Гемостаз при повреждении сосудов микроциркуляторного русла осуществляется благодаря спазму сосудов, адгезии, агрегации тромбоцитов, формированию тромбоцитарного тромба и последу­ющему формированию фибрина.

Вазоконстрикция имеет не толь­ко нейрогенную природу (адренергические механизмы), но и свя­зана с гемостатическими процессами. Так, выделяющиеся из тром­боцитов серотонин и тромбоксан А 2 (ТхА 2) обладают сосудосужи­вающим действием. Учитывая, что ТхА 2 имеет короткий период биологического полураспада, его вазоконстрикторный эффект может быть только локальным (ЫаезЬ О. еЪ а1., 1985).

При контакте с поврежденным эндотелием или структурами субэндотелия тромбоциты меняют свою форму (распластывают­ся), образуя выросты, и плотно покрывают поврежденную поверх­ность. За реакцией высвобождения следует агрегация тромбоци­тов, поступающих из циркулирующей крови, и образование рых­лых тромбоцитарных масс, закрывающих поврежденные микро­сосуды и обеспечивающих первичный гемостаз (клинически он измеряется временем кровотечения). Время первичного гемоста­за зависит как от количества тромбоцитов, так и от их функцио­нальной активности.

В начальной стадии развития шока количество циркулирую­щих тромбоцитов увеличивается - перераспределительный, реак­тивный тромбоцитоз. Особенно четко это проявляется при ге­моррагическом и кардиогенном шоке (Люсов В. А. и др., 1976). При травматическом и септическом шоке тромбоцитоз обычно не наблюдается из-за усиленного потребления или разрушения тром­боцитов. В механизме тромбоцитоза и изменении функциональ­ной активности тромбоцитов при шоке определенную роль игра­ет боль (Петрищев Н. Н., 1990).

В процессе развития шока количество циркулирующих тром­боцитов уменьшается. В механизме тромбоцитопении основное значение имеют: внутрисосудистая агрегация, вовлечение тром­боцитов в тромбообразование и внутрисосудистое свертывание крови и разрушение тромбоцитов. Степень выраженности тром­боцитопении при травматическом шоке зависит от его тяжести и объема кровопотери (Дерябин И. И. и др., 1984). Особенно бы­стро тромбоцитопения развивается при септическом шоке. Это объясняется тем, что эндотоксины оказывают прямое поврежда­ющее действие на тромбоциты, вызывают их необратимую агрегацию. Введение подопытным животным верапамила и хро- могликата, стабилизирующих цитоплазматическую мембрану тромбоцитов, уменьшает выраженность тромбоцитопении при эндотоксиновом шоке (Шенкман Б. 3., Грачева И. В., 1987). Па­тогенетическое значение тромбоцитопении состоит в повышении кровоточивости. Геморрагии в виде диапедеза эритроцитов, кро­воизлияний в кожу, слизистые оболочки и т. д. или значитель­ные кровотечения нередко наблюдаются при шоке. Механизм их сложен, и наряду с другими факторами (гипокоагуляция, акти­вация фибринолиза) большое значение имеет увеличение прони­цаемости сосудов микроциркуляторного русла. В норме около 15 % циркулирующих тромбоцитов расходуются на ангиотрофическую функцию - поддержание плотности и целостности стенки сосу­дов. При выраженной тромбоцитопении возникают дистрофичес­кие изменения в эндотелии, увеличивается проницаемость, раз­вивается диапедез эритроцитов. Выраженная тромбоцитопения в первые часы после травмы является предвестником последую­щего развития множественной дисфункции органов (Оапёо 8. е1 а1., 1999).

При шоке изменяется не только количество тромбоцитов, но и их функциональная активность. Одним из проявлений этого является спонтанная внутрисосудистая агрегация тромбоцитов, описанная при ожоговом, геморрагическом и травматическом шоке (Зяблицкий В. М., Иашвили В. И., 1983; Вагнер Е. А. и др., 1987). Индукторами агрегации при этом являются адреналин, тромбин, АДФ, выделяющийся из поврежденных тканей; опре­деленное значение, по-видимому, имеет снижение электрическо­го потенциала тромбоцитов (Вагнер Е. А. и др., 1987).

В начальной стадии шока адгезивность и агрегационная ак­тивность тромбоцитов, определяемые т уИго, повышены, а в позд­ней - снижаются. Эта закономерность особенно характерна для кардиогенного и геморрагического шока (Люсов В. А. и др., 1976; Калмыкова И. Б., 1979; Лукьянова Т. И. и др., 1983). При трав­матическом и особенно септическом шоке фаза повышенной ак­тивности тромбоцитов столь непродолжительна, что в клинике обычно регистрируется снижение их адгезивно-агрегационных свойств. Низкая агрегационная активность циркулирующих тром­боцитов ш уИго обусловлена их рефрактерностью вследствие пред­шествующей гиперфункции (Ломазова X. Д. и др., 1987).

Действительно, в условиях нарушения микроциркуляции, дей­ствия на тромбоциты метаболитов, физиологически активных веществ и эндогенных индукторов агрегации развивается реак­ция высвобождения и снижается чувствительность тромбоцитов к агрегирующим факторам. Основные молекулярные маркеры внутрисосудистой активации тромбоцитов приведены ниже.

