• 13. Кардиогенный шок при инфаркте миокарда: патогенез, клиника, диагностика, неотложная помощь.
  • 14. Нарушение сердечного ритма при инфаркте миокарда: профилактика, лечение.
  • 15. Отек легких при инфаркте миокарда: клиника, диагностика, неотложная помощь.
  • 16. Миокардиодистрофии: понятие, клинические проявления, диагностика, лечение.
  • 17.Нейроциркуляторная дистония, этиология, патогенез, клинические варианты, диагностические критерии, лечение.
  • 18. Миокардиты: классификация, этиология, клиника, диагностика, лечение.
  • 19. Идиопатический диффузный миокардит (Фидлера): клиника, диагностика, лечение.
  • 20. Гипертрофическая кардиомиопатия: патогенез нарушений внутрисердечной гемодинамики, клиника, диагностика, лечение. Показания к оперативному лечению.
  • 21. Дилатационная кардиомиопатия: этиология, клиника, диагностика, лечение.
  • 22. Экссудативный перикардит: этиология, клиника, диагностика, лечение.
  • 23. Диагностика и лечение хронической сердечной недостаточности.
  • 24. Недостаточность митрального клапана: этиология, клиника, диагностика, лечение.
  • 25. Недостаточность клапанов аорты: этиология, клиника, диагностика, лечение.
  • 26. Стеноз устья аорты: этиология, клиника, диагностика, лечение, показания к оперативному лечению.
  • 27. Стеноз левого атриовентрикулярного отверстия: этиология, клиника, диагностика, лечение. Показания к оперативному лечению.
  • 28. Дефект межжелудочковой перегородки: клиника, диагностика, лечение.
  • 29.Незаращение межпредсердной перегородки: диагностика, лечение.
  • 30. Открытый артериальный проток (боталлов): клиника, диагностика, лечение.
  • 31. Коарктация аорты: клиника, диагностика, лечение.
  • 32. Диагностика и лечение расслаивающей аневризмы аорты.
  • 33. Инфекционный эндокардит: этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение.
  • 34. Синдром слабости синусового узла, асистолия желудочков: клинические проявления, диагностика, лечение.
  • 35. Диагностика и лечение суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии.
  • 36. Диагностика и лечение желудочковой пароксизмальной тахикардии.
  • 37. Клиническая электрокардиографическая диагностика атриовентрикулярной блокады III сте­пени. Лечение.
  • 38. Клиническая и электрокардиографическая диагностика фибрилляции предсердий. Лечение.
  • 39. Системная красная волчанка: этиология, клиника, диагностика, лечение.
  • 40. Системная склеродермия: этиология, патогенез, диагностические критерии, лечение.
  • 41. Дерматомиозит: критерии диагноза, лечение.
  • 42. Ревматоидный артрит: этиология, клиника, диагностика, лечение.
  • 43. Деформирующий остеоартроз: клиника, лечение.
  • 44. Подагра: этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение.
  • Заболевания органов дыхания
  • 1. Пневмония: этиология, патогенез, клиника.
  • 2. Пневмония: диагностика, лечение.
  • 3. Астма: классификация, клиника, диагностика, лечение во внеприступном периоде.
  • 4. Бронхоастматический статус: клиника по стадиям, диагностика, неотложная помощь.
  • 5. Хроническая обструктивная болезнь легкие: понятие, клиника, диагностика, лечение.
  • 6. Рак легкого: классификация, клиника, ранняя диагностика, лечение.
  • 7. Абсцесс легкого: этиология, патогенез, клиника, диагностика.
  • 8. Абсцесс легкого: диагностика, лечение, показания к операции.
  • 9. Бронхоэктатическая болезнь: этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, показания к операции.
  • 10. Сухой плеврит: этиология, клиника, диагностика, лечение.
  • 11. Экссудативный плеврит: этиология, клиника, диагностика, лечение.
  • 12. Тромбоэмболия легочной артерии: этиология, основные клинические проявления, диагностика, лечение.
  • 13. Острое легочное сердце: этиология, клиника, диагностика, лечение.
  • 14. Хроническое легочное сердце: этиология, клиника, диагностика, лечение.
  • 15. Купирование астматического статуса.
  • 16. Лабораторно-инструментальная диагностика пневмоний.
  • Болезни желудочно-кишечного тракта, печени, поджелудочной железы
  • 1. Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки: клиника, дифференциальная диагностика, осложнения.
  • 2. Лечение язвенной болезни. Показания к операции.
  • 3. Диагностика и лечебная тактика при желудочно-кишечном кровотечении.
  • 4. Рак желудка: клиника, ранняя диагностика, лечение.
  • 5. Болезни оперированного желудка: клиника, диагностика, возможности консервативной терапии.
  • 6. Синдром раздраженной толстой кишки: современные представления о патогенезе, клиника, диагностика, лечение.
  • 7. Хронические энтериты и колиты: клиника, диагностика, лечение.
  • 8. Неспецифический язвенный колит, болезнь Крона: клиника, диагностика, лечение.
  • 9. Рак толстой кишки: зависимость клинических проявлений от локализации, диагностика, лечение.
  • 10. Понятие «острый живот»: этиология, клиническая картина, тактика терапевта.
  • 11. Дискинезия желчных путей: диагностика, лечение.
  • 12. Желчно-каменная болезнь: этиология, клиника, диагностика, показания к оперативному лечению.
  • 13. Диагностическая и лечебная тактика при желчной колике.
  • 14.. Хронический гепатит: классификация, диагностика.
  • 15. Хронический вирусный гепатит: клиника, диагностика, лечение.
  • 16. Классификация циррозов печени, основные клинико-параклинические синдромы циррозов.
  • 17. Диагностика и лечение циррозов печени.
  • 18.Билиарный цирроз печени: этиология, патогенез, клинико-параклинические синдромы, диагностика, лечение.
  • 19. Рак печени: клиника, ранняя диагностика, современные методы лечения.
  • 20. Хронический панкреатит: клиника, диагностика, лечение.
  • 21. Рак поджелудочной железы: клиника, диагностика, лечение.
  • 22. Хронический вирусный гепатит: диагностика, лечение.
  • Заболевания почек
  • 1. Острый гломерулонефрит: этиология, патогенез, клинические варианты, диагностика, лечение.
  • 2. Хронический гломерулонефрит: клиника, диагностика, осложнения, лечение.
  • 3. Нефротический синдром: этиология, клиника, диагностика, лечение.
  • 4. Хронический пиелонефрит: этиология, клиника, диагностика, лечение.
  • 5. Диагностическая и лечебная тактика при почечной колике.
  • 6. Острая почечная недостаточность: этиология, клиника, диагностика, лечение.
  • 7. Хроническая почечная недостаточность: клиника, диагностика, лечение.
  • 8. Острый гломерулонефрит: классификация, диагностика, лечение.
  • 9. Современные методы лечения хронической почечной недостаточности.
  • 10. Причины и лечение острой почечной недостаточности.
  • Заболевания крови, васкулиты
  • 1. Железодефицитные анемии: этиология, клиника, диагностика, лечение
  • 2. В12-дефицитная анемия: этиология, патогенез, клиника
  • 3. Апластическая анемия: этиология, клинические синдромы, диагностика, осложнения
  • 4 Гемолитические анемии: этиология, классификация, клиника и диагностика, лечение аутоиммунной анемии.
  • 5. Врожденные гемолитические анемии: клинические синдромы, диагностика, лечение.
  • 6. Острые лейкозы: классификация, клиника острого миелобластного лейкоза, диагностика, лечение.
  • 7. Хронический лимфолейкоз: клиника, диагностика, лечение.
  • 8. Хронический миелолейкоз: клиника, диагностика, лечение
  • 9. Лимфогранулематоз: этиология, клиника, диагностика, лечение
  • 10. Эритремия и симптоматические эритроцитозы: этиология, классификация, диагностика.
  • 11.Тромбоцитопеническая пурпура: клинические синдромы, диагностика.
  • 12. Гемофилия: этиология, клиника, лечение.
  • 13. Диагностическая и лечебная тактика при гемофилии
  • 14. Геморрагический васкулит (болезнь Шенлейн-Геноха): Клиника, диагностика, лечение.
  • 15. Облитерирующий тромбангиит (болезнь Винивартера-Бюргера): этиология, клиника, диагностика, лечение.
  • 16. Неспецифический аортоартериит (болезнь Такаясу): варианты, клиника, диагностика, лечение.
  • 17. Узелковый полиартериит: этиология, клиника, диагностика, лечение.
  • 18. Гранулематоз Вегенера: этиология, клинические синдромы, диагностика, лечение.
  • Болезни эндокринной системы
  • 1. Сахарный диабет: этиология, классификация.
  • 2. Сахарный диабет: клиника, диагностика, лечение.
  • 3. Диагностика и неотложное лечение гипогликемической комы
  • 4. Диагностика и неотложная терапия кетоацидотической комы.
  • 5. Диффузный токсический зоб (тиреотоксикоз): этиология, клиника, диагностика, лечение, показания к операции.
  • 6. Диагностика и неотложная терапия тиреотоксического криза.
  • 7. Гипотиреоз: клиника, диагностика, лечение.
  • 8. Несахарный диабет: этиология, клиника, диагностика, лечение.
  • 9. Акромегалия: этиология, клиника, диагностика, лечение.
  • 10. Болезнь Иценко-Кушинга: этиология, клиника, диагностика, лечение.
  • 11. Ожирение: этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение.
  • 12.Острая надпочечниковая недостаточность: этиология, варианты течения, диагностика, лечение. Синдром Уотерхауса-Фридериксена.
  • 13.Хроническая надпочечниковая недостаточность: этиология, патогенез, клинические синдромы, диагностика, лечение.
  • 14. Лечение сахарного диабета 2 типа.
  • 15. Купирование криза при феохромоцитоме.
  • Профпатология
  • 1. Профессиональная астма: этиология, клиника, лечение.
  • 2. Пылевые бронхиты: клиника, диагностика, осложнения, лечение, профилактика.
  • 3. Пневмокониозы: клиника, диагностика, лечение, профилактика
  • 4. Силикоз: классификация, клиника, лечение, осложнения, профилактика.
  • 5. Вибрационная болезнь: формы, стадии, лечение.
  • 6. Интоксикация фосфорорганическими инсектофунгицидами: клиника, лечение.
  • 7. Антидотная терапия при острых профессиональных интоксикациях.
  • 8. Хроническая интоксикация свинцом: клиника, диагностика, профилактика, лечение.
  • 9. Профессиональная астма: этиология, клиника, лечение.
  • 10. Пылевые бронхиты: клиника, диагностика, осложнения, лечение, профилактика.
  • 11. Отравление хлорорганическими ядохимикатами: клиника, диагностика, лечение, профилактика.
  • 12. Особенности диагностики профессиональных заболеваний.
  • 13. Интоксикация бензолом: клиника, диагностика, лечение, профилактика.
  • 15. Отравление фосфорорганическими соединениями: клиника, диагностика, профилактика, лечение.
  • 16. Интоксикация окисью углерода: клиника, диагностика, лечение, профилактика.

    • 18.Билиарный цирроз печени: этиология, патогенез, клинико-параклинические синдромы, диагностика, лечение.

    Первичный билиарный цирроз - хроническое заболевание, характеризующееся необратимым прогрессирующим разрушением внутрипеченочных желчных протоков в результате возникновения в них воспалительного процесса. Эти патологические изменения становятся причиной застоя желчи (холестаза) и значительного нарушения функции печени (печеночной недостаточности). Причины развития первичного билиарного цирроза печени не установлены. Однако определенная роль отводится генетическим факторам, воздействию возбудителей инфекционных заболеваний и нарушениям иммунной системы.

    При первичном билиарном циррозе во внутрипеченочных желчных протоках развивается воспалительный процесс, который приводит к их необратимому и прогрессирующему разрушению. Эти патологические изменения становятся причиной застоя желчи (холестаза) и значительного нарушения функции печени (печеночной недостаточности).

    Причины развития первичного билиарного цирроза печени не установлены.

    Рассматривается роль ряда факторов в развитии заболевания:

    Генетические факторы.

    В генезе болезни определенная роль отводится генетическим факторам. Так, риск возникновения заболевания среди родственников первой линии родства пациента во много раз превышает аналогичный показатель среди людей, в семьях которых нет больных первичным билиарным циррозом.

    Инфекции.

    Имеет значение инфицирование пациента возбудителем Enterobacteriaceae sp., так как установлена перекрестная реактивность между антигенами бактериальной стенки этого микроорганизма и антигенами митохондрий. Действительно, у больных первичным билиарным циррозом часто обнаруживаются инфекции мочевых путей, вызванные грам-отрицательной флорой.

    Иммунные нарушения.

    В пользу аутоиммунного характера первичного билиарного цирроза свидетельствует тот факт, что заболеванию часто сопутствуют: склеродермия, ревматоидный артрит, тиреоидит, кальциноз кожи, почечный тубулярный ацидоз, синдромы Шегрена, Рейно, CREST-синдром (склеродактилия и телеангиоэктазии), нарушения моторики пищевода.

    В крови пациентов с этими болезнями обнаруживаются: ревматоидный фактор, антимитохондриальные (более чем в 95% случаев) , антигладкомышечные, тиреоидные, антинуклеарные антитела.

    Кроме того, у пациентов с первичным билиарным циррозом выявляются расстройства гуморального или клеточного иммунитета (например, повышение значений иммуноглобулинов в крови, в частности IgM); нарушения регуляции продукции Т- и В-лимфоцитов.

    В печени и лимфоузлах больных первичным билиарным циррозом наблюдаются гранулематозные изменения.

    Патогенез первичного билиарного цирроза

    CD4 и CD8 Т-лимфоциты вызывают необратимое повреждение эндотелиальных клеток мелких (междольковых) желчных протоков.

    Триггерными факторами могут быть различные бактериальные или вирусные агенты, а также токсины (например, табачный дым), имеющие структурное сходство (молекулярную мимикрию) с Е2-субъединицей пируватдегидрогеназы (является мишенью для антимитохондриальных антител), и пептидами рецепторов HLA II класса.

    В результате повышается экспрессия антигенов HLA II класса на гепатоцитах и эндотелиальных клетках мелких (междольковых) желчных протоков, делая их более восприимчивыми к повреждающему действию Т-лимфоцитов. Была установлена корреляция между риском развития первичного билиарного цирроза и наличием у пациентов гаплотипов HLA-DR8 и HLA-DPB1.

    Опосредованная иммунологическими реакциями цитотоксичность приводит к деструкции желчных протоков, нарушению процессов образования и оттока желчи. Возникает холестаз.

    Желчные кислоты, накапливаясь, способствуют повреждению гепатоцитов, вызывая развитие воспалительного процесса в перипортальной зоне печени. Исходом этих патологических изменений являются фиброз и цирроз печени.

    Механизм появления кожного зуда у пациентов с первичным билиарным циррозом может быть связан в повышенной продукцией эндогенных опиоидных пептидов и нарушением регуляции их рецепторов. Содержание продукции эндогенных опиоидных пептидов находится в прямой зависимости от показателей билирубина в крови.

    Возникновение повышенной утомляемости при первичном портальном циррозе может быть связано с нарушениями гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, снижением уровня секреции серотонина, повышенной продукцией провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1 и 6, фактора некроза опухоли-альфа).

    Клинические признаки заболевания появляются постепенно. При этом у половины пациентов первичный билиарный цирроз достаточно долго протекает бессимптомно.

    Наиболее характерными проявлениями первичного билиарного цирроза являются: повышенная утомляемость, холестаз (который приводит к нарушению процесса всасывания жиров, поливитаминной недостаточности, остеопорозу), а также гепатоцеллюлярная дисфункция.

    Клинические симптомы на ранней стадии заболевания

    Ранними признаками первичного билиарного цирроза (возникают более чем в 50% случаев) являются:

    Кожный зуд.

    Кожный зуд возникает у 55% пациентов и почти всегда предшествует (на 6-18 месяцев) появлению желтухи. В 10% случаев наблюдается выраженный зуд. У некоторых больных зуд и желтуха возникают одновременно.

    Повышенная утомляемость (у 65% пациентов).

    В некоторых случаях этот симптом приводит к снижению трудоспособности пациентов и часто сопровождается депрессивными реакциями и обсессивно-компульсивным синдромом. Больных беспокоит повышенная сонливость, особенно в дневное время.

    Сухость глаз.

    Менее часто в начальном периоде заболевания наблюдается чувство дискомфорта в правом верхнем квадранте брюшной полости (у 8-17% больных).

    Клинические симптомы на поздней стадии заболевания

    На поздних стадиях заболевания (обычно через несколько лет после манифестации первичного билиарного цирроза) обнаруживаются признаки декомпенсации функции печени:

    Сосудистые звездочки.

    Печеночная недостаточность и энцефалопатия.

