базофилов и сенсибилизированных тучных клеток, уменьшения количества В- и Т-лимфоцитов, снижения чувствительности клеток к медиаторам аллергии, изменения иммунного ответа организма, а также угнетения антителообразования.
• Иммунодепрессивная активность ГКС. Что это в медицине? Это значит, что препараты тормозят иммуногенез, подавляют продукцию антител. Глюкокортикостероиды тормозят миграцию стволовых клеток костного мозга, подавляют активность В- и Т-лимфоцитов, угнетают высвобождение цитокинов из макрофагов и лейкоцитов.
• Антитоксическое и противошоковое действие ГКС. Этот эффект от гормонов обусловлен повышением артериального давления у человека, а также активацией ферментов печени, которые участвуют в метаболизме ксено- и эндобиотиков.
• Минералокортикоидная активность. Глюкокортикостероиды обладают способностью задерживать натрий и воду в организме человека, стимулировать выведение калия. В этом синтетические заменители не так хороши, как природные гормоны, но все же такое действие на организм они оказывают.

Фармакокинетика

Если во время применения ГКС пациент переносит инфекционное заболевание (ветряную оспу, корь и т. д.), оно может протекать очень тяжело.

При лечении ГКС больных с аутоиммунными или воспалительными заболеваниями (ревматоидный артрит, болезни кишечника, системная красная волчанка и т. д.) могут наблюдаться случаи появления стероидной резистентности.

Пациентам, получающим пероральные глюкокортикостероиды длительное время, стоит периодически сдавать анализ кала на скрытую кровь и проходить фиброэзофагогастродуоденоскопию, так как стероидные язвы во время лечения ГКС могут и не беспокоить.

У 30-50% пациентов, проходящих лечение глюкокортикостероидами длительное время, развивается остеопороз. Как правило, поражает он стопы, кисти, кости таза, ребра, позвоночник.

Взаимодействие с другими препаратами

Все глюкокортикостероиды (классификация здесь не имеет значения) при контакте с другими ЛС дают определенный эффект, и не всегда этот эффект положителен для нашего организма. Вот что нужно знать перед применением глюкокортикостероидов совместно с другими препаратами:

1. ГКС и антациды - всасывание глюкокортикостероидов уменьшается.
2. ГКС и барбитураты, дифенин, гексамидин, димедрол, карбамазепин, рифампицин - биотрансформация глюкокортикостероидов в печени увеличивается.
3. ГКС и изониазид, эритромицин - биотрансформация глюкокортикостероидов в печени уменьшается.
4. ГКС и салицилаты, бутадион, барбитураты, дигитоксин, пенициллин, хлорамфеникол - у всех указанных препаратов усиливается элиминация.
5. ГКС и изониазид - нарушения психики человека.
6. ГКС и резерпин - появление депрессивного состояния.
7. ГКС и трициклические антидепрессанты - повышается внутриглазное давление.
8. ГКС и адреномиметики - действие этих препаратов усиливается.
9. ГКС и теофиллин - противовоспалительное действие глюкокортикостероидов усиливается, развиваются кардиотоксические эффекты.
10. ГКС и диуретики, амфотерицин, минералокортикоиды - повышается риск появления гипокалиемии.
11. ГКС и фибринолитики, бутадин, ибупрофен, - могут последовать геморрагические осложнения.
12. ГКС и индометацин, салицилаты - такое сочетание может привести к язвенному поражению пищеварительного тракта.
13. ГКС и парацетамол - токсичность этого препарата повышается.
14. ГКС и азатиоприн - повышается риск появления катаракты, миопатий.
15. ГКС и меркаптопурин - сочетание может привести к повышению концентрации мочевой кислоты в крови.
16. ГКС и хингамин - усиливаются нежелательные эффекты данного препарата (помутнение роговицы, миопатия, дерматит).
17. ГКС и метандростенолон - усиливаются нежелательные эффекты глюкокортикостероидов.
18. ГКС и препараты железа, андрогены - повышение синтеза эритропоэтина, а на этом фоне и усиление эритропоэза.
19. ГКС и сахаропонижающие препараты - практически полное снижение их эффективности.