Маркер Физиологическая роль

Фактор 4 Антигепариновый фак­

Бета-тромбоглобулин Регуляция тонуса сосу­

Тромбоспондин Ингибиция активация

плазминогена, нейтрализация антикоагулянтной активно­сти гепарина

АДФ Агрегация тромбоцитов

Серотонин Вазоконстрикция, агрега­

ция тромбоцитов

Тромбоксан В 2 (ТхВ 2) Стабильный метаболит

ТхА 2 вызывающего вазокон- стрикцию и агрегацию тром­боцитов

Увеличение содержания в крови любого из этих маркеров до­стоверно свидетельствует о внутрисосудистой активации тромбо­цитов. В механизме снижения функциональной активности тром­боцитов при шоке имеют значение и продукты деградации фиб­риногена, которые тормозят агрегацию и адгезию.

Скорость и распространенность тромбоза при повреждении со­судистой стенки зависят не только от количества и активности тромбоцитов, но и от гемодинамических факторов, состояния са­мой сосудистой стенки и т.

Д. Клеточные элементы сосудистой стенки образуют ряд веществ, которые определяют ее тромбоген­ный потенциал: тканевый тромбопластин, фактор Виллебранда, фактор активации тромбоцитов, ТхА 2 и др. Наряду с этим в стен­ке сосуда образуются простациклин, оксид азота, протеоглика- ны, активатор плазминогена, тромбомодулин и другие факторы, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов, свертывание кро­ви, активируют фибринолиз (рис. 12.2). Образование этих веществ определяет тромборезистентные свойства сосудов. Тромборезис- тентность - свойство сосудистой стенки, проявляющееся в огра­ничении процесса тромбообразования зоной повреждения (Пет­рищев Н. Н., 1994). В физиологических условиях продукция тром­богенных и атромбогенных факторов определяется, по-видимо- му, главным образом гемодинамическими факторами. При пато­логии, в том числе и при шоке, их образование и выделение из­меняются под влиянием тромбина, цитокинов, катехоламинов и, конечно, вследствие изменения гемодинамики.

Прямые исследования при шоке активности факторов сосуди­стой стенки, определяющих ее тромбогенность и тромборезистент- ность, единичны. Описано увеличение биосинтеза ТхА 2 и Р(И 2 при экспериментальном токсико-инфекционном шоке, причем увеличение образования РС1 2 наблюдалось в течение длительно­го периода времени. При травматическом шоке (закрытая травма груди и конечностей у крыс) Р(И 2 -образующая активность аорты снижается (Вагнер Е. А. и др., 1987). После острой кровопотери (40 % ОЦК) антиагрегантная активность аорты крыс несколько снижается (Лукьянова Т. И. и др., 1983). По-видимому, измене­ние простациклинобразующей активности сосудов при шоке, как

и при других патологических процессах, имеет фазный характер: усиление биосинтеза РСИд и последующее снижение. Одним из ингибиторов биосинтеза РСг1 2 являются перекисные радикалы ли­пидов, образование которых при шоке увеличено (Дерябин И. И. и др., 1984); адреналин, уровень которого при шоке резко возра­стает, также уменьшает антиагрегационную активность сосудов. Введение антиоксиданта альфа-токоферола до или после экстре­мальных воздействий предупреждало снижение или восстанов- ливало антиагреционную активность сосудистой стенки (Лукья­нова Т. И. и др., 1983). Эти данные убедительно подтверждают роль перекисных радикалов липидов, являющихся ингибитора­ми простациклин-синтазы, в механизме снижения тромборезис- тентности сосудов при шоке.

У больных, умерших от шока, как правило, выявляется тром­боз сосудов микроциркуляторного русла почек, легких, печени, мозга и других органов (Жданов В. С. и др., 1983; Зербина Д. Д., Лукасевич Л. Л., 1983; Каныпина Н. Ф., 1983). В эксперимен­тальных исследованиях показано, что тромбоз развивается уже в ранней стадии шока. Так, при геморрагическом шоке у беремен­ных крольчих микротромбы в системе органной циркуляции об­разовались в течение первых 30 мин (Рыбалка А. Н. и др., 1987).

Поскольку главным звеном в патогенезе тромбоза является повреждение стенки сосуда, приведенные выше данные свиде­тельствуют о генерализованном повреждении сосудов при раз­личных видах шока. Прижизненное выявление повреждения эн­дотелия основано на определении в крови соответствующих мо­лекулярных маркеров: фактора Виллебранда, простациклина, тромбомодулина, сосудистого активатора плазминогена, ингиби­тора активатора плазминогена, молекул адгезии, десквамирован- ных эндотелиоцитов и др. Увеличение содержания в крови при шоке эти маркеров подтверждает факт активации и повреждения эндотелия.

Рассматриваются различные механизмы генерализованной активации и повреждения эндотелия и других клеток сосудистой стенки при шоке. В условиях гипоксии и ацидоза уменьшается заряд эндотелия и создаются условия для адгезии тромбоцитов. Физиологически активные вещества, высвобождающиеся из туч­ных клеток, дегрануляция которых при шоке усиливается, ока­зывают непосредственное действие на эндотелий (особенно гиста­мин, серотонин), повышая его адгезивные свойства.

При септическом шоке повреждение сосудов вызывается эндо­токсином и комплексом антиген-антитело. При анафилактичес­ком шоке повреждение эндотелия также связано с комплексом антиген-антитело. Микроповреждения эндотелия при шоке мо­гут быть также связаны с гиперадреналинемией.