    У 10% больных вокруг глаз и на разгибательных поверхностях суставов образуются ксантелазмы и ксантомы

    В 25% случаев обнаруживается гиперпигементация кожи.

    В 10% случаев возникает желтуха.

    У 50-75% пациентов развивается синдром Шегрена, основными проявлениями которого являются: ксерофтальмия (сухость глаз), ксеростомия (сухость ротовой полости).

    Очень редко у пациентов можно обнаружить кольцо Кайзера-Флейшера: отложение желто-коричневого пигмента по периферии роговицы (в десцеметовой оболочке).

    Осложнения первичного билиарного цирроза

    Остеопороз.

    Наблюдается у 30% больных. Остеопороз, наряду с недостаточностью витамина D, может стать причиной печеночной остеодистрофии (метаболическое заболевание костей), которая приводит к возникновению патологических переломов.

    Недостаточность жирорастворимых витаминов.

    Недостаточность жирорастворимых витаминов при первичном билиарном циррозе обусловлена холестазом, который приводит к нарушению процесса всасывания жиров. Кроме того, процесс всасывания жиров нарушается в результате длительной гипербилирубинемии.

    Недостаточность витамина А приводит к ночной слепоте из-за дистрофических изменений сетчатки и зрительных нервов глаза, возникновению сухости конъюнктивы, изъязвлениям роговицы; дистрофическим изменениям кожи.

    Дефицит витамина К приводит к удлинению протромбинового времени и повышенной кровоточивости.

    Недостаточность витамина Е способствует появлению неврологических нарушений: мозжечковой атаксии, периферических невропатий, расстройствам проприоцептивной чувствительности.

    Недостаточность витамина D, наряду с остеопорозом, может стать причиной печеночной остеодистрофии (метаболическое заболевание костей), которая приводит к возникновению патологических переломов.

    Нарушения моторики пищевода.

    Наблюдаются у пациентов с CREST-синдромом (склеродактилия и телеангиоэктазии) и проявляются рефлюкс-эзофагитом.

    Стеаторея.

    Возникает у больных с желтухой. В некоторых случаях сочетается с недостаточность функции поджелудочной железы средней степени тяжести.

    Это осложнение развивается как результат пониженной экскреции желчных кислот. У пациентов с выраженной стеатореей наблюдается недостаточность витамина D.

    Гипотиреоидизм.

    Отмечается у 20% больных первичным билиарным циррозом. У взрослых гипотиреоидизм вызывает психическую и физическую заторможенность, пониженную чувствительность к воздействию холода, замедление пульса, увеличение веса и огрубение кожи.

    У больных первичным билиарным циррозом иногда наблюдаются миелиты и миелопатии, вызванные васкулитами.

    Редко диагностируется ксантоматозная периферическая нейропатия.

    Подозрение на первичный билиарный цирроз должно возникнуть, если пациенты (чаще женщины 40-60 лет) жалуются на кожный зуд, повышенную утомляемость, чувство дискомфорта в правом верхнем квадранте живота. Примерно в 25% случаев первичный билиарный цирроз диагностируется случайно, при проведении общего анализа крови (при выявлении тромбоцитопении).

    Цели диагностики

    Установить наличие первичного билиарного цирроза.

    Выявить сопутствующие заболевания.

    Провести дифференциальный диагноз.

    Диагностировать осложнения.

    Методы диагностики

    Сбор анамнеза

    В генезе болезни определенная роль отводится генетическим факторам. Так, риск возникновения заболевания среди родственников первой линии родства пациента во много раз превышает аналогичный показатель среди людей, в семьях которых нет больных первичным билиарным циррозом. Поэтому при сборе анамнеза важно учитывать состояние здоровья ближайших родственников пациента.

    Необходимо уточнять, когда появились первые жалобы у пациента, и как в дальнейшем развивалось заболевание.

    Лабораторные методы диагностики

    Общий анализ крови.

    У пациентов с первичным билиарным циррозом повышена СОЭ. При развитии портальной гипертензии наблюдается тромбоцитопения.

    Коагулограмма.

    По мере прогрессирования цирроза печени удлиняется протромбиновое время. Протромбиновое время (сек) отражает время свертывания плазмы после добавления тромбопластин-кальциевой смеси. В норме этот показатель составляет 15-20 сек.

    Биохимический анализ крови.

    У пациентов с первичным билиарным циррозом могут повышаться уровни аланинаминотрансферазы аспартатаминотрансферазы.

    Однако наиболее ранним признаком болезни является значительное увеличение щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы.

    При прогрессировании цирроза печени повышается общий билирубин, снижается содержание альбумина. Могут расти значения гиалуроновой кислоты в сыворотке крови.

    У больных с содержанием билирубина в сыворотке 2-6 мг/дл (34,2-102,6 мкмоль/л) средняя ожидаемая продолжительность жизни составляет 4,1 года.

    У пациентов с показателями билирубина в сыворотке более 10 мг/дл (более 170,1 мкмоль/л) средняя ожидаемая продолжительность жизни составляет 1,4 года.

    Определение иммунологических показателей.

    Маркером заболевания является обнаружение антимитохондриальных антител (АМА) в сыворотке крови: выявляются у 90-95% пациентов с первичным билиарным циррозом.

    АМА определяются при помощи твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). Специфичность метода составляет 98%, чувствительность 95%.

    Наличие АМА анти-М2, М4, М8 и М9 коррелирует с тяжестью заболевания.

    У 20-50% больных первичным билиарным циррозом в крови определяются антинуклеарные антитела.

    У 90% пациентов с первичным билиарным циррозом могут повышаться значения иммуноглобулина М в плазме крови.

    При первичном билиарном циррозе в крови могут появляться ревматоидный фактор, антигладкомышечные антитела.

    Инструментальные визуализирующие методы диагностики выполняются для исключения вероятности билиарной обструкции.

    У пациентов с циррозом печени, осложненным портальной гипертензией, выявляются такие признаки, как: повышение эхогенности печени, наличие коллатералей, варикозно-расширенные вены, асцит. У 10-15% пациентов с первичным билиарным циррозом обнаруживается портальная лимфоаденопатия.

    С помощью этого метода можно выявить коллатеральное кровообращение, варикозные вены пищевода. УЗИ позволяет определить размеры и структуру печени и селезенки, наличие асцитической жидкости в брюшной полости, диаметр воротной вены, печеночных вен и нижней полой вены; выявить места сдавления воротной и нижней полой вены.

    Больным, находящимся на поздней стадии первичного билиарного цирроза, УЗИ проводится каждые 6 месяцев для исключения возникновения злокачественных новообразований.

    Ультразвуковые признаки портальной гипертензии:

    Расширение и появление извитости хода воротной, селезеночной и верхней брыжеечной вен.

    Варикозное расширение просвета вен верхнего отдела желудка с утолщением его стенок.

    Увеличение размеров печени и селезенки.

    Появление портокавальных коллатералей.

    Компьютерная томография - КТ.

    Это исследование позволяет получить информацию о величине, форме, состоянии сосудов печени, плотности паренхимы органа. Визуализация внутрипеченочных сосудов печени зависит от соотношения их плотности к плотности паренхимы печени. Так, в норме сосудистые стволы печени визуализируются в виде овальных и вытянутых образований, однако при снижении плотности печени изображения сосудов сливаются с паренхимой.

    Магнитнорезонансная томография - МРТ.

    Магнитнорезонансная томография позволяет получить изображение паренхиматозных органов брюшной полости, крупных сосудов, забрюшинного пространства. С помощью этого метода можно диагностировать заболевания печени и других органов; определить уровень блокады портального кровообращения и степень выраженности коллатерального кровотока; состояние отводящих вен печени и наличие асцита; оценить функцию спленоренального анастомоза после хирургического лечения.

    Эзофагогастродуоденоскопия.

    Проводится у пациентов, находящихся на поздней стадии первичного билиарного цирроза. У этих больных формируются варикозно-расширенные вены пищевода и желудка. Скрининг могут проходить и больные с низким содержанием тромбоцитов в крови, спленомегалией.

    Кроме того, с помощью этого исследования можно определить тяжесть трофических изменений слизистой пищевода и стенки вен, а также выявить факторы риска возникновения кровотечений (расширение пищевода, эрозивный эзофагит, телеангиэктазии и красные маркеры: пятна «красной вишни», гематоцистные пятна).

    Биопсия печени.

    Биопсия печени при подозрении на первичный билиарный цирроз проводится для установления или подтверждения диагноза. Кроме того, в ходе этого исследования можно уточнить стадию заболевания и оценить прогноз.

    Уже на начальной стадии заболевания обнаруживаются признаки поражения мелких (междольковых) желчных протоков диаметром 40-80 мм. Самыми ранними проявлениями хронического деструктивного холангита являются: повреждение базальной мембраны и реактивная гиперплазия эпителия желчных протоков. Портальный тракт инфильтрирован лимфоцитами, плазматическими клетками эозинофилами. Вокруг желчных протоков можно обнаружить гранулемы. По мере прогрессирования патологического процесса гистологические изменения в ткани печени становятся характерными для таковых, которые наблюдаются при фиброзе и циррозе печени.

    Немедикаментозные мероприятия

    Важно изменить образ жизни: отказаться от употребления алкоголя, приема гепатотоксических препаратов. Мероприятия, относящиеся к неспецифической терапии, направлены на достижение изменений в питании и образе жизни пациентов с циррозом печени. К ним также относятся ограничения в приеме некоторых лекарственных препаратов, соблюдение определенного уровня физической активности.

    Необходимо помнить, что больным циррозом печени должно проводиться активное лечение сопутствующих инфекций; показано профилактическое назначение антибиотиков при проведении любых инструментальных манипуляций (лечение у стоматолога, лапароскопия, катетеризация). При малейших признаках декомпенсации рекомендован постельный режим и стационарное лечение.

    Запрещается проведение нагрузочных исследований, бальнеологических и физиотерапевтических процедур, инсоляций.

    Пациентам с хроническими заболеваниями печени рекомендуется вакцинация от гепатита А, В, пневмококковой инфекции и гриппа.

    Питание пациентов с циррозом печени.

    Пациентам, находящимся в компенсированной стадии цирроза печени назначается рациональное сбалансированное питание. Следует отказаться от алкоголя.Низкобелковая диета показана больным с высоким риском развития печеночной энцефалопатии. Однако у таких пациентов существует вероятность появления мышечной слабости. При развитии признаков энцефалопатии следует уменьшить белковое питание до 40,0 г в день с равномерным распределением в течение дня. Физическая активность.

    После консультации с врачом поддерживать определенный уровень физической активности (для профилактики остеопороза). В компенсированной стадии больные могут выполнять работы, не связанные с вынужденным положением тела, длительной ходьбой или стоянием, колебаниями температуры окружающей среды. Рекомендуются регулярные физические нагрузки (ходьба, плавание).

    Пациенты с более тяжелым течением болезни также могут осуществлять специальные комплексы физических упражнений под контролем инструктора.

    Медикаментозное лечение

    Для лечения первичного билиарного цирроза применяются: иммуносупрессанты, кортикостероидные гормоны, препараты, усиливающие выведение меди, урсодеоксихолиевая кислота.

    • К каким докторам следует обращаться если у Вас Первичный билиарный цирроз печени

    Что такое Первичный билиарный цирроз печени

    Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) - хроническое деструктивно-воспалительное заболевание междольковых и септальных желчных протоков аутоиммунной природы, приводящее к развитию холестаза.

    Что провоцирует Первичный билиарный цирроз печени

    ПБЦ представляет собой заболевание неизвестной этиологии, при котором постепенно разрушаются внутрипеченочные желчные протоки. В 1826 г, Rayer в своей работе "Кожные заболевания" опубликовал первое сообщение о ксантомах и ксантелазмах, встречающихся у женщин среднего возраста. Впервые заболевание было описано в 1851 г. Аддисоном и Галлом, которые обнаружили связь между состоянием кожи (бугристые ксантомы) и гепатопатией. Термин "ПБЦ" неточен, так как на ранних стадиях патологического процесса имеются признаки хронического негнойного деструктивного холангита.

    Распространенность. Средняя распространенность ПБЦ составляет 40-50 случаев на 1 млн взрослого населения. Заболевание описано практически во всех географических регионах. Встречается преимущественно у женщин (соотношение пораженных мужчин и женщин составляет 6: 10 соответственно) среднего возраста (35-60 лет) и может иметь семейный характер. Вероятность развития болезни у ближайших родственников в 570 раз выше, чем в популяции. Ежегодно ПБЦ заболевают от 4 до 15 человек на 1 млн жителей.

    Патогенез (что происходит?) во время Первичного билиарного цирроза печени

    Существует связь между заболеваемостью ПБЦ и антигенами гистосовместимости: в частности, В8, DR3, DR4, DR2 характерны для различных аутоиммунных заболеваний. Кроме того, часто обнаруживают антиген HLA-DRW8, DRB1х0301HLA, DRB1х0803HLA. Эти данные показывают значительную роль иммуногенетического фона, обусловливающего наследственную предрасположенность. В развитии ПБЦ необходимо учитывать факторы внешней среды. На роль триггерного фактора претендуют различные бактерйаль ные агенты, которые могут запускать иммунные реакции благодаря молекулярной мимикрии с Ег-субъединицей пируватдегидрогеназы, являющейся мишенью для АМА, и пептидами рецептора HLA класса II. Яе исключена роль гормональных факторов, с учетом соотношения числа заболевших женщин и мужчин.

    Заболевание обусловлено выраженными иммунными нарушениями, приводящими к разрушению желчных протоков. В настоящее время рассматриваются три возможных механизма иммунной деструкции билиарного эпителия при ПБЦ:

    • Индукция Т-клеточного ответа вследствие взаимодействия между антигенпрезентирующими клетками и Т-хелперами 1-го типа.
    • Непосредственное взаимодействие Т-хелперов с антигенными МНС (major histocompatibility complex) II класса, экспрессированными на холангиоците. В обоих случаях деструкция может осуществляться как Т-лимфоцитами-эффекторами, так и NK-лимфоцитами с участием антител в реакции антителозависимой клеточной цитотоксичности.
    • Повреждение клеток растворимыми провоспалительными цитокинами, секретируемыми при взаимодействии антигенпрезенти-рующих клеток (АПК) с Т-хелперами. Непосредственным признаком гибели клеток желчного эпителия служит апоптоз, который может осуществляться как Т-хелперами 1-го типа, несущими Fas-лиганд, так и секретируемыми этой клеточной субпопуляцией цитокинами (ИФН-у, ИЛ-2). В настоящее время дискутируется вопрос, могут ли клетки билиарного эпителия сами осуществлять презентацию антигенов Т-лимфоцитами CD4+ или для этого требуется помощь профессиональных АПК. Аберрантная экспрессия антигенов гистосовместимости II класса (HLA-DR и DQ) и межклеточных молекул адгезии (ICAM-1) на холангиоцитах больных ПБЦ свидетельствует в пользу первого механизма. В дальнейшем развитии ПБЦ происходит химическое повреждение гепатоцитов вследствие нарушения дренирования желчи, обусловленное деструкцией мелких желчных протоков. Уменьшается число внутрипеченочных желчных протоков, что способствует задержке желчных кислот, билирубина, холестерина, меди, других веществ, в норме секретируемых или экскретируемых в желчь. Высокая концентрация желчных кислот, других веществ усугубляет дальнейшее повреждение клеток печени.

    При ПБЦ реакция, подобная отторжению трансплантата, может быть специфичной для дисфункции цитотоксических Т-лимфоцитов. Эпителия и желчных протоков инфильтрирован цитотоксическими Т-лимфоцитами и СБ4-лимфоцитами Цитокины, вырабатываемые активированными Т-лимфоцитами, способствуют повреждению клеток эпителия желчных протоков (дуктул) При этом количестьо и функциональная активность Т-супрессоров значительно снижаются. Усиление выработки антигенов HLA класса I и экспрессия антигенов HLA класса II д0. казывают роль иммунной системы в разрушении протоков. Наблюдается утрата толерантности к тканям, несущим большое количество антигенов гистосовместимости. По многим характеристикам ПБЦ представляет реакцию "трансплантат против хозяина".

    Следует обратить внимание на продукцию изогемагглютининов, которые определяются в более высокой концентрации в сыворотке пациентов с ПБЦ, чем в сыворотке больных другими заболеваниями печени.

