– это генетическое заболевание, характеризующееся нарушением липидного обмена, недостаточностью лизосомальных ферментов, накоплением гликолипидов в клеточных структурах. Симптомы определяются типом патологии. Общими признаками являются увеличение печени, селезенки, снижение свертываемости крови. При I типе выявляются нарушения со стороны костной системы: остеопороз, частые переломы, инфекции костей. При II и III типе доминирует неврологическая симптоматика: судороги, паралич, косоглазие, задержка умственного развития. Диагностика основана на биохимическом анализе дефицитарного фермента. Лечение включает ферментозаместительную, субстратредуцирующую и симптоматическую терапию.

МКБ-10

E75.2 Другие сфинголипидозы

Общие сведения

Заболевание получило свое название по фамилии французского врача Филиппа Гоше. В 1882 году он описал симптомы и патанатомические особенности строения селезенки пациентки, которая умерла от сепсиса . Спустя несколько десятилетий при аналогичном клиническом случае Гоше определил накопление в селезенке глюкоцереброзида и недостаточность фермента глюкоцереброзидазы. Болезнь Гоше (сфинголипидоз, глюкозилцерамидный липидоз) относится к группе лизосомальных болезней накопления – наследственных патологий, при которых изменены функции клеточных органелл лизосом. Частота заболевания составляет от 1:40 тыс. до 1:70 тыс. Распространенность наиболее велика в сообществах, где допустимы браки между близкими родственниками, например, у евреев ашкенази. Носительство мутационного гена определяется примерно у 1 человека из 400.

Причины

Глюкозилцерамидный сфинголипидоз является наиболее частой формой наследственных ферментопатий. Причиной его развития считается дефект гена GBA, который кодирует фермент лизосом бета-глюкозидазу (глюкоцереброзидазу), ответственную за расщепление липидов. Наследование болезни происходит аутосомно-рецессивным способом, для формирования ферментопатии необходимо присутствие пары измененных генов: один – от матери, другой – от отца. В супружеской паре, где оба родителя – носители мутации, вероятность рождения больного ребенка составляет 25%. Риск передачи одного дефектного гена, то есть риск носительства без развития болезни в таких семьях равен 50%. При наличии в генотипе двух мутантных аллелей функция глюкоцереброзидазы снижается на 15-30% от нормального уровня.

Патогенез

Патогенетической основой болезни является снижение каталитической активности бета-глюкозидазы. В результате нарушается процесс расщепления гликосфинголипидов (сложных соединений липидов и углеводов) до глюкозы и церамида. Аномально прогрессивное накопление макромолекул происходит в клетках, которые характеризуются повышенной скоростью их обновления – в макрофагах. Негидролизованные липиды концентрируются в лизосомах, образуются особые клетки накопления – клетки Гоше. Первичный метаболический сбой провоцирует вторичные расстройства биохимических процессов и клеточных функций. Из-за патологии жирового обмена развивается синдром активации макрофагов. Стимулируется моноцитопоэз, увеличивается содержание макрофагов в печени, селезенке, костном мозге. Это становится причиной спленомегалии, гепатомегалии, инфильтрации костного мозга. Расстройство регуляторной функции макрофагов является провоцирующим фактором цитопении, поражения костей и суставов.

Симптомы болезни Гоше

По возрасту дебюта и особенностям клинической картины выделяют три типа болезни. Первый тип наиболее распространен, имеет хронический характер течения. Симптомы чаще проявляются к 30-40 годам, реже болезнь манифестирует в детском возрасте. Увеличение размеров печени и селезенки начинается сразу после рождения, но клинически проявляется позже. Первыми признаками патологии становятся анемия, повышенная кровоточивость. Угнетение системы кроветворения сопровождается снижением уровня гемоглобина и тромбоцитов. Изменения со стороны опорно-двигательного аппарата представлены болями в костях и суставах, частыми переломами, деформациями (как правило, изменяется бедренная кость). У взрослых заметна гиперпигментация на лице и ногах: кожа темнеет, приобретает оттенок от желтоватого до желто-коричневого. Возможно появление плоских красных пятен с типичной локализацией в области вокруг глаз. Рост пациентов ниже среднего.