Большой интерес представляют данные о большей частоте тром­боза венул при различных видах шока (Жданов В. С. и др., 1983; Сапожникова Н. А. и др., 1983). По-видимому, это нельзя объяс­нить только различием скоростей кровотока в сосудах венозного и артериального русла. На модели лазер-индуцированного тром­боза показано, что артериолы обладают большей тромборезистент- ностью и более высоким тромбогенным потенциалом по сравне­нию с венулами (Петрищев Н. Н., 1994). При одинаковой степе­ни повреждения сосудистой стенки формирование тромбоцитар- ного тромба в артериолах происходит быстрее, но размеры его меньше; частота тромбоза венул значительно больше даже при минимальном повреждении. Различие в тромборезистентности, по-видимому, и является основной причиной большей частоты тромбоза венул по сравнению с артериолами.

СОСУДИСТО-ТРОМБОЦИТАРНЫЙ ГЕМОСТАЗ

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз обеспечивает остановку кровоте­чения в микроциркуляторных сосудах, диаметр которых не превышает 100 мкм. В первичном гемостазе участвуют два компонента:

1 - сосудистый. При повреждении сосуда наступает их спазм - это са­мая быстрая первичная реакция системы гемостаза. Спазм вызывают адрена­лин и дорадреналин, выбрасываемые из надпочечников в ответ на боль при травме.уСеротонин, адреналин, тромбоксан, которые освобождаются из тромбоцитов в месте повреждения сосуда, также оказывают прессорное дей­ствие, фсновное назначение спазма сосудов - защитное, уменьшение крово-потери.Х^пазм сосудов, длящийся 2-3 минуты, не способен остановить крово­течение. Для этого необходимо подкрепление сосудистого компонента тром-боцитарным.

2 - тромбоцитарный компонент. Включает ряд последовательных из­менений тромбоцитов - динамических превращений, состоящих из 4 этапов.

1 этап - адгезия (прилипание). Уже в первые секунды после травмы тромбоциты прилипают к краям поврежденного эндотелия и коллагеновым волокнам. Адгезия обусловлена электростатическим притяжением разно-именнозаряженных тромбоцитов и коллагеновых волокон. Тромбоциты за­ряжены отрицательно (в норме 10-20 мв). Такой же заряд сосудистой стенки. При её повреждении обнажаются коллагеновые волокна базальной мембра-ны^крторые несут /+ / заряд за счет NH-rpynn. Поэтому тромбоциты прили­пают^ /+/ заряженному эндотелию сосудов. При этом они образуют множе­ство псевдоподий, за счет которых фиксируются к коллагену. На адгезию влияет фактор Виллебранда, который имеет три активных центра, два из ко­торых связываются с рецепторами тромбоцитов, а один - с рецепторами су­бэндотелия и коллагеновых волокон. Таким образом, тромбоцит с помощью FW оказывается «подвешенным» к травмированной поверхности сосудаГ^)

2 этап - агрегация - слипание тромбоцитов друг с другом. Тромбоциты прикрепляются не только к стенке сосуда, но и склеиваются друг с другом^, образуя агрегаты - тромбоцитарную пробку. Агрегацию стимулирует АДФХ которая выделяется из поврежденного сосуда и при гемолизе эритроцитов. В результате адгезии и начальной агрегации из тромбоцитов выделяются серо-тонин, адреналин и АДФ. Эта АДФ - собственная, внутренняя^Она способ­ствует дальнейшему скучиванию тромбоцитов, а серотонин и адреналин уси­ливают спазм поврежденного сосуда. Однако эта агрегация обратима. Агре­гаты тромбоцитов могут отрываться и уноситься в кровоток. Связывающими агентами между отдельными тромбоцитами и структурами поврежденного сосуда являются «интегрины» - комплексы белков и полипептидов.

3 этап - необратимая агрегацияг~ялк реакция высвобождения, в ре­зультате образуется гомогенная тромботгйтарная пробка. Тромбоциты теряют свои очертания, происходит их разрушение и освобождение факторов свер­тывания крови.чЭти изменения тромбоцитов вызывают следы тромбина^ТИз поврежденных тканей и эндотелия выделяется небольшое количество ткане­вого тромбопластина. При его взаимодействии с VII, IV, X и V факторами

формируется тканевая протромбиназа, которая действует на протромбин и в результате образуется небольшое количество тромбина, которого достаточно, чтобы вызвать реакцию освобождения второго порядкаЬВследствие этой ре­акции освобождаются большие количества АДФ, тромбоксана и вазоактив-ных веществ: серотонина, норадреналина, адреналина. Тромбин приводит также к образованию фибрина, в сети которого застревают отдельные лейко­циты и эритроциты. Так формируется белый тромбоцитарный тромб.

($ - ретракция. Из тромбоцитов наряду с другими факторами освобож­дается тромбостенин. При его сокращении тромбоциты сближаются друг с другом, сгусток становится более плотным непроницаемым для крови. Сформировавшийся белый тромб надежно стягивает края поврежденного микроциркуляторного сосуда,Чфотивостоит его расширению и не пропускает жидкую часть крови. В норме остановка кровотечения из мелких сосудов за­нимает 2-4 минуты.

В сосудах более крупного калибра, чем капилляры, несмотря на их бо­лее длительный спазм /около 2-х часов/, образовавшийся белый тромб не может противостоять расхождению краев поврежденного сосуда при его ди-лятации, он разрывается и вымывается. В сосудах с повышенным кровяным давлением пластинчатый тромб пропускает как сито плазму и форменные элементы. В связи с этим кровотечение будет продолжаться. Поэтому для окончательного надежного гемостаза в поврежденных крупных венах и арте­риях первичного тромба недостаточно. У здоровых людей в таких случаях на первичном /белом/ тромбоцитарном тромбе образуется красный. /

В этом процессе важную роль играют сосудистая стенка и тромбоцит.