    Впатогенезе ПБЦ существенную роль отводят митохондриальным антигенам и АМА. Непосредственным механизмом гибели клеток желчного эпителия служит апоптоз, который может осуществляться Т-хелперами 1-го типа, несущими Fas-лиганд, цитокинами ИФН-у, ИЛ-2 Вероятно, основной аутоантиген связан с митохондриями. Специфические АМА выявляются у 35 % больных и служат индикатором аутоиммунных механизмов ПБЦ. У 20-50 % больных выявляются ANA. Для ПБЦ характерным является наличие АМА, располагающихся на внутренней мембране митохондрий, специфичных для комплексов дегидрогеназ 2-оксокислот, расположенных на внутренней мембране митохондрий. При ПБЦ наиболее часто обнаруживаются аутоантите-ла к Ег-компоненту пируватдегидрогеназного комплекса (PDC-E2) АМА подавляют активность PDC-Ег, выступающего в роли иммунодо-минантной мишени. Антитела представлены IgG3IgM и обнаруживаются в сыворотке и желчи больных. Установлена зависимость между активностью процесса и уровнем ПБЦ-специфичных В-клеток в сыворотке крови. Мишенью для развития воспалительной реакции и иммунного ответа являются желчные протоки АМА связываются с апикальной мембраной эпителиальных клеток желчных протоков, на поверхности которых находятся белки главного комплекса гистосовместимости (МНС) класса II. Дальнейшая экспрессия происходит на поздних стадиях развития заболевания. Наличие активированных Т-клеток связано с протекающим некровоспалительным процессом в желчных протоках. Молекулы адгезии, усиливающие иммунный ответ, обнаружены на клетках билиарного эпителия и на лимфоцитах Ведущую роль в повреждении внутрипеченочных желчных протоков играют Т-лим-фоциты. В периферической крови и печени больных ПБЦ обнаруживаются СБ4-положительные РБС-Е2-специфические Т-хелперы (Txi и ТХ2). В печени больных преобладают Txi, стимулирующие клеточный иммунный ответ посредством продукции ИЛ-2 и ИФН-у. У больных антимитохондриальные антитела (АМА) выявляются в крови в 95 % случаев. Установлено, что митохондрии являются основным продуцентом свободных. Радикалов в организме, образование которых возрастает при высокой внутриклеточной концентрации желчных солей. Свободные радикалы запускают активацию каспаз, осуществляющих апоптозный кад, что в конечном итоге ведет к гибели билиарного эпителия. Активация Т-лимфоцитов с последующим привлечением В-лимфоцитов и выработкой антител может привести к разрушению клеток эпителия желчных протоков. АМА перекрестно реагируют с субклеточными компонентами грамотрицательных и грамположительных бактерий.

    Хорошо известен провоспалительный эффект лейкотриенов. Эндотоксины высвобождают лейкотриены (LTC-4, LTD-4 и LTE-4), что может привести к молниеносному гепатиту в течение 6 ч. Способностью продуцировать лейкотриены обладают 3 вида клеток печени: звездчатые купферовские клетки, тучные клетки и, возможно, гепатоциты Увеличение лейкотриенов при ПБЦ может быть вызвано двумя причинами: с одной стороны, имеются отчетливые моноцитарные и макрофагальные инфильтраты, которые продуцируют лейкотриены, с другой - выделение лейкотриенов с желчью может быть затруднено вследствие типичных билиарных изменений. Таким образом, задержка лейкотриенов может привести к тяжелым повреждениям структуры органа.

    Симптомы Первичного билиарного цирроза печени

    Особенности клинических проявлений :

    Выделяют бессимптомное, медленное и быстропрогрессирующее течение заболевания. Женщины составляют 90 % больных ПБЦ. Средний возраст больных составляет 35-60 лет, но могут наблюдаться колебания от 20 до 80 лет. У мужчин течение патологического процесса аналогичное. У четверти больных заболевание протекает бессимптомно. Часто при исследовании у таких лиц выявляют повышение активности ЩФ, ГГТП, увеличение содержания холестерина, выявляются АМА в диагностическом титре при нормальных показателях функциональных печеночных тестов. Заболевание начинается внезапно, чаще всего появляются слабость, кожный зуд, не сопровождающийся желтухой. Как правило, больные вначале обращаются к дерматологу. Желтуха может отсутствовать в начале заболевания, но появляется через 6 мес-2 года после возникновения зуда. В 25 % случаев оба симптома возникают одновременно. Появление желтухи перед зудом наблюдается крайне редко. Больных довольно часто беспокоят боли в правом верхнем квадранте живота.

    У 15 % больных выделяют бессимптомное течение ПБЦ, характеризующееся отсутствием специфической клинической симптоматики Приблизительно у 30 % пациентов может определяться гепатомегалия без спленомегалии. Очень ранний диагноз можно поставить, если повышены индикаторные ферменты холестаза и антимитохондриальные антитела либо уже развилось какое-либо осложнение. Продолжительность заболевания характеризуется бессимптомном течении составляет в среднем 10 лет, а при наличии клинических проявлений - 7 лет.

    Усиление зуда при малосимптомной стадии заболевания часто приводит пациентов к дерматологу, легкие психологические изменения - к психиатру. Психоактивные таблетки могут усилить симптомы. Дополнительно к усталости могут присоединиться суставные боли. Около 50 % пациентов имеют гепатомегалию, но селезенка у большинства не увеличена. Кровотечения из расширенных вен пищевода на этой стадии наблюдаются редко.

    Главным симптомом манифестной безжелтушной стадии является зуд, усиливающийся в ночное время, препятствующий нормальной жизни. Расчесы покрывают спину, руки и бедра. Ксантелазмы и ксантомы могут приводить к парестезиям в конечностях за счет развития периферической полиневропатии. Наблюдаются "паучьи пятна", или спайдеры, пальмарная эритема, а иногда пальцы приобретают форму барабанных палочек. Гепатомегалия выявляется у 70-80 % пациентов, а спленомегалия - у 20 %. Почечный канальцевый ацидоз и локальный гломерулонефрит редки. Пациенты имеют повышенную чувствительность к лекарствам, особенно к фенотиазинам, снотворным и анаболическим стероидам. Перечисленные факторы индуцируют или усиливают холестаз и клинические проявления. Если желтуха беременных сохраняется после беременности, это обычно указывает на возможность формирования ПБЦ. Назначение клофибрата из-за повышенных цифр сывороточного холестерина и триглицеридов может привести к формированию камней в желчном пузыре в результате повышенной секреции холестерина в желчь.

    Усиление или неэффективность лечения кожного зуда говорит о неблагоприятном прогнозе. Многие из этих больных не живут и 5 лет Сывороточный билирубин обычно больше 5 мг%. Гемералопия (ночная слепота) может явиться результатом сниженного всасывания витамина А. Изменения в костях в виде остеопороза развиваются как осложнение хронического холестаза и особенно выражены при желтухе. Описаны спонтанные переломы, скользящие межпозвоночные диски и генерализованная костная боль. Считается, что причиной вышеназванных состояний является сниженное всасывание витамина D. Нарушения всасывания витамина К могут приводить к изменению свертывания крови. В некоторых случаях наблюдаются повышение концентрации меди в плазме и увеличение выделения меди с мочой.

    Среди других клинических проявлений могут наблюдаться диарея, стеаторея. Часто образуются язвы в двенадцатиперстной кишке, осложняющиеся кровотечением. Кровотечение из ВРВ пищевода может быть первым проявлением заболевания. На этой стадии портальная гипертензия является пресинусоидальной. Наблюдается сочетание ПБЦ почти со всеми известными аутоиммунными заболеваниями, особенно часто с системными заболеваниями соединительной ткани, в частности с ревматоидным артритом, дерматомиозитом, системной красной волчанкой, склеродермией и CREST-синдромом. Встречается кератоконъюнктивит, синдром Сегрена. К другим кожным проявлениям относятся иммунокомплексный капиллярит и красный плоский лишай. Аутоиммунный тиреоидит развивается примерно в 20 % случаев, часто встречается диффузный токсический зоб. Существует возможность развития при ПБЦ аутоиммунной тромбоцитопении и появление аутоантител к рецепторам инсулина. Со стороны почек отмечается развитие IgM-ассоциированного мембранозного гломерулонефрита. В результате отложения меди в дистальных почечных канальцах может развиваться почечный канальцевый ацидоз. Снижение оттока желчи и иммунное повреждение поджелудочной железы способствуют развитию ее недостаточности. Со стороны дыхательной системы наблюдается интерстициальный фиброз. Часто наблюдается развитие опухолевого процесса различной локализации.

    На финальной стадии мы видим развернутую картину цирроза печени. Желтуха может сопровождаться отложением меланина в коже. Увеличиваются ксантелазмы, ксантомы и пальмарная эритема. Асцит, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка, сепсис или печеночная кома в конце концов приводя к смерти.

    Диагностика Первичного билиарного цирроза печени

    Особенности диагностики:

    Важным в диагностике ПБЦ является выраженная гипербилирубинемия, отражающая процесс декомпенсаций и, наряду с другими показателями печеночной недостаточности, являющаяся неблагоприятным прогностическим фактором течения заболевания. Наблюдается повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), как правило, более чемв 4 раза, АсАТ в 2 раза; титр АМА составляет 1: 40 гипергаммаглобулинемия.

    Микроглобулины обнаруживаются преимущественно у больных ПБЦ, страдающих сухим кератоконъюнктивитом, и в слюне больных с сидромом Сегрена. Микроглобулин взаимосвязан с концентрацией IgG и зависит от индивидуальной гистологической стадии, что хорошо прослеживается в реакциях отторжения трансплантата при пересадке печени.

    Иммуноглобулин М является важным биохимическим показателем в диагностике ПБЦ. Он встречается в виде мономера и обладает физико-химическими свойствами, отличными от полимерного IgM у здоровых людей. У больных с мономерным IgM отмечается повышение криоглобулинов и иммунных комплексов. У пациентов с ПБЦ IgM синтезируются в печени и тонком кишечнике.

    У больных хроническим гепатитом и ПБЦ секреторный IgA повышен. При электронной микроскопии IgA может быть выявлен в эндотелиальных клетках желчных протоков мелкого калибра. Тем не менее недостаток IgA, хотя и очень редко, может диагностироваться при ПБЦ (только у 0,3 % общей популяции). Недостаток IgA обнаруживается и при системной красной волчанке, ревматоидном артрите, синдроме Сегрена и сходных с данными состояниями заболеваниях.

    У 50 % больных ПБЦ концентрация IgG в крови повышена.

    Антимитохондриальные антитела обнаруживаются в подгруппе с высоким содержанием IgG-З. Еще в 1965 г. Walker и соавт. описали антимитохондриальные антитела (АМА), которые у больных ПБЦ взаимодействовали с митохондриями печени крыс, почками мыщей и сердцем быка. После разделения внутренней и внешней митохон-дриальных мембран было выявлено, что антитела образовывались к антигенам внутренней мембраны. Этот специфичный для ПБЦ трип-синчувствительный антиген был назван М-2. С клинической точки зрения интересно, что в зависимости от наличия антимитохондри-альных антител больные ПБЦ могут быть подразделены на 3 группы: первая группа обладает только анти-М-2 антителами, вторая анти-М-2 и анти-М-8 и третья - анти-М-2, анти-М-4 и анти-М-8 антителами.

    В зависимости от методики определения у 10-40 % больных ПБЦ выявляются и антинуклеарные антитела (AHA). У 40 % больных ПБЦ - антитела к мембранам гепатоцитов. Все они принадлежат к IgM.

    Кроме того, у больных ПБЦ найдены антитела к микрофиламен-там, промежуточным филаментам и микротрубочкам, которые обнаруживаются в цитоплазме и формируют так называемый цитоскелет.

    Очень чувствительным показателем является псевдохолинэстераза, которая синтезируется только печеночными клетками. Если ее уровень выше 1000 ME в конечной стадии заболевания, это может указывать на плохой прогноз. С увеличением холестаза повышается концентрация меди в печеночной ткани. Уровень меди может достигать 1000 мг/г сухого вещества, что эквивалентно концентрации, обнаруживаемой при болезни Вильсона или детском индийском циррозе печени. Медь обнаруживается в повышенной концентрации в сыворотке, моче и почках, особенно в канальцах, где она вовлекается в развитие почечного канальцевого ацидоза. Отложение меди является вторичным. В настоящее время существует мнение, что медь не играет этиологической роли в развитии заболевания. Печеночная медь накапливается в лизо-сомах гепатоцитов. Некоторые авторы описывают гипоцинкемию, другие - повышение цинка в крови.

    Лабораторные тесты не позволяют различить внутрипеченочныи и внепеченочный холестаз, поэтому используют дополнительные методы исследования, имеющие вспомогательное значение, такие как ультрасонография, радионуклеидная диагностическая гепатобилисцинти-графия (ГБСГ), внутривенная холангиография, транспеченочная холангиография, эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиографиЯ (ЭРХПГ), компьютерная томография. ЭРХПГ особенно важна при проведении дифференциальной диагностики с ПСХ. Перечисленные методы дают возможность охарактеризовать состояние билиарной системы, желчного пузыря, тем самым позволяя исключить внепеченочный холестаз.

    При проведении гистологического исследования гепатобиоптата выделяют 4 морфологические стадии ПБЦ.

    Стадия I (портальная) характеризуется воспалительной деструкцией междольковых и септальных желчных протоков. Изменения носят фокальный характер. Воспаление сопровождается некрозами перядуктальной области, наблюдаются расширение и инфильтрация портальных трактов лимфоцитами, плазматическими клетками, макрофагами, эозинофилами. Среди клеток, инфильтрирующих портальные тракты, встречаются сформированные лимфоидные фолликулы. Паренхима печеночной дольки в этой стадии остается интактной. Гистологические признаки холестаза не определяются.

    Стадия II (перипортальная) проявляетсяпролиферацией желчных протоков. Воспалительный инфильтрат распространяется за пределы портальных трактов. Количество междольковых и септальных желчных протоков по мере их деструкции уменьшается. Появляются "пустые" портальные тракты, воспалительные инфильтраты которых не содержат желчных протоков. В связи с редукцией желчных протоков в печени обнаруживаются признаки холестаза (в перипортальных гепатоцитах определяются орсеин-положительные гранулы, включения желчного пигмента, цитоплазма гепатоцитов становится набухшей, вакуолизированной, появляются тельца Мэллори).

    Стадия III (септальная) отличается фибротическими изменениями без образования узлов регенерации. Появляются соединительнотканные тяжи, отходящие от портальных трактов и соединяющие между собой соседние тракты (портопортальные септы), центральные вены с портальными трактами (портоцентральные септы). Воспалительная инфильтрация распространяется по соединительнотканным тяжам. Усугубляется пролиферация желчных протоков, проявления холестаза распространяются не только на перипортальную, но и на центральную область. Прогрессирует редукция междольковых и септаль-ных желчных протоков. Увеличивается содержание меди в ткани Печени (см. рис. XVIII цветной вклейки).

    Стадия IV (цирроз) - морфологическая картина выраженного мик-Ронодулярного цирроза с нарушением архитектоники печени и формованием регенераторных узлов на фоне выраженных фибротитых изменений; признаки периферического и центрального холестаза.

    Диагностические критерии ПБЦ:

    • Интенсивный кожный зуд, внепеченочные проявления (сухой синдром, ревматоидный артрит и т. д.).
    • Повышение в 2-3 раза активности ферментов холестаза.
    • Отсутствие изменений со стороны внепеченочных желчных ходов
    • Наличие АМА в титре 1-40 и выше.
    • Повышение уровня IgM в сыворотке крови.
    • Характерные морфологические изменения в пунктате печени.

    Диагноз ПБЦ вероятен при наличии 4-го и 6-го критериев или 3-4 указанных признаков.

    ПБЦ дифференцируют с обструкцией внепеченочных желчных ходов, первичным склерозирующим холангитом, холангиокарциномой, аутоиммунным гепатитом, лекарственным холестазом, хроническим вирусным гепатитом С, саркоидозом.

    Для дифференциальной диагностики ПБЦ с обструкцией внепеченочных желчных протоков, первичным склерозирующим холангитом, гипоплазией внутрипеченочных желчных протоков, наряду с определением АМА, целесообразна визуализация билиарного дерева (эндоскопическая сонография, ретроградная эндоскопическая или чрескожная чреспеченочная холангиография). Исключить аутоиммунный гепатит позволяет определение таких иммунологических маркеров, как АМА класса М-2, преобладание в сыворотке крови IgM, в биоптатах печени превалирование поражения желчных протоков над изменениями паренхимы, деструкция междольковых и септальных желчных протоков. В разграничении ПБЦ с лекарственным холестазом, сопровождающимся маркерами аутоиммунизации, помогает обнаружение в биоптатах печени в этих случаях эпителиоидно-клеточных и гигантоклеточных гранулем, отличающихся от гранулем при ПБЦ большим количеством эозинофильных лейкоцитов.

    Лечение Первичного билиарного цирроза печени

    Особенности лечения ПБЦ:

    В настоящее время достаточно эффективной специфической терапии ПБЦ нет.

    Диета включает адекватный прием белка и поддержание необходимой калорийности пищи. При наличии стеатореи прием нейтральных жиров ограничивается до 40 г/сут.