Второй тип болезни (острый инфантильный или острый нейропатический) встречается очень редко, развивается в промежутке от рождения до полутора лет, чаще всего симптомы дебютируют в первые три месяца жизни. Характеризуется стремительным течением, плохим откликом на лечение. На первый план выходят неврологические расстройства, спровоцированные скоплением клеток Гоше в центральной нервной системе. Дети слабо кричат, вяло сосут. Нарушен глотательный рефлекс, нередко отмечаются сбои цикла дыхания. Наблюдается заметная задержка психического и физического развития. На начальной стадии заболевания мышечный тонус снижен, через 9-12 месяцев после дебюта возникает гипертонус, особенно в мышцах шеи и конечностях. Развиваются судороги, косоглазие , спастический паралич. Печень и селезенка увеличены. Дети часто болеют тяжелой пневмонией .

Третий тип – ювенильный или подострый нейропатический. Первые признаки – увеличение селезенки и печени – возникают в 2-3 года. Полная симптоматика разворачивается в период с 6 до 15 лет. Клинические проявления поражения ЦНС включают гипертонус мышц, паралич спастического типа, косоглазие, непроизвольные спазмы, судороги, затрудненный цикл дыхания с трудностью вдоха, проблемы при глотании. Имеются расстройства психического развития: снижение интеллектуальных функций, несформированность речи и письма, эмоциональная неустойчивость, психозы. Дети отстают в половом развитии. Течение болезни неуклонно прогрессирующее.

Осложнения

Наиболее тяжелые осложнения выявляются при втором и третьем типе болезни. Поражение спинного и головного мозга приводит к нарушению дыхательного цикла, развиваются внезапные остановки дыхания, возрастает риск спазма гортани и смерти от удушья. Сниженный уровень тромбоцитов способен стать причиной обширных внутренних кровотечений . У больных с патологией первого типа распространенным осложнением является разрушение костей, их повышенная ломкость и инфекционные поражения. Ограничивается подвижность, пациенты не могут передвигаться самостоятельно, нуждаются в постороннем уходе.

Диагностика

Сбор анамнеза и физикальное обследование выполняется врачом-эндокринологом и неврологом, дополнительно назначаются консультации генетика , гематолога, офтальмолога, педиатра, психиатра. Анамнестические данные включают наличие болезни Гоше у родственников. При осмотре выявляются типичные признаки: низкий рост, патологии костей, неврологические симптомы (косоглазие, атаксия , паралич), геморрагический синдром, гиперпигментация кожи. Иногда подозрение на заболевание возникает после случайного выявления увеличенной селезенки на снимках УЗИ, угнетении кроветворной системы по данным общего анализа крови. Для подтверждения диагноза, исключения других метаболических наследственных патологий, остеомиелита , костного туберкулеза , вирусного гепатита и онкологических поражений крови проводится специфическая диагностика:

• Клиническое, биохимическое исследование крови. У большинства больных определяется тромбоцитопения, лейкопения, анемия, которая у детей обычно имеет железодефицитное происхождение. В результатах биохимического анализа обнаруживается сниженная активность глюкоцереброзидазы.
• Ферментный анализ клеток. При болезни Гоше в образцах сухой крови и в фибробластах кожи выявляется недостаточная активность глюкозидазы. Степень дефицитарности фермента не имеет прямой корреляции с выраженностью симптомов. Дополнительный биохимический маркер – хитотриозидаза. Этот фермент синтезируется активированными макрофагами, характерно повышение его активности в 6-10 раз.
• Морфологическое изучение костного мозга. Подтверждается наличие специфических для данного заболевания структур – клеток Гоше. Результат позволяет исключить гемобластоз и лимфопролиферативное заболевание.
• Исследование структуры костной ткани. С целью оценки тяжести поражения костно-суставной системы выполняется денситометрия , рентгенография и/или МРТ костей скелета. Возможен диффузный остеопороз , могут визуализироваться колбы Эрленмейера, очаги остеолизиса, остеосклероза и остеонекроза. На ранних стадиях болезни отмечается остеопения, инфильтрация костного мозга.
• Визуализирующее исследование селезенки, печени. Проводится УЗИ и МРТ внутренних органов. По результатам устанавливается наличие или отсутствие очаговых поражений, измеряется объем увеличенного органа. Исходные показатели в последующем позволяют контролировать эффективность терапии.
• Молекулярно-генетические исследования. ДНК-диагностика является необязательной процедурой. Подтверждение мутации в гене GBA бывает необходимо при неоднозначности биохимических исследований, а также в рамках пренатальных и преимплантационных обследований.

