Лекарственное средство вводится в организм для того, чтобы оказать какое-либо терапевтическое действие. Однако и организм оказывает влияние на лекарственное средство, и в результате этого оно может попадать или не попадать в определённые части организма, проходить или не проходить определённые барьеры, видоизменять или сохранять свою химическую структуру, покидать организм определёнными путями. Все этапы движения лекарства по организму и процессы, происходящие с лекарством в организме, являются предметом изучения особого раздела фармакологии, который называется фармакокинетикой .

Выделяют четыре основных этапа фармакокинетики лекарственных препаратов - всасывание, распределение, метаболизм и выведение.

Всасывание - процесс поступления лекарственного средства извне в кровеносное русло. Всасывание лекарственных препаратов может происходить со всех поверхностей организма - кожи, слизистых оболочек, с поверхности лёгких; при приёме внутрь поступление лекарств из желудочно-кишечного тракта в кровь идёт с использованием механизмов всасывания питательных веществ. Следует сказать, что лучше всего в желудочно-кишечном тракте всасываются лекарственные средства, которые обладают хорошей растворимостью в жирах (липофильные средства) и имеют небольшую молекулярную массу. Высокомолекулярные средства и вещества, нерастворимые в жирах, практически не всасываются в желудочно-кишечном тракте, и поэтому их следует вводить другими путями, например в виде инъекций.

После попадания лекарственного средства в кровь наступает следующий этап - распределение . Это процесс проникновения лекарственного средства из крови в органы и ткани, где чаще всего и находятся клеточные мишени их действия. Распределение вещества происходит тем быстрее и легче, чем больше оно растворимо в жирах, как и на этапе всасывания, и чем меньше его молекулярная масса. Однако в большинстве случаев распределение лекарственного средства по органам и тканям организма происходит неравномерно: в какие-то ткани попадает больше лекарства, в другие - меньше. Этому обстоятельству есть несколько причин, одна из которых - существование в организме так называемых тканевых барьеров. Тканевые барьеры защищают от попадания в определённые ткани чужеродных веществ (в том числе и лекарств), предотвращая повреждение ими тканей. Наиболее важными являются гематоэнцефалический барьер, препятствующий проникновению лекарств в центральную нервную систему (ЦНС), и гематоплацентарный барьер, который защищает организм плода в матке беременной. Тканевые барьеры, конечно же, не являются абсолютно непроницаемыми для всех лекарств (иначе у нас не было бы лекарственных средств, влияющих на ЦНС), однако значительно изменяют характер распределения многих химических веществ.

Следующим этапом фармакокинетики является метаболизм , то есть видоизменение химической структуры лекарства. Основной орган, где происходит метаболизм лекарств, - это печень. В печени в результате метаболизма лекарственное вещество в большинстве случаев превращается из биологически активного в биологически неактивное соединение. Таким образом, печень обладает антитоксическими свойствами в отношении всех чужеродных и вредных веществ, в том числе и лекарств. Однако в некоторых случаях происходит противоположный процесс: лекарственное вещество из неактивного «пролекарства» превращается в биологически активное лекарственное средство. Некоторые лекарственные средства вообще не подвергаются метаболизму в организме и покидают его в неизменном виде.

Последний этап фармакокинетики - выведение . Лекарственное средство и продукты его метаболизма могут выводиться различными путями: через кожу, слизистые оболочки, лёгкие, кишечник. Однако основной путь выведения подавляющего большинства лекарств - через почки с мочой. Важно отметить, что в большинстве случаев лекарственное средство подготавливается к выведению с мочой: при метаболизме в печени оно не только теряет биологическую активность, но и превращается из жирорастворимого вещества в водорастворимое.

Таким образом, лекарственное средство проходит через весь организм, прежде чем покинет его в виде метаболитов или в неизменном виде. Интенсивность этапов фармакокинетики отражается на концентрации и длительности нахождения активного соединения в крови, а это в свою очередь определяет силу фармакологического эффекта лекарства. В практическом отношении для оценки эффективности и безопасности лекарства важно определить ряд фармакокинетических параметров: скорость нарастания количества лекарства в крови, время достижения максимальной концентрации, длительность поддержания терапевтической концентрации в крови, концентрации препарата и его метаболитов в моче, кале, слюне и других выделениях и т.д. Этим занимаются специалисты - клинические фармакологи, которые призваны помочь лечащим врачам выбрать оптимальную тактику фармакотерапии конкретного больного.

Аптечка первой медицинской помощи

Состав аптечек отличается для различных сфер применения, однако существуют общие принципы комплектования. В состав обычно входит:

• Набор для обработки ран и остановки кровотечений: бинты, пластыри, жгуты;
• Антисептики (спиртовые растворы йода, бриллиантового зелёного, 3 % раствор перегидрата водорода, Марганцовокислый калий (он же перманганат калия или «марганцовка»), хлоргексидин и т. д.)
• Анальгетики и иже с ними: Метамизол (он же анальгин), цитрамон, ацетилсалициловая кислота или аспирин, папаверин.
• Антибиотики общего действия (ампициллин, стрептоцид) .
• Нитроглицерин и/или валидол, их аналоги или производные.
• Антигистаминные (противоаллергические) препараты (Дифенгидрамин (известный также, как димедрол) и/или супрастин).
• Спазмолитические препараты (напр., Дротаверин (Но-шпа)).
• Нашатырный спирт
• Борная кислота и Бикарбонат натрия (известный также как питьевая сода)
• Инструмент: ножницы, хирургические перчатки, шпатель или ложка, мерный стаканчик и др.
• Средства для дезинтоксикации: активированный уголь или белый уголь, калия перманганат.

Также в состав индивидуальных аптечек могут включаться:

• Средства для проведения вентиляции лёгких.
• Противошоковые наборы.
• Средства для обеззараживания (хлорирования) воды.
• Антидоты и стимуляторы.

Маркировка

Знак первой помощи

Аптечка должна располагаться в футляре с жесткими стенками для предотвращения повреждения стеклянных упаковок лекарств. На аптечке должен быть нанесён отличительный знак для облегчения поиска сумки в случае необходимости. В качестве такого знака может использоваться красный крест на белом фоне, белый крест на зелёном фоне и другие.

43 ВОПРОС Техника измерения АД и частоты сердечных сокращений.

Измерение артериального давления проводится при помощи специального прибора – сфигмоманометра, или как его еще называют, тонометра. Прибор состоит непосредственно из сфигмоманометра, который служит для сжимания плечевой артерии и регистрации уровня давления, и фонендоскопа, которым выслушивают тоны пульсации артерии. Для того, чтобы измерить АД, необходимо обернуть манжетку тонометра вокруг плеча больного (то есть выше локтя на пару сантиметров). Далее к области локтевой ямки, немного кнутри прикладывается головка фонендоскопа. После этого грушей накачивается воздух в манжетку. Тем самым сживается плечевая артерия. Обычно достаточно довести давление в манжете до 160 – 180 мм рт.ст., но бывает необходимо поднять уровень давления и выше, если давление измеряется у больного, страдающего гипертонией. Дойдя до определенного уровня АД, воздух из манжетки начинают постепенно спускать с помощью вентиля. При этом слушают тоны пульсации плечевой артерии. Как только в фонендоскопе появляются биения пульсации артерии, этот уровень АД считается верхним (систолическое АД). Далее воздух продолжают спускать, и тоны постепенно ослабевают. Как только пульсация перестала слышаться, этот уровень АД считается нижним (диастолическим).