    В лечении кожного зуда применяют препараты:

    • холестирамин, доза препарата составляет 12 г/сут; холестипол по 5-30 г/сут (при плохой переносимости холестирамина);
    • урсодезоксихолевая кислота (урсосан, урсофальк) 13-15 мг/кг в сутки;
    • фенобарбитал 0,05 г (индуктор печеночного микросомального окисления);
    • антагонист опиатов налоксон в дозе 0,4 мг 3 раза в сутки (парентерально),
    • антагонист 5-гидрокситриптаминовых рецепторов 3-го типа ондан-сетрон;
    • рифампицин 300-450 мг/сут;
    • фозамакс (алендронат) по 10 мг в сутки и презомен по 0,6 мг в сутки.

    Среди препаратов патогенетической терапии доказана эффективность глюкокортикостероидов и цитостатиков.

    Применение бифосфонатов у больных, леченных глюкокортико-стероидами, значительно стабилизирует плотность костной ткани позвоночника.

    Колхицин подавляет синтез коллагена и усиливает его разрушение. Препарат улучшает синтетическую функцию печени. Циклоспорин А облегчает симптомы и улучшает биохимические показатели, но вместе с тем обладает нефротоксичностью и гипертензивным эффектом.

    Метотрексат в дозе 15 мг внутрь 1 раз в неделю также способствует уменьшению выраженности симптомов и снижению биохимической активности. Основным побочным эффектом его может быть развитие легочного фиброза, что обусловливает усугубление исходно имеющихся фибротических изменений легких.

    Препаратом выбора является урсодезоксихолевая кислота (УДХК), обладающая холеретическим, цитопротективным, антиапоптическим, иммуномодулирующим и гипохолестеринемическим эффектами. Длительный прием УДХК улучшает биохимические показатели, включая уровень сывороточного билирубина, улучшает выживаемость, замедляет гистологическое прогрессирование, развитие цирроза и портальной гипертензии.

    В настоящее время предпринимаются попытки использования комбинации различных препаратов, в частности УДХК с метотрексатом, будесонидом, колхицином и др. Препарат применяют внутривенно в Дозах 400-800 мг. Адеметионин принимает участие в процессах переметилирования и пересульфурирования. При этом адеметионин выступает как донор метильной группы или как индуктор ферментов. Препарат, участвуя в реакциях трансмелирования, одной из которых является синтез фосфотидилхолинов повышает подвижность мембран, увеличивает их поляризацию, в свою очередь, способствует улучшению функционирования транспортных систем желчных кислот, связанных с мембранами гепатоцитов.

    При выявлении гиповитаминоза D назначают заместительную терапию:

    • витамин D в дозе 50 000 ME внутрь 3 раза в неделю или 100 000 ME внутримышечно 1 раз в месяц.
    • при лечении остеомаляции с наличием симптомов методом выбора является пероральное или парентеральное введение 1,25-дигидроок-сивитамина D3, дитронела (этидроната) по 400 мг в течение 14 дней с последующим приемом препаратов кальция по 500 мг в сутки в течение 2,5 мес.
    • при сильных болях в костях эффективно внутривенное применение кальция (15 мг/кг в сутки в виде глюконата кальция в 500 мл 5 % раствора глюкозы) в течение 7 дней.

    Методы экстракорпоральной гемокоррекции используются при рефрактерном зуде, сочетающемся с гиперхолестеринемиеи и ксантома-тозной нейропатией.

    Фототерапия в виде УФ-облучения по 9-12 мин ежедневно может уменьшить зуд и пигментацию.

    Трансплантация печени является единственным средством лечения больных циррозом, осложнившимся кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода и желудка, рефрактерным асцитом, печеночной энцефалопатией, тяжелым остеопорозом со спонтанными переломами костей, кахексией. Тем не менее считается, что трансплантация должна быть проведена до начала функциональной декомпенсации печени, а окончательное решение об операции должно приниматься коллегиально, врачом общей практики и хирургом. Всесторонние исследования подтвердили, что трансплантацию следует проводить как можно раньше, и это действительно может привести к увеличению продолжительности жизни. Рецидив ПБЦ после трансплантации наблюдается у 10-15 % больных. Используемые в настоящее время в посттрансплантационном периоде иммуносупрессоры препятствуют прогрессированию заболевания. Значительную проблему после трансплантации печени представляет реакция отторжения трансплантата, но она успешно поддается лечению стандартным циклоспорином А и преднизолоном. К сожалению, лечение циклоспорином А сопровождается высоким уровнем нефротоксичности и гипертензией, что существенно ограничивает его использование, В данной ситуации, возможно, может помочь сочетание с УДХК.

    – это хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся постепенным замещением печеночной ткани фиброзными рубцами. Патология длительное время никак не проявляется. На поздних стадиях характерны внешние малые печеночные знаки, портальная гипертензия, печеночная энцефалопатия. Предварительный диагноз цирроза устанавливается на основании УЗИ, КТ гепатобилиарной системы, ЭРХПГ, клинических и биохимических анализов. Окончательный диагноз ставится на основании биопсии печени и обнаружения антимитохондриальных антител. Нехирургическое лечение состоит из симптоматической терапии, дезинтоксикации, витаминотерапии и соблюдения диеты. На поздних стадиях показана пересадка печени.

    МКБ-10

    K74.3 K74.4 K74.5

    Общие сведения

    Билиарный цирроз печени – тяжелейшая патология печени, при которой нормальная печеночная ткань замещается фиброзной. Чаще встречается у женщин после сорока лет, а общая распространенность составляет 40-50 случаев на 1 млн населения. Замечена тесная связь заболевания с наследственными факторами – среди родственников эта патология встречается в 570 раз чаще. На сегодняшний день патогенез первичного билиарного цирроза до конца не изучен, поэтому неизвестны и точные причины его возникновения.

    Более чем в 95% случаев заболевания в крови определяются антимитохондриальные антитела. Однако ученые до сих пор не могут выяснить, почему поражаются только митохондрии печеночной ткани, а в других тканях этого не происходит. Коварство данного недуга в его скрытом начале – очень часто биохимические признаки болезни могут быть случайно выявлены при обследовании по поводу других заболеваний. Течение заболевания прогрессирующее, на поздних стадиях поражения печени показана ее пересадка.

    Причины

    Патогенез

    Несмотря на обнаружение антител к митохондриям практически у всех больных первичной формой цирроза , установить связь этих антител с разрушением клеток печени так и не удалось. Известно, что начинается болезнь с асептического воспаления желчных путей, выраженной пролиферации эпителия и прогрессирующего фиброза в области протоков. Постепенно воспалительный процесс стихает, но фиброз продолжает распространяться на ткань печени, вызывая ее необратимое разрушение.

    В крови при данном заболевании определяются не только антитела к митохондриям и гладкомышечным клеткам, но и другие иммунные расстройства: повышение уровня иммуноглобулина М, нарушение выработки В- и Т-лимфоцитов. Все это говорит в пользу аутоиммунного патогенеза первичного билиарного цирроза.

    Классификация

    Правильная классификация первичного билиарного цирроза важна для выработки тактики дальнейшего лечения. Функция печени оценивается по шкале Чайлд-Пью. В этой шкале учитывается наличие асцита , энцефалопатии, цифры билирубина, альбумина и протромбиновый индекс (показатель свертывающей системы крови). В зависимости от суммы баллов, присвоенных за эти показатели, различают стадии компенсации цирроза:

    • Класс А. Характеризуется минимальным количеством баллов, продолжительностью жизни до 20 лет, выживаемостью после полостных операций более 90%.
    • Класс В. Продолжительность жизни меньше, а летальность после полостных операций более 30%.
    • Класс С. Продолжительность жизни не более 3 лет, а смертность после полостных операций больше 80%.

    Присвоение пациенту класса В или С говорит о необходимости пересадки печени. В России широко используется шкала METAVIR, при которой степень фиброзирования оценивается на основе данных биопсии, градация степени – от 0 до 4; 4 степень говорит о наличии цирроза.

    Симптомы билиарного цирроза

    На ранних стадиях симптоматика цирроза неспецифична и стерта. Так, в большинстве случаев жалобы начинаются с кожного зуда. Более половины больных предъявляют жалобы на периодический зуд кожи, а каждого десятого беспокоит нестерпимый зуд с расчесами на коже. Чаще зуд появляется за полгода, а то и несколько лет до появления желтухи, но иногда эти два симптома могут возникать одновременно. Также характерными признаками начинающегося цирроза являются повышенная утомляемость, сонливость, сухость глаз. Изредка первым признаком заболевания может быть тяжесть и боль в правом подреберье. При обследовании обнаруживается повышенный уровень гамма-глобулинов, нарушение соотношения АСТ к АЛТ, склонность к артериальной гипотензии .

    По мере развития заболевания появляются другие признаки. Внешне цирроз проявляется группой малых печеночных признаков: сосудистыми звездочками на коже; покраснением лица, ладоней и стоп; увеличением слюнных желез; желтушностью кожи и всех слизистых; сгибательной контрактурой кистей рук. Изменяются и ногти пациента – становятся широкими и плоскими (деформация ногтей по типу "часовых стекол"), на них появляются поперечные белесоватые полосы; ногтевые фаланги утолщаются ("барабанные палочки"). Вокруг суставов и на лице, веках образуются белесоватые узелки – жировые отложения.

    Кроме внешних проявлений, появляются симптомы портальной гипертензии : за счет повышения давления в воротной вене селезенка увеличивается в размерах, в венах органов брюшной полости возникает застой – формируется варикозное расширение геморроидальных и пищеводных вен, на передней брюшной стенке образуется расширенная венозная сеть по типу "головы медузы". Венозный застой приводит к пропотеванию жидкости в брюшную полость с формированием асцита, в тяжелых случаях – перитонита .

    Осложнения

    Чем более выражено поражение печени, тем выше вероятность возникновения осложнений билиарного цирроза. Из-за нарушения усвоения витамина Д примерно у трети больных возникает остеопороз , проявляющийся патологическими переломами . Нарушение всасывания жиров приводит к дефициту всех жирорастворимых витаминов (А, К, Д, Е), что проявляется признаками полигиповитаминоза. С калом выводятся излишки жиров – стеаторея . У пятой части больных появляется сопутствующий гипотиреоз , развиваются миелопатии и нейропатии .

    Диагностика

    При наличии признаков застоя желчи оценивается клинический и биохимический профиль, для начальных стадий билиарного цирроза печени характерно повышение уровня щелочной фосфатазы и Г-ГТП, смещение соотношения АЛТ и АСТ, уровень билирубина повышается позже. Исследуется иммунный статус пациента: повышается уровень иммуноглобулина М, антител к митохондриям, также отмечается повышение уровня ревматоидного фактора, антител к гладкомышечным волокнам, тканям щитовидной железы, ядрам клеток (антинуклеарные антитела).

    Признаки фиброзирования печени могут выявляться на УЗИ печени и КТ гепатобилиарной системы, однако окончательный диагноз можно поставить только после проведения биопсии печени. Даже при исследовании биоптата характерные для билиарного цирроза изменения в печени можно обнаружить только на ранних стадиях заболевания, потом морфологическая картина становится одинаковой для всех видов цирроза.

    Выявление или исключение заболеваний, приводящих к развитию вторичного билиарного цирроза, возможно путем проведения дополнительных исследований: УЗИ органов брюшной полости, МР-панкреатохолангиографии, ЭРХПГ .

    Лечение билиарного цирроза печени

    В лечении этого заболевания принимают активное участие врач-гепатолог , терапевт , гастроэнтеролог и хирург . Задачами терапии при циррозе является остановка прогрессирования цирроза и устранение явлений печеночной недостаточности . Замедлить процессы фиброза можно с помощью иммуносупрессивных препаратов (угнетают аутоиммунный процесс), желчегонных средств (устраняют холестаз).

    Симптоматическая терапия заключается в предупреждении и лечении осложнений цирроза: печеночная энцефалопатия устраняется с помощью диетотерапии (уменьшение доли белка, увеличение растительного компонента пищи), дезинтоксикационной терапии, уменьшение портальной гипертензии достигается с помощью диуретиков. Обязательно назначаются поливитаминные препараты, для улучшения пищеварения назначаются ферменты. При циррозе класса А и В рекомендуется ограничение физических и эмоциональных нагрузок, а при классе С - полный постельный режим.

    Наиболее действенным методом лечения билиарного цирроза является трансплантация печени. После пересадки более 80% пациентов выживают в последующие пять лет. Рецидив первичного билиарного цирроза возникает у 15% пациентов, однако у большей части больных результаты хирургического лечения превосходны.

    Прогноз и профилактика

    Предупредить появление билиарного цирроза практически невозможно, но значительно снизить его вероятность может отказ от алкоголя и курения, регулярное обследование у гастроэнтеролога при наличии случаев заболевания в семье, полноценное питание и здоровый образ жизни.

    Прогноз патологии неблагоприятный. Появление первых симптомов возможно лишь через десять лет от начала болезни, однако продолжительность жизни при начавшемся циррозе не более 20 лет. Прогностически неблагоприятным является быстрое прогрессирование симптомов и морфологической картины, пожилой возраст, ассоциированные с циррозом аутоиммунные заболевания. Наиболее неблагоприятным в плане прогноза является исчезновение зуда, уменьшение ксантоматозных бляшек, снижение уровня холестерина в крови.

    Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) -заболе­вание неизвестной этиологии, при котором посте­пенно разрушаются внутрипеченочные жёлчные протоки. Впервые заболевание было описано Аддисоном и Галлом в 1851г. [I],а затем -Хано . Из-за высокого уровня холестерина в сыворотке и наличия ксантом на коже заболевание стали назы­вать ксантоматозным билиарным циррозом . Термин «первичный билиарный цирроз» предло­жили Аренс и соавт. . Этот термин не совсем точен, так как на ранних стадиях заболевания узлы регенерации не выявляются и цирроза ещё нет. Более правильным было бы название «хроничес­кий негнойный деструктивный холангит» ,од­нако оно не вытеснило общепринятый термин «пер­вичный билиарный цирроз».

    Этиология

    Заболевание сопровождается выраженными им­мунными нарушениями, которые, как установле­но ,связаны с разрушением жёлчных про­токов. Эпителий жёлчных протоков оказывается инфильтрированым цитотоксическими Т-лимфоци­тами и Т4-лимфоцитами, рестриктированными по HLA IIкласса. В результате цитотоксичес­кие Т-лимфоциты повреждают эпителий жёлчных протоков. Цитокины, вырабатываемые активиро­ванными Т-лимфоцитами, способствуют повреж­дению клеток печени .Количество и актив­ность супрессорных Т-лимфоцитов снижаются (рис. 14-1)[б]. Роль иммунной системы в разру­шении протоков доказывают усиление выработки антигенов класса I HLAи экспрессияde novo ан­тигенов класса II HLA[б].

    ПБЦ -пример нарушения иммунорегуляции, при котором утрачивается толерантность к тканям, несущим большое количество антигенов гистосов­местимости. Как и почему в жёлчных протоках происходят эти нарушения и какова природа этих «аутоантигенов», неизвестно. Пусковыми факто­рами иммунопатологической реакции могут послу­жить вирусные, бактериальные, некоторые другие неоантигены, возможно, просто нарушение имму­норегуляции.

    Во многих отношениях ПБЦ напоминает болезнь «трансплантат против хозяина», наблюдаемую, например, после пересадки костного мозга, когда иммунная система становится сенсибилизирован­ной к чужеродным белкам системы HLA .При этих заболеваниях в жёлчных протоках развива­ются сходные структурные изменения. Поражаются другие протоки, эпителий которых содержит боль­шие количества антигенов класса II HLA,напри­мер протоки слёзных желез и поджелудочной же­лезы. Заболевание может протекать по типу сухо­го синдрома.

    Рис. 14-1. ПБЦ: на жёлчных протоках представлены анти­гены HLAкласса IIи другие неизвестные антигены. По­давление Т-супрессоров привело к снижению толерантнос­ти к билиарным антигенам.

    Эпителиоидноклеточные гранулёмы свидетельству­ют о реакции гиперчувствительности замедленного типа. Они выявляются на ранней стадии на фоне ярких клинических проявлений и, возможно, сви­детельствуют о более благоприятном прогнозе .

    В печени задерживается медь, но не в гепато­токсичной форме .