Заключение

Глюкокортикостероиды - препараты, без которых современная медицина вряд ли обойдется. Они применяются как для лечения очень тяжелых стадий болезней, так и просто для усиления действия какого-либо препарата. Однако, как и все лекарственные средства, глюкокортикостероиды побочные эффекты и противопоказания тоже имеют. Не стоит забывать об этом. Выше мы перечислили все случаи, когда не стоит применять глюкокортикостероиды, а также предоставили список взаимодействия ГКС с другими ЛС. Также здесь был подробно описан механизм действия ГКС и все их эффекты. Теперь все, что вам нужно знать о ГКС, находится в одном месте - этой статье. Однако ни в коем случае не начинайте лечение только после прочтения общей информации о ГКС. Эти препараты, конечно, можно приобрести и без рецепта врача, но зачем вам это? Перед применением любых лекарственных средств нужно сначала обратиться к специалисту. Будьте здоровы и не занимайтесь самолечением!

Глюкокортикостероиды – это группа препаратов синтетического или натурального происхождения (аналоги эндогенных гормонов), принадлежащие к подклассу гормонов коры надпочечников. Оказывает антитоксическое, противошоковое, иммунодепрессивное, десенсибилизирующее и противовоспалительное действия.

Список препаратов

К группе глюкокортикостероидов относится много различных веществ, вот некоторые из них:

• Алклометазон (к примеру, препарат Афлодерм);
• Беклометазон дипропионат (Беклазон Эко, Альдецин, Беклоджет, Кленил и др.);
• Бетаметазон (Белодерм, Белогент, Дипроспан, Насобек, Целестон и др.);
• Будесонид (Пульмикорт, Флуметазон, Серетид и др.);
• Дексаметазон (Максидекс, Амбене, Полидекса, Макситрол и др.);
• Гидрокортизон (Кортеф, Оксикорт и др.);
• Метилпреднизолон (Метипред, Адвантан и др.);
• Мометазона фуроат (Назонекс, Момат, Элоком и др.);
• Преднизолон (Дермозолон, Ауробин и др.);
• Триамцинолона ацетонид (Полькортолон, Кеналог, Фторокорт и др.);
• Флутиказона пропионат (Фликсотид, Фликсоназе и др.);
• Флуокортолон (Ультрапрокт и др.).

Глюкокортикостероиды делят на три группы: короткого, среднего и длительного действия.

Механизм действия и свойства

Глюкокортикостероиды по своей химической природе являются стероидами. В организме животного и человека местом их образования является кора надпочечников. Биологическое значение этих веществ заключается в их способности повышать устойчивость организма к влиянию различных стрессовых факторов.

Глюкокортикостероиды воздействуют на процессы водного, белкового, минерального и углеводного обменов в организме.

Созданные в искусственных условиях, лекарственные препараты глюкокортикостероиды действуют как мощные противошоковые, антитоксические, иммунодепрессивные, десенсибилизирующие и противовоспалительные средства.

Механизм действия глюкокортикостероидов обусловлен их способностью диффузно проникать в цитоплазму сквозь клеточные мембраны. Там, связываясь с определенными внутриклеточными рецепторами, они оказывают влияние на синтез белка. Гормоны угнетают гиалуронидазу и фосфолипазу А2, которые являются одними из главных ферментов воспаления.

Глюкокортикостероиды стабилизируют мембраны клеток, за счет чего притупляется высвобождение из тучных клеток таких биологически активных веществ, как тромбоксан, лейкотриены и гистамин. Препараты также значительно замедляют образование противовоспалительных цитокинов из арахидоновой кислоты.

Антитоксическое и противошоковое действие глюкокортикостероидов заключается в:

• повышении артериального давления (увеличивается концентрация циркулирующих в крови катехоламинов, восстанавливается чувствительность к ним антидепрессантов, сужаются сосуды);
• уменьшении проницаемости сосудов;
• стимуляции ферментов печени, которые принимают участие в биотрансформации эндо- и ксенобиотиков.