Кроме того, можно измерять давление и без фонендоскопа. Вместо этого уровень АД отмечается по появлению и исчезновению пульса на запястье. На сегодняшний день существуют и электронные аппараты для измерения артериального давления.

Иногда приходится измерять АД на обеих руках, так как оно может быть разным. Измерение давления следует проводить в спокойной обстановке, больной должен при этом спокойно сидеть.

ЧСС обычно подсчитывают на запястье (запястная артерия), на шее (сонная артерия), на виске (височная артерия) или на левой стороне грудной клетки. Для подсчета ЧСС с помощью этого метода человеку необходимо нащупать пульс в любой из указанных точек и включить секундомер непосредственно во время удара сердца. Затем начинаем подсчет последующих ударов и на 15 ударе останавливает секундомер. Предположим, что в течение 15 ударов прошло 20,3 с. Тогда количество ударов в минуту будет равно: (15 / 20,3) х 60 = 44 уд/мин.

Фармакокинетика изучает движение лекарственных средств по организму человека, а именно пути введения лекарственных средств, их всасывание, распределение, метаболизм (биотрансформацию) и выделение из организма.

Многие фармакологические средства предназначаются для лечебно-профилактических целей, а поэтому их называют лекарствами. Однако если неправильно ввести ЛП(или неправильно рассчитать дозу), то он превратится в яд. Например дозы МОРФИНА, которые у ребенка старшего возраста вызывают лечебный эффект, оказывают на грудных детей смертельное действие, так как грудные дети очень чувствительны к морфину. Антибиотик левомицетин, которые люди покупают от поноса, у угрудных детей может вызвать летальный исход, т.к. обладает высокой токсичность.

Название фармакология происходит от греческих слов PHARMACON (лекарство, активное начало) и LOGOS (слово, учение).

Фармакология изучает ЛС, применяемые в медицине для лечения, профилактики и диагностики различных заболеваний или патологических процессов.

Зачем изучаете фармакологию.

Средства защиты кожи.

Общевойсковой защитный комплект.

Состоит из рубахи с капюшоном, брюк, чулок, перчаток. Масса комплекта 5 кг. Обычно используется при ведении радиационной химической и бактериологической разведки, а также для защиты личного состава в условиях химической и бактериологической атаки.

Бытовая одежда .

Резиновые сапоги, спортивный костюм, плащ, спортивная шапочка, шарф, и кожаные перчатки. Используется при любых выбросах.

Затем, что ваша будущая профессия связанна с медициной. Вы будите работать с врачами, для этого должны знать мед. терминологию, чтобы понять о чём говорит врач и, что он хочет от вас.

Фармакология – это наука о взаимодействии лекарственных средств с живыми организмами и о путях изыскания новых лекарственных средств.

По определению ВОЗ ЛЕКАРСТВЕННЫМ является любое вещ-во или продукт, используемый для лечения человека. Например: лекарственным мы можем назвать только то растение, которое используется для лечения.

Как медицинская дисциплина фармакология тесно связана с другими дисциплинами (фарм. химией, анатомией, патологией, микробиологией, основами сестринского дела). А на следующий год понадобится для изучения терапии, педиатрии, хирургии и др.

Основными задачами фармакологии является изучение ЛП, их побочных действий, противопоказаний, особенностей применения у различных групп населения, правильность разведения ЛП для инъекций.

Фармакология развивается стремительными темпами. Ежегодно исследуются тысяча химических соединений. Из них в клинической практике используются лишь десятки новых высоко активных лекарственных препаратов. С каждым годом уточняются механизмы действия уже известных средств, расширяются или суживаются показания и противопоказания для их применения.

Фармакология представляет собой один из самых сложных предметов медицины. Её сложно изучать как в высших, так и в средних учебных заведениях. Однако сейчас уже получение медицинского образования немыслимо без знаний основ фармакологии. Для её успешного изучения необходимо будет приложить максимум усилий.

К настоящему моменту известны уже данные о более 10000 лекарственных препаратов.

Фармакология имеет 2 раздела - это фармакокинетика , фармакодинамика.

Фармакодинамика – изучает механизм действия лекарственных средств, т.е. каким образом действует то или иное вещ-во на организм человека.

Виды действия лекарственных веществ:

1. Основное (главное) – действие, благодаря которому достигается лечебный эффект . Например: таблетки пенталгин-Н, имеют основной фармакологический эффект или основное действие - обезболивающие – это основное действие по которому назначают ЛП.

2. Побочное – нежелательные, иногда опасные, эффекты, возникающие в организме при применении ЛП. В справочники ЛП или в анатации по применению ЛП указаны побочные эффекты. Как они выявляются? Берётся группа из 1000 добровольцев. В течении определённого времени они принимают испытуемый ЛП. Если за это время хотя бы у одного будет аллергическая реакция, то в побочный пишут аллергическая реакция и т.д. В нашем примере побочный эффект у пенталгина- Н:

при длительном приеме нарушение функции почек и печени, поэтому противопоказание – почечная или печеночная недостаточность.

побочное действие – нарушение системы крови (лейкопения и т. д.), противопоказание – заболевание крови.

3. Местное – действие, проявляющееся на месте применения препарата при непосредственном контакте с тканями организма. Например: синяк намазать рассасывающей мазью.

4. Резорбтивное или общее – действие, не на конкретный орган, а на весь организм. Пример анальгин.

5. Прямое – действие, проявляющееся при непосредственном взаимодействии лекарственного вещества с определенным органом, приводящее к изменению его функций. Например укол в сустав.

6. Косвенное – действие, развивающееся вторично, вследствие реализации прямого действия. Например: супрастин- основное противоаллергическое, косвенное- сонливость. Одной из разновидностей косвенного действия является рефлекторное действие - непрямое действие лекарств, в механизме действия которых принимают участие рефлексы. В рефлекторном действии особую роль играют рефлексогенные зоны, которые содержат большое количество чувствительных нервных окончаний. Такие зоны находятся в слизистой оболочке ЖКТ, верхних дыхательных путях, на поверхности кожи, в сосудистой системе. Примером рефлекторного действия служит влияние нашатырного спирта на дыхание. Скипидар, горчичники, банки, кроме местного, имеют и рефлекторное действие.

7. Избирательное – это когда ЛП в терапевтических дозах действует исключительно на определенный орган или выполняет данную функцию . Примером избирательного действия служит влияние сердечных гликозидов на сердечную мышцу, алкалоидов спорыньи - на мышцы матки, адреналина - на адренорецепторы, атропина - на М-холинорецепторы. Но-шпа- на гладкую мускулатуру. Мезим- на поджелудочную железу.

8. Обратимое – временное действие, которое прекращается после выведения или разрушения лекарственного вещества. Обезболивающее действует 3-6ч.

9. Необратимое – действие, сохраняющееся даже после выведения лекарственного вещества . Терафлекс, после 6 месяцев приёма, продолжительность действия сохраняется ещё в течение 3 месяцев после отмены препарата. Одни и те же лекарства могут вызывать обратимое и необратимое действия в зависимости от дозы. Примером могут служить вяжущие и прижигающие вещества, кислоты, соли тяжелых металлов, фенол. Необратимое действие наступает при неправильном применении лекарств: превышении доз, концентраций, длительном применении, при индивидуальной несовместимости лекарств и организма.