    Антигены и антитела к митохондриям

    Антимитохондриальные антитела (АМА) выявля­ются в крови почти 100%больных с ПБЦ . Они не являются органе- или видоспецифичными. Антигены, против которых направлены эти антите­ла, находятся на внутренней мембране митохондрий (рис. 14-2). Для сыворотки больных с ПБЦ специфичен антигенный компонент М2. Выявлено четыре антигенных полипептида М2, все они входят в состав пируватдегидрогеназного (ПДГ) комплекса ферментов митохондрий (рис. 14-2).El -2-оксокислотодегидрогеназный комплекс с молекулярной массой 50кДа, Е2 -комплекс дигидролипоамидацилтрансферазы с молекулярной массой 74кДа, Е3 -2-оксоглутаратный комплекс с молекуляр­ной массой 50кДа. В ПДГ входит и белок Х (52 кДа), который перекрестно реагирует с Е2 . Е2 и компоненты комплекса М2 можно выявлять с помощью иммуноферментного анализа (ИФА). Это исследование позволяет диагностировать ПБЦ в 88%случаев. Его специфичность составляет 96% . При отсутствии антител к М2 в сыворотке диагноз ПБЦ маловероятен . Проведение спе­цифического чувствительного ИФА далеко не все­гда возможно; в таких случаях обычно проводят исследование сыворотки на антитела к митохонд­риям с помощью непрямой иммунофлюоресцен­ции, используя в качестве субстрата почку крысы. Это сложная методика, которая в лабораториях, не имеющих достаточного опыта, может дать лож­ноотрицательные результаты.

    Существуют другие митохондриальные антиге­ны и антитела. Анти-М9-антитела выявляют на ранних стадиях ПБЦ, их можно обнаружить также у здоровых родственников больных и у лаборан­тов, работающих с сывороткой больных с ПБЦ. Анти-М9-антитела имеются у 10-15%здоровых людей. При наличии М2 могут выявляться также М4 и М8; возможно, их наличие свидетельствует о более прогрессирующем течении заболевания [ИЗ]. М3 связывают с реакциями на лекарства, Мб -с приёмом ипрониазида, а М5 -с системными за­болеваниями соединительной ткани.

    Рис. 14-2. АМА и митохондриальные ан­тигены.

    Антинуклеарные антитела (AHA) к полипепти­ду с молекулярной массой 200кДа вызывают пе­ринуклеарное свечение у 29%больных с ПБЦ. Их связь с АМА при ПБЦ не выяснена.

    Этиологическая роль

    В патогенезе ПБЦ существенную роль отводят митохондриальным антигенам и АМА. По-види­мому, основной аутоантиген связан с митохонд­риями. Показано, что на ранних стадиях ПБЦ на эпителии жёлчных протоков экспрессируется ком­понент Е2 комплекса ПДГ .

    Важную роль играют Т-клеточные реакции. В крови и в печени больных с ПБЦ выявлены Е2/Х-специфичные Т-лимфоциты. Не исключено, что повреждение эпителия жёлчных протоков проис­ходит с их участием .

    Эпидемиология и генетика

    Заболевание встречается по всему миру. Заболе­ваемость в разных странах и в разных областях одной страны значительно различается. Увеличе­ние заболеваемости связано с повышением осве­домлённости врачей, улучшением диагностики, в частности с возможностью постановки реакции на сывороточные АМА, и выявлением больных на ранних стадиях заболевания, протекающих с ми­нимальной симптоматикой. Заболевание может иметь семейный характер; ПБЦ описан у сестёр, близнецов, у матерей и дочерей , а в Лондоне - 5,5%

    Среди больных с ПБЦ 90%составляют женщи­ны. Причина такой распространённости заболева­ния среди женщин неизвестна. Возраст больных обычно составляет 40-60лет, но может колебать­ся от 20до 80лет .У мужчин, которые составля­ют 10%больных, ПБЦ имеет аналогичное течение.

    Таблица 14-1. Диагностика ПБЦ в дебюте заболе­вания

    Симптомы

    Женщина среднего возраста с зудом, который сопро­вождается медленно прогрессирующей желтухой

    Увеличенная печень

    Уровень билирубина в сыворотке примерно в 2раза выше нормы; уровень ЩФ превышает норму в 4раза, а АсАТ-в 2раза; уровень альбумина нормальный

    Титр АМА в сыворотке 1:40

    Соответствующие изменения при биопсии печени

    Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (если диагноз вызывает сомнения): неизменён­ные внутрипеченочные жёлчные протоки

    Бессимптомное течение

    Обычное лабораторное обследование Повышение уровня ЩФ в сыворотке Наличие АМА в сыворотке

    Обследование для выявления других заболеваний, осо­бенно системных заболеваний соединительной ткани или заболеваний щитовидной железы Гепатомегалия

    Заболевание начинается внезапно, чаще всего с зуда, не сопровождающегося желтухой. Вначале больные, как правило, обращаются к дерматологу. Желтуха может отсутствовать, но в большинстве случаев она развивается в течение 6мес - 2лет после появления зуда. Примерно в четверти слу­чаев желтуха и зуд появляются одновременно. Раз­витие желтухи до появления зуда наблюдается крайне редко; наличие желтухи без зуда нехарак­терно для любой стадии заболевания. Зуд может появиться во время беременности и быть расце­нён как холестатическая желтуха последнего три­местра. Больных часто беспокоят постоянные боли в правом верхнем квадранте живота (17%).Со вре­менем они могут исчезнуть .Для уточнения диагноза необходимо эндоскопическое исследова­ние верхних отделов желудочно-кишечного трак­та. Часто отмечается повышенная утомляемость.

    При осмотре больная с ПБЦ -почти всегда упитанная женщина, иногда с гиперпигментацией кожи. Желтуха выражена слабо или отсутствует. Печень обычно увеличена и уплотнена, селезёнку удаётся пальпировать.

    «Бессимптомный» больной

    Широкое распространение автоматизированных биохимических исследований привело к более час­тому выявлению случаев заболевания на бессимп­томной стадии, обычно по повышению уровня ЩФ в сыворотке. При биопсии печени, проводимой у лиц с титром АМА 1:40и выше, почти всегда выяв­ляются изменения, обычно соответствующие кар­тине ПБЦ, даже если обследуемого ничего не бес­покоит и уровень ЩФ в сыворотке нормальный.

    ПБЦ может быть диагностирован у больных, проходящих обследование по поводу заболеваний, которые могут сочетаться с ним, например по по­воду системных заболеваний соединительной тка­ни или заболеваний щитовидной железы, а также при отягощённом семейном анамнезе.

    При клиническом обследовании признаки забо­левания могут отсутствовать. АМА обнаруживаются всегда. Уровень ЩФ и билирубина в сыворотке может быть нормальным или слегка повышенным. Уровень холестерина и трансаминаз может быть неизменённым.

    Продолжительность жизни больных при бессимп­томном течении обычно составляет 10лет (рис. 14-3) .При клинических проявлениях заболевания и желтухе продолжительность жизни составляет око­ло 7лет .

    Рис. 14-3.Течение заболевания у 20больных с ПБЦ, диаг­ностированным на доклинической стадии. Следует обра­тить внимание на то, что у одного больного заболевание протекало бессимптомно в течение 10лет .Сухость во рту и в глазах выявляется почти у 75%больных; в некоторых случаях в сочетании с артритом эти про­явления составляют полный синдром Шегрена.

    Другие сопутствующие кожные поражения вклю­чают иммунокомплексный капиллярит и красный плоский лишай .Аутоиммунный тиреоидит развивается примерно в 20%случаев. Описано раз­витие диффузного токсического зоба .

    Возможна атрофия ресничек тощей кишки, напо­минающая целиакию . Другим редким сочетан­ным заболеванием может быть язвенный колит .

    Показана возможность развития при ПБЦ ауто­иммунной тромбоцитопении и появления аутоан­тител к рецепторам инсулина .

    Осложнения со стороны почек включают IgM-ассоциированный мембранозный гломерулонеф­рит .

    В результате отложения меди в дистальных по­чечных канальцах может развиваться почечный канальцевый ацидоз .Другими проявлениями повреждения канальцев почек могут служить гипоурикемия и гиперурикозурия .В 35%случа­ев развивается бактериурия, которая может проте­кать бессимптомно .

    Описано сочетание ПБЦ с селективной недо­статочностью IgA .Это показывает, чтоIgA-зависимые иммунные механизмы не принимают участия в патогенезе заболевания.

    Риск развития рака молочной железы у больных с ПБЦ в 4,4раза больше, чем в популяции .

    Выявлено сочетание ПБЦ с поперечным миели­том, развивающимся вследствие ангиита и некро­тизирующей миелопатии .Часто встречается изменение пальцев в виде барабанных палочек, может развиться гипертрофическая остеоартропа­тия (см. рис. 13-18) .

    В результате снижения оттока жёлчи ,а воз­можно, и иммунного повреждения панкреатичес­кого протока развивается недостаточность поджелудочной железы.

    Камни жёлчных протоков, обычно пигментного типа, при ЭРХПГ наблюдались в 39%случаев. Иногда они сопровождаются клиническими про­явлениями, но редко перемещаются в общий жёл­чный проток.

    Нарушения газообмена в лёгких, по-видимому, связаны с выявляемыми при рентгенологическом исследовании узелками и интерстициальным фиб­розом. При биопсии лёгких выявляют поражение интерстициальной ткани лёгких. Кроме того, опи­сано образование в интерстиции лёгких гиганток­леточных гранулём. У таких больных часто разви­вается синдром Шегрена с образовани­ем Ro-антител .

    CREST-синдромсопровождается интерстициаль­ным пневмонитом и поражением лёгочных сосудов.

    При компьютерной томографии у 81%больных в желудочно-печёночной связке и в воротах пече­ни обнаруживаются увеличенные (лимфатические) узлы. Наблюдается увеличение также околосердеч­ных и брыжеечных узлов .

    Биохимические показатели

    В начале заболевания уровень билирубина в сы­воротке редко бывает очень высоким, обычно на фоне клинических проявлений заболевания он не превышает 35мкмоль/л (2мг%). Уровни ЩФ и ГГТП повышены. Уровень общего холестерина в сыворотке повышается, но это повышение не но­сит постоянного характера. Уровень альбумина в сыворотке в начале заболевания обычно нормаль­ный, а общий уровень глобулинов в сыворотке слег­ка повышен. Повышен уровеньIgM. Этот признак не является достаточно надёжным, но тем не менее он имеет определённое диагностическое значение.

    Биопсия печени

    Поражение септальных или междольковых жёлч­ных протоков -диагностический признак, харак­терный для ПБЦ. При пункционной биопсии пече­ни эти жёлчные протоки часто не визуализируются, но обычно отчётливо выявляются в ткани печени, взятой открытым способом (рис. 14-4).Такую био­псию выполняют всё реже, поскольку частота про­ведения оперативных вмешательств уменьшается. Материал, полученный при пункционной биопсии, должен исследовать опытный патоморфолог.

    Заболевание начинается с повреждения эпителия мелких жёлчных протоков. При гистометрическом исследовании показано, что разрушаются, особен­но на ранних стадиях, жёлчные протоки диаметром менее 70 - 80мкм .Эпителиальные клетки отёч­ны, более эозинофильны и имеют неправильную форму. Просвет жёлчных протоков неравномерный, базальная мембрана повреждена. Иногда происхо­дит разрыв жёлчных протоков. Вокруг повреждён­ного протока выявляется клеточная инфильтрация лимфоцитами, плазматическими клетками, эозино­филами и гистиоцитами. Часто образуются грану­лёмы, обычно в зоне 1(см. рис. 14-4).

    Жёлчные протоки разрушаются. По ходу их рас­положения отмечаются скопления лимфоидных кле­ток, жёлчные канальцы начинают пролиферировать (рис. 14-5).В портальных зонах можно видеть вет­ви печёночной артерии, но без сопровождающих их жёлчных протоков. Фиброз распространяется за пределы портальных зон, видны ступенчатые некро­зы. Гистохимические методы исследования выявля­ют отложение значительного количества меди и свя­занного с медью белка. Фиброзные септы постепен­но разрушают архитектонику печени, образуются узлы регенерации (рис. 14-6и 14-7).Последние часто распределены неравномерно, так что в од­них участках биоптата цирроз виден, в других - нет. В некоторых участках дольковое строение не нарушено. На ранних стадиях холестаз ограничен зоной 1(портальной).

    Рис. 14-4. Портальная зона содержит сформировавшуюся гранулёму. Прилежащий к ней жёлчный проток повреждён.См. также цветную иллюстрацию на с. 773.

    Рис. 14-5. Поражение на IIстадии со значительными скоп­лениями лимфоидных клеток. Начинается пролиферация жёлчных протоков. Окраска гематоксилином и эозином, х10.См. также цветную иллюстрацию на с. 773.

    Отложение гиалина, аналогичное наблюдаемо­му при алкогольной болезни, обнаруживается в гепатоцитах в 25%случаев.

    В зависимости от гистологической картины мож­но выделить 4стадии: I стадия - ярко выражен­ное поражение жёлчных протоков; II стадия - пролиферация жёлчных канальцев; III стадия - рубцевание (фиброз септальный и мостовидный);

    IV стадия -цирроз. Значение такого деления на стадии невелико, поскольку изменения в печени носят очаговый характер и происходят с разной скоростью в разных её участках. Чёткие различия между стадиями отсутствуют. Особенно сложно различить IIи IIIстадии. Течение заболевания отличается значительной изменчивостью, в случае отсутствия симптоматики можно наблюдать кар­тину, соответствующую далеко зашедшей IIIста­дии. Более того, при многократных биопсиях по­казано, что одна и та же стадия может сохраняться в течение многих лет.

    Рис. 14-6. Рубцевание, в септах скопления лимфоидных клеток. Жёлчные протоки не видны. Начинается образование гиперплази­рованных узлов регенерации. Окраска гема­токсилином и эозином, х48 . Проявления этих заболеваний сходны, и дифференцировать их невозможно.

    Дифференциальная диагностика на поздних ста­диях ПБЦ и аутоиммунного хронического актив­ного гепатита также может быть затруднена. Раз­ный характер биохимических нарушений позволяет установить правильный диагноз. При биопсии пе­чени в пользу ПБЦ свидетельствуют сохранность долек, слабовыраженный некроз зоны 1и пери-септальный холестаз.

    Стойкий холестаз развивается при хроническом вирусном гепатите С; при этом биохимически вы­являют признаки цитолиза, а серологически - маркёры вируса гепатита С.

    При иммунной холангиопатии клинические, биохимические и гистологические изменения в печени напоминают ПБЦ |9]. При этом АМА не выявляются, а титр AHAвсегда высокий.

    При первичном склерозирующем холангите (ПСХ) АМА отсутствуют или их титр невысок, при холангиографии видно типичное поврежде­ние жёлчных протоков.

    Таблица 14-2. Дифференциальная диагностика ПБЦ

    Заболевание

    Особенности

    Биопсия печени

    Чаще болеют женщины Сопровождается зудом Высокий уровень ЩФ в сыво­ротке

    Выявляются

    Повреждение жёлчных протоков Скопления лимфоидных клеток Небольшие ступенчатые некрозы Дольки интактны Перисептальный холестаз

    Первичный склерози­рующий холангит

    Чаще болеют мужчины Сочетается с язвенным колитом Диагностируется при холангио­графии

    Отсутствуют или в низком титре

    Фиброз и пролиферация жёлч­ных канальцев Фиброз протоков в виде луковой шелухи

    Холестатический вари­ант саркоидоза

    Половые различия в частоте от­сутствуют Негры болеют чаше Сопровождается зудом Высокий уровень ЩФ в сыво­ротке Изменения на рентгенограммах грудной клетки

    Отсутствуют

    Большое количество гранулём Умеренные изменения жёлчных протоков

    Аутоиммунная холан-гиопатия

    Чаще болеют женщины Высокий уровень ШФ в сыво­ротке Высокий титр AHAв сыворотке

    Отсутствуют

    Повреждение жёлчных протоков Скопления лимфоидных клеток Небольшие ступенчатые некрозы

    Холестатические реак­ции на лекарства

    Анамнез Развитие в течение 6нед от на­чала приёма лекарства Острое начало

    Отсутствуют

    Инфильтрация портальных трак­тов мононуклеарами, иногда эозинофилами; образование гра­нулём и жировая инфильтрация

    Таблица 14-3. Сравнение холестатического варианта саркоидоза и ПБЦ

    Показатель

    Саркоидоз

    Одинаково часто у мужчин и у женщин

    80%больных -женщины

    Жалобы со стороны дыхательной системы

    Отсутствуют

    Гепатоспленомегалия

    Уровень ЩФ в сыворотке

    Лимфаденопатия в области ворот лёгких

    Гранулёмы в печени

    Рассеянные или в виде скоплений

    Недостаточно организованы Окружены смешанным клеточ­ным инфильтратом

    Уровень ангиотензинпревращающего фер­мента в сыворотке

    Отсутствуют

    Проба Квейма-Зильцбаха

    Положительная

    Отрицательная

    Бронхоальвеолярный лаваж: лимфоцитоз

    Активированные макрофаги

    При идиопатической дуктопении у взрослых от­сутствуют междольковые жёлчные протоки. Её эти­ология неизвестна, но в некоторых случаях так может протекать ПСХ с поражением мелких про­токов .