Лечение болезни Гоше

Специализированная помощь больным с первым и третьим типом болезни направлена на устранение симптомов и компенсацию первичного генетического дефекта – увеличение количества недостающего фермента, усиление катаболизма гликосфинголипидов. При 2 типе патологии терапевтические мероприятия оказываются недостаточно эффективными, усилия врачей сводятся к облегчению клинических проявлений – болей, судорог, дыхательных расстройств. Общая схема включает следующие направления:

• Ферментозаместительная терапия. Основным методом лечения является пожизненная ферментная заместительная терапия (ФЗТ) с применением рекомбинантной глюкоцереброзидазы. Эффективность достаточно высока – симптомы полностью купируются, качество жизни больных повышается. ФЗТ целесообразна при третьем и первом типе заболевания. Препараты вводятся внутривенно. Частые инфузии иногда становятся причиной воспалительных заболеваний вен (флебитов).
• Субстрат-редуцирующая терапия. Данное направление является новым в лечении болезни Гоше, относительно широко распространено в США и странах Европы. Нацелено на снижение скорости производства субстрата гликосфинголипидов и ускорение катаболизма накапливающихся макромолекул. В качестве препаратов выступают специфические ингибиторы глюкозилцерамидсинтазы. Метод показан при заболевании 1 типа с легкими и умеренными симптомами.
• Симптоматическая терапия. При явлениях остеопороза назначается комплексная терапия, включающая прием кальцийсодержащих препаратов, витамина D и соблюдение диеты, обогащенной кальцием. Эти меры позволяют замедлить потерю костной массы, повысить прочность костей, предотвратить переломы. При скелетных осложнениях применяются анальгезирующие средства (НПВС), антибактериальная терапия. Симптомы неврологических нарушений купируются противоэпилептическими препаратами, ноотропами, миорелаксантами.

Прогноз и профилактика

Благоприятный исход наиболее вероятен у пациентов с 1 типом заболевания – комплексный терапевтический подход позволяет нормализовать функциональность глюкоцереброзидазы, предупредить развитие осложнений, избежать инвалидизации. При 3 типе прогноз зависит от характера течения болезни, индивидуальной реакции организма на лечебные мероприятия. 2 тип имеет крайне тяжелые проявления и завершается гибелью больного. Профилактика проводится во время планирования беременности и на ее начальных сроках. Медико-генетическое консультирование рекомендуется семьям, имеющим близких родственников с данной патологией. При высоком риске передачи мутации будущему ребенку в первом триместре выполняется исследование уровня фермента в амниотической жидкости, решается вопрос о

Болезнь Гоше – генетическое заболевание, при котором жирные вещества (липиды) накапливаются в клетках и на некоторых органах. Болезнь Гоше является наиболее распространенной из лизосомных болезней накопления. Она является одной из форм sphingolipidosis (подгруппы лизосомных болезней накопления), так как проявляется в дисфункциональности метаболизма сфинголипидов.

Расстройство характеризуется усталостью, анемией, низким уровнем тромбоцитов в крови, увеличением размеров печени и селезенки. Это обусловлено наследственным дефицитом фермента глюкоцереброзидазы, который действует на глюкозилцерамид жирных кислот. Когда фермент поврежден, глюкозилцерамид накапливается, в частности, в лейкоцитах, чаще всего в макрофагах (мононуклеарных лейкоцитах). Глюкозилцерамид может накапливаться в селезенке, печени, почках, легких, мозге и костном мозге.

Проявлениями болезни Гоше могут быть увеличение селезенки и печени, тяжелые неврологические осложнения, отек лимфатических узлов и прилегающих суставов, вздутие живота, коричневатый цвет кожи, анемия, низкий уровень тромбоцитов в крови и склеры.

Заболевание вызывается рецессивной мутацией в гене, расположенном на хромосоме 1, и влияет как на мужчин, так и на женщин. Примерно 1 из 100 человек в мире является носителем болезни Гоше. Болезнь названа в честь французского врача Филиппа Гоше, который первоначально описал ее в 1882 году.

Типы болезни Гоше

Болезнь Гоше имеет три общих клинических подтипа: тип I, тип II и тип III.

Тип I является наиболее распространенной формой заболевания, встречающейся с частотой 1 на 50000 новорожденных. Симптомы болезни Гоше этого типа могут проявляться в раннем возрасте или в зрелом возрасте и включают в себя:

• Увеличение печени и в значительной степени увеличение селезенки;
• Слабость скелетных костей;
• Анемия, тромбоцитопения и лейкопения;
• Поражение почек;
• Усталость.