Глюкокортикостероиды активизируют катаболизм белков и глюконеогенез печени, продуцируя тем самым высвобождение аминокислот (субстратов глюконеогенеза) из периферических тканей. В результате этих процессов развивается гипергликемия.

Глюкокортикостероиды оказывают анаболическое воздействие на белковый обмен в печени и катаболическое – в мышцах, костях, коже, лимфоидной и жировой тканях.

Препараты глюкокортикостероиды усиливают липолитический эффект гормона роста и катехоламинов, снижают потребление и выброс глюкозы жировой тканью. Преизбыток данных гормонов стимулирует липолиз в конечностях и липогенез – на теле и лице, а также способствует повышению уровня свободных жирных кислот в плазме.

Биологический эффект от применения глюкокортикостероидов сохраняется длительное время.

Показания к применению

При лечении глюкокортикостероидами используют пероральные, интраназальные, парентеральные (ингаляции и инъекции) формы препаратов.

В виде уколов и таблеток медикаменты назначают в следующих случаях:

• Болезнь Крона;
• Неспецифический язвенный колит;
• Интерстициальные болезни легких;
• Острый респираторный дистресс-синдром;
• Тяжелая пневмония;
• Хронические обструктивные заболевания легких;
• Бронхиальная астма;
• Подострый тиреоидит;
• Врожденная дисфункция коры надпочечников;
• Острая надпочечниковая недостаточность;
• Заместительная терапия вторичной хронической и первичной надпочечниковой недостаточности.

Интраназальные препараты глюкокортикостероидов назначают при вазомоторном (идиопатическом) рините, неаллергическом рините, сопровождающемся эозинофилией, полипозе носа, персистирующем (круглогодичном) и интермиттирующем (сезонном) аллергическом рините.

Отмечена высокая эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов при лечении хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы.

Противопоказания

Противопоказаниями к глюкокортикостероидам являются:

• Глаукома;
• Болезни роговицы, сочетающиеся с нарушениями эпителия;
• Грибковые или вирусные заболевания глаз;
• Гнойные инфекции;
• Период вакцинации;
• Сифилис;
• Активная форма туберкулеза;
• Герпес;
• Системный микоз;
• Психические заболевания, имеющие продуктивную симптоматику;
• Тяжелая почечная недостаточность;
• Артериальная гипертензия;
• Тромбоэмболия;
• Период грудного вскармливания;
• Язва желудка и двенадцатиперстной кишки;
• Сахарный диабет;
• Болезнь Иценко-Кушинга.

Противопоказания к глюкокортикостероидам в интраназальной форме:

• Повышенная чувствительность;
• Геморрагический диатез;
• Частые носовые кровотечения.

Побочные действия

При применении глюкокортикостероидов могут наблюдаться побочные реакции со стороны организма:

• Центральная нервная система: психозы, депрессия, эйфория, бессонница, повышенная возбудимость;
• Сердечно-сосудистая система: тромбоэмболия, тромбозы глубоких вен, повышенное артериальное давление, миокардиодистрофия;
• Система пищеварения: жировая дистрофия печени, панкреатит, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, стероидные язвы кишечника и желудка;
• Органы чувств: глаукома;
• Эндокринная система: синдром Кушинга, ожирение, сахарный диабет;
• Кожные покровы: алопеция, стрии, истончение кожи;
• Костно-мышечная система: гипотрофия мышц, миопатия, задержка роста (у детей), остеопороз;
• Репродуктивная система: гирсутизм, расстройства сексуальной функции и менструального цикла.

Возможны также местные побочные эффекты при применении ингаляционных и интраназальных глюкокортикостероидов.

Дополнительная информация

Во время лечения глюкокортикостероидами отмечается более тяжелое протекание ветряной оспы и кори.

Людям, которые принимают иммунодепрессивные дозы вещества, нельзя вводить живые вакцины.

В большинстве случаев при длительном применении пероральных и интраназальных глюкокортикостероидов у пациентов развивается остеопороз.