    В пользу холестатической реакции на лекарства свидетельствуют анамнестические указания на при­ём препаратов и острое развитие с быстро прогрес­сирующей желтухой, появляющейся через 4-6нед после начала приёма лекарства.

    Прогноз

    Течение ПБЦ при отсутствии симптомов не­предсказуемо, что создаёт значительные трудности в диагностике заболевания у больного и членов его семьи. В некоторых случаях симптомы не развива­ются вообще, в других отмечается прогрессирую­щее ухудшение (рис. 14-8).В настоящее время боль­ным с ПБЦ в терминальной стадии с помощью трансплантации печени удаётся сохранить жизнь.

    Продолжительность жизни при бессимптомном течении ПБЦ по сравнению с показателем в по­пуляции не уменьшается. Описываемые в лите­ратуре сроки развития симптомов очень различ­ны, что, вероятно, определяется особенностями изучаемых групп больных и методами исследова­ния (табл. 14-4).Продолжительность заболевания зависит от сроков установления диагноза. В спе­циализированных центрах, например в клинике Мэйо илиRoyalFreeHospital, обычно наблюда­ются больные с более поздними стадиями забо­левания, поэтому вероятность клинических про­явлений у них выше, чем у больных в региональ­ных центрах, например в Осло или в Ньюкасле. В целом клинические проявления у больных с бес­симптомным течением ПБЦ развиваются через 2- 7 лет .

    Рис. 14-8. Течение ПБЦ: промежуток времени от острого повреждения жёлчных протоков до терминальной стадии билиарного цирроза неизвестен .

    В случае клинических проявлений прогнозиро­вание особенно важно, так как позволяет опреде­лить оптимальные сроки для выполнения транс­плантации печени. Если уровень билирубина в сы­воротке постоянно превышает 100мкмоль/л (6мг%), то продолжительность жизни больного не превы­сит 2лет (рис. 14-9) .Кроме того, выживае­мость снижается при наличии клинических прояв­лений, у пожилых больных, при гепатоспленомега­лии, асците и уровне альбумина в сыворотке ниже435мкмоль/л (3г%) .Прогноз хуже, если при гистологическом исследовании выявляются ступенчатые некрозы, холестаз, мостовидный фиб­роз и цирроз.

    Варикозное расширение вен развивается у 31% больных в среднем через 5,6года, и у 48%из них впоследствии происходят кровотечения. Вероят­ность варикозного расширения вен выше при на­личии высокого уровня билирубина в сыворотке и при выраженных гистологических изменениях. При выявлении варикозного расширения вен пищево­да выживаемость в течение года составляет 83%,а в течение 3лет - 59%.После первого кровотече­ния выживаемость в течение года составляет 65%, а в течение 3лет - 46% .

    Таблица 14-4. Прогноз ПБЦ при бессимптомном течении

    Число больных

    Количество больных, у которых появились симптомы, %

    Продолжительность болезни до появления симптомов, мес

    RoyalFree(Великобритания)

    Уппсала

    Клиника Мэйо

    Ньюкасл (Великобритания)

    Кинге (Великобритания)

    Рис. 14-9. Течение печёночной недостаточности при ПБЦ. Номограмма разработана на основании усреднённых пока­зателей билирубина при многократном определении его с момента постановки диагноза до смерти больного. С её помощью можно предсказать выживаемость, соответству­ющую тому или иному уровню билирубина в сыворотке .

    * 17 мкмоль/л = 1 мг%.

    Снижению выживаемости способствует также наличие аутоиммунных заболеваний, например тиреоидита, сухого синдрома или болезни Рейно.

    Прогностические модели разработаны на осно­вании регрессионного анализа по методу Кокса. В модели клиники Мэйо учитываются возраст, уров­ни билирубина и альбумина в сыворотке, протром­биновое время, наличие отёков (табл. 14-5) .

    Таблица 14-5. Модель прогнозирования выживае­мости, предложенная клиникой Мэйо

    Уровень в сыворотке:

    билирубина

    альбумина

    Протромбиновое время

    Эта модель позволяет точно предсказывать выжи­ваемость и особенно удобна тем, что не зависит от биопсии печени. Результаты биопсии печени учи­тывались в работе шотландских авторов .В другой европейской модели были учтены возраст, уровни билирубина и альбумина в сыворотке, на­личие цирроза и холестаза; результаты её приме­нения соответствовали данным модели клиники Мэйо .

    Точно оценить выживаемость отдельного боль­ного не позволяет ни одна модель. В этих моделях не учитывается ряд факторов, отражающих дина­мику заболевания. По ним нельзя предсказать опас­ные для жизни внезапные осложнения, например кровотечение из варикозно-расширенных вен.

    Терминальная стадия длится приблизительно 1 год и характеризуется быстрым усугублением жел­тухи на фоне исчезновения как ксантом, так и зуда. Уровни альбумина и общего холестерина в сыво­ротке снижаются. Развиваются отёки и асцит. В терминальной стадии отмечаются эпизоды печёноч­ной энцефалопатии с трудноостанавливаемым кро­вотечением, обычно из варикозно-расширенных вен пищевода. Причиной смерти может оказаться так­же сопутствующая инфекция, иногда сепсис, обус­ловленный грамотрицательными бактериями.

    Лечение

    Симптоматическое лечение проводится у всех больных с холестазом и направлено на уменьше­ние зуда и стеатореи (см. главу 13).

    Потеря витамина Д и кальция вследствие недо­статочного поступления жёлчи в кишечник при­водит к остеомаляции, для устранения которой дополнительно назначают витамин Д и кальций. Гораздо чаще встречается и значительно большее клиническое значение имеет остеопороз .Он плохо поддаётся лечению, но тем не менее требует назначения кальция, инсоляции и расширения уровня физической активности. Можно проводить курсы заместительной гормональной терапии, хотя при этом увеличивается опасность развития рака молочной железы. Лечение кальцитонином оказа­лось неэффективным .

    Иммунодепрессанты. Их эффективность невели­ка, гораздо ниже, чем при аутоиммунном хрони­ческом активном гепатите, при котором назначе­ние кортикостероидов приводит к значительному улучшению. Показана неэффективность азатиоп­рина ,пеницилламина и хлорамбуцила . Применение кортикостероидов позволяет умень­шить клинические проявления и улучшить биохи­мические показатели, но связано с усилением ре­зорбции костной ткани ,в связи с чем их ис­пользование нежелательно.

    В небольших исследованиях показано, что цик­лоспорин А облегчает симптомы и улучшает биохи­мические показатели |114]. Данные биопсии пече­ни свидетельствуют о замедлении прогрессирова­ния заболевания. Применение этого препарата ограничивается его нефротоксичностью и гипер­тензивным эффектом; длительный приём его не­безопасен.

    Метотрексат в дозе по 15мг внутрь 1раз в не­делю также способствует уменьшению выражен­ности симптомов и снижению уровней ЩФ и би­лирубина в сыворотке .Биопсия печени выяв­ляет уменьшение воспаления. Прогностический индекс Мэйо при этом не изменяется. Среди по­бочных эффектов отмечалась тенденция к сниже­нию содержания лейкоцитов и тромбоцитов в кро­ви, указывающая на обратимую миелотоксичность. В 12-15%случаев развивается интерстициальный пневмонит, который подвергается обратному раз­витию после прекращения лечения и назначения кортикостероидов .Метотрексат слабо влияет на выживаемость. Влияние препарата на течение ПБЦ весьма разнообразно. Вообще при этом за­болевании назначать препарат не следует; его при­меняют лишь в продолжающихся клинических испытаниях.

    Колхицин подавляет синтез коллагена и усили­вает его разрушение. У больных с ПБЦ препарат улучшает синтетическую функцию печени, но не влияет на выживаемость. Колхицин -недорогой препарат и почти не даёт побочных эффектов, но его эффективность при ПБЦ следует признать минимальной .

    Урсодезоксихолевая кислота - нетоксичная для печени гидрофильная жёлчная кислота, уменьша­ющая возможную гепатотоксичность эндогенных жёлчных кислот. Она стоит дорого, применяется в общей дозе 13-15мг на 1кг массы тела 2раза в день: после обеда и после ужина. В исследовании с применением плацебо, проведённом во Фран­ции, показано, что урсодезоксихолевая кислота замедляет прогрессирование заболевания, увели­чивает выживаемость и уменьшает необходимость в трансплантации печени. Уровень билирубина в сыворотке снижается. При высоком исходном уров­не билирубина и наличии цирроза печени резуль­таты лечения были хуже .Исследование, про­ведённое в Канаде, показало не столь обнадёжи­вающие результаты: уровень билирубина в сыворотке снижался, биохимические показатели улучшались, но клинические проявления, гисто­логическая картина в печени, выживаемость или продолжительность лечения до трансплантации печени не изменялись .В исследовании, про­ведённом в клинике Мэйо с применением плаце­бо, у больных, получавших урсодезоксихолевую кислоту, было выявлено лишь незначительное уве­личение времени, за которое уровень билирубина в сыворотке удваивался. Гистологическая картина в печени не изменялась. На более ранних стадиях заболевания результаты были лучше .При метаанализе результатов всех исследований по этой проблеме выявлено достоверное, но небольшое увеличение продолжительности жизни и продол­жительности лечения до трансплантации печени.Урсодезоксихолевую кислоту при лечении ПБЦ нельзя считать панацеей. Тем не менее её следует назначать всем пациентам, за исключени­ем больных в терминальной стадии, которым пла­нируется произвести трансплантацию печени. Трудно принять решение, лечить ли урсодезокси­холевой кислотой больных на ранних, бессимп­томных стадиях; решение принимается индивиду­ально, с учётом расходов на лечение.

    Комбинированное лечение более низкими доза­ми препаратов может быть более эффективным, например можно сочетать колхицин и урсодезок­сихолевую кислоту или урсодезоксихолевую кислоту и метотрексат .

    ЗАКЛЮЧЕНИЕ

    В настоящее время достаточно эффективной специфической терапии ПБЦ нет. На ранних ста­диях заболевания некоторое улучшение приносит назначение урсодезоксихолевой кислоты.

    Проведённые исследования имели много недо­статков, они были непродолжительными, охваты­вали небольшое количество больных. При заболе­вании со столь длительным и изменчивым течени­ем трудно выявить статистически достоверные длительные эффекты каких-либо воздействий . В любом исследовании должно быть указано коли­чество больных в каждой группе. На ранних, бес­симптомных стадиях заболевания больным с хоро­шим самочувствием лечение вообще не требуется. При неблагоприятном прогнозе и далеко зашедшем заболевании эффект лечения также маловероятен. В исследования следует включать группы, находя­щиеся на промежуточных стадиях заболевания. При оценке эффективности каких-либо методов лече­ния необходимо основываться на результатах круп­ных контролируемых клинических исследований.

    Кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода может развиваться на ранних стадиях, ещё до развития истинного узлового цирроза. Не­удивительно поэтому, что проведение портокаваль­ного шунтирования у таких больных даёт положи­тельный эффект .Печёночная энцефалопатия развивается редко. Особенно благоприятны резуль­таты лечения больных из групп низкого риска. В некоторых случаях эффективно трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование с помощью стентов.

    Жёлчные камни, если они не вызывают выражен­ных болей или не располагаются в общем жёлч­ном протоке, удалять не следует. Показания к холецистэктомии возникают очень редко, больные её плохо переносят.

    Трансплантация печени

    Трансплантация печени показана в случае значи­тельного снижения активности больного, когда он практически не способен выходить из дома. Пока­заниями к трансплантации печени являются также не поддающийся лечению зуд, асцит, печёночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно-расши­ренных вен пищевода, рецидивирующие инфекции. Трансплантация более успешна и экономически бо­лее выгодна, если она производится на ранних сро­ках заболевания. Вероятно, направлять больных в центр по пересадке печени следует при уровне би­лирубина в сыворотке 150мкмоль/л (9мг%).

    Выживаемость при трансплантации значитель­но увеличивается (рис. 14-10) .Годичная выживаемость после трансплантации печени состав­ляет 85-90%,а 5-летняя достигает 60-70%. В 25%случаев приходится производить повторную трансплантацию, обычно вследствие развития син­дрома исчезающих жёлчных протоков .После операции состояние больных часто значительно улучшается (см. главу 35).

    Рис. 14-10. Выживаемость после трансплантации печени у161больного с ПБЦ по сравнению с выживаемостью, про­гнозируемой по модели, разработанной в клинике Мэйо (контроль)|64].

    Хотя в первые несколько месяцев титр АМА в сыворотке снижается, впоследствии он вновь по­вышается. Вероятно, заболевание рецидивирует в результате поражения пересаженной печени . В одной группе гистологические признаки рецидива заболевания через 1год после трансплан­тации выявлены у 16%больных. Симптомы забо­левания при этом обычно отсутствовали, хотя у некоторых больных появился зуд .

    Рис. 14-11. Аутоиммунная холангиопатия. Гистологическая картина в печени, полу­ченная при биопсии у молодого мужчи­ны с незначительным зудом, высоким уровнем ЩФ и ГГТП в сыворотке. М2 в сыворотке не выявлен. ТитрAHAв сы­воротке высокий. В препарате видно по­вреждение жёлчного протока зоны 1с выраженным воспалением. Картина со­ответствует изменениям при ПБЦ. Окрас­ка гематоксилином и эозином, х400. См. также цветную иллюстрацию на с. 774.

    В течение первых 1-3мес отмечается уменьше­ние плотности костей, что может иметь катастро­фические последствия. Вероятно, остеопороз обус­ловлен постельным режимом и терапией кортико­стероидами. Через 9-12мес после трансплантации начинается образование новой кости и увеличе­ние её плотности .

    Иммунная холангиопатия

    Почти у 5%больных с началом заболевания, напоминающим ПБЦ, АМА в сыворотке не выяв­ляются. В то же время в сыворотке обнаружива­ются высокие титрыAHAи антител к актину .Клинические проявления заболевания обыч­но отсутствуют. Гистологические изменения в пе­чени соответствуют картине при ПБЦ (рис. 14-11). Назначение преднизолона приводит к некоторому улучшению клинических и биохимических пока­зателей. Гистологически в печени наблюдается уменьшение воспаления, однако поражение жёлч­ных протоков сохраняется, а уровень ГГТП в сы­воротке очень высок. Заболевание в этих случаях представляет собой сочетание ПБЦ и аутоиммун­ного хронического гепатита.

    Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) — хроническое медленно про-грессирующее деструктивно-воспали-тельное заболевание печени, харак-теризующееся хроническим не-гнойным деструктивным гранулематозным холангитом с поражением междольковых и септальных желчных протоков на различных этапах его эволюции в билиарный цирроз. При ПБЦ постепенно разрушаются внутрипеченочные желч-ные протоки, что ведет к дуктопении и персистирующему холестазу с развитием в терминальной стадии печеночной недостаточности.

    Распространенность

    Обычно ПБЦ болеют преимущественно женщины европейского происхождения (соотношение женщин и мужчин составляет 10: 1), чаще в возрасте 35 лет и старше. Среди всех циррозов печени ПБЦ составляет 6-12 %. Заболевание встречается с частотой 19-35 случаев на 1 млн населения. Ежегодно ПБЦ заболевают от 4 до 15 человек на 1 млн населения. В структуре мировой смертности от всех циррозов печени доля ПБЦ составляет почти 2 %.

    Этиология

    ПБЦ представляет собой заболевание неизвестной этиологии. Возможными триггерными факторами его развития могут быть:

    1. Бактериальная инфекция: ряд инфекционных агентов (Escherichia co-li, Mycobacterium gordonae, Chlamydia pneu-mo-niae, Novosphingobium aromati-covo-rans ) предположительно выступает в качестве запускающих факторов развития ПБЦ. У больных ПБЦ часто выявляется хроническая мочевая инфекция, обусловленная контаминацией E.сoli . В ряде случаев удается выявить микобактериальную нуклеиновую кислоту в ткани печени больных ПБЦ. Роль бактериальной инфекции в этиопатогенезе ПБЦ связывают с молекулярной (эпитопной) мимикрией вследствие наличия у инфекционного агента эпитопа, структурно схожего с аутоантигеном, который вызывает перекрестный иммунный ответ. Инфекция усиливает текущий аутоиммунный процесс путем локальной активации антигенпрезентирующих клеток и гиперпродукции антигенов.
    2. Вирусная инфекция — прежде всего реовирус ІІІ типа. Предполагается триггерная роль реовируса ІІІ типа в развитии иммунологически опосредованного поражения желчных протоков. Вирусы могут стимулировать поликлональную активацию В-лимфоцитов, которые, в свою очередь, усиливают выработку антител и иммунных комплексов, способных повреждать собственные ткани.
    3. Лекарственные средства, в первую очередь хлорпромазин, который является триггером аутоиммунного повреждения междольковых и септальных желчных ходов.
    4. Ксенобиотики (химические вещества из окружающей среды, пищевые приправы и косметика (краска для волос)), метаболизируясь в печени, могут стимулировать антимитохондриальные антитела (АМА), модифицировать молекулярную струк-туру нативных белков (вариант антигенной мимикрии) и стимулировать хронический иммунный ответ.
    5. Гормональные факторы эстрогены (учитывая соотношение числа заболевших мужчин и женщин).
    6. Генетические факторы (в отличие от других аутоиммунных заболеваний при ПБЦ нет четкой ассоциации между болезнью и генотипом HLA-системы). Описаны случаи семейных заболеваний при ПБЦ, их частота — 1-7 %, а заболеваемость среди родственников первой линии родства в 500 раз выше, чем в общей популяции. При развитии заболевания в нескольких поколениях отмечаются более ранний дебют и более агрессивное течение ПБЦ в последующих поколениях. Среди генетических факторов, связанных с повышенной частотой развития ПБЦ, обнаружено увеличение частоты полиморфизма гена рецептора к витамину D.