Тип II обычно начинает проявляться на протяжении первых шести месяцев со дня рождения и встречается с частотой примерно 1 на 100000 новорожденных. Симптомы болезни Гоше этого типа включают в себя:

• Увеличение печени и селезенки;
• Обширные и прогрессивные повреждения головного мозга;
• Нарушения движения глаз, спастичность, судороги и ригидность конечностей;
• Слабая способность сосать и глотать.

Пострадавшие дети обычно умирают в возрасте 2 лет.

Тип III (хроническая нейропатическая форма) может начаться в любое время, в детстве или даже в зрелом возрасте, и встречается с частотой 1 на 100000 новорожденных. Основные симптомы включают увеличение селезенки или печени, судороги, нарушение координации, проблемы с дыханием, скелетные нарушения, нарушения движения глаз, заболевания крови, включая анемию.

Симптомы болезни Гоше

Общими симптомами болезни Гоше являются:

• Безболезненная гепатомегалия и спленомегалия – размеры селезенки могут быть от 1500 до 3000 мл, в отличие от нормального размера в 50-200 мл. Спленомегалия может уменьшать аппетит, оказывая давление на живот, а расширение селезенки увеличивает риск разрыва селезенки;
• Гиперспленизм и панцитопения – быстрое и преждевременное разрушение клеток крови, что приводит к анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении (с повышенным риском инфекций и кровотечений);
• Цирроз печени;
• Сильная боль в суставах и костях, зачастую в тазобедренных и коленных суставах;
• Неврологические симптомы;
• Тип II: серьезные судороги, гипертония, умственная отсталость, апноэ;
• Тип III: подергивание мышц, судороги, деменция, апраксия глазных мышц;
• Остеопороз;
• Желтовато-коричневая пигментация кожи.

Лечение болезни Гоше

Лечение болезни Гоше подтипа 1 и 3 может начинаться с внутривенной замены фермента рекомбинантной глюкоцереброзидазы, что может значительно уменьшить размеры печени и селезенки, скелетные аномалии и обратить вспять другие проявления. Эта процедура стоит около 200000$ для одного пациента и должна повторяться ежегодно на протяжении всей жизни больного. Также лечение болезни Гоше осуществляется при помощи медикамента Velaglucerase Alfa, который был одобрен в качестве альтернативного лечения с февраля 2010 года.

Также лечением болезни Гоше может быть успешная трансплантация костного мозга, которая лечит не неврологические проявления болезни, так как во время процедуры вводятся моноциты с активной бета-глюкозидазой. Однако эта процедура несет значительный риск и редко рекомендуется при болезни Гоше.

Хирургическая операция по удалению селезенки (спленэктомия) требуется в редких случаях, если у пациента анемия или когда увеличенный орган влияет на здоровье больного. Переливание крови может иметь место для больных с симптомами анемии. Также в некоторых случаях требуется хирургическая замена суставов для улучшения мобильности и качества жизни.

Другие методы лечения болезни Гоше включают прием антибиотиков от инфекций, противоэпилептиков, бисфосфонатов для костных поражений, а также трансплантацию печени.

Болезнь Гоше также лечится при помощи перорального приема препаратов, которые действуют на молекулярном уровне. Миглустат является одним из этих препаратов и был одобрен для лечения болезни Гоше в 2003 году.

Видео с YouTube по теме статьи:

Болезнь Гоше (БГ) – наиболее частая форма наследственных ферментопатий, объединенных в группу лизосомных болезней накопления, в основе которой лежит дефект лизосомного фермента β-D-глюкозидазы (глюкоцереброзидазы), ответственного за катаболизм липидов. МКБ-10: Е75.5

Эпидемиология

Частота БГ в общей популяции 1:40000 – 1:70000. В популяции евреев-ашкенази (выходцев из Восточной Европы) частота встречаемости этого заболевания является более высокой и достигает 1:450 – 1:1000.

Этиопатогенез болезни Гоше

БГ наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Присутствие двух мутантных аллелей гена ассоциируется со значительным (£ 30% от нормального уровня) снижением каталитической активности глюкоцереброзидазы, что приводит к накоплению в лизосомах макрофагов неутилизированных липидов и образованию характерных клеток накопления (клеток Гоше). Следствием данного метаболического дефекта являются: хроническая активация макрофагальной системы, аутокринная стимуляция моноцитопоэза и увеличение абсолютного количества макрофагов, нарушение регуляторных функций макрофагов. Ген глюкоцереброзидазы картирован на хромосоме 1q21. В настоящее время описано более 300 различных мутаций, которые частично или полностью блокируют каталитическую активность фермента, и которые связаны с широким полиморфизмом клинических симптомов БГ.