10. Угнетающее – в результате понижается функция организма ниже нормы (эфир).

11. Возбуждающее – повышается функция организма выше нормы (кофеин).

12. Тонизирующее – повышается функция организма до нормы (женьшень).

13. Успокаивающее – понижается функция организма до нормы (настойка валерианы).

Все пути введения можно разделить на две основные группы:

1. Энтеральные – через желудочно-кишечный тракт;

2. Парентеральные – минуя желудочно-кишечный тракт.

Энтеральные пути введения удобны в применении, не требуют стерильности препаратов и присутствия медперсонала, однако их невозможно использовать во многих экстренных ситуациях, а также если больной без сознания или у него неукротимая рвота. К энтеральным путям введения лекарственных средств относятся:

1. Пероральный (от лат. per os – через рот, внутрь) – самый распространенный путь введения вследствие его удобства. Однако эффект развивается медленно, т.к. скорость всасывания лекарственного вещества зависит от качества и количества содержимого желудка и кишечника, от свойств слизистой кишечника, его моторики. Также часть лекарственного вещества разрушается при прохождении через печеночный барьер и только после этого поступает в кровь. При приеме PER OS всасывание ЛС может начинаться непосредственно в ротовой полости (лучше всасываются жирорастворимые ЛС). Далее, в желудке всасывание ЛС невелико. Тонкий кишечник – основное место всасывания жиро – и водорастворимых ЛС, в толстом кишечнике – всасывание меньше. Всосавшиеся в кишечнике ЛС попадает в систему воротной вены печени, лишь потом в системное циркуляторное русло. Внутрь через рот (перорально, энтерально) вводятся лекарственные препараты в форме растворов, порошков, таблеток, капсул, пилюль.

Преимущество способа: удобство и простота применения.

Недостатки: отрицательное действие на желудок (нельзя принимать людям с больным желудком, лучше принимать таблетки покрытые оболочкой).

разрушение в желудке, кишечнике, а также в печени, и, таким образом, теряют свою активность. Поэтому необходимо соблюдать рекомендации врача по их приему (после или до еды, запивать молоком или водой и т.д.).

2. Сублингвальный (от лат. sub lingua – под язык) – самый быстрый по наступлению эффекта из энтеральных путей введения, т.к. ротовая полость хорошо кровоснабжается, и лекарственное вещество попадает непосредственно в кровь, не разрушаясь пищеварительными ферментами и ферментами печени.

Преимущества: ЛП не разлагается желудочным соком, быстро попадают в системный кровоток, обеспечивая тем самым развитие нужного эффекта.

Недостатки : раздражение слизистой, чрезмерная соливация (слюноотделение), что способствует частичному проглатыванию ЛС.

3) Трансбуккальный - на слизистую оболочку десны и/или щеки. Эффективность аналогична сублингвальному введению.

4.Ректальный (от лат. per rectum – через прямую кишку) – путь, который используется при невозможности применения лекарств пероральным или сублингвальным способом или при необходимости воздействия непосредственно на прямую кишку. При этом лекарственное вещество не разрушается пищеварительными ферментами и ферментами печени, поэтому при всасывании в общий кровоток эффект развивается быстрее, чем при пероральном введении.

Преимущества: позволяет избежать раздражающего действия на желудок, а также использовать лекарства в случаях, когда затруднен или не осуществим их прием через рот (тошнота, рвота, спазм или непроходимость пищевода).

Фармакокинетика
этапы фармакокинетического
процесса
Лекция 2
курс «Фармакология»

Фармакокинетика – изучение закономерностей абсорбции, распределения, превращения и экскреции ЛС в организме

другими словами:
Что происходит с лекарственным веществом в организме
или
Как организм влияем на лекарственное вещество

Этапы фармакокинетического процесса
0. Высвобождение ЛС из лекарственной формы
I. Всасывание (абсорбция, лат. absorbeo – поглощать)
– процесс перехода ЛВ через биологические мембраны
II. Распределение ЛВ в организме
III. Биотрансформация ЛВ (метаболизм + конъюгация)
IV. Выведение ЛВ из организма (элиминация)

Why drugs fail???

Всасывание (абсорбция)

Всасывание (абсорбция)
Процесс перехода ЛВ через биологические мембраны
Клеточная мембрана: Проницаема для многих
лекарственных молекул в зависимости от их
липофильности. Небольшие поры (8 А),
проницаемые для малых молекул (алкоголь, вода).
Стенка капилляра: Поры между клетками
больше, чем молекул лекарств, поэтому
проницаемость высокая вне зависимости от
липофильности
Гематоэнцефалический барьер: Нет пор,
скорость определяется липофильностью молекул
Плацентарный барьер: очень хорошо
проницаем для липофильных молекул

Виды трансмембранного транспорта ЛВ:

1. Пассивная диффузия
2. Облегченная диффузия
3. Активный транспорт
4. Эндоцитоз.

Пассивная диффузия

1.
Направление и скорость определяется разностью концентраций
вещества по обе стороны.
2.
Процесс идет от высокой концентрации к низкой до
термодинамического равновесия.
3.
Характерен для большинства ЛВ (слабые кислоты, основания,
органические неэлектролиты).
4.
Для успешной диффузии важно свойство ЛВ растворяться в липидах:
неионизированная форма (молекулярная, недиссоциированная) ЛВ.
Скорость диффузии определяется законом Фика:
Где: U – скорость диффузии
S – площадь поверхности, через которую проходит вещество
С – концентрация вещества.

Пассивная диффузия

Электролиты в растворе: ионизированная форма +
неионизированная форма
сл. кислота
НА ↔ Н+ + А-
(НА – молекулярная форма, А- – анион)
сл. основание КОН ↔ ОН- + К+ (КОН – молекулярная форма, К+ –
катион)
Отношение [А- ]/ [НА] зависит от рН, можно найти по уравнению
ХендерсонаХассельбальха
для сл.кислот рН = рКа + lg [А- ] / [НА ]
Правило:
Если ЛВ – сл. кислота, то при сдвиге рН в кислую сторону транспорт через биомембраны
усиливается, при сдвиге рН в щелочную сторону – ослабляется.
Если ЛВ – сл. основание, то при сдвиге рН в щелочную сторону транспорт через
биомембраны усиливается, при сдвиге рН в кислую сторону – ослабляется.

Облегченная диффузия

Механизм для крупных ЛВ, ЛВ, плохо растворимых в липидах
(пептиды, аминокислоты, витамины и др.);

2. Зависит концентрации веществ по обе стороны мембраны
3. Чаще направлен в одну сторону
4. Не требует затрат энергии

Активный транспорт

Механизм для определенных специфических веществ ЛВ, плохо
растворимых в липидах (витамины, глюкоза);
1. Для этих ЛВ существуют специфические молекулы – переносчики.
2. Не зависит концентрации веществ по обе стороны мембраны
3. Чаще направлен в одну сторону, независимо от градиента
концентрации
4. Требует затрат энергии

Эндоцитоз (пиноцитоз)

Механизм для очень крупных молекул (Д > 750 нм):
белки, гоормоны, жирорастворимые витамины, системы адресной
доставки ЛВ – липосомы, нанотрубки и др.
Очень важное значение при таргетированной терапии опухолей

Парацеллюлярный транспорт

Фильтрация гидрофильных молекул – через межклеточные
промежутки.
Между эпителиальными клетками кишечника и дыхательных путей
промежутки малы (транспорт гидрофильных ЛВ невелик).
Между эндотелиальными
клетками сосудов скелетных
мышц, внутренних органов
промежутки 2 нм и более
(транспорт значителен).
В головном мозге – ГЭБ –
препятствует проникновению
гидрофильных полярных ЛВ.