Тромбоцитарная реакция - реакция тромбоцитов на нарушение целостности сосудистой стенки, реакция самих сосудов на повреждение - их сокращение в месте повреждения.

Эндотелий сосудов препятствует свертыванию крови путем секреции простациклина - ингибитора агрегации тромбоцитов, а также секреции антикоагулянта антитромбина-III. Важную роль при этом играет способность эндотелия адсорбировать на своей поверхности гепарин, являющийся мощным антикоагулянтом. Кроме того, эндотелий сосудов или интима, способен секретировать мощные активаторы фибринолиза. Антитромбогенная активность эндотелия обеспечивается также его отрицательным зарядом.

В отличие от эндотелия, субэндотелиальный слой сосуда, наоборот, способствует коагуляции, в том числе за счет наличия в этом слое коллагена - активатора тромбоцитов и факторов Хагемана (XII), от активности которого зависит процесс коагуляции. Тромбоциты являются постклеточными образованиями, производными мегаеариоцитов.

Концентрация тромбоцитов в крови достигает 180-320 х10 9 /л.

Тромбоциты находятся в кровотоке в виде активированных и неактивированных форм. В крови они находятся в плазменном слое, часть из них вблизи эндотелия. Мембрана содержит многочисленные рецепторы (рис. 5.2).

В тромбоците различают две части - гиаломер и грануломер. Гиаломер - однородный, тонкозернистый, содержит по периферии спираль из микротрубочек и актиновые микрофиламенты, имеет инвагинации плазмолеммы с гликогаликсом в виде внутренней системы канальцев. По ней транспортируются ионы кальция.

В тромбоците различают 4 типа гранул:

1) a–гранулы содержат белки, b-тромбальбумин, факторы свертывания крови

2) Электронноплотные гранулы - содержат серотонин, который адсорбируется из плазмы крови

3) Лизосомы содержат лисосомальные формы.

4) Микропероксисомы содержат пероксидазу.

В тромбоцитах содержатся 11 факторов свертывания, которые обозначаются арабскими цифрами:

Фактор 1 - тромбоцитарный акцелератор-глобулин, идентичен фактору V

Фактор 2 - акцелератор тромбина, фибринопластический фактор (ускоряет превращение фибриногена)

Фактор 3 - тромбоцитарный тромбопластин, частичный тромбопластин

Фактор 4 - антигепариновый фактор

Фактор 5 - свертываемый фактор (иммунологически идентичен фибриногену)

Фактор 6 - тромбостенин

Фактор 7 - тромбоцитарный котромбопластин

Фактор 8 - антифибринолизин

Фактор 9 - фибринстабилизирующий фактор, по действию соответствует фактору VIII

Фактор 10 - 5-гидрокситриптамин, серотонин

Фактор 11 - аденозиндифиосфат (АДФ).

Рецепторы и антигены мембраны: HLO - антигены главного комплекса гистосовместимости 1 класса, А, В, Rh-антигены групповой совметсимости. Рецепторы: Fc- к иммуноглобулинам; С3 - к компоненту комплемента

Тромбоциты выполняют четыре основные функции:

Совершают ангиотрофику, т.е. питание сосудистой стенки;

Образуют тромбоцитарную пробку;

Поддерживают в спазмированном состоянии гладкие мышцы поврежденного сосуда;

Участвуют в свертывании крови и фибринолизе.

Ангиотрофическая функция проявляется в том, что тромбоциты «вливают» свое содержимое в эндотелий, «подпитывают» его. Основным компонентом этого содержимого является тромбоцитарный фактор роста. На эти нужды используются около 15% циркулирующих в крови тромбоцитов. При тромбоцитопении (снижении уровня тромбоцитов ниже 150 10 9 /л), развивается дистрофия эндотелия, в результате чего эндотелий начинает пропускать через себя эритроциты, возникает диапедез, кровоизлияния, выход эритроцитов в лимфу.

Рис. 5.2. Схема строения т ромбоцита

При травме кровеносного сосуда, из поврежденных тканей выделяется ряд веществ, обознаяаемых как фактор свертывания крови, которые вызывают прилипание - адгезию тромбоцитов.

Избыток тромбоцитов грозит тромбообразованием недостаток - кровотечением.

Поскольку сосудисто-тромбоцитарная реакция на повреждение первой обеспечивает остановку кровотечения, то ее называют сосудисто-тромбоцитарным или первичным гемостазом, а формирование и закрепление тромбов - вторичным коагуляционным гемостазом.

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз способен самостоятельно прекратить кровотечение из наиболее часто травмируемых микроциркуляторных сосудов с низким артериальным давлением. Он складывается из ряда последовательных процессов:

1. Рефлекторный спазм поврежденных сосудов . Эта реакция обеспечивается сосудосуживающими веществами, освобождающимися из тромбоцитов (серотонин, адреналин, норадреналин). Спазм приводит лишь к временной остановке или уменьшению кровотечения.

2. Адгезия тромбоцитов (приклеивание к месту травмы) . Данная реакция связана с изменением отрицательного электрического заряда сосуда в месте повреждения на положительный. Отрицательно заряженные тромбоциты прилипают к обнажившимся волокнам коллагена базальной мембраны. Адгезия тромбоцитов обычно завершается за 3-10 с. Адгезия провоцирует освобождение из тромбоцитов плотных гранул, которое усиливает склеивание - агрегацию тромбоцитов, что приводит к образованию сгустка - тромба, блокирующего сосуд. Вещества, выделяемы тромбоцитами, называют внутренними факторами свертывания крови.