Наиболее распространенными мутациями, составляющими около 60% всех мутаций гена глюкоцереброзидазы являются: N370S, L444P, 84GG, IVS2+1. Присутствие аллеля N370S “защищает” от поражения нервной системы. Напротив, инактивирующие точечные мутации, рекомбинантные аллели и внутригенные делеции сопряжены с накоплением продуктов дегенерации гликосфинголипидов в нервной ткани (нейроны, адвентициальные клетки, микроглия) и ассоциируется с развитием нейронопатических типов БГ.

Классификация. Типы болезни Гоше

В зависимости от клинического течения выделяют 3 типа болезни Гоше:

• тип 1 – не-нейронопатический (самый частый);
• тип 2 – инфантильный или острый нейронопатический;
• тип 3 – подострый нейронопатический;

При типах 2 и 3 в патологический процесс вовлекается нервная система, поэтому их называют нейронопатическими. Клинические проявления БГ типа 1 разнообразны. Возраст манифестации заболевания варьирует от 0 до 60 лет. БГ типа 1 имеет хроническое течение.

Клиническая картина характеризуется прогрессирующим увеличением паренхиматозных органов (печени и селезенки), панцитопенией и патологией трубчатых костей скелета:

• гепатоспленомегалия;
• геморрагический синдром;
• костные боли (костные кризы);
• нарушение подвижности в суставах, обусловленное асептическим некрозом;
• патологические переломы;
• задержка физического и полового развития;
• астенический синдром.

Постоянный и наиболее ранний признак заболевания – спленомегалия. При пальпации селезенка имеет плотную консистенцию. Размеры селезенки при БГ могут превышать норму в 5-80 раз.

По мере прогрессирования спленомегалии в селезенке могут развиваться инфаркты и фиброзные изменения, которые не имеют клинических проявлений. Гепатомегалия при БГ выражена в меньшей степени, чем спленомегалия и развивается, как правило, в более поздние сроки. Исключение составляют больные после спленэктомии, у которых в отсутствии лечения может наблюдаться значительная гепатомегалия. Функция печени, как правило, не страдает. В редких случаях отмечается незначительное повышение сывороточных трансаминаз. При прогрессировании БГ может развиться портальная гипертензия. Геморрагический синдром, связанный с тромбоцитопенией и нарушением функции тромбоцитов, проявляется в виде подкожных гематом, кровоточивости слизистых оболочек и длительных кровотечений после малых оперативных вмешательств. Поражение легких встречается редко (1-2% больных), преимущественно у спленэктомированных пациентов, и проявляется как интерстициальное заболевание легких или поражение легочных сосудов с развитием симптомов легочной гипертензии. Типичным проявлением БГ типа 1 является поражение костно-суставной системы, которое протекает от бессимптомной остеопении и колбообразной деформации дистальных отделов бедренных костей (колбы Эрленмейера) до тяжелейшего остеопороза с множественными патологическими переломами и ишемическими некрозами, ведущими к развитию вторичных остеоартрозов и, как следствие, необратимых ортопедических дефектов. У большинства больных с БГ наблюдаются хронические боли в костях. Характерны костные кризы, сопровождающиеся мучительными болями в костях, гиперемией и болезненностью в области суставов, снижением двигательной активности, лихорадкой, ознобом. На пике криза отмечаются высокий лейкоцитоз и повышенная скорость оседания эритроцитов. Именно поражение костно-суставной системы определяет тяжесть течения БГ и качество жизни пациентов.

Основные симптомы заболевания при БГ типа 2 возникают в первые 6 мес. жизни. Течение заболевания – быстро прогрессирующее. Клинический симптомокомплекс включает признаки поражения нервной системы и внутренних органов:

• гепатоспленомегалия;
• нарушение глотания, поперхивание, часто осложняющиеся аспирационной пневмонией;
• тризм, билатеральное фиксированное косоглазие, прогрессирующая спастичность с ретракцией шеи, гиперрефлексия, положительный симптом Бабинского и другие патологические рефлексы;
• прогрессирующая задержка психомоторного развития и потеря ранее приобретенных навыков;
• тонико-клонические судорожные приступы, резистентные к противосудорожной терапии.