Биодоступность

количество ЛВ, попавшее в системный кровоток
Как правило, биодоступность определяют для ЛВ
с энтеральными путями введения – внутрь, ректально, сублингвально
Высокая биодоступность = хорошая абсорбция +
слабый метаболизм в печени

Абсолютная биодоступность

это отношение биодоступности, определенной в виде
площади под кривой «концентрация-время» (ППК)
активного лекарственного вещества в системном
кровотоке после введения путём, иным, чем
внутривенный (перорально, ректально, чрезкожно,
подкожно), к биодоступности того же самого
лекарственного вещества, достигнутой после
внутривенного введения.

Относительная биодоступность

это ППК определенного лекарства, сравнимая с другой
рецептурной формой этого же лекарства, принятой за
стандарт, или введенной в организм другим путём.
Когда стандарт представляет внутривенно введенный
препарат, мы имеем дело с абсолютной
биодоступностью.

III этап. Распределение ЛВ

III этап. Распределение ЛВ

1. Связывание с белками плазмы
(альбумины, частично α- и βглобулины)
и эритроцитами за счет
электростатических сил и
водородного взаимодействия;
2. Поступление во внеклеточное
пространство;
3. Избирательное накопление в
определенных органах или
тканях.
Плазма крови
Внеклеточная
жидкость
Внутриклеточная
жидкость

Распределение ЛВ в организме

Связывание ЛВ с белками плазмы

ЛВ кислоты (напр., барбитураты)
связываются с альбуминами
ЛВ основания (напр., опиоиды, местные
анестетики) связываются с кислыми
гликопротеинами Альфа 1
Процесс связывания обратим
Места связывания неспецифичны для
разных ЛВ и они могут вытеснять друг
друга (конкурировать)

III этап. Распределение ЛВ

Связывание – в основном неспецифическое
(специфические белки: транскобаломин (B12), трансферрин (Fe), церулоплазмин
(Cu),
транспортные белки для гормонов).
В связанном состоянии находится часть молекул ЛВ (40-98%)
Молекулы ЛВ, связанные с белками, не оказывают фармакологического
действия.
Следствия:
а) Гипопротеинемия (гепатит, белковое голодание) – связывание ↓, свободная
фракция ,
эффективность , вероятность токсического действия .
б) между разными ЛВ возможна конкуренция за участки связывания с белками
плазмы,
эффективность одного из двух ЛВ , вероятность токсического действия .
Напр., сульфаниламиды вытесняют пенициллины → эффект пенициллинов ,
сульфаниламиды вытесняют антидиабетические средства →
гипергликемия
сульфаниламиды вытесняют непрямые антикоагулянты → кровотечение.

Концентрация ЛВ при распределении по организму

Цель: превращение липофильных ЛВ в гидрофильные (полярные)
вещества.
Органы биотрансформации:
Печень
Почки
Кожа
Легкие
Кишечник
Плацента

IV этап. Биотрансформация метаболизм ЛВ с целью последующего удаления из организма

Печень

Гепатоцит

IV этап. Биотрансформация

В печени – 2 фазы (как правило):
1-я фаза – преконьюгации (несинтетические р-ции) – это
окислительно-восстановительные реакции с участием
системы ферментов – микросомальных оксидаз
(монооксигеназ) – обеспечивают окислительное
гидроксилирование:
R − H + НАДФH + H+
+ O2 → R − OH + НАДФ+ + H2O
В реакции участвуют цитохром Р-450 (гемопротеин),
связывающий ЛВ и O2 в
своем активном центре и НАДФН (донор электронов).

Типы реакций микросомального окисления

Ароматическое гидроксилирование: R − С6H5 → R − C6H4 − OH
Алифатическое гидроксилирование: R − СH3 → R − CH2 − OH
О-дезалкилирование:
R − О − СH3 → R − О − CH2OH → R − OH + HCHO
N-дезалкилироание:
R − СH2 − N(CH3)2 → R − NH − CH3 + HCHO → R − NHH + HCHO
S-дезалкилирование:
R − СH2 − S − CH3 → R − CH2 − SH − HCHO
Сульфоокисление:
R − S − R1
Дезаминирование:
→ R − SO − R1 + H2
2R = CHNH2 → 2R = C(OH) − NH2 → 2R = C = O + NH3
Основные изоферменты цитохрома Р-450 (всего > 1000):
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5

Примеры химических реакций метаболизма ЛВ

Немикросомальные реакции (ферменты в цитозоле, митохондриях, лизосомах, цитоплазматических мембранах)

1.
Гидролиз с участием ферментов: эстераз, амидаз, фосфатаз – в
плазме крови и тканях (печень) с разрывом эфирных, амидных и
фосфатных связей в молекулах ЛВ. Гидролизу подвергаются сложные
эфиры (аспирин, прокаин), амиды (прокаинамид), гидразиды.
2. Окислительное дезаминирование с помощью МАО (адреналин,
норадреналин).
3. Окисление спиртов с участием алкогольдегидрогеназы.
4. Окисление альдегидов с участием ксантиноксидазы.
5. Восстановление ЛВ (присоединение атома водорода или удаление атома
кислорода) может протекать с участием микросомальных (левомицетин) и
немикросомальных (хлоралгидрат) ферментов.

Примеры химических реакций метаболизма ЛВ (гидролиз)

Результаты преконьюгации:

1. Утрата фармакологической активности и снижение
токсичности;
2. Приобретение новых свойств;
3. Неактивное вещество (пролекарство) становится активным
(эналаприл);
4. Приобретение токсичности (летальный синтез), напр.,
парацетамол окисляется в токсичный N-ацетил-парабензохинонимина (инактивируется глутатионом, дефицит
которого ведет к токсическому гепатиту).
Главный итог преконьюгации:
Липофильность ↓, полярность (гидрофильность)

Результаты преконьюгации:

С 1898 по 1910 год героин назначался в качестве замены
морфина, не вызывающей зависимости, и как лекарство от
кашля для детей.
В 1910 году стало известно, что в результате биотрансформации
в печени героин превращается в морфин.

2-я фаза – коньюгации (биосинтетическая трансформация) Процесс связывания модифицированных ЛВ с эндогенными субстратами

(присоединение к амино- , гидроксильным,
карбоксильным группам ЛВ и их метаболитов при участии трансфераз
микросом или цитозоля)
Основные реакции коньюгации:
Глюкуронирование – реакция с глюкуроновой кислотой с образованием
глюкуронидов при участии микросомального фермента – уридилдифосфатглюкуронилтрансферазы (цитохром Р-450-содержащий фермент);
Сульфатная коньюгация – реакция с активной формой сульфата;
Глициновая коньюгация – реакция с глицином;
Глютатионовая коньюгация – реакция с участием глютатионтрансфераз печени.
Ацетилирование – присоединение ацетильного остатка;
Метилирование – реакция при участии донора метильной группы –
S-аденозилметионина.