    О мультифакторной генетической природе ПБЦ свидетельствует конкордантность заболевания у однояйцевых близнецов, более частая встречаемость заболевания при Х-хромосомной патологии (у женщин с ПБЦ встречается потеря одной Х-хромосомы в периферических лейкоцитах), снижение активности анионного переносчика АЕ2 в лимфоцитах и билиарном эпителии, который участвует в транспорте хлоридов, бикарбонатов и других анионов.

    Патогенез

    В качестве возможных факторов патогенеза рассматриваются аутоиммунные реакции, характеризующиеся нарушением как клеточного, так и гуморального иммунитета. В спектр гуморальных изменений входит образование специфических антимитохондриальных антител, которые выявляются у 95 % пациентов. АМА М2 являются серологическим маркером ПБЦ.

    Центральной мишенью для развития иммунного ответа и последующей воспалительной реакцией являются междольковые и септальные желчные протоки, деструкция которых вызывает холестаз.

    Основным механизмом гибели клеток желчного эпителия является усиленный апоптоз, который инициируют Тh1-лимфоциты с последующим привлечением В-лимфоцитов и выработкой антител.

    При ПБЦ увеличивается концентрация лейкотриенов (LTC-4, LTD-4 и LTE-4), обладающих провоспалительным эффектом, затруднено их выделение с желчью в результате изменений желчных протоков (накапливаясь, лейкотриены повреждают структуру печени и желчных ходов). По многим характеристикам ПБЦ представляет реакцию «трансплантат против хозяина».

    В настоящее время концепция патогенеза ПБЦ представлена следующим: на первом этапе имеет место генетически детерминированная предрасположенность к аутоиммунной агрессии против эпителия междольковых и септальных желчных протоков, которая реализуется с участием АМА под действием факторов внешней среды, среди которых лекарства и инфекции занимают ведущие позиции.

    Дальнейшее прогрессирование заболевания протекает по универсальному для всех холестатических заболеваний механизму — имеет место билиарный цитолиз гепатоцитов вследствие детергент-ного действия желчных кислот, накапливающихся в повышенных концентрациях в печеночных клетках из-за механической блокады оттока желчи на фоне прогрессирующей деструкции мелких внепеченочных желчных протоков.

    Основной механизм деструкции гепатоцитов с распространением фиброза связан с повреждением мембраны митохондрий токсичными желчными кислотами, что приводит к уменьшению синтеза аденозинтрифосфата с последующим неконтролируемым поступлением ионов кальция в цитоплазму гепатоцитов и активацией кальцийзависимых гидролаз (протеиназ, липаз), осуществляющих лизис мембран органелл и клеточной стенки гепатоцита.

    Результатом прогрессирования заболевания становится медленное формирование ПБЦ.

    Клиническая картина

    ПБЦ в настоящее время диагностируют на значительно более ранних стадиях, чем в прошлые годы (у 50-60 % пациентов на момент установления диагноза еще нет клинических проявлений). Заболевание выявляют на бессимптомной стадии по измененным анализам крови, которые выполняют по причинам, не всегда связанным с заболеваниями печени.

    В течении ПБЦ выделяют следующие стадии:

    • доклиническую стадию, при которой у пациентов определяется наличие АМА при нормальной биохимии печени;
    • начальную стадию, когда клинические симптомы отсутствуют, лабораторные признаки холестаза не выявляются и болезнь можно заподозрить на основании выявления АМА в сыворотке крови. Диаг-ноз подтверждается пункционной био-псией печени. Период от выявления АМА в сыворотке крови до изменений лабораторных тестов составляет около 6 лет.

    Во второй стадии при отсутствии клинических проявлений можно обнаружить повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) в 2-3 раза, гамма-глютамилтранс-пептидазы (ГГТП), лейцинаминопептидазы (ЛАП), холестерина, повышаются АМА в диагностическом титре при нормальных показателях функциональных печеночных тестов (кроме синдрома холестаза).

    Заболевание проявляется внезапно, неспецифической симптоматикой в виде повышенной утомляемости, слабости, кожного зуда, не сопровождающегося желтухой, по поводу которого больные вначале обращаются к дерматологу и психиатру и лечатся по поводу нейродермита, аллергии.

    Наиболее характерным начальным симптомом ПБЦ у 50-64 % больных является зуд кожи, на многие годы опережающий развитие желтухи. Зуд вначале интермиттирующий, а затем постоянный, усиливающийся в ночное время: на коже спины, бедрах, руках имеются следы расчесов, что существенно снижает качество жизни больных ПБЦ. Нередко зуд кожи, продолжающийся от полугода до 5-10 лет (до появления холестатической желтухи), бывает единственным симптомом болезни и может не сопровождаться гепатомегалией, желтухой и астеновегетативным синдромом. Зуд кожи при ПБЦ обусловлен раздражением кожных рецепторов не экскретируемыми печенью желчными кислотами, которые поступают в кровь (холемия) из пораженных внутрипеченочных желчных протоков. В качестве возможной причины зуда рассматривается также повышенный опиоидергический тонус, связанный с хроническим холестазом.

    Желтуха может отсутствовать в начале заболевания, но появляется через 6 мес. — 2 года после возникновения зуда. Желтуха — поздний признак ПБЦ, нарастает медленно. В 25 % случаев оба симптома возникают одновременно, а появление желтухи перед зудом наблюдается крайне редко. Кожный зуд может появиться во время беременности, что часто расценивается как проявление внутрипеченочного холестаза беременных, а не ПБЦ.

    Первыми проявлениями заболевания могут быть боль в правом подреберье, иногда с лихорадкой, появление кожных ксантелазм (отложение глыбок холестерина) в области век, ладоней, локтей, ягодиц, боль в суставах и мышцах. Темно-коричневая пигментация кожи (меланодермия) сначала появляется в области лопаток, а затем становится диффузной, имеет место у 53 % больных уже на начальных стадиях болезни. Медленно нарастающая холестатическая желтуха с умеренной на начальных стадиях конъюгированной гипербилирубинемией может быть одним из первых симптомов у 50-60 % больных ПБЦ. В среднем до появления первых печеночных клинических признаков проходит 5 лет, а до развития терминальной стадии болезни — 10-15 лет.

    В третьей стадии на фоне ухудшения состояния больного и прогрессирующей слабости появляются развернутые клинические признаки холестаза.

    Заболевание сопровождается мучительным кожным зудом, интенсивной желтухой со следами расчесов на теле, кожными ксантомами, ксантелазмами, которые могут приводить к парестезиям в конечностях за счет развития периферической полиневропатии (у 50 % больных). Патогномоничным является наличие гепатомегалии, часто со спленомегалией и гиперспленизмом. Характерны ахоличный стул, содержащий следы стеркобилина, и темно-коричневая моча (с положительной реакцией на билирубин), симптомы дефицита жирорастворимых витаминов (гемералопия, остеопороз, спонтанные переломы, скользящие межпозвоночные диски, генерализованная костная боль, наклонность к кровоточивости, изменения свертывания крови, стеаторея). Часто наблюдаются разно-образные поражения кожи: сходные с витилиго очаги депигментации — «паучьи пятна», или спайдеры, на серовато-коричневом фоне, папулезная и везикулезная сыпь. Пациенты имеют повышенную чувствительность к лекарствам, особенно к фенотиазинам, снотворным и анаболическим стероидам, которые инициируют и усиливают холестаз. У них формируются желчные конкременты в результате повышенной секреции холестерина в желчь. Кожные симптомы — телеангиэктазии и пальмарная эритема при ПБЦ, как правило, отсутствуют.

    На поздних стадиях ПБЦ часто развиваются остеомаляция, остеопороз и периостальное новообразование кости (увеличение концевых фаланг пальцев — «барабанные палочки»). Остеопороз выражен в позвоночнике, ребрах, костях таза и нередко сопровождается компрессионными переломами нижнегрудных и поясничных позвонков, ребер, трубчатых костей: интенсивная боль в позвоночнике является симптомом поздних стадий ПБЦ.

    Четвертая стадия характеризуется медленным развитием декомпенсированного цирроза печени: прогрессирующая желтуха, кахексия, проявления портальной гипертензии. Зуд кожи в терминальной стадии часто ослабевает или исчезает при прогрессирующей печеночно-клеточной недостаточности. Пигментация кожи усиливается, наблюдается плотный отек кожи (гиперкератоз), как при склеродермии. Нарушение секреции желчи приводит к атрофии ворсинок тонкой кишки и развитию синдрома мальабсорбции жирорастворимых витаминов (А, Д, Е, К). По мере нарастания холестаза прогрессируют диарея, креаторея, стеаторея, остеопороз с остеомаляцией и патологическими переломами, ксерофтальмия и геморрагический синдром.

    Печень становится огромной, занимает правое и левое подреберья, нарастает спленомегалия с гиперспленизмом, появляется варикозное расширение вен пищевода. Асцит появляется редко, в самом конце терминальной стадии заболевания. Больные погибают от явлений печеночно-клеточной недостаточности, кровотечений из расширенных вен пищевода, патологических переломов.

    У 15 % больных выделяют бес-симп-томное течение ПБЦ, характеризующееся отсутствием специфической клинической симптоматики. Приблизительно у 30 % пациентов может определяться гепатомегалия без спленомегалии, иногда в дальнейшем повышаются маркеры холестаза (ЩФ или билирубин) и АМА. Продолжительность заболевания при бессимптомном течении — 10 лет, а при наличии клинических проявлений — 7 лет.

    Патогномоничными для ПБЦ являются яркие клинические проявления — интенсивный кожный зуд, желтуха, гиперпигментация кожных покровов, ксантомы и ксантелазмы, стеаторея. Характерным считается повышение в 2-3 раза маркеров холестаза (ЩФ, ГГПТ, ЛАП, холестерин), повышение IgM и выявление AMA в сыворотке крови в титре > 1: 40, отсутствие изменений со стороны внепеченочных желчных протоков, наличие системных проявлений ПБЦ (эндокринные — аутоиммунный тиреоидит, экзокринные — синдром Шегрена, недостаточность поджелудочной железы, кожные — красный плоский лишай, гематологические — ауто-иммунная тромбоцитопения, гемолитическая анемия и др.).

    Системные проявления ПБЦ выявляются в 43-84 % случаев.

    Под системными поражениями при ПБЦ понимают внепеченочные поражения, обусловленные иммунными механизмами, и эта системность поражений часто определяет многообразие клинической картины заболевания, иногда определяет характер течения ПБЦ и может приобретать ведущее значение. Системные проявления при ПБЦ могут предшествовать развернутой клинической картине ПБЦ, долгое время оставаться единственными его признаками.

    Частое сочетание ПБЦ с заболеваниями ревматического круга — диффузными заболеваниями соединительной ткани — позволило отнести ПБЦ к коллагеновым болезням и считать его системным заболеванием, в основе которого лежит единый генерализованный аутоиммунный процесс.

    Классификация внепеченочных проявлений и сочетающихся заболеваний при ПБЦ включает: эндокринные (ауто-иммунный тиреоидит), экзокринные (синдром Шегрена, недостаточность поджелудочной железы), гематологические (аутоиммунная тромбоцитопения, гемолитическая анемия), кожные (красный плоский лишай), нейромышечные и суставные (артропатия, миастения, миелит), почечные (гломерулонефрит, почечный канальцевый ацидоз), легочные (фиброзирующий альвеолит), кишечные (цели-акия, коллагеновый колит), аутоиммунные и другие (синдром Рейно, системная склеродермия, CREST-синдром, системная красная волчанка, дерматомиозит, полимиозит, ревматоидный артрит, антифосфолипидный синдром).

    Диагностика

    Важной в диагностике ПБЦ является выраженная и нарастающая гипербилирубинемия, отражающая процесс декомпенсации и являющаяся неблагоприятным прогностическим фактором. Характерные изменения для синдрома холестаза проявляются повышением активности ЩФ (более 4 норм), ГГПТ, ЛАП, конъюгированного билирубина, холестерина, транс-аминаз (не более 5 норм), увеличением сывороточной меди, концентрации желч-ных кислот, церулоплазмина, псевдохолин-эстеразы в сыворотке крови, снижением количества сывороточного железа. Уже в начале заболевания наблюдается выраженная гиперлипидемия с увеличением концентрации холестерина, бета-липопротеидов, фосфолипидов и неэстерифицированных жирных кислот. При иммунологическом исследовании выявляется гипергаммаглобулинемия вследствие изолированного повышения IgM в виде мономера или в сочетании с увеличением содержания IgG. У больных с мономерным повышением IgM отмечается повышение криоглобулинов и иммунных комплексов.

    Специфические антитела при ПБЦ обнаруживаются часто, особенно АМА в титре > 1: 40. У 10-40 % больных определяются и антинуклеарные антитела (АNA), а у 40 % больных ПБЦ — антитела к мембранам гепатоцитов, все они принадлежат к IgM. До недавнего времени отличительным признаком ПБЦ считалось обнаружение АМА в титре 1: 40 или более, обычно выше 1: 160. Типичная гистологическая картина ПБЦ может быть при отсутствии АМА в сыворотке и даже при бессимптомном его течении и нормальных показателях печеночных проб. Характерным является выявление неспецифических аутоантител (ревматоидный фактор, антитела к гладкой мускулатуре (ASMA), антитромбоцитарные антитела и др.), повышение концентраций молекул адгезии в крови (ICAM-1, VCAM-1, E-селектин), периферическая эозинофилия.

    Клеточное звено иммунитета при ПБЦ проявляется нарушением Т-клеточного ответа на экзогенные антигены и изменением Т-клеточной секреции цитокинов, нарушением функции Т-супрессоров, снижением активности NK-клеток, нарушением баланса Th1/Th2.

    Биопсия печени для диагностики ПБЦ обязательна с целью подтверждения диагноза, определения стадии болезни и принципиально важна при подозрении на наличие сочетанного с ПБЦ аутоиммунного гепатита (оверлап-синдром).

    Патоморфология

    Выделяют 4 морфологические стадии ПБЦ:

    • стадия 1 (портальная) — воспалительная деструкция междольковых и септальных желчных протоков;
    • стадия 2 (перипортальная) — появляется пролиферация желчных протоков и редукция желчных протоков, в связи с чем в печени обнаруживаются признаки холестаза;
    • стадия 3 (септальная) отличается фибротическими изменениями без образования узлов регенерации;
    • стадия 4 (цирроз) — морфологическая картина выраженного микронодулярного цирроза с нарушением архитектоники печени и формированием регенераторных узлов на фоне выраженных фибротических изменений, наличие признаков периферического и центрального холестаза.

    При морфологическом исследовании биоптата характерным является асимметричное разрушение желчных протоков в области портальных триад, гранулематоз, инфильтрация портальных трактов эозинофилами, CD 4+ -лимфоцитами, плазматическими клетками, увеличение экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости І и ІІ классов, увеличение билиарной экспрессии HLA ІІ класса, молекул адгезии, костимулирующих молекул.

    ПБЦ дифференцируют с обструкцией внепеченочных желчных ходов, первич-ным склерозирующим холангитом, холангиокарциномой, аутоиммунным ге-па-титом, аутоиммунным холангитом, ле-карст-венным холестазом, ХВГС, саркоидозом.

    Лечение

    В настоящее время достаточно эффективной и специфической терапии ПБЦ нет.

    Диета при ПБЦ должна быть физиологически полноценной по содержанию белка (1,2-1,4 г/кг), углеводов (4-5 г/кг), с умеренным ограничением жиров (до 1,2 г/кг) за счет растительных масел, богатых омега-6 жирными кислотами. Необходимо пищевой рацион обогащать антиоксидантами, витаминами А, Е, С, В 5 , солями кальция, лецитином, омега-3 жирными кислотами, клетчаткой.

    Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) считается препаратом выбора для лечения первичного билиарного цирроза. Применение препарата способствует снижению уровня основных сывороточных маркеров холестаза и уровня иммуноглобулинов, а также приводит к снижению уровня общего IgM и IgM-АМА в сыворотке крови пациентов.