3. Обратимая агрегация (скучивание) тромбоцитов . Она начинается почти одновременно с адгезией. Главным стимулятором этого процесса являются «внешняя» АДФ, выделяющаяся из поврежденного сосуда, и «внутренняя» АДФ, освобождающаяся из тромбоцитов и эритроцитов. В результате образуется рыхлая тромбоцитарная пробка, которая пропускает через себя плазму крови.

4. Необратимая агрегация тромбоцитов (при которой тромбоцитарная пробка становится непроницаемой для крови). Эта реакция возникает под влиянием тромбина, изменяющего структуру тромбоцитов («вязкий метаморфоз» кровяных пластинок). Следы тромбина образуются под влиянием тканевой тромбиназы, которая появляется через 5-10 с после повреждения сосуда. Тромбоциты теряют свою структуру и сливаются в гомогенную массу. Тромбин разрушает мембрану тромбоцитов, и их содержимое освобождается в кровь. При этом выделяются все пластиночные факторы свертывания и новые количества АДФ, увеличивающие размеры тромбоцитарного тромба. Освобождение фактора 3 дает начало образованию тромбоцитарной протромбиназы - включению механизма тромбоцитарного гемостаза. На агрегатах тромбоцитов образуется большое количество нитей фибрина, в сетях которого задерживаются эритроциты и лейкоциты.

5. Ретракция тромбоцитарного тромба - его уплотнение и закрепление в поврежденных сосудах путем сокращения тромбостенина (за счет сокращения актиномиозинового комплекса тромбоцитов). В результате образования тромбоцитарной пробки кровотечение из микроциркуляторных сосудов, останавливается за несколько минут.

Тромбоз (от греч. thrombosis) - прижизненное свертывание крови в просвете сосуда, в полостях сердца или выпадение из крови плотных масс. Образующийся при этом сверток крови называют тромбом. Свертывание крови наблюдается в сосудах после смерти (посмертное свертывание крови). А выпавшие при этом плотные массы крови называют посмертным свертком крови. Кроме того, свертывание крови происходит в тканях при кровотечении из поврежденного сосуда и представляет собой нормальный гемостатический механизм, который направлен на остановку кровотечения при повреждении сосуда.

Свертывание крови

Согласно современному представлению, процесс свертывания крови совершается в виде каскадной реакции («теория каскада») - последовательной активации белков предшественников, или факторов свертывания, находящихся в крови или тканях (подробно эта теория изложена в лекции кафедры патологической физиологии).

Помимо системы свертывания, существует и противосвертывающая система, что обеспечивает регуляцию системы гемостаза - жидкое состояние крови в сосудистом русле в нормальных условиях. Исходя из этого, тромбоз представляет собой проявление нарушенной регуляции системы гемостаза.

Тромбоз отличается от свертывания крови, однако это различие несколько условно, поскольку и в том, и другом случае запускается каскадная реакция свертывания крови

Тромб

Тромб всегда прикреплен к эндотелию и составлен из слоев связанных между собой тромбоцитов, нитей фибрина и форменных элементов крови, а кровяной сверток содержит беспорядочно ориентированные нити фибрина с расположенными между ними тромбоцитами и эритроцитами. Тромб следует дифференцировать с тромбоэмболом (см. методика Шамаева М.И.).

Морфология и типы тромбов

Тромб - это сверток крови, прикрепленный к стенке кровеносного сосуда в месте ее повреждения, как правило, плотной консистенции, сухой, легко крошится, слоистый, с гофрированной или шероховатой поверхностью. Его необходимо на вскрытии дифференцировать с посмертным свертком крови, который нередко повторяет форму сосуда, не связан с его стенкой, влажный, эластичный, однородный, с гладкой поверхностью.

В зависимости от строения и внешнего вида различают:

• белый тромб;
• красный тромб;
• смешанный тромб;
• гиалиновый тромб.

1. Белый тромб состоит из тромбоцитов, фибрина и лейкоцитов с небольшим количеством эритроцитов, образуется медленно, чаще в артериальном русле, где наблюдается высокая скорость кровотока.
2. Красный тромб составлен из тромбоцитов, фибрина и большого количества эритроцитов, которые попадают в сети фибрина как в ловушку. Красные тромбы обычно формируются в венозной системе, где медленный кровоток способствует захвату красных клеток крови.
3. Смешанный тромб встречается наиболее часто, имеет слоистое строение, в нем содержатся элементы крови, которые характерны как для белого, так и для красного тромба. Слоистые тромбы образуются чаще в венах, в полости аневризмы аорты и сердца. В смешанном тромбе различают:

• головку (имеет строение белого тромба) - это наиболее широкая его часть,
• тело (собственно смешанный тромб),
• хвост (имеет строение красного тромба).

Головка прикреплена к участку разрушенного эндотелия, что отличает тромб от посмертного свертка крови.

Гиалиновый тромб - особый вид тромбов. Он состоит из гемолизированных эритроцитов, тромбоцитов и преципитирующих белков плазмы и практически не содержит фибрин; образовавшиеся массы напоминают гиалин. Эти тромбы встречаются в сосудах микроциркуляторного русла. Иногда обнаруживаются тромбы, составленные почти полностью из тромбоцитов. Они обычно формируются у пациентов, которые лечатся гепарином (его антикоагуляционное влияние предотвращает формирование фибрина).