Реакции конъюгации

Конъюгация ЛВ или метаболита с глюкуроновой
кислотой (ГК) – имеет максимальное значение;
Она происходит, когда ГК находится в активном
состоянии, т.е. связана с уридиндифосфатом;
микросомальная глюкуронилтрансфераза
взаимодействуя с этим комплексом, переносит
ГК на акцепторную молекулу.
Если акцепторная молекула присоединяет ГК по
своей фенольной, спиртовой или карбоксильной
группе, то образуется глюкуронид.
Если акцепторная молекула – амид, может
образоваться N-глюкуронид.
Сульфотрансферазы, находящиеся в цитоплазме,
переносят активированные серные кислоты
(3‘-фосфоаденин- 5‘-фосфосульфат) на спирты и
Фенолы. Продуктом является кислота.

Итог 2-ой фазы (коньюгации):

Образование высокополярных гидрофильных соединений, менее активных
и токсичных, которые выводятся почками или с желчью.
Особенности:
1. ЛВ-активаторы микросомального окисления (индукция синтеза Р-450)
(тестостерон, фенобарбитал) активируют метаболизм других ЛВ
2. ЛВ-ингибиторы биотрансформации (подавление транспорта электронов
(хлорид Со), повреждение мембран (тетрахлорметан), блокирование
синтеза белка (левомицетин) → эффективная концентрация →
токсический эффект.

V этап. Экскреция (выведение ЛВ и продуктов их биотрансформации) органы выделения: почки, легкие, кожа, кишечник, печень,

слюнные,
сальные, потовые, слезные, молочные железы

Экскреция ЛВ

Экскреция ЛВ

Общий вид и строение почки:
1 - общий вид левой почки человека; 2 - надпочечник; 3 - ворота почки; 4 - почечная артерия;
5 - почечная вена; 6 - мочеточник; 7 - разрез через почку; 8 - почечная лоханка; 9 - корковое вещество
почки; 10 - мозговое вещество почки.

Мальпигиев клубочек
1 - Приносящая артерия. 2 - Капсула.
3 - Полость капсулы. 4 - Капилляры.
5 - Выносящая артерия нефрона.
Мочеобразование в нефроне
11 - дуговая артерия; 12 - дуговая вена; 13 - приносящая артериола; 14 - выносящая артериола;
15 - почечный клубочек; 16 - прямые артерии и вены; 17 - проксимальный извитой каналец;
18 - проксимальный прямой каналец; 19 - тонкий нисходящий отдел петли Генле; 20 - тонкий восходящий
отдел петли Генле; 21 - толстый восходящий отдел петли Генле; 22 - дистальный извитой каналец;
23 - собирательная трубка; 24 - выводной проток.

Ультраструктура клетки проксимального (слева) и дистального (справа) отделов нефрона:
1 - просвет канальца; 2 - щёточная каёмка; 3 - митохондрия; 4 - складка базальной
плазматической мембраны; 5 - базальная мембрана.

Почечная экскреция: 3 процесса

1. Клубочковая фильтрация:
через межклеточные промежутки эндотелия
Капилляров почечных канальцев в просвет почечных
Канальцев (все ЛВ и метаболиты, не связанные
с белком);
2. Канальцевая секреция:
из плазмы крови через эпителиальные клетки
Проксимальных канальцев при участии транспортных
систем: для органических кислот(салицилаты, СФА,
пенициллины), оснований (КХА, морфин), глюкуронидов,
сульфатов. Конкуренция за транспортные системы.
Эффективное выведение ЛВ и метаболитов, связанных
с белком.
3. Канальцевая реабсорбция:
из просвета канальцев через мембраны эпителиальных
Клеток по градиенту концентраций (липофильные ЛВ и
метаболиты; гидрофильные ЛВ не реабсорбируются).
Реабсорбция аминокислот, глюкозы и др. в дистальных
канальцах путем активного транспорта.
рН мочи 4,5-8. В кислой среде активная экскреция
слабых оснований (димедрол, эуфиллин), в
щелочной – слабых кислот (барбитураты).
Для сдвига рН в кислую сторону применяют
аммония хлорид, в щелочную – натрия гидрокарбонат
(в/в) и др.

Кишечная экскреция:

Из гепатоцитов в желчь путем активного транспорта ЛВ поступают в неизменном виде
(пенициллины, тетрациклины, дигоксин) или в виде метаболитов или коньюгатов (морфин с
глюкуроновой к-той).
Ряд ЛВ подвергаются кишечно-печеночной циркуляции (дигитоксин, эритромицин) →
пролонгированное действие.
Не всасывающиеся ЛВ выводятся в неизменном виде (нистатин).
Легочная экскреция:
Газообразные и летучие ЛВ (эфир для наркоза, метаболиты этанола)
Экскреция потовыми, слюнными, бронхиальными железами:
Пенициллины, калия йодид, натрия йодид
Экскреция железами желудка и кишечника:
Слабые органические кислоты, хинин
Экскреция слезными железами:
Рифампицин
Экскреция молочными железами:
Барбитураты, аспирин, кофеин, никотин
рН крови = 7,4, рН грудного молока = 6,5; слабые основания (морфин, бензотиазепины)
накапливаются в молоке и при кормлении попадают в организм ребенка

Количественные параметры элиминации

Элиминация = биотрансформация + экскреция
Константа скорости элиминации – (коэффициент элиминации) 1-го порядка –
ke1(ke) – доля ЛВ, элиминируемого из организма в ед. времени (мин-1, ч-1);
Элиминация ЛВ с кинетикой 0-го порядка – скорость элиминации не зависит
от концентрации ЛВ в плазме и является постоянной (мг∙ ч-1) (этанол);
Период полуэлиминации (t1/2) – время, за которое концентрация ЛВ в плазме
снижается на 50%.
1-й период – удаление 50% введенной дозы,
2-й период – удаление 75% введенной дозы,
за 3,3 периода – удаление 90% введенной дозы.

Период полуэлиминации

Период полуэлиминации Ахиллес и черепаха

Клиренс лекарственных средств (Cl)

Клиренс (англ. clearence - очищение) - показатель скорости очищения плазмы крови, других сред
или тканей организма, т.е. это объем плазмы, полностью очищающийся от данного вещества за
единицу времени:
Clmet – метаболический (за счет биотрансформации)(печеночный)
Clexcr – экскреторный (почечный)
Clexcr – общий (системный).
Clt (Ctotal) = Clmet + Clexcr
Clt = Vd ke1, т.е. системный клиренс равен объему (Vd)распределения, освобождаемому
от ЛВ в ед. времени (мл/мин, л/ч)
Clt = скорость элиминации ЛВ/С (т.е. клиренс прямо пропорционален скорости элиминации ЛВ и
обратно пропорционален его концентрации в биологической жидкости)
Почечный клиренс = объем плазмы крови, освобождаемый от ЛВ в единицу времени
Clren = Cu Vu / Cp,
где Cu - концентрация вещества в моче;
Vu - скорость мочеотделения;
Cp - концентрация вещества в плазме.
Цель – подбор интервалов между введениями ЛВ

Фармакокинетика лекарств

Клиренс ЛВ

Определение поддерживающей дозы (Dп)
препарата, необходимой для создания
постоянной концентрации ЛВ в крови
Dп(мг/ч) = Tконц (мг/л) x клиренс (л/ч)

Фармакокинетика («человек – лекарство») - изучает влияние организма на лекарственное вещество, пути его поступления, распределения, биотрансформации и выведения лекарств из организма. Физиологические системы организма в зависимости от их врожденных и приобретенных свойств, а также способов и путей введения лекарственных пре­паратов будут в разной степени изменять судьбу лекарствен­ного вещества. Фармакокинетика лекарственного вещества зависит от пола, возраста и характера заболевания.