Главной особенностью клинических проявлений БГ типа 3 является то, что наряду с поражением паренхиматозных органов (гепатоспленомегалия) наблюдаются неврологические проявления, сходные с таковыми при типе 2 БГ, но менее тяжело выраженные и возникающие, как правило, в возрасте от 6 до 15 лет и позже:

• окуломоторные расстройства;
• снижение интеллекта (от незначительных изменений до тяжелой деменции);
• экстрапирамидная ригидность;
• мозжечковые нарушения;
• расстройства речи, письма;
• поведенческие изменения, эпизоды психоза;
• миоклонии, генерализованные тонико-клонические судороги.

В большинстве случаев течение заболевания медленно прогрессирующее.

Патологическое состояние специалисты относят к сфинголипидозам. Проявляется оно избыточным накоплением липидов в клетках органов и тканей. Предположительно болезнь Гоше развивается в результате генетического ослабления ферментативной активности глюкоцереброидазы, что приводит к нарушению утилизации липидов и их избыточному накоплению в организме человека.

Чаще всего в данном случае страдает мозговая и легочная ткань, а также почки, селезенка и печень. При этом нарушается строение клеток с разрастанием их до значительных размеров. Образуются так называемые «клетки Гоше» (по имени автора, открывшего заболевание). Замечено, что риск развития болезни Гоше значительно возрастает при частых близкородственных браках .

Причины

До настоящего момента точная причина развития данной патологии до конца не выяснена, однако выделяются следующие предпосылки:

Классификация

Классификация болезни Гоше основывается на том, в каком возрасте у пациентов появляются первые симптомы патологического процесса, тяжесть его проявления, а также предпосылки к возможному выздоровлению. Выделяют три основных типа глюкоцереброзидоза. Характеристики первого типа:

• Преимущественно данной формой болеют взрослые люди после тридцати лет.
• Может протекать без явного проявления симптоматических признаков или они будут незначительными. Например, немного увеличена печень и селезенка, но это не отражается на их функционировании, патологические нарушения при обследовании крови не выявляются.
• Симптомы болезни Гоше проявляются в нарушении работы печени и селезенки, а также кровеносной системы. В этом случае часто патологический процесс протекает с различными осложнениями.
• При первом типе нервная ткань не поражается, работа головного и спинного мозга не нарушается.
• Данный вид болезни Гоше наиболее распространен.

Второй тип глюкоцереброзидного липидоза встречается очень редко. Стоит обратить внимание:

• При таком течении заболевания липиды, в основном, накапливаются в нервной ткани с формированием характерных клеток Гоше в области головного и спинного мозга.
• Клиника проявляется преимущественно неврологическими симптомами.
• Болеют чаще дети, а первые признаки болезни начинают проявляться практически с самого рождения малыша.
• Клинические симптомы нарастают быстро.
• Первыми из них будут задержка развития ребенка и пониженный мышечный тонус. Далее тонус мышц увеличивается и появляется судорожная симптоматика с последующим развитием нарушений дыхательного процесса и глотания. Именно это и становится причиной смертельного исхода.

Третий тип также поражает детей, но возрастом постарше. Преимущественно патология выявляется до пятнадцати лет :

• В основном страдает нервная система.
• Такие дети отстают в развитии, имеют различные умственные отклонения.
• Замедляется рост и половое созревание.
• Симптоматические проявления болезни Гоше достаточно быстро прогрессируют.

Симптомы

Заболевание может проявляться следующими симптомами, которые в зависимости от формы и тяжести течения, могут быть более или менее выраженными:

• Размеры печени и селезенки увеличиваются. Причем данное изменение может быть как ярко выраженным и легко определяемым при визуальном или пальпаторном обследовании, так и незначительным. В последнем случае его выявляют случайно при проведении диагностического обследования с другой целью.
• При болезни Гоше нарушается процесс свертывания крови. Такие больные часто предъявляют жалобы на спонтанные кровотечения или подкожные кровоизлияния.
• Нарушение работы кровеносной системы подтверждаются лабораторными исследованиями крови.
• Костная ткань становится более хрупкой, что приводит к переломам костей различной сложности.
• Это же становится причиной нарушения функционирования суставов.
• Выявляются неврологические нарушения в виде непроизвольных сокращений, а при более тяжелом течении и судорогами различных групп мышц. Это может привести к остановке дыхания или глотания.

Симптомы могут проявляться не одинаково у разных пациентов. Их наличие и тяжесть в полной мере зависят от того, в каких тканях происходит накопление липидов, то есть в каких органах происходит разрастание клеток Гоше.

Например, при поражении области головного или спинного мозга преобладает неврологическая симптоматика, а если нарушено функционирование печени и селезенки, то страдает система кровообращения и связанные с ней органы.