    Положительное влияние УДХК связано со следующими эффектами:

    • цитопротективное действие вытес-няет токсичные желчные кислоты из энтерогепатической циркуляции и предупреждает их повреждающее действие на мембраны гепатоцитов, митохондрий, что снижает цитолиз в результате окислительного стресса;
    • иммуномодулирующее действие уменьшает экспрессию молекул HLA 1-го типа на гепатоцитах и HLA 2-го типа на холангиоцитах, предотвращая тем самым развитие аутоиммунных реакций, уменьшает образование цитотоксических Т-лимфоцитов, снижает продукцию провоспалительных цитокинов: IL-1, IL-6, TNF-a, IFN-a, подавляет выработку IgA, IgM, IgG, т.е. оказывает иммуносупрессивный эффект;
    • антихолестатическое действие защищает поврежденные холангиоциты от токсического действия гидрофобных желчных кислот, ограничивает накоп-ление токсических компонентов желчи в гепатоците при холестазе и стимулирует выведение токсичных желчных кислот из гепатоцита, снижает синтез холестерина печени и его всасывание в кишечнике;
    • антипруритическое действие уменьшает образование токсичных желчных кислот;
    • антиапоптотическое действие снижает концентрацию ионизированного кальция в клетках, предотвращая выход цитохрома С из митохондрий и блокируя активацию каспаз и апоптоз холангиоцитов;
    • антифибротическое действие положительно влияет на соотношение сывороточных маркеров фиброгенеза и фибролиза — отмечается снижение сывороточной концентрации N-терминального пептида коллагена III типа и матриксных металлопротеиназ при одновременном повышении уровня их тканевых ингибиторов;
    • холеретическое действие стимулирует секрецию желчи;
    • химиопрофилактическое действие снижает риск печеночной и внепеченочной малигнизации при ПБЦ, т.е. риск развития холангиоцеллюлярной карциномы и колоректального рака.

    Препараты УДХК (урсофальк, урсолизин, урсосан, урсохол) назначаются в дозе 13-15 мг/кг/сутки однократно вечером либо в два приема. При неэффективности стандартных доз УДХК возможно применение высоких доз препарата — 20 мг/кг/сутки.

    Терапия УДХК наиболее эффективна у пациентов с I и II гистологической стадией ПБЦ и позволяет повысить показатели выживаемости у этих пациентов. Препарат также можно назначать при любой стадии заболевания. Начальный ответ обнаруживается через 4-6 недель после начала лечения, нормализация биохимических показателей через 2 года отмечена у 20 % пациентов и у 15 % пациентов — через 5 лет.

    Длительный прием УДХК улучшает биохимические показатели, включая уровень сывороточного билирубина, ЩФ, повышает выживаемость пациентов, замедляет прогрессирование фиброза печени при раннем ПБЦ и развитие варикозного расширения вен пищевода (риск развития варикозно расширенных вен пищевода в течение 4 лет снижается с 58 до 16 %). По мере прогрессирования цирротических изменений в печени эффективность препарата снижается.

    Согласно рекомендациям Амери-канс-кой ассоциации по исследованию заболеваний печени указывается, что пациентам с ПБЦ рекомендовано назначение УДХК в дозе 13-15 мг/кг/сутки, разделенной на несколько приемов, или в виде однократной дозы. При использовании холестирамина интервал между его приемом и приемом УДХК должен составлять не менее 4 часов. В оптимальной дозе 13-15 мг/кг/сут препараты УДХК назначаются пожизненно.

    Глюкокортикостероиды (ГКС) медрол и преднизолон, назначаемые в дозе 20-30 мг/день в течение 8 недель с постепенным уменьшением дозы до 8-10 мг/день, приводят к улучшению клинических симптомов — уменьшают проявления холестаза, временно ослаб-ляют зуд кожи и/или повышенную утомляемость, снижают активность аминотрансфераз, IgG, но не влияют на уровень билирубина сыворотки крови, вызывают снижение воспалительной реакции по данным гистологии печени. Преднизолон в дозе 10-15 мг в виде коротких курсов иногда назначают при мучительном зуде, не уменьшающемся при других методах лечения.

    Глюкокортикостероиды потенцируют развитие остеопороза и остеомаляции, т.к. усиленная резорбция костной ткани опережает преходящее улучшение биохимических показателей, поэтому использование кортикостероидов ограничено. Риск развития тяжелого остеопороза может быть снижен при комбинации ГКС с бифосфонатами.

    Будесонид (буденофальк) является альтернативным системным кортикостероидным препаратом, топическим глюкокортикостероидом, в 15-20 раз активнее связывается с ГКС-рецепторами по сравнению с преднизолоном, имеет высокий уровень метаболизма первого прохождения через печень, что обеспечивает более выраженный противовоспалительный эффект препарата на ткань печени и минимальные побочные эффекты.

    Доказано, что механизм первого прохождения, который считается одним из главных преимуществ будесонида, наблюдается только у пациентов с І-ІІ стадией ПБЦ, поэтому его назначение более эффективно на ранних стадиях заболевания. При прогрессировании цирроза до стадии С (по Чайлд-Пью) его назначение нецелесообразно, так как в данном случае изменяется фармакокинетика препарата и могут возникнуть серьезные побочные эффекты.

    Будесонид, в отличие от системных ГКС, не требует постепенного снижения дозы в случае его отмены, доза остается неизменной — 9 мг/сут.

    Буденофальк назначается в капсулах по 3 мг 3 раза в сутки за 30 мин до еды сроком 8 недель, при достижении ремиссии дозу уменьшают до 3 мг 1 раз в сутки.

    При резистентности к терапии УДХК, особенно на ранних стадиях ПБЦ, следует сочетать применение УДХК с будесонидом (по 3 мг 3 раза/сут),а также комбинировать назначение УДХК с адеметионином в дозе 800-1600 мг/сут.

    При внепеченочных проявлениях ПБЦ назначаются ГКС совместно с иммунодепрессантами в следующих комбинациях:

    УДХК (13-15 мг/кг/сут) + преднизолон 10-15 мг/сут;

    УДХК (13-15 мг/кг/сут) + будесонид 3 мг 3 раза/сут;

    УДХК (13-15 мг/кг/сут) + азатиоприн 50-100 мг/сут;

    УДХК (13-15 мг/кг/сут) + метотрексат 7,5 мг в неделю.

    Поскольку ПБЦ — аутоиммунное заболевание, логичным подходом к терапии является использование иммуносупрессивных препаратов (D-пеницилламин, хлорамбуцил, колхицин, азатиоприн, метотрексат). Иммуносупрессанты ингибируют иммунные реакции и предотвращают прогрессирование заболевания.

    D-пеницилламин — хелатор меди, наряду с торможением синтеза коллагена обладает иммуносупрессивными свойствами: нормализует уровень IgM и циркулирующих иммунных комплексов сыворотки крови. Доза составляет 300-900 мг/сут. Препарат назначают в сочетании с витамином В6. При хорошей переносимости поддерживающая доза 150-250 мг/сут.Возможные осложнения: угнетение костномозгового кроветворения с цитопенией и сепсисом, нефропатия по типу нефротического синдрома, лихорадка, артралгии, миалгии. Следует подчеркнуть, что сообщения об эффективности лечения D-пеницилламином ПБЦ противоречивы и существенного влияния на продолжительность жизни больных препарат не оказывает.

    Циклоспорин А (сандиммун) — мощный селективный иммуносупрессор Т-клеточного звена иммунитета. Назначается в суточной дозе 3-6 мг/кг дважды в сутки перорально или внутривенно в дозе 2-3 мг/кг/сут при резистентности к терапии глюкокортикостероидами.

    Колхицин подавляет синтез коллагена и усиливает его разрушение (антифибротическое действие), также улучшает синтетическую функцию печени, обладает противовоспалительным и оказывает иммуносупрессивное действие. Колхицин назначается в дозе 1-1,2 мг в сутки в течение 1,5-2 лет. При лечении колхицином улучшение функционального состояния печени часто не сопровождается уменьшением выраженности клинической симптоматики, регрессией морфологических изменений в печени, увеличением продолжительности жизни больных или устранением необходимости трансплантации печени: колхицин не влияет на исход болезни.

    За рубежом считается достаточно эффективным лечение ПБЦ азатиоприном в дозе 50-100 мг/сут. В начале лечения азатиоприн улучшает клинические и лабораторные показатели, однако вызывает серьезные осложнения (гепатотоксичность, панцитопения и др.). Кроме того, у азатиоприна отсутствует положительное влияние на прогноз заболевания, поэтому применение азатиоприна при ПБЦ не оправдано. В то же время методом выбора при лечении ПБЦ является длительное применение преднизолона в дозе 10 мг в сутки в сочетании с азатиоприном в дозе 100 мг в день.

    Метотрексат в дозе 15 мг внутрь 1 раз в неделю способствует уменьшению выраженности симптомов и снижению биохимической активности при ПБЦ. Основным побочным эффектом его может быть развитие легочного фиброза, что усугубляет исходно имеющиеся фибротические изменения легких.

    ГКС, циклоспорин А, метотрексат, азатиоприн, такролимус, колхицин способны улучшать клинико-лабораторную картину заболевания, а иногда и прогноз, однако частое развитие серьезных побочных эффектов ограничивает их широкое применение (они не должны применяться в виде монотерапии).

    У пациентов с ПБЦ индекс польза/риск при использовании УДХК, метотрексата (15 мг/нед) и колхицина (1-1,5 мг/сут) циклами по 5 дней в неделю на протяжении 1-5 лет выше, чем при альтернативном подходе — без лечения, с направлением в конечном итоге на трансплантацию печени.

    Для снижения риска развития остеопороза и стабилизации плотности костной ткани позвоночника при лечении ПБЦ кортикостероидами их следует комбинировать с бифосфонатами.

    Бифосфонаты — производные дифосфоновой кислоты, ингибируют активность остеокластов, снижают резорбцию костной ткани при остео-порозе. Применяют препараты 1-го поколения (клодронат натрия в виде инфузий 300 мг на 5% растворе глюкозы — первые 5 дней, затем в капсулах по 2 капс. (0,8 г) 3 раза в сутки курсами по 60 дней; алендронат нат-рия — по 10 мг 1 раз в день, длительно, до года, с уменьшением дозы до 5 мг/сут). Препараты 2-го поколения (памидронат) вводят по 15-30 мг в виде инфузий, препараты 3-го поколения — ризедронат — по 5 мг/сут или 35 мг 1 раз в неделю.

    Рекомендуется прием жирорастворимых витаминов per os: А — 25 000-50 000 МЕ/сут, 1-3 раза в неделю, короткими курсами (длительное назначение приводит к гепатотоксичности), D — 50 000 МЕ/мл 3 раза в неделю или 100 000 МЕ в/м 1 раз в месяц, К — 5-10 мг/сут, Е — 100 мг 2 раза в сутки (длительное назначение может вызвать пелиоз печени).

    Для лечения кожного зуда применяются следующие препараты:

    • препараты первого ряда: фенобарбитал (до 5 мг/кг/сут) и рифампицин (300-450 мг/сут), в основе действия которых лежит индукция ферментов микросомального окисления в гепатоцитах. Лечение проводят до достижения эффекта (длительно или курсами) и контролируют с учетом возможного гепатотоксического действия (рифампицин), угнетения центральной нервной системы (фенобарбитал);
    • препараты второго ряда: холестирамин (4-16 г/сут), колестипол (5-30 г/сут), связывающие пруритогены в кишечнике, желчные кислоты, не допуская их всасывания в кишечнике (прерывают энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот) и тем самым уменьшая их концентрацию в крови. Принимаются короткими курсами за 1,5-2 часа до или после приема других препаратов, чтобы не уменьшать их абсорбцию в кишечнике. В зависимости от тяжести холестаза зуд уменьшается через 1-4 дня от начала лечения;
    • препараты третьего ряда: антагонисты опиоидных рецепторов — налмефен (25-50 мг 2-4 раза в сутки сроком 3-4 недели), налоксон (20 мг в/в или 12,5 мг 3 раза в сутки перорально), налтрексон (4 мг/сут); селективный блокатор серотониновых 5-НТ3-рецепторов — ондансетрон (назначается по 8 мг в/в — 5 дней, затем в таблетках по 4 мг 2 раза в сутки на 4-6 недель), антагонисты Н 1 -рецепторов — терфенадин (60 мг/сут), а также S-аденозил-L-метионин, участвующий в реакциях трансметилирования и трансульфурирования (1,6-2,4 г/сут, 600-800 мг в/в), фозамакс (алендронат) по 10 мг/сут и презомен по 0,6 мг/сут.

    Метод экстракорпоральной гемокоррекции — плазмаферез используют при рефрактерном к медикаментозной терапии зуде, сочетающемся с гиперхолестеринемией и ксантоматозной невропатией. Фототерапия в виде УФО по 9-12 мин ежедневно может уменьшить зуд и пигментацию.

    Лечение стеатореи предусматривает диету с низким содержанием жира, обогащенную триглицеридами со средней длиной цепи (60 мл масла/сут), назначают полиферментную терапию (креон 25 000 или 40 000 МЕ по 1 капс. 3-4 раза/сут), заместительную терапию витаминами А и К.

    Трансплантация печени увеличивает выживаемость и остается единственным радикальным средством лечения ПБЦ.

    Выживаемость после трансплантации печени составляет 92 и 85 % через год и пять лет соответственно. У большинства пациентов признаки поражения печени после операции отсутствуют, однако АМА сохраняются. Первичный билиарный цирроз рецидивирует в течение 3 лет у 15 % пациентов и в течение 10 — у 30 %. При адекватной иммуносупрессивной терапии рецидивы болезни после операции редки.

    Прогноз

    Прогноз зависит от стадии ПБЦ: при бессимптомном течении продолжительность жизни достигает 15-20 лет и более, средняя продолжительность жизни у больных с клиническими проявлениями — 8 лет. Средняя продолжительность перехода в IV стадию при ПБЦ составляет для больных с I стадией 25 лет, для больных со II стадией 20 лет, для больных с III стадией всего лишь 4 года.

    Наиболее важными прогностическими факторами при ПБЦ являются содержание билирубина сыворотки крови и показатели шкалы Мэйо:

    • у больных с содержанием билирубина в сыворотке 34,2-102,6 мкмоль/л средняя ожидаемая продолжительность жизни составляет 4,1 года;
    • при содержании билирубина в сыворотке 102,6-170,1 мкмоль/л средняя ожидаемая продолжительность жизни составляет 2,1 года;
    • у пациентов с показателями билирубина в сыворотке более 170,1 мкмоль/л средняя ожидаемая продолжительность жизни составляет 1,4 года.

    Литература

    1. Бабак О.Я., Колесникова Е.В., Клименко Ю.Н. Новое в этиопатогенезе и фармакотерапии первичного билиарного цирроза печени // Сучасна гастроентерологія. — 2009. — № 3(47). — С. 64-74.

    2. Дударь Л.В. Первичный билиарный цирроз // Новости медицины и фармации. — 2008. — № 239. — С. 33-36.

    3. Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И. Холестатические заболевания печени: современные подходы к диагностике и лечению // Новости медицины и фармации. — 2006. — № 5. — С. 25-26.

    4. Первичный билиарный цирроз // Заболевания печени и желчевыделительной системы / Вольфганг Герок, Хуберт Е. Блюм. — М.: МЕДпресс-информ, 2009. — С. 64-71.

    5. Первичные холестатические заболевания печени у взрослых // Клинические разборы: Внутренние болезни / Под ред. Н.А. Мухина. — М.: Литтерра, 2005. — С. 401-425.

    6. Харченко Н.В., Анохіна Г.А. Дієтичне харчування у разі холестатичних уражень печінки // Здоров’я України. — 2011. — № 2. — С. 12-13.

    7. Широкова Е.Н., Кузнецова Е.Л., Маевская М.В. Эффективность урсодезоксихолевой кислоты в лечении больных холестатической формой алкогольной болезни печени и первичным билиарным циррозом // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2007. — № 3. — С. 52-59.

    8. Corpechot C., Carrat F., Dahr A. et al. The effect of ursodeoxycholic asid therapy on the natural course of primary biliary cirrhosis // Gastroenterology. — 2005. — Vol. 128. — P. 297-303.

    9. Hirschfield G. Novel perspectives on the pathogenesis of primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis // EALS Postgraduate course «Cholestatic diseases of the liver and bile ducts». — Berlin, 2011. — P. 3-69.

    10. Lindor K.D., Gershwin M.E., Poupon R. et al. Primary biliary cirrhosis // Hepatology. — 2009. — Vol. 50. — P. 291-308.

    11. Poupon R. Primary biliary cirrho-sis // J. Hepatology. — 2010. — Vol. 52. — P. 745-758.