Основным интегральным показателем для суждения о судьбе лекарственных веществ в организме является опреде­ление концентрации этих веществ и их метаболитов в жидкостях, тканях, клетках и клеточных органеллах.

Длительность действия препаратов зависит от его фармакокинетических свойств. Период полувыведения - время, необходимое для очищения плазмы крови от лекарственного вещества на 50%.

Этапы (фазы) фармакокинетики. Движение лекарственного вещества и изменение его молекулы в организме представляет собой ряд последовательных процессов всасывания, рас­пределения, метаболизма и экскреции (выведения) лекарственных средств. Для всех этих процессов необходимым условием служит их про­никновение через клеточные оболочки.

Прохождение лекарственных веществ через клеточные оболочки.

Проникновение лекарственных веществ через оболочки клеток регулируется естественными процессами диффузии, фильтрации и активного транспорта.

Диффузия основана на естественном стремлении любого вещества двигаться из области высокой концентрации в направлении к области более низкой концентрации.

Фильтрация . Водные каналы в местах тесного соединения прилегающих эпителиальных клеток пропускают через поры толь­ко некоторые водорастворимые вещества. Нейтральные или не­заряженные (т. е. неполярные) молекулы проникают быстрее, так как поры обладают электрическим зарядом.

Активный транспорт - этот механизм регулирует движение некоторых лекарственных веществ в клетки или из них против концентрационного градиента. Для реализации этого процесса требуется энергия, и он происходит быстрее, чем перенос веществ путем диффузии. Молекулы со сходным строением конкурируют за молекулы-переносчики. Механизм активного транспорта вы­сокоспецифичен для определенных веществ.

Некоторые органные особенности клеточных мембран.

Мозг и спинномозговая жидкость. Капилляры в мозге отлича­ются от большинства капилляров других участков организма тем, что их эндотелиальные клетки не имеют пространств, через ко­торые вещества проникают во внеклеточную жидкость. Тесно примыкающие друг к другу эндотелиальные клетки капилляров, соединенные с базальной мембраной, а также тонкий слой отростков астроцитов препятствуют контакту крови с мозговой тканью. Этот гематоэнцефалический барьер предотвращает проникновение некоторых веществ из крови в мозг и спинномозговую жидкость (СМЖ). Жиронерастворимые вещества через этот барьер не проникают. Напротив, жирорастворимые вещества легко проникают через гематоэнцефалический барьер.

Плацента . Хорионические ворсины, состоящие из слоя трофобластов, т.е. клеток, окружающих капилляры плода, погру­жены в материнскую кровь. Кровоток беременной и плода разделены барьером, осо­бенности которого те же, что у всех липидных мембран организма, т.е. он проницаем только для жирорастворимых веществ и не­проницаем для веществ, растворимых в воде (особенно если их относительная молекулярная масса (ОММ) превышает 600). Кроме того, плацента содержит моноаминоксидазу, холинэстеразу и систему микросомальных фер­ментов (сходную с таковой в печени) способную метаболизировать лекарственные вещества и реагирующую на препараты, которые принимает беременная.

Всасывание - процесс поступления лекарства из места введения в кровеносное русло. Независимо от пути введения скорость всасывания препарата определяется тремя факторами: а) лекарственной формой (таб­летки, свечи, аэрозоли); б) растворимостью в тканях; в) крово­током в месте введения.

Существует ряд последовательных этапов всасывания лекарственных средств через биологические барьеры:

1) Пассивная диффузия . Таким путем проникают хорошо раство­римые в липоидах лекарственные вещества. Скорость всасывания определяется разностью его концентрации с внешней и внутренней стороны мембраны;

2) Активный транспорт . В этом случае перемещение веществ че­рез мембраны происходит с помощью транспортных систем, содер­жащихся в самих мембранах;

3) Фильтрация . Вследствие фильтрации лекарства проникают через поры, имеющиеся в мембранах (вода, некоторые ионы и мел­кие гидрофильные молекулы лекарственных веществ). Интенсив­ность фильтрации зависит от гидростатического и осмотического давления;

4) Пиноцитоз. Процесс транспорта осуществляется посредством образования из структур клеточных мембран специальных пузырьков, в которых заключены частицы лекарственного вещества. Пузырьки перемещаются к противоположной стороне мембраны и высвобождают свое содержимое.

Распределение. После введения в кровеносное русло лекарственное вещество распределяется по всем тканям организма. Распределение лекарственного ве­щества определяется его растворимостью в липидах, качеством свя­зи с белками плазмы крови, интенсивностью регионарного крово­тока и другими факторами.

Значительная часть лекарства в первое время после всасывания попадает в те органы и ткани, которые наи­более активно кровоснабжаются (сердце, печень, легкие, почки).

Многие естественные вещества циркулируют в плазме частично в свободном виде, а частично в связанном состоянии с белками плазмы . Ле­карственные средства также циркулируют как в связанном, так и в свободном состоянии. Важно, что фармакологически активна только свободная, несвязанная фракция препарата, а связанная с протеином представляет собой биологически неактивное со­единение. Соединение и распад комплекса препарата с белком плазмы происходят как правило быстро.

Метаболизм (биотрансформация ) - это комплекс физико-химических и биохими­ческих превращений, которым подвергаются лекарственные вещества в орга­низме. В результате образуются метаболиты (водорастворимые вещества), которые лег­ко выводятся из организма.

В результа­те биотрансформации вещества приобретают большой заряд (ста­новятся более полярными) и как следствие большую гидрофильность, т. е. растворимость в воде. Подобное изменение химической структуры влечет за собой изменение фармакологических свойств (как правило, уменьшение активности), скорости выделения из организма.

Это происходит по двум основным направлениям : а) снижение растворимости препаратов в жирах и б) сниже­ние их биологической активности.

Этапы метаболизма: Гидроксилирование. Диметилирование. Окисление. Образование сульфоксидов.

Выделяют два типа метаболизма лекар­ственных препаратов в организме:

Несинтетические реакции метаболизма лекарств, осуществляемые ферментами. К несинтетическим реакциям относится окисление, восстанов­ление и гидролиз. Они разделяют на катализируемые ферментами лизосом клеток (микросомальные) и катализируемые ферментами другой локализации (немикросомальные).

Синтетичес­кие реакции , которые реализуются с помощью эндогенных субстратов. В основе этих реакций лежит конъ­югация лекарственных препаратов с эндогенными субстратами (глюкуроновая кислота, глицин, сульфаты, вода и др.).

Биотрансформация препаратов происходит главным образом в печени , однако она осуществляется также в плазме крови и в других тканях . Интенсивные и многочис­ленные реакции метаболизма протекают уже в стенке кишечника.