Диагностика

Предварительный диагноз устанавливается на основании следующих данных:

• Характерных жалоб больного при обращении к врачу. В этом случае при сборе анамнеза лечащий врач уточняет, когда появились жалобы, как быстро они прогрессируют.
• Врачебного осмотра. При этом специалист оценивает общее состояние пациента, проводит пальпаторный осмотр. Отмечается наличие или отсутствие патологической неврологической симптоматики и интенсивность ее проявления. Также обследуется область печени.
• Болезнь Гоше может быть выявлена случайно при проведении диагностических обследований органов ЖКТ, клинического или биохимического анализов крови, а также при выяснении причины частых переломов у пациента.

Для подтверждения поставленного диагноза болезнь Гоше больному могут назначить следующие виды инструментального или лабораторного обследования :

• Определение уровня глюкоцереброзидазы в кровеносной системе и клеточных структурах кожных покровов. Положительный анализ считается одним из основополагающих для постановки диагноза.
• Биохимическое исследование крови.
• Биопсия пораженных органов и тканей с последующим гистологическим исследованием полученных материалов. Наличие характерных клеточных структур Гоше поможет поставить окончательный диагноз.
• Рентгенография и МРТ костной ткани. Косвенным подтверждением данной патологии может стать изменение плотности отдельных областей в костях.
• Обследование генетического материала пациента на наличие специфических нарушений.

Лечение

• Пациенты с данной патологией подлежат постоянному диспансерному наблюдению у гематолога.
• Основа терапии - симптоматическое лечение, которое зависит от тяжести развития патологического процесса и возможных его проявлений.
• Может быть назначена заместительная терапия, которая предусматривает введение недостающего фермента. Она наиболее результативна при первом типе болезни Гоше.
• При выявлении патологии костей симптоматическое лечение назначает ортопед.
• Если выявляются тяжелые патологические изменения внутренних органов, то по жизненным показаниям может быть проведено удаление селезенки или трансплантация костного мозга.

Профилактика

• Генетическое обследование семейных пар при планировании беременности для выявления скрытых носителей рецессивного гена.
• Определение активности специфического фермента у плода при проведении пренатального диагностирования.

Возможные осложнения

В качестве осложнений чаще всего возможны:

• Спонтанные сосудистые кровотечения в области ЖКТ.
• Прободение селезенки.
• Внезапная остановка дыхания.
• Нарушение глотательной функции.
• Воспалительные заболевания органов дыхания, которые развиваются в результате заноса в них пищи.
• Снижение прочности костей или полное их разрушение.
• Инфекционные процессы в костной ткани.

Прогноз

При первом типе заболевания, ранней диагностике, своевременно начатой заместительной терапии болезни Гоше возможна положительная динамика . Второй тип глюкоцереброзидоза наиболее неблагоприятен, так как протекает более тяжело. Больные дети, как правило, не живут более двух лет. Третья форма болезни Гоше при своевременном диагностировании и адекватном лечении позволяет поддерживать жизненные функции пациента. В противном случае он умирает достаточно быстро от развившихся осложнений.