По отношению к просвету сосуда различают:

• пристеночный тромб (большая часть просвета свободна);
• обтурирующий или закупоривающий тромб (просвет сосуда практически полностью закрыт).

Локализация тромбов

• Артериальный тромбоз: тромбы в артериях встречаются значительно реже, чем в венах, и обычно образуются после повреждения эндотелия и местного изменения тока крови (турбулентный кровоток), например, при атеросклерозе. Среди артерий большого и среднего калибра наиболее часто поражаются аорта, сонные артерии, артерии Виллизиева круга, венечные артерии сердца, артерии кишечника и конечностей.

Реже артериальный тромбоз является осложнением артериита, например, при узелковом периартериите, гигантоклеточном артериите, облитерирующем тромбангите и пурпуре Шенляйн-Геноха и других ревматических заболеваниях. При гипертонической болезни наиболее часто поражаются артерии среднего и мелкого калибра.

• Сердечный тромбоз: тромбы формируются в пределах камер сердца при следующих обстоятельствах:
  • Воспаление клапанов сердца ведет к повреждению эндотелия, местному турбулентному кровотоку и оседанию тромбоцитов и фибрина на клапанах. Мелкие тромбы называют бородавчатыми (ревматизм), большие - вегетациями. Вегетации могут быть очень большими и рыхлыми, крошащимися (например, при инфекционном эндокардите). Фрагменты тромба часто отрываются и разносятся кровотоком в виде эмболов.
  • Повреждение пристеночного эндокарда. Повреждение эндокарда может происходить при инфаркте миокарда и формировании желудочковых аневризм. Тромбы, формирующиеся на стенках камер, часто большие и могут также крошиться с образованием эмболов.
  • Турбулентный кровоток и стаз в предсердиях. Тромбы часто формируются в полости предсердий при возникновении турбулентного кровотока или стаза крови, например, при стенозе митрального отверстия и фибрилляции предсердий. Тромбы могут быть настолько большими (шаровидными), что затрудняют кровоток через предсердно-желудочковое отверстие.
• Венозный тромбоз:
  • Тромбофлебит.

Исход тромбоза

Образование тромбов вызывает ответ организма, который направлен на устранение тромба и восстановление кровотока в поврежденном кровеносном сосуде. Для этого имеется несколько механизмов:

• Лизис тромба (фибринолиз), приводящий к полному разрушению тромба - идеальный благоприятный исход, но встречается очень редко. Фибрин, составляющий тромб, разрушается плазмином, который активируется фактором Хагемана (фактор XII) при активации внутреннего каскада свертывания крови (то есть фибринолитическая система активируется одновременно с системой свертывания; этот механизм предотвращает чрезмерный тромбоз). Фибринолиз обеспечивает предотвращение формирования излишка фибрина и распад маленьких тромбов. Фибринолиз менее эффективен при разрушении больших тромбов, встречающихся в артериях, венах или сердце. Некоторые вещества, типа стрептокиназы и тканевых активаторов плазминогена, которые активируют фибринолитическую систему, являются эффективными ингибиторами тромбообразования при использовании немедленно после тромбоза и вызывают лизис тромба и восстановление кровотока. Они используются с успехом в лечении острого инфаркта миокарда, тромбоза глубоких вен и острого периферического артериального тромбоза.
• Организация и реканализация обычно происходят в больших тромбах. Медленный лизис и фагоцитоз тромба сопровождаются разрастанием соединительной ткани и коллагенизацией (организация). В тромбе могут образоваться трещины - сосудистые каналы, которые выстилаются эндотелием (реканализация), благодаря чему кровоток в некоторой степени может быть восстановлен. Реканализация происходит медленно, в течение нескольких недель, и, хотя она не предотвращает острые проявления тромбоза, может слегка улучшать перфузию ткани в отдаленные сроки.
• Петрификация тромба - это относительно благоприятный исход, который характеризуется отложением в тромбе солей кальция. В венах этот процесс иногда бывает резко выражен и приводит к формированию венных камней (флеболиты).
• Септический распад тромба - неблагоприятный исход, который возникает при инфицировании тромба из крови или стенки сосуда.

Кирилл Стасевич, биолог

Если посмотреть на каплю крови в микроскоп (пусть это будет световой микроскоп, но достаточно мощный), то можно увидеть клетки трёх типов: многочисленные эритроциты, или красные кровяные тельца, немногочисленные, но довольно крупные лейкоциты и мельчайшие тромбоциты, которые удаётся разглядеть с некоторым трудом. Эритроциты, плотно набитые белком гемоглобином, переносят кислород: гемоглобин связывает его в лёгких и отдаёт в тканях и органах, которые в нём нуждаются. Лейкоциты - клетки иммунной системы, и они вместе с иммунными белками защищают нас от инфекций и от некоторых неинфекционных заболеваний, например от рака. Лейкоцитов существует несколько типов, отличающихся в том числе и по численности; возможно, из лейкоцитов нам попадутся Т-лимфоциты, которые целенаправленно распознают и сами уничтожают как чужеродные, так и наши собственные клетки, которым не повезло заболеть. Наконец, тромбоциты. Про тромбоциты мы знаем, что они нужны для свёртывания крови.

Поперечный срез через митохондрии клетки лёгкого. Митохондрии выглядят как цистерны, окружённые двойной мембраной; поперечные полосы на снимке - впячивания их внутренней мембраны, на которой сидят ферменты энергетического обмена веществ.

Почувствовав, что стенка кровеносного сосуда повреждена, тромбоциты активируются. Обычные активированные тромбоциты (слева; фото со сканирующего электронного микроскопа) делаются плоскими и образуют, подобно амёбам, многочисленные выросты мембраны.

Кто не представляет, как работает система свёртывания крови? Уколовши палец, мы наблюдаем, как он сначала кровоточит, а потом перестаёт - образовавшийся тромб остановил кровь. Если бы кровь не свёртывалась, то разбитый нос мог бы оказаться смертельным ранением. Но, наверно, едва ли не более важная функция механизма свёртывания - предотвращение внутренних кровотечений, которые часто случаются при различных заболеваниях (например, при тяжёлой инфекции или при злокачественной опухоли). При этом система свёртывания должна быть очень точно сбалансирована: если она будет работать плохо, то пойдут неостанавливаемые кровотечения, внутренние и наружные; если же механизм свёртывания будет слишком активным, начнут формироваться тромбы, грозящие закупоркой сосудов и остановкой кровоснабжения. В медицине есть масса примеров, когда процессы свёртывания крови и тромбообразования идут не так, как надо, и не там, где надо. Причиной тому могут быть либо другие болезни, и тогда нарушения системы свёртывания крови - это просто сопутствующий симптом, либо же сами эти нарушения представляют собой отдельные, самостоятельные заболевания (вроде небезызвестной гемофилии или болезни Виллебранда).

Бороться с аномалиями системы свёртывания можно по-разному, и сейчас есть медицинские средства, которые позволяют эффективно регулировать её работу. Но чтобы такие средства работали ещё лучше, чтобы сделать их ещё более совершенными, нужно как можно точнее знать, как на молекулярно-клеточном уровне устроен механизм свёртывания крови. Его изучают уже более ста лет, и сейчас его схему можно найти в любом школьном учебнике; правда, схему эту большинство из нас старается забыть, как страшный сон: ещё бы, около двух десятков белков, соединённых стрелками, - кто-то кого-то активирует, кто-то кого-то ингибирует. Однако если рассматривать свёртывание по этапам, то всё становится более или менее понятно.

Стоит сразу сказать, что собственно свёртывание - лишь часть более общего процесса гемостаза (от греч. haimatos - кровь, stasis - остановка). И этот процесс начинается как раз с тромбоцитов. Они происходят от мегакариоцитов - гигантских клеток костного мозга. От зрелых мегакариоцитов «отшнуровываются» куски цитоплазмы, которые и становятся безъядерными клетками тромбоцитами (хотя, учитывая их происхождение и отсутствие ядра, более корректно называть их просто тельцами крови или кровяными пластинками). Тромбоциты циркулируют по крови, пока не «заметят» брешь в сосуде. Сигналом для них служит соединительнотканный белок коллаген. Он обычно спрятан внутри стенки сосуда, но при её повреждении оказывается лицом к лицу с тромбоцитами и другими белками крови. На мембране тромбоцитов есть специальный рецептор, который хватает коллаген и заставляет кровяные пластинки прилипнуть к месту повреждения. Тут в дело вступает один из факторов свёртывания под названием «фактор фон Виллебранда». Это гликопротеин (его молекула состоит из белковой и углеводной частей), который помогает другим рецепторам тромбоцитов зацепиться за торчащий из стенки сосуда коллаген. Благодаря фактору фон Виллебранда тромбоциты не только прочнее взаимодействуют с местом повреждения, но и дополнительно активируются - подают молекулярные сигналы другим тромбоцитам и белкам свёртывания, меняют внешнюю форму и активно слипаются друг с другом. В результате на стенке кровеносного сосуда появляется затычка из тромбоцитов.

Одновременно с формированием тромбоцитарной пробки происходит процесс собственно свёртывания крови - свёртывания в строгом смысле слова. В нём участвует множество белков плазмы крови, большинство из них - ферменты-протеазы, то есть белки, отщепляющие куски от других белков. Если до расщепления «жертва» протеазы была неактивным белком-ферментом, то после расщепления фермент активируется и, если он сам протеаза, тоже может кого-то расщепить. Суть ферментативных реакций, которые идут во время свёртывания, в том, что белки активируют друг друга, и в итоге всё заканчивается появлением активного белка фибрина, который быстро полимеризуется, превращаясь в нити - фибриллы. Из нитей фибрина формируется фибриновый сгусток, дополнительно укрепляющий тромбоцитовую «затычку», - образуется тромбоцитарно-фибриновый тромб. Когда сосуд восстанавливается, тромб рассасывается.

Оба этапа - и формирование тромбоцитарной пробки, и свёртывание крови с участием плазматических факторов-ферментов - подчиняются множеству регуляторов. Для организма важно, чтобы система гемостаза работала как можно более точно, и многостадийность как раз помогает выполнять тонкую настройку: на каждом этапе, на каждой реакции ферменты и другие молекулы, задействованные в процессе, проверяют, не ложный ли сигнал к ним пришёл и действительно ли есть необходимость в тромбе. Естественно, тромбоциты и факторы свёртывания теснейшим образом связаны друг с другом и тромбоциты нужны не только для того, чтобы первыми заткнуть брешь в сосуде. Во-первых, они также выделяют белки, которые ускоряют восстановление стенки сосуда. Во-вторых, что особенно важно, кровяные пластинки нужны ещё для того, чтобы ферменты свёртывания продолжали работать.

После запуска процесса гемостаза мембрана некоторых тромбоцитов изменяется особым образом, так что теперь на неё могут садиться ферменты реакций свёртывания: после приземления на такие тромбоциты они начинают работать намного быстрее. Что при этом происходит, удалось выяснить лишь относительно недавно. Активированные тромбоциты, то есть те, которые почувствовали повреждение сосуда, бывают двух форм: простые (агрегирующие) и сверхактивированные (прокоагулянтные). Простые агрегирующие тромбоциты отчасти похожи на амёбы: они образуют выпячивания мембраны, похожие на ножки, которые помогают им лучше сцепляться друг с другом, и становятся более плоскими, как бы растекаясь по поверхности. Такие клетки формируют основное тело тромба. Сверхактивированные тромбоциты ведут себя иначе: они приобретают сферическую форму и увеличиваются в несколько раз, становясь похожими на воздушные шарики. Они не просто укрепляют тромб, но и стимулируют реакцию свёртывания, почему их и называют прокоагулянтными.

Как одни тромбоциты становятся простыми, а другие - сверхактивированными? Известно, что в прокоагулянтных тромбоцитах очень высок уровень кальция (ионы кальция вообще один из главных регуляторов гемостаза) и что у них выходят из строя митохондрии. Связаны ли эти изменения в клеточной физиологии со сверхактивацией тромбоцитов?

В прошлом году Фазли Атауллаханов , директор Центра теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН, вместе с Михаилом Пантелеевым, заведующим Лабораторией молекулярных механизмов гемостаза центра и профессором кафедры медицинской физики физического факультета МГУ, опубликовали в журнале «Molecular BioSystems» статью с описанием модели митохондриального некроза как особой формы клеточной смерти. Мы знаем, что клетка может погибнуть в результате апоптоза, включив программу самоуничтожения (при апоптозе всё происходит по плану и с минимальным беспокойством для клеток-соседей), или в результате некроза, когда гибель случается быстро и незапланированно, например из-за разрыва наружной мембраны или из-за масштабных внутренних неприятностей, вроде вирусной или бактериальной инфекции.

В чём особенность митохондриального некроза? Митохондрии, как известно, служат источниками энергии для любой нашей клетки: в митохондриях происходит кислородное окисление «питательных» молекул, а освобождённая при этом энергия запасается в удобной для клетки форме. Побочным продуктом при работе с кислородом оказываются агрессивные кислородные радикалы, которые могут испортить любую биомолекулу. Сами митохондрии стараются уменьшать концентрацию радикалов и не выпускать их из себя в клеточную цитоплазму.

При митохондриальном некрозе происходит следующее: митохондрии вбирают в себя кальций, и в какой-то момент, когда кальция становится слишком много, они разрушаются, выплёскивая в цитоплазму и кальций, и активные формы кислорода. В результате в клетке распадается внутриклеточный белковый скелет и клетка сильно увеличивается в объёме, превращаясь в шар. (Как мы помним, шарообразная форма характерна для сверхактивированных тромбоцитов.) Кроме того, и ионы кальция, и активные формы кислорода активируют фермент скрамблазу, который перебрасывает фосфатидилсерин - один из липидов цитоплазматической мембраны - из внутреннего слоя мембраны в наружный. И вот на такую модифицированную мембрану округлившихся тромбоцитов, обогащённую фосфатидилсерином, прилипают некоторые важные факторы свёртывания: здесь они собираются в комплексы, активируются, и в результате реакция свёртывания ускоряется в 1000-10 000 раз.

В новой статье, опубликованной в июне этого года в «Journal of Thrombosis and Haemostasis», Михаил Пантелеев, Фазли Атауллаханов и их коллеги описывают эксперименты, которые полностью подтверждают такую модель активации тромбоцитов: кровяные пластинки стимулировали тромбином, одним из белков системы свёртывания, после чего митохондрии наполнялись ионами кальция, а в митохондриальных мембранах появлялись поры. Проницаемость митохондрий увеличивалась, и в какой-то момент, когда изменение проницаемости делалось необратимым, весь запасённый кальций оказывался в цитоплазме и запускал процесс «переформатирования» наружной мембраны.

Получается следующая картина: тромбоциты, подчиняясь внешним активаторам, впитывают кальций. Из их цитоплазмы кальций переходит в митохондрии. В самой цитоплазме уровень ионов кальция то повышается, то понижается (осциллирует), но в митохондриях он неуклонно растёт, и наступает момент, когда они уже не могут удерживать кальциевые ионы внутри себя. Весь кальций (с кислородными окислителями) выходит в цитоплазму и включает фермент, перебрасывающий липиды в цитоплазматической мембране тромбоцита. В результате на поверхности сверхактивированного и, очевидно, доживающего свои последние минуты тромбоцита собираются ферментативные комплексы, ускоряющие реакцию свёртывания.

Почему же не все тромбоциты становятся сверхактивированными - проко-агулянтными? Вероятно, потому, что для активации требуется сумма сигналов от разных регуляторов. Мы уже сказали, что тромбоциты чувствительны к тромбину, который плавает в плазме крови, а в начале статьи говорили, что одним из первых активирующих сигналов для кровяных пластинок служит коллаген из повреждённой стенки сосуда. Коллаген и тромбин действительно сильные активаторы, но кроме них тромбоциты «прислушиваются» и к некоторым другим молекулам. Степень активации зависит от количества разных входных сигналов, и превращение в прокоагулянтную форму, очевидно, происходит тогда, когда суммарный сигнал извне оказывается для конкретного тромбоцита особенно сильным.

Практические аспекты полученных результатов понятны каждому: чем больше подробностей узнаем про свёртывание крови, тем скорее научимся управлять этим процессом, ускоряя или замедляя его в соответствии с медицинскими показаниями.