На биотрансформацию влияют заболевания печени, характер питания, половые особенности, возраст и ряд других факторов. При поражении печени усиливается токсическое действие многих лекарственных веществ на централь­ную нервную систему и резко возрастает частота развития энцефа­лопатии. В зависимости от тяжести заболевания печени, некоторые лекарственные препараты применяются с осторожностью или они вовсе противопоказаны (барбитураты, наркотические анальгетики, фенотиазины, андрогенные стероиды и др.).

Клинические наблюдения показали, что эффективность и пере­носимость одних и тех же лекарственных веществ у различных боль­ных неодинакова. Эти отличия определяются генетическими фак­торами , детерминирующими процессы метаболизма, рецепции, иммунного ответа и др. Изучение генетических основ чувствитель­ности организма человека к лекарственным веществам составляет предмет фармакогенетики . Проявляется это чаще всего недостаточностью ферментов, катализирующих биотрансформацию препаратов. Атипичные реакции могут проявляться и при наслед­ственных нарушениях обмена веществ.

Синтез ферментов находится под строгим генетическим контролем. При мутации соответствующих генов возникают наследственные нарушения структуры и свойств ферментов - ферментопатии. В за­висимости от характера мутации гена изменяется скорость синтеза фермента или синтезируется атипичный фермент.

Среди наследственных дефектов ферментных систем часто встре­чается недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогенезы (Г-6-ФДГ). Она проявляется массивным разрушением эритроцитов (гемолити­ческие кризы) при применении сульфаниламидов, фуразолидона и других препаратов. Кроме того, люди с недостаточностью Г-6-ФДР-чувствительны к пищевым продуктам, содержащим конские бобы, крыжовник, красную смородину. Существуют больные с недоста­точностью ацетилтрансферазы, каталазы и других ферментов в орга­низме. Атипичные реакции на лекарственные средства при наслед­ственных нарушениях обмена веществ встречаются при врожденной метгемоглобинемии, порфирии, наследственных негемолитических желтухах.

Элиминация . Различают несколько путей выведения (экскреции ) лекарствен­ных веществ и их метаболитов из организма: с калом, мочой, выдыхаемым воздухом, слюнными, потовыми, слезными и молочными железами .

Элиминация почками . Экскреция лекарственных веществ и их метаболитов почками происходит с участием нескольких фи­зиологических процессов:

Клубочковая фильтрация. Скорость, с которой вещество переходит в клубочковый фильтрат, зависит от его концентрации в плазме, ОММ и заряда. Вещества с ОММ более 50 000 не попадают в клубочковый фильтрат, а с ОММ менее 10 000 (т. е. практически большинство лекарственных веществ) фильтруются в почечных клубочках.

Экскреция в почечных канальцах . К важным механизмам экскреторной функции почек относится способность клеток проксимальных почечных канальцев активно переносить заряженные (катионы и анионы) молекулы из плазмы в канальцевую жидкость.

Почечная канальцевая реабсорбция . В клубочковом фильтрате концентрация лекарственных веществ та же, что и в плазме, но по мере продвижения по нефрону он кон­центрируется с увеличением концентрационного градиента, поэто­му концентрация препарата в фильтрате превышает его кон­центрацию в крови, проходящей через нефрон.

Элиминация через кишечник .

После приема препарата внутрь для системного действия часть его, не абсорбируясь, может экскретироваться с каловыми массами. Иногда внутрь принимают лекарственные средства, специально не предназначенные для аб­сорбции в кишечнике (например, неомицин). Под влиянием ферментов и бакте­риальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта лекарствен­ные препараты могут превращаться в другие соединения, которые вновь могут доставляться в печень, где и проходит новый цикл.

К важнейшим механизмам, способствующим активному тран­спорту препарата в кишечник, относится билиарная экскреция (печенью). Из печени с помощью активных транспортных систем лекарствен­ные вещества в виде метаболитов или, не изменяясь, поступают в желчь, затем в кишечник, где и выводятся с калом .

Степень выведения лекарственных веществ печенью следует учитывать при лечении больных, страдающих болезнями печени и воспалительными заболеваниями желчных путей.

Элиминация через легкие . Легкие служат основным путем введения и элиминации летучих анестезирующих средств. В дру­гих случаях медикаментозной терапии их роль в элиминации невелика.

Элиминация лекарственных веществ грудным молоком . Лекарственные вещества, содержащиеся в плазме кормящих жен­щин, экскретируются с молоком; их количества в нем слишком малы для того, чтобы существенным образом влиять на их элими­нацию. Однако иногда лекарственные средства, попадающие в организм грудного ребенка, могут оказывать на него существенное воздействие (снотворные, анальгетики и др.).

Клиренс позволяет определить выведение лекарственного ве­щества из организма. Термином «почечный клиренс кре­атинина » определяют выведение эндогенного креатинина из плаз­мы. Большинство лекарственных веществ элиминируется либо че­рез почки, либо через печень. В связи с этим общий клиренс в организме представляет собой сумму печеночного и по­чечного клиренса, причем печеночный клиренс рассчитывают путем вычитания значения почечного клиренса из общего клиренса организма (снотворные, анальгетики и др.).

Фармакокинетика

Фармакокинетика - это раздел фармакологии (греч. pharmakon - лекарство и kinetikos - относящийся к движению), изучающий закономерности абсорбции, распределения, превращения (биотрансформации) и экскреции (элиминации) лекарственных веществ в организме человека и животных.

Абсорбция - всасывание лекарственного препарата. Введенное лекарство переходит из места введения (например, желудочно-кишечный тракт, мышца) в кровь, которая разносит его по организму и доставляет в различные ткани органов и систем. Скорость и полнота всасывания характеризуют биодоступность лекарства (параметр фармакокинетики, показывающий, какая часть лекарства достигла системного кровотока). Естественно, что при внутривенном и внутриартериальном введении лекарственное вещество попадает в кровоток сразу и полностью, и его биодоступность составляет 100%.

При всасывании лекарство должно пройти через клеточные мембраны кожи, слизистых оболочек, стенок капилляров, клеточных и субклеточных структур.

В зависимости от свойств лекарства и барьеров, через которые оно проникает, а также способа введения все механизмы всасывания можно разделить на четыре основных вида: диффузия (проникновение молекул за счет теплового движения), фильтрация (прохождение молекул через поры под действием давления), активный транспорт (перенос с затратами энергии) и осмос, при котором молекула лекарства как бы продавливается через оболочку мембраны. Эти же механизмы транспорта через мембраны участвуют в распределении лекарств в организме, и при их выведении.

Распределение - проникновение лекарственного средства в различные органы, ткани и жидкости организма. От распределения лекарства в организме зависит скорость наступления фармакологического эффекта, его интенсивность и продолжительность. Для того чтобы начать действовать, лекарственное вещество должно сконцентрироваться в нужном месте в достаточном количестве и оставаться там длительное время.

В большинстве случаев лекарство распределяется в организме неравномерно, в различных тканях его концентрации отличаются в 10 и более раз. Неравномерное распределение лекарственного препарата в тканях обусловлено различиями в проницаемости биологических барьеров, интенсивности кровоснабжения тканей и органов. Клеточные мембраны - главное препятствие на пути молекул лекарственного вещества к месту действия. Различные ткани человека обладают набором мембран с различной “пропускной способностью”. Легче всего преодолеваются стенки капилляров, самые труднопреодолимые барьеры между кровью и тканями мозга - гематоэнцефалический барьер и между кровью матери и плода - плацентарный барьер.