Нашли ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl + Enter

Е. Нурмухаметова
E. Nurmuckhametova

Б олезнь Гоше (БГ) - редкая наследственная патология, в основе которой лежит недостаточность фермента глюкоцереброзидазы, что ведет к накоплению глюкоцереброзидов в лизосомах клеток. Наиболее распространено это заболевание среди евреев ашкенази. Характерны такие клинические проявления, как анемия, поражение костей, гепатоспленомегалия; у части больных отмечается поражение центральной нервной системы. Выделяют три типа заболевания: 1-й - хронический висцеральный (взрослый), 2 - острый церебральный (инфантильный) и 3-й - подострый церебральный (ювенильный). В настоящее время на хромосоме 21 локализован ген, ответственный за синтез глюкоцереброзидазы. У пациентов c БГ были идентифицированы различные мутации этого гена, причем абсолютных корреляций между определенными мутациями и клиническими проявлениями заболевания не существует.
В статье представлен краткий обзор материалов конференции Национального института здоровья (NIH Technology Assessment Panel on Gaucher Disease), посвященной различным аспектам БГ - разработке новых подходов к изучению патогенеза, диагностике и лечению этой патологии. В конференции принимали участие эксперты в области педиатрии, терапии, акушерства и гинекологии, генетики, эндокринологии, молекулярной биологии. Была представлена обширная библиография по материалам MEDLINE.
Основные вопросы, которые были проанализированы на конференции, представлены ниже.
1. Каково естественное течение БГ и можно ли прогнозировать характер течения этого заболевания у конкретного больного?
Течение и исход заболевания достаточно хорошо известны в отношении 2-го типа. 3-й и, особенно, 1-й тип охарактеризованы недостаточно, так как отличаются большой вариабельностью исходов. Совершенно различное течение болезни отмечается даже у близнецов. Очевидно, имеет значение влияние совокупности генетических и негенетических факторов.
2. Какова роль молекулярных и ферментных тестов в выявлении больных и носителей в различных популяциях? Для подтверждения или исключения БГ используются различные ферментные тесты (например, анализ экстракта лейкоцитов или фибробластов). Единого общепринятого метода не существует. Ферментный анализ недостаточно надежен для прогнозирования течения заболевания или для выявления носителей болезни.
Более приемлем в этом отношении метод генотипирования (структурный анализ ДНК для выявления мутаций). Он позволяет точно выявлять носителей и с определенной степенью вероятности прогнозировать поражение нервной системы у конкретного пациента.
3. Каковы показания к лечению и приемлемые режимы терапии? Хотя общепринято, что пациенты с симптомами заболевания нуждаются в лечении, четких показаний к началу терапии не разработано. Неизвестно также значение профилактического лечения пациентов с доказанной ферментной недостаточностью, но без каких-либо клинических проявлений БГ.
При данном заболевании возможны следующие варианты лечения:

• поддерживающая терапия (обезболивание, лечение переломов и т. д.);
• трансплантация костного мозга;
• заместительная терапия плацентарной или рекомбинантной глюкоцереброзидазой (при 1-м типе).

Что касается заместительной ферментной терапии, то существуют расхождения в отношении доз, частоты и метода введения препарата. Применяются дозы от 30 до 120 ед/кг в течение 4 нед. И хотя адекватное сравнение результатов, полученных различными исследователями, затруднено, все-таки очевидно, что большинство больных хорошо реагируют на низкие дозы фермента. Это важно в плане снижения стоимости лечения. Существует настоятельная необходимость в стандартизации терапевтических режимов и проведении кооперативного клинического исследования с целью сравнительной оценки их эффективности. Важна также дальнейшая разработка принципиально иных методов лечения (например, использование ингибиторов синтеза сфинголипидов, генотерапия и др.).
4. Каковы цели лечения и как должна проводиться оценка его эффективности?
Цель терапии при БГ - улучшение состояния здоровья и качества жизни больных. Необходимо проведение крупного кооперативного рандомизированного исследования, основными целями которого являлись бы:

• оптимизация режимов лечения пациентов с клиническими проявлениями;
• выяснение целесообразности ферментной терапии пациентов, не имеющих симптомов.

5. В каких случаях корреляции генотип - фенотип могут использоваться для консультации и лечения больных?
Обнаружено более 50 мутаций гена глюкоцереброзидазы. Четыре из них выявляются в 70% случаев БГ 1-го типа у евреев ашкенази и в 61% - в общей популяции. Хотя четких корреляций между той или иной мутацией и характеристиками заболевания нет, существуют все-таки некоторые общие закономерности:

• гомозиготность по N370S обусловливает развитие 1-го типа болезни; поражение ЦНС при этом исключается; тяжесть заболевания может быть различной;
• гетерозиготность по N370S связана с более тяжелым течением болезни, чем гомозиготность;
• гомозиготность по L444P у шведов приводит к развитию БГ 3-го типа с поражением нервной системы, а среди японцев при этом поражения нервной системы не отмечается. Этот факт говорит о влиянии генетического фона на характер проявлений различных мутаций.

Отсутствие четких взаимосвязей генотип - фенотип затрудняет прогнозирование течения заболевания у конкретного больного и снижает ценность пренатальной диагностики.
6. Каковы направления будущих исследований? На конференции был намечен ряд принципиальных подходов к дальнейшему изучению БГ:

• стандартизация номенклатуры;
• разработка единой системы клинической оценки тяжести заболевания;
• создание общенациональной базы данных;
• проведение кооперативных контролированных клинических исследований с целью оптимизации терапии;
• организация исследований, направленных на углубление знаний об обмене глюкоцереброзидазы. Таким образом, БГ ставит перед обществом ряд очень серьезных финансовых и этических проблем.

Литература:

NIH Technology Assessment Panel on Gaucher Disease Gaucher Disease: Current Issues in Diagnosis and Treatment. JAMA 1996;275:548-53.