Болезнь Гоше – генетическое заболевание, при котором жирные вещества (липиды) накапливаются в клетках и на некоторых органах. Болезнь Гоше является наиболее распространенной из лизосомных болезней накопления. Она является одной из форм sphingolipidosis (подгруппы лизосомных болезней накопления), так как проявляется в дисфункциональности метаболизма сфинголипидов.

Расстройство характеризуется усталостью, анемией, низким уровнем тромбоцитов в крови, увеличением размеров печени и селезенки. Это обусловлено наследственным дефицитом фермента глюкоцереброзидазы, который действует на глюкозилцерамид жирных кислот. Когда фермент поврежден, глюкозилцерамид накапливается, в частности, в лейкоцитах, чаще всего в макрофагах (мононуклеарных лейкоцитах). Глюкозилцерамид может накапливаться в селезенке, печени, почках, легких, мозге и костном мозге.

Проявлениями болезни Гоше могут быть увеличение селезенки и печени, тяжелые неврологические осложнения, отек лимфатических узлов и прилегающих суставов, вздутие живота, коричневатый цвет кожи, анемия, низкий уровень тромбоцитов в крови и склеры.

Заболевание вызывается рецессивной мутацией в гене, расположенном на хромосоме 1, и влияет как на мужчин, так и на женщин. Примерно 1 из 100 человек в мире является носителем болезни Гоше. Болезнь названа в честь французского врача Филиппа Гоше, который первоначально описал ее в 1882 году.

Типы болезни Гоше

Болезнь Гоше имеет три общих клинических подтипа: тип I, тип II и тип III.

Тип I является наиболее распространенной формой заболевания, встречающейся с частотой 1 на 50000 новорожденных. Симптомы болезни Гоше этого типа могут проявляться в раннем возрасте или в зрелом возрасте и включают в себя:

• Увеличение печени и в значительной степени увеличение селезенки;
• Слабость скелетных костей;
• Анемия, тромбоцитопения и лейкопения;
• Поражение почек;
• Усталость.

Тип II обычно начинает проявляться на протяжении первых шести месяцев со дня рождения и встречается с частотой примерно 1 на 100000 новорожденных. Симптомы болезни Гоше этого типа включают в себя:

• Увеличение печени и селезенки;
• Обширные и прогрессивные повреждения головного мозга;
• Нарушения движения глаз, спастичность, судороги и ригидность конечностей;
• Слабая способность сосать и глотать.

Пострадавшие дети обычно умирают в возрасте 2 лет.

Тип III (хроническая нейропатическая форма) может начаться в любое время, в детстве или даже в зрелом возрасте, и встречается с частотой 1 на 100000 новорожденных. Основные симптомы включают увеличение селезенки или печени, судороги, нарушение координации, проблемы с дыханием, скелетные нарушения, нарушения движения глаз, заболевания крови, включая анемию.

Симптомы болезни Гоше

Общими симптомами болезни Гоше являются:

• Безболезненная гепатомегалия и спленомегалия – размеры селезенки могут быть от 1500 до 3000 мл, в отличие от нормального размера в 50-200 мл. Спленомегалия может уменьшать аппетит, оказывая давление на живот, а расширение селезенки увеличивает риск разрыва селезенки;
• Гиперспленизм и панцитопения – быстрое и преждевременное разрушение клеток крови, что приводит к анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении (с повышенным риском инфекций и кровотечений);
• Цирроз печени;
• Сильная боль в суставах и костях, зачастую в тазобедренных и коленных суставах;
• Неврологические симптомы;
• Тип II: серьезные судороги, гипертония, умственная отсталость, апноэ;
• Тип III: подергивание мышц, судороги, деменция, апраксия глазных мышц;
• Остеопороз;
• Желтовато-коричневая пигментация кожи.

Лечение болезни Гоше

Лечение болезни Гоше подтипа 1 и 3 может начинаться с внутривенной замены фермента рекомбинантной глюкоцереброзидазы, что может значительно уменьшить размеры печени и селезенки, скелетные аномалии и обратить вспять другие проявления. Эта процедура стоит около 200000$ для одного пациента и должна повторяться ежегодно на протяжении всей жизни больного. Также лечение болезни Гоше осуществляется при помощи медикамента Velaglucerase Alfa, который был одобрен в качестве альтернативного лечения с февраля 2010 года.

Также лечением болезни Гоше может быть успешная трансплантация костного мозга, которая лечит не неврологические проявления болезни, так как во время процедуры вводятся моноциты с активной бета-глюкозидазой. Однако эта процедура несет значительный риск и редко рекомендуется при болезни Гоше.

Хирургическая операция по удалению селезенки (спленэктомия) требуется в редких случаях, если у пациента анемия или когда увеличенный орган влияет на здоровье больного. Переливание крови может иметь место для больных с симптомами анемии. Также в некоторых случаях требуется хирургическая замена суставов для улучшения мобильности и качества жизни.

Другие методы лечения болезни Гоше включают прием антибиотиков от инфекций, противоэпилептиков, бисфосфонатов для костных поражений, а также трансплантацию печени.