В сосудистом русле лекарственное вещество в большей или меньшей степени связывается с белками плазмы. Комплексы “белок + лекарство” не способны “протиснуться” сквозь стенку капилляра. Как правило, связывание с белками плазмы крови носит обратимый характер и ведет к замедлению наступления эффекта и увеличению продолжительности действия лекарств.

Неравномерность распределения лекарства в организме часто вызывает побочные действия. Необходимо научиться управлять распределением лекарств в человеческом организме. Находить лекарственные вещества, способные избирательно накапливаться в определенных тканях. Создавать лекарственные формы, высвобождающие лекарство там, где необходимо его действие.

Метаболизм - биотрансформация лекарственного средства с образованием одного или нескольких метаболитов.

Часть лекарственных средств действует в организме и выводится в неизмененном виде, а часть подвергается в организме биотрансформации. В биотрансформации лекарственных веществ в организме человека и животных принимают участие различные органы и ткани - печень, легкие, кожа, почки, плацента. Наиболее активно процессы биотрансформации лекарственных средств протекают в печени, что связано с выполнением этим органом детоксикационной, барьерной и экскреторной функций.

Можно выделить два основных направления биотрансформации лекарственных веществ - метаболическую трансформацию и конъюгацию.

Под метаболической трансформацией понимают окисление, восстановление или гидролиз поступившего лекарственного вещества микросомальными оксидазами печени либо других органов.

Под конъюгацией понимают биохимический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам различного рода химических группировок или молекул эндогенных соединений.

При описанных процессах лекарственные средства, поступающие в организм, превращаются в более водорастворимые соединения. Это, с одной стороны, может привести к изменению активности, а с другой к выведению этих веществ из организма.

В результате метаболической трансформации и конъюгации лекарственные средства обычно изменяются, либо же совсем лишаются своей фармакологической активности.

Метаболизм или биотрансформация лекарственного препарата часто приводит к превращению жирорастворимых веществ в полярные и наконец, водорастворимые. Эти метаболиты в меньшей степени биологически активны, а биотрансформация облегчает их экскрецию с мочой или желчью.

Экскреция - выведение лекарств из организма после того, как они частично или полностью превращаются в водорастворимые метаболиты (некоторые препараты экскретируются в неизмененном виде); экскреция лекарств осуществляется с мочой, желчью, выдыхаемым воздухом, потом, молоком, калом, со слюной.

Экскреция лекарств кишечная - выведение лекарств сначала с желчью, а затем с калом.

Экскреция лекарств легочная - выведение лекарств через легкие, преимущественно средств для ингаляционного наркоза.

Экскреция лекарств почечная - основной путь экскреции лекарств; зависит от величины почечного клиренса, концентрации лекарства в крови, степени связывания препарата с белками.

Экскреция лекарств с грудным молоком - выделение лекарств во время лактации с молоком (снотворные, анальгетики, фенилин, амиодорон, ацетилсалициловая кислота, соталол, этиловый спирт).

Большинство лекарственных веществ или растворимых в воде метаболитов жирорастворимых веществ выделяются почками. Водорастворимые вещества, находящиеся в крови, могут выделяться с мочой путем пассивной клубочковой фильтрации, активной канальцевой секреции или путем блокады активной, или чаще пассивной канальцевой реабсорбции.

Фильтрация - основной механизм экскреции почками лекарств, не связанных с белками плазмы крови. В связи с этим в фармакокинетике элиминирующую функцию почек оценивают по скорости именно этого процесса.

Фильтрация лекарств в клубочках осуществляется пассивно. Молекулярная масса веществ не должна быть больше 5-10 тыс, они не должны быть связаны с белками плазмы крови.

Секреция - процесс активный (с затратой энергии при участии специальных транспортных систем), не зависящий от связывания препаратов с белками плазмы крови. Реабсорбция глюкозы, аминокислот, катионов и анионов происходит активно, а жирорастворимых веществ - пассивно.

Способность почек к выведению лекарств путем фильтрации проверяется по экскреции эндогенного креатинина, так как оба процесса происходят параллельно с одинаковой скоростью.

При почечной недостаточности корректировку режима дозирования осуществляют с помощью расчета клиренса эндогенного креатинина (С/кр). Клиренс - это гипотетический объем плазмы крови, который полностью очищается от лекарственного средства за единицу времени. В норме клиренс эндогенного креатинина составляет 80-120 мл/мин. Кроме того, для определения клиренса эндогенного креатинина существуют специальные номограммы. Они составлены с учетом уровня креатинина в сыворотке крови, массы тела и роста больного.

Количественно элиминацию ксенобиотика можно оценить и с помощью коэффициента элиминации. Он отражает ту часть (в процентах) лекарственного вещества, на которую происходит уменьшение его концентрации в организме в единицу времени (чаще за сутки).

Связь между объемом распределения и клиренсом вещества выражается периодом полувыведения (T1/2). Период полувыведения вещества - это время, за которое концентрация его в плазме крови снижается наполовину.

Основная задача фармакокинетики заключается в выявлении связей между концентрацией лекарственного средства или его метаболита (метаболитов) в биологических жидкостях и тканях и фармакологическим эффектом.

Все количественные и качественные процессы входят в понятие первичной фармакологической реакции. Обычно она протекает скрыто и проявляется в виде клинически диагностируемых реакций организма или, как их принято называть, фармакологических эффектов, обусловленных физиологическими свойствами клеток, органов и систем. Каждый эффект лекарства, как правило, по времени можно разделить на латентный период, время максимального лечебного эффекта и его продолжительность. Каждый из этапов обусловлен рядом биологических процессов. Так, латентный период определяется в основном путем введения, скоростью всасывания и распределения вещества по органам и тканям, в меньшей степени -- его скоростью биотрансформации и экскреции. Продолжительность эффекта обусловлена преимущественно скоростью инактивации и выделения. Определенное значение имеют перераспределение действующего агента между местами действия и депонирования, фармакологические реакции и развитие толерантности. В большинстве случаев с увеличением дозы лекарства уменьшается латентный период, увеличиваются эффект и его продолжительность. Удобно и практически важно выражать продолжительность лечебного действия полупериодом снижения эффекта. Если полупериод совпадает с концентрацией вещества в плазме, получают объективный критерий для контроля и направленной регуляции терапевтической активности. Фармакодинамика и фармакокинетика лекарств усложняется при различных патологических состояниях. Каждое заболевание как бы по-своему моделирует фармакологический эффект, в случае нескольких заболеваний картина еще более усложняется.

Конечно, при поражении печени преимущественно нарушается биотрансформация лекарств; болезни почек, как правило, сопровождаются замедлением экскреции ксенобиотика. Однако такие однозначные фармакокинетические модуляции наблюдаются редко, чаще фармакокинетические сдвиги переплетаются со сложными фармакодинамическими изменениями. Тогда не только при одном заболевании повышается или понижается действие лекарства, но в течение заболевания отмечаются существенные колебания, обусловленные как динамикой самого патологического процесса, так и применяемыми в процессе лечения средствами.