Болезнь Гоше также лечится при помощи перорального приема препаратов, которые действуют на молекулярном уровне. Миглустат является одним из этих препаратов и был одобрен для лечения болезни Гоше в 2003 году.

Видео с YouTube по теме статьи:

Болезнь Гоше - наследственное заболевание, при котором в организме нарушается липидный обмен. Данная болезнь является одной из самых распространенных среди тех, которым характерны лизосомные накопления, связанные с полным отсутствием либо недостатком лизосомальных ферментов.

Заболевание впервые было открыто в 1882 году французским ученым Филиппом Гоше, который занимался лечением пациента с увеличением селезенки и печени.

Описание недуга

Болезнь Гоше фиксируется крайне редко: среди 100 000 людей встречается лишь один больной. При этом в организме человека присутствуют специфические клетки, называемые макрофагами, которые отвечают за то, чтобы разрушать клеточные фрагменты с целью расщепить их для использования вторично. Данный рециркулярный процесс может осуществляться внутри клеточных структур, называемых «лизосомами». Лизосомы содержат в себе особые ферменты, которые могут расщеплять глюкоцереброзидаз. У людей, которые больны данным недугом, наблюдается снижение этого фермента, накапливающегося внутри лизосом. На фоне этого начинает увеличиваться количество макрофагов, а их рост - прогрессировать. Такие образования называются «клетками Гоше».

Разновидности болезни Гоше

Фото больных представлено в статье. В современной медицине наблюдается три основных вида этого заболевания. Но, к сожалению, в полной мере причины болезни Гоше не изучены.

• Первый тип - является наиболее распространенным среди остальных и встречается примерно у 50 человек из 70 000. У некоторых пациентов он может протекать спокойно, не вызывая яркой симптоматики, у других же - возможно возникновение очень серьезных нарушений, которые нередко становятся угрожающими их жизни. В данном случае начинается процесс поражения мозга и нервной системы.
• При втором типе наследования болезнь Гоше имеет симптомы выраженной нейронопатии. Встречается крайне редко, примерно в одном случае на 100 000 человек. Симптоматика этой разновидности болезни Гоше наблюдается уже на первом году жизни. При этом у ребенка развиваются серьезные неврологические нарушения. По статистике, такие дети не доживают до трех лет.
• Третий тип характеризуется развитием хронической формы нейронопатии, встречается так же редко, как и болезнь 2-го типа. В данном случае наблюдается ярко выраженная неврологическая симптоматика, однако болезнь протекает более спокойно. Проявляются симптомы в раннем детстве, но, тем не менее, человек может дожить до зрелости.

Симптомы болезни Гоше

Клиническая картина подобного заболевания носит неоднозначный характер. Иногда случается так, что диагностика болезни затруднена. Это обусловлено слишком слабыми симптомами. Однако даже в случаях их особой выраженности медики часто затрудняются в постановке правильного диагноза в связи с редкостью заболевания. Осложнено это еще и тем, что симптомы болезни очень напоминают процессы гематологических заболеваний. Симптомами в данном случае являются:

1. Увеличение селезенки и печени, что провоцирует, как правило, сильные боли в области живота, дискомфортные состояния общего характера, чувство ложного насыщения. Иногда печень увеличивается в размерах слабо, но наблюдаться это может тогда, когда удалена селезенка.
2. Анемия.
3. Общая слабость и быстрая утомляемость.
4. Бледный цвет кожи.
5. Тромбоцитопения - понижение уровня тромбоцитов. Это часто приводит к носовым кровотечениям, появлению синяков на теле и других гематологических проблем.
6. Иногда встречаются случаи разрушения или ослабления костной ткани, что может проявляться в виде переломов, которые возникают на фоне отсутствия травм. Известны случаи, когда при болезни Гоше происходит развитие такого заболевания как артродез стопы и голени.
7. Нарушение роста у детей.

Какая проводится диагностика болезни Гоше?

Методы диагностики

Среди основных способов диагностирования данного заболевания - всего три исследования, говорящие о наличии болезни лишь в случаях, когда все результаты являются положительными. К таким методам относятся:

1. Анализ крови. Это является одним из самых точных методов диагностики данного заболевания, путем которого выявляется наличие либо отсутствие ферментов Гоше. Кроме этого, определяется уровень глюкоцереброзидазы в лейкоцитах и наличие фибробластов.
2. Анализы ДНК. По популярности этот метод является вторым после определения ферментного состава крови. Его результаты также показывают недостаток вышеуказанного фермента, но кроме этого, еще и генетические мутации, которые могли спровоцировать развитие болезни Гоше. Данный метод был разработан совсем недавно. Он основан на последних исследованиях ученых-биологов. Его преимущества заключаются том, что данный метод позволяет определить заболевание на начальных стадиях, иногда даже на ранних сроках беременности. Носитель болезни может быть выявлен с вероятностью до 90 %.
3. Третий метод позволяет проанализировать структуру костного мозга и выявить изменения в его клетках, которые характерны именно для болезни Гоше. До недавнего времени такая диагностика была единственным методом, позволяющим определить наличие у человека подобного заболевания. Однако он весьма несовершенен в том плане, что диагностировать недуг можно было исключительно в тех случаях, когда люди были уже больны. На сегодняшний день в практической медицине его почти не используют.

Острая форма болезни

Данная форма заболевания поражает исключительно младенцев и начинается процесс ее развития еще с внутриутробной жизни. Характерными признаками данного недуга являются следующие:

• задержка в развитии;
• лихорадка;
• отечность в области суставов;
• кашель либо цианоз, которые являются причинами дыхательной недостаточности;
• увеличение размеров живота;
• вымывание кальция из организма;
• бледность кожных покровов;
• увеличение лимфоузлов;
• высыпания на коже лица;
• повышение уровня липидов, а также холестерина;
• тромбоцитопения;
• лейкопения;
• анемия;
• затрудненное глотание;
• повышенный тонус мышц;
• разнообразные параличи;
• слепота;
• косоглазие;
• судороги;
• опистотонус;
• кахексия;
• дистрофические изменения.

Прогноз течения заболевания для таких младенцев крайне неблагоприятен. Как правило, на первом году жизни наступает смерть больного.

Хроническое течение заболевания

Болезнь Гоше проявляется себя примерно в возрасте 5 - 8 лет. Характерными признаками являются:

• спленомегалия;
• спонтанные боли в нижних конечностях;
• возможны деформации бедер;
• изменение цвета кожных покровов, их пигментация в области шеи и лица, а также ладоней;
• анемия;
• лейкопения;
• гранулоцитопения;
• тромобоцитопения;
• уровень холестерина и липидов - нормальный;
• содержание р-глобулинов в крови;
• высокая активность кислой фосфазы.

Состояние больного ребенка может длительное время находиться в удовлетворительной фазе. В определенный момент может начаться ухудшение общего состояния, становится наиболее заметным отставание в развитии, а все симптомы, характерные для болезни Гоше, начинают прогрессировать. Кроме того, происходит значительное снижение иммунитета.

В данном заболевании есть один очень важный нюанс, который заключается в том, что развитие болезни зависит от возраста пациента. Чем младше больной - тем сложнее недуг поддается терапии, и тем выше вероятность летального исхода.

Лечение болезни Гоше должно быть комплексным. Также проводить его обязан квалифицированный специалист.

Лечение данной патологии

В связи с тем, что данное заболевание встречается очень редко, его лечение, как правило, малоэффективно, направлено главным образом на угнетение симптоматики и снятие болезненных ощущений.

Рассмотрим препараты для лечения болезни Гоше.

Для терапии используются чаще всего глюкокортикостероиды и цитостатики. Широко применяются в современной медицине стимуляторы:

• гемопоэза;
• трансфузии плазмы и крови;
• введение нуклеината натрия, а также ряда витаминов. Дети, страдающие болезнью Гоше, находятся, как правило, на диспансерном учете у таких специалистов, как гематолог и педиатр. Любые профилактические вакцинации, которые применяются для здоровых детей, им противопоказаны.

Особенности лечения у взрослых

Людям, у которых заболевание развилось в зрелом возрасте, в качестве лечения может быть применено удаление селезенки, ортопедические операции по устранению переломов, являющихся следствием развития болезни, ферментотерапия. Суть последнего мероприятия заключается в том, что раз в две недели пациенту делаются инъекции определенного препарата.

Заместительная терапия при данном заболевании

Существует также ряд медикаментозных средств, которые успешно помогают бороться с лизосомными нарушениями в организме. Это является заместительной терапией, суть которой заключается в том, чтобы восполнить недостаток ферментов в организме, либо искусственно дополнить недостающие части ферментов. Такие лекарственные препараты создаются на основе последних достижений генной инженерии и помогают заменить натуральные ферменты либо частично, либо полностью. Положительный результат медикаментозного лечения достигается на ранних этапах заболевания.

ГОШЕ БОЛЕЗНЬ (Ph. Ch. E. Gaucher, франц. дерматолог, 1854- 1918) - наследственная болезнь, характеризующаяся накоплением глюкоцереброзидов в клетках системы фагоцитирующих мононуклеаров; относится к болезням накопления липидов - сфинголипидозам (см.).

Заболевание впервые описано Гоше в 1882 г. Г. б. встречается редко.

Этиология и патогенез

Г. б. в большинстве случаев наследуется по аутосомно-рецессивному типу, поэтому чаще наблюдается у родных братьев, сестер. Описаны случаи Г. б. и у представителей разных поколений (дядей, тетей и племянников), когда наследование, по-видимому, идет по аутосомно-доминантному типу с неполной проявляемостью мутантного гена.

Развитие Г. б. обусловлено наследственным дефицитом гидролитического фермента глюкоцереброзидазы - бета-глюкозидазы (см. Глюкозидазы). Одним из источников накопления глюкоцереброзидов служат эритроциты. При разрушении эритроцитов в обычных местах фагоцитирования (селезенка, легкие) и расщеплении их липидной оболочки происходит освобождение глюкоцереброзидов. Еще более важным источником накопления глюкоцереброзидов служат распадающиеся лейкоциты. Дефицит фермента ведет к накоплению глюкоцереброзидов в клетках системы фагоцитирующих мононуклеаров и образованию т. о. клеток Гоше.

Патологическая анатомия

В разных органах обнаруживают мелкие или обширные очаги скопления клеток Гоше. Больше всего как при острой, так и при хрон, форме болезни поражается селезенка. Она увеличена в размерах, нередко имеет бугристую поверхность. Ткань серо-красного, кирпичного или шоколадного цвета, на разрезе пестрая, с наличием ангиокавернозных очагов, инфарктов, рубцов. Микроскопически скопления клеток Гоше находят в красной пульпе, трабекулах, фолликулах; наблюдается резкое расширение синусов (но клеток Гоше здесь, как правило, нет). Клетки Гоше в селезенке содержат желто-коричневый пигмент. Печень также увеличена. Клеток Гоше здесь меньше, чем в селезенке; отдельные элементы представляют собой переходные формы от звездчатых эндотелиоцитов (купферовских клеток) к клеткам Гоше. Клетки Гоше располагаются диффузно в печеночных дольках, нарушая правильность их структуры, в стенках капилляров, вокруг синусов. В костном мозге очаговые скопления клеток Гоше сочетаются с рассасыванием костных балок, разрастанием соединительной ткани. В надпочечниках клетки Гоше находят преимущественно в ретикулярной зоне. В легких они инфильтрируют интерстициальную ткань альвеолярных перегородок, могут содержаться в просветах альвеол. При острой форме Г. б. эти клетки обнаруживают также в глиальных элементах головного мозга, тимусе, в клубочках почек. В головном мозге выявляют дистрофические изменения ганглиозных клеток, увеличение глиальных элементов в подкорковых узлах, явление нейронофагии (см.) и нарушение миелинизации. В белом веществе головного мозга иногда уменьшены отдельные фракции фосфолипидов, холестерина и цереброзидов, что может быть связано с демиелинизацией.

Клетки Гоше (рис. 1) округлой формы, крупные (диам. 40-80 мкм) с небольшим ядром, часто располагающимся эксцентрично, и широкой зоной фибриллярной, исчерченной светло-серой цитоплазмы. Для клеток Гоше характерна интенсивно-голубая цитоплазма при окраске по методу Маллори (см. Маллори методы), положительная ШИК-реакция (см.), высокая активность кислой фосфатазы и неспецифической эстеразы. В цитоплазме нередко содержится гемосидерин. Встречаются многоядерные клетки. При электронной микроскопии в клетках Гоше и в клетках, еще не приобретших морфол. черт клеток Гоше, но уже накапливающих глюкоцереброзиды, находят отсутствующие в норме липидные цитосомы - образования в виде скопления трубочек, содержащих глюкоцереброзиды, диам. 25- 40 нм, отграниченные мембраной. При использовании метода негативного контрастирования установлено, что эти трубочки имеют спиралевидную структуру. Это отличает клетки Гоше от сходных с ними клеток, выявляемых при других заболеваниях, в частности при хрон, миелолейкозе (см. Лейкозы). При электронной микроскопии в клетках Гоше нередко обнаруживают и остатки эритроцитов.

Клиническая картина

Различают две формы заболевания: острую, или злокачественную, и хроническую.

Злокачественная форма Г. б. проявляется в первые месяцы жизни ребенка. Характерно нарастание тяжести симптомов. Отмечают прогрессирующее увеличение селезенки и печени, отставание в физ. и психическом развитии, поражение ц. н. с.; развивается гипохромная анемия, лейкопения, тромбоцитопения; последняя, по-видимому, обусловливает появление кожных геморрагий, носовых кровотечений.

Поражение ц. н. с. проявляется увеличением размеров головы, умеренно выраженными признаками внутричерепной гипертензии (см. Гипертензивный синдром); отмечается также сходящееся косоглазие, гипертонус мышц шеи и гипотония (реже повышение тонуса) мышц конечностей, пирамидные симптомы. Характерными признаками в дальнейшем являются деменция (см. Слабоумие), отсутствие фиксации взгляда, ригидность мышц, сменяющаяся опистотонусом (см.).

Некоторые авторы считают характерными признаками острой формы Г. б. сочетание косоглазия, дистонии мышц конечностей и гиперэкстензии головы, деменции. Глазное дно обычно остается без изменений; у некоторых больных выявляется пигментный ретинит. Описанная неврол, симптоматика может быть ведущей в клин, картине заболевания. Иногда ведущим в клин, картине острой формы Г. б. становится легочное поражение, обусловленное скоплением клеток Гоше в стенках альвеол. В этих случаях отмечается коклюшеподобный кашель, в мокроте можно найти клетки Гоше.

Хрон, форма протекает значительно доброкачественнее. В большинстве случаев она проявляется в юношеском возрасте или у взрослых. Физ. и психическое развитие больных, как правило, не страдает. Размеры селезенки и печени увеличиваются постепенно. Обычно в процесс вовлекаются и лимф, узлы, преимущественно висцеральные. Изменения картины крови при хрон, форме Г. б. те же, что и при злокачественной форме: анемия, лейкопения, тромбоцитопения; однако выражены они значительно слабее. Геморрагический синдром длительное время проявляется склонностью к подкожным кровоизлияниям и непродолжительными носовыми кровотечениями. Иногда отмечается субфебрильная температура. Характерно появление желто-коричневой пигментации на открытых частях кожи, слизистых оболочках и на склерах. Часто возникают боли в костях, вызывающие затруднения при ходьбе.

В ряде случаев костные поражения могут быть наиболее ранними симптомами и преобладать во всей клин, картине болезни. Иногда костные изменения осложняются патол, переломами. У некоторых больных отмечается специфическое поражение легких и жел.-киш. тракта.

При хрон, форме Г. б. неврол, нарушения обнаруживают значительно реже, чем при острой, и выражены они весьма незначительно (пирамидные симптомы, интенционный тремор, дисметрия, вегетативные нарушения проявляются гипергидрозом, тахикардией, лабильностью пульса).

Рентгенологическая картина. Рентгенол, изменения обнаруживают в костной системе, легких и в редких случаях в жел.-киш. тракте, гл. обр. при хрон, форме болезни.

Наиболее часто изменения обнаруживают в длинных трубчатых костях и позвоночнике. Первое место по частоте поражения занимает дистальная половина бедра, где выявляют характерное веретенообразное или булавовидное вздутие кости (рис. 2 и 3) с истончением коркового слоя, к-рое часто сочетается с грубоячеистой структурой, внутрикостными обызвествлениями, отдельными очагами деструкции и иногда с эностальным склерозом кости. Периостозы, как правило, не развиваются; иногда могут наблюдаться обширные краевые деструкции, сопровождающиеся периостозами. В головке бедренной кости образуются асептические некрозы по типу болезни Пертеса со свойственной данному заболеванию стадийностью процесса и исходами (см. Пертеса болезнь). Может наблюдаться утолщение шейки бедра (рис. 4) с образованием coxa vara.

Патол, переломы тел позвонков могут привести к клиновидной их деформации. Сохранность межпозвоночного диска позволяет исключить туберкулезный характер поражения. В ряде случаев развивается множественное поражение тел позвонков, сопровождающееся уменьшением их высоты и приводящее к снижению роста больного - системная бревиплатиспондилия (рис. 5).

Изменения в органах грудной полости выявляются редко. В легких рентгенологически отмечают усиление интерстициального рисунка с точечными очажками уплотнения, иногда в сочетании с увеличением внутригрудных лимф, узлов. Еще более редки поражения жел.-киш. тракта, характеризующиеся появлением в желудке дефектов наполнения.

Диагноз

Диагноз ставят на основании клин, картины, данных лабораторных и рентгенологических исследований. Основным критерием для диагностики Г. б. является обнаружение в пунктате селезенки, костного мозга или печени клеток Гоше. В пунктате наряду с отдельно лежащими клетками могут встречаться и синцитиальные образования из них. Описаны единичные случаи вымывания клеток Гоше в периферическую кровь и выявления их методом лейкоконцентрации (см. Лейкоциты).

Г. б. можно диагностировать биохим. методом, выявляя дефицит фермента глюкоцереброзидазы в лейкоцитах периферической крови, в культуре фибробластов кожи и в культуре клеток из амниотической жидкости. У больных с острой формой Г. б. содержание фермента составляет 5-10% нормы, у больных с хрон, формой - 40-60%.

Для диагностики Г. б. определяют также содержание глюкоцереброзидов в осадке мочи больного или в биопсийном материале, напр, в печеночной ткани. Содержание этих глюколипидов повышено. В сыворотке крови больного обнаруживается избыток кислой фосфатазы, выявляется гиперкальциемия.

Исследование культуры клеток из амниотической жидкости позволяет выявлять носителей дефицита фермента глюкоцереброзидазы в пренатальном периоде жизни.

Лечение

Лечение острой формы симптоматическое. Основной метод лечения хрон, формы Г. б.- спленэктомия (см.). Попытка терапии отдельных форм сфинголипидозов, к к-рым относится Г. б., введением в плазму больных недостающих ферментов пока не дала надежных результатов.

Прогноз при острой форме Г. б. неблагоприятный; смерть наступает на 1-2-м году жизни. Прогноз хрон, формы, как правило, благоприятный.

Профилактика

В случае рождения в семье ребенка со злокачественной формой болезни при последующих беременностях матери больного показано исследование амниотической жидкости плода. При диагностике Г. б. у 11-17-недельного плода показано прерывание беременности. Специфической профилактики нет.

Библиография: Берестов А. И. и Ковригин А. Е. К биохимической и цитохимической характеристике болезни Гоше у детей, Педиатрия, № 8, с. 33, 1972, библиогр.; Гусев Е.И. Клиническое и биохимическое изучение наследственных болезней обмена веществ с поражением нервной системы, Журн, невропат, и психиат., т. 71, № 10, с. 1475, 1971; E г о р о в П. И. и Мищенко А. С. Клиника, диагностика и лечение болезни Гоше, Педиатрия, Jvft 8, с. 53, 1969,библиогр.; Жарко К. П., М и т а с о в а И. Н. и ЕрмаковаР.П. Болезнь Гоше у взрослых, Врач, дело, № 6, с. 143, 1969; Кассирский И. А. и Алексеев Г. А. Клиническая гематология, с. 599, М., 1970, библиогр.; П о-кровскийП. И. иЦепа Л. С. К вопросу о клинике, диагностике и терапии болезни Гоше, Пробл, гематол, и перелив, крови, т. 16, № И, с. 15, 1971, библиогр.; Рейнберг С. А. Рентгенодиагностика заболеваний костей и суставов, т. 1, с. 502, М., 1964; В г a d у R. О., J о h п-s о n W. G. a. U h 1 e n d o г f B. W. Identification of heterosygous carriers of lipid storage disease, Amer. J. Med., v. 51, p. 423, 1971, bibliogr.; Brady R. O., KanferJ. N. a. Shapiro D. Metabolism of glucocerebrosides, Biochem. biophys. Res. Commun., v. 18, p. 221, 1965; Brooks S. Е.Н. a. Audretsch J. J. Ultrastructural diagnosis of Gaucher’s disease with negative-staining technique, Arch. Path., v. 95, p. 226, 1973; Cerebral sphingolipidoses, ed. by S. M. Aronson a. B. W. Volk, p. 73, N. Y. - L., 1962, bibliogr.; D a n z M. u. Ka tenkamp D. Zur Gehirnbeteiligung beim Kongenitalen und friihinfantilen Morbus Gaucher, Zbl. allg. Path., Bd 115, S. 536, 1972; Gaucher P. E. De l’6pith61ioma primitif et isol6 de la rate, P., 1882; G o 11 E. У. u. Pe-х a H. t}ber andauernde Ausschwemmung von Gaucher-Zellen ins Blut, Acta haemat. (Basel), Bd 31, S. 113,1964; K at z M. a. o. Ma-ladie de Gaucher, J. Radiol. Electrol., t. 54, p. 61, 1973; The metabolic basis inherited disease, ed. by J. B. Stanbury a. o., p. 730, N. Y., 1972, bibliogr.; Miller J. D. Gaucher’s disease, Ann. intern. Med., v. 78, p. 883, 1973; R o s e n f e 1 d-S t r i с h ar d N. G. La maladie de Gaucher, 6tude d’une forme familiale, P., 1965, bibliogr.;

Schneider E.L. a.o. Infantile (t yp II) Gaucher’s disease, J. Pediat., v. 81, p. 1134,

М. Д. Бриллиант, А. И. Воробьев; E. И. Гусев (невр.), Э. 3. Новикова (рент.).

Болезнь Гоше (БГ) – наиболее частая форма наследственных ферментопатий, объединенных в группу лизосомных болезней накопления, в основе которой лежит дефект лизосомного фермента β-D-глюкозидазы (глюкоцереброзидазы), ответственного за катаболизм липидов. МКБ-10: Е75.5

Эпидемиология

Частота БГ в общей популяции 1:40000 – 1:70000. В популяции евреев-ашкенази (выходцев из Восточной Европы) частота встречаемости этого заболевания является более высокой и достигает 1:450 – 1:1000.

Этиопатогенез болезни Гоше

БГ наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Присутствие двух мутантных аллелей гена ассоциируется со значительным (£ 30% от нормального уровня) снижением каталитической активности глюкоцереброзидазы, что приводит к накоплению в лизосомах макрофагов неутилизированных липидов и образованию характерных клеток накопления (клеток Гоше). Следствием данного метаболического дефекта являются: хроническая активация макрофагальной системы, аутокринная стимуляция моноцитопоэза и увеличение абсолютного количества макрофагов, нарушение регуляторных функций макрофагов. Ген глюкоцереброзидазы картирован на хромосоме 1q21. В настоящее время описано более 300 различных мутаций, которые частично или полностью блокируют каталитическую активность фермента, и которые связаны с широким полиморфизмом клинических симптомов БГ.

Наиболее распространенными мутациями, составляющими около 60% всех мутаций гена глюкоцереброзидазы являются: N370S, L444P, 84GG, IVS2+1. Присутствие аллеля N370S “защищает” от поражения нервной системы. Напротив, инактивирующие точечные мутации, рекомбинантные аллели и внутригенные делеции сопряжены с накоплением продуктов дегенерации гликосфинголипидов в нервной ткани (нейроны, адвентициальные клетки, микроглия) и ассоциируется с развитием нейронопатических типов БГ.

Классификация. Типы болезни Гоше

В зависимости от клинического течения выделяют 3 типа болезни Гоше:

• тип 1 – не-нейронопатический (самый частый);
• тип 2 – инфантильный или острый нейронопатический;
• тип 3 – подострый нейронопатический;

При типах 2 и 3 в патологический процесс вовлекается нервная система, поэтому их называют нейронопатическими. Клинические проявления БГ типа 1 разнообразны. Возраст манифестации заболевания варьирует от 0 до 60 лет. БГ типа 1 имеет хроническое течение.

Клиническая картина характеризуется прогрессирующим увеличением паренхиматозных органов (печени и селезенки), панцитопенией и патологией трубчатых костей скелета:

• гепатоспленомегалия;
• геморрагический синдром;
• костные боли (костные кризы);
• нарушение подвижности в суставах, обусловленное асептическим некрозом;
• патологические переломы;
• задержка физического и полового развития;
• астенический синдром.

Постоянный и наиболее ранний признак заболевания – спленомегалия. При пальпации селезенка имеет плотную консистенцию. Размеры селезенки при БГ могут превышать норму в 5-80 раз.

По мере прогрессирования спленомегалии в селезенке могут развиваться инфаркты и фиброзные изменения, которые не имеют клинических проявлений. Гепатомегалия при БГ выражена в меньшей степени, чем спленомегалия и развивается, как правило, в более поздние сроки. Исключение составляют больные после спленэктомии, у которых в отсутствии лечения может наблюдаться значительная гепатомегалия. Функция печени, как правило, не страдает. В редких случаях отмечается незначительное повышение сывороточных трансаминаз. При прогрессировании БГ может развиться портальная гипертензия. Геморрагический синдром, связанный с тромбоцитопенией и нарушением функции тромбоцитов, проявляется в виде подкожных гематом, кровоточивости слизистых оболочек и длительных кровотечений после малых оперативных вмешательств. Поражение легких встречается редко (1-2% больных), преимущественно у спленэктомированных пациентов, и проявляется как интерстициальное заболевание легких или поражение легочных сосудов с развитием симптомов легочной гипертензии. Типичным проявлением БГ типа 1 является поражение костно-суставной системы, которое протекает от бессимптомной остеопении и колбообразной деформации дистальных отделов бедренных костей (колбы Эрленмейера) до тяжелейшего остеопороза с множественными патологическими переломами и ишемическими некрозами, ведущими к развитию вторичных остеоартрозов и, как следствие, необратимых ортопедических дефектов. У большинства больных с БГ наблюдаются хронические боли в костях. Характерны костные кризы, сопровождающиеся мучительными болями в костях, гиперемией и болезненностью в области суставов, снижением двигательной активности, лихорадкой, ознобом. На пике криза отмечаются высокий лейкоцитоз и повышенная скорость оседания эритроцитов. Именно поражение костно-суставной системы определяет тяжесть течения БГ и качество жизни пациентов.

Основные симптомы заболевания при БГ типа 2 возникают в первые 6 мес. жизни. Течение заболевания – быстро прогрессирующее. Клинический симптомокомплекс включает признаки поражения нервной системы и внутренних органов:

• гепатоспленомегалия;
• нарушение глотания, поперхивание, часто осложняющиеся аспирационной пневмонией;
• тризм, билатеральное фиксированное косоглазие, прогрессирующая спастичность с ретракцией шеи, гиперрефлексия, положительный симптом Бабинского и другие патологические рефлексы;
• прогрессирующая задержка психомоторного развития и потеря ранее приобретенных навыков;
• тонико-клонические судорожные приступы, резистентные к противосудорожной терапии.

Главной особенностью клинических проявлений БГ типа 3 является то, что наряду с поражением паренхиматозных органов (гепатоспленомегалия) наблюдаются неврологические проявления, сходные с таковыми при типе 2 БГ, но менее тяжело выраженные и возникающие, как правило, в возрасте от 6 до 15 лет и позже:

• окуломоторные расстройства;
• снижение интеллекта (от незначительных изменений до тяжелой деменции);
• экстрапирамидная ригидность;
• мозжечковые нарушения;
• расстройства речи, письма;
• поведенческие изменения, эпизоды психоза;
• миоклонии, генерализованные тонико-клонические судороги.

В большинстве случаев течение заболевания медленно прогрессирующее.

Болезнью Гоше принято называть нарушение метаболизма сфинголипидов, которое является ответной реакцией на дефицит фермента, разрушающего глюкоцеребразид, такое осложнение может привести к отложению глюкоцереброзида. Симптомами болезни Гоше чаще всего являются гепатоспленомегалия или изменения центральной нервной системы. Для того, чтобы верно диагностировать заболевание, необходимо провести цитохимические исследования лейкоцитов.

Является заболеванием, которое встречается не так часто, передается оно наследственно в том случае, когда оба родителя являются носителями дефектного гена. Первый раз болезнь Гоше увидела свет на страницах медицинских пособий в 1882 году.

Недостаток фермента бета-глюкоцереброзидазы в окруженных мембраной клеточных органоидах может привести к образованию большого количества питательной среды для микроорганизмов данного органического вещества в клетках системы макрофагов всего организма, как правило, этот процесс происходит и развивается в железах, а также в клетках костного мозга и селезёнки.

На сегодняшний день наука установила три вида болезни Гоше:

• Вид 1 чаще всего встречается у людей, прошедших этап полового созревания, а также носит постоянный характер, данный вид нельзя охарактеризовать наличием нейронопатии. Вид заболевания номер 1 можно назвать самым вялотекущим и часто встречающимся типом, при котором ЦНС не будет поражена.
• Вид 2, при котором объектами поражения становятся дети, не так распространен в науке. При таком типе заболевания, как правило, поражаются нейроны, что влечет за собой практически полное атрофирование всей нервной системы. При таком диагнозе ребенок умирает еще будучи младенцем.
• Вид 3 в науке принято называть «ювенильным», при данном виде симптомы процесса выражены в меньшей степени, в таком случае атрофирование нейронных клеток неизбежно. Стоить отметить, что вид 3 также встречается довольно редко. Данный тип заболевания ученые характеризуют постепенным, а также хаотичным присоединением всей нервной системы к данному процессу.

Тот факт, что заболевание Гоше может существовать в различных внешних формах, а также в состояниях, при которых наблюдается разная внутренняя структура, подтверждает разнообразие изменений в высокоструктурном гене глюкоцереброзидазы на хромосоме 1. Несмотря на это, заболевания различной степени серьезности могут прослеживаться среди одного данного генотипа. Главное место в вопросе о силе трансформации отводится резкому увеличению числа макрофагов в органах и тканях, что является ответной реакцией на возникновение большого количества глюкоцереброзида, однако, способы ее функционирования так и не известны.

Зигота Гоше, как правило, является подобием овала и имеет размер около 70-80 мм в диаметре, а также цитоплазму бледноватого цвета. Она вмещает в себе два или более ядра, обладающих повышенной пигментацией, которые смещаются к периферии. Посередине этих ядер находятся нитевидные белковые структуры, которые расположены симультанно по отношению друг к другу.

В процессе развития заболевания накапливается бета-глюкоцереброзид, который в итоге получает свое начало из распавшихся плазмалемм, имеет свойство становиться осадком в окруженных мембраной клеточных органоидах и образовывать продолговатые подобия труб, имеющие размер двадцать, а иногда и сорок мм длины, эти трубочки можно разглядеть при увеличении в 2-3 тысяч раз. Подобные зиготы можно обнаружить при ХМЛ, а также при опухоли системы В-лимфоцитов, так как в результате этих недугов наблюдается ускоренный процесс обмена бета-глюкоцереброзида.

Симптомы болезни Гоше

При нормальном состоянии наблюдается органическое вещество, разрушающее глюкоцеребразид, который осуществляет гидролиз глюкоцереброзиды, при этом образовывая глюкозу и керамиды. Если в процессе развития организма присутствовали повреждения органического вещества, полученные на генетическом уровне, то это может привести к тому, что клетки начнут захватывать и переваривать твердые частицы, тем самым создавая зиготы Гоше. Скопление данных зигот в пространствах
вокруг сосудов в веществе человеческого мозга провоцирует процесс замещения погибших или замещенных нейронов клетками глиями. Существуют 3 типа, которые отличаются по закономерности возникновения и распространения заболеваний различной этиологии, активности органического вещества, а также по характеру проявлений:

1 тип характеризуется наибольшей частотой возникновения – данный тип обнаруживается у 90% населения (не нейронопатический).

Активность, которую можно назвать остаточной, наблюдающаяся у органического вещества, имеет самый высокий показатель. Первые проявления могут возникнуть в период от 2 лет до самой старости. Основными симптомами являются , изменения в клетках костей, медленное развитие по части физиологии, запоздалая активность в процессе полового созревания, кровоизлияния в кожу. Последний симптом, сопровождающийся кровоизлияниями из носа, встречается довольно часто. После проведения рентгена, как правило, врачи обнаруживают, что окончания длинных костей были расширены, а костная пластина полости рта истончена.

2 тип характеризуется наименьшей частотностью возникновения (острый нейронопатический). При данном типе наблюдается понижение остаточной активности органического вещества. Первые серьезные признаки можно выявить в раннем возрасте – после рождения. Главные симптомы – это быстроразвивающиеся нарушения неврологии: неэластичность, к сожалению, данный тип в большинстве случаев приводит к смерти в возрасте примерно двух лет.

3 тип находится между самым часто встречающимся и самым редко встречающимся (подострый нейронопатический). Жизнедеятельность органического вещества, а также тяжесть заболевания, соответственно, имеют промежуточный характер между 1 и 2 типами. Первые симптомы данного типа можно обнаружить еще в детстве. Клинические проявления могут менять свои показатели в зависимости от разновидности, а также включать в себя , а также нарушение координации движений (Ilia), заражение органов и костных тканей (Nib) и дегенеративные заболевания ЦНС с помутнением роговицы (Шс). Если при данном типе пациент переживет подростковый этап, в дальнейшем он, как правило, живет еще долгое время.

Диагностика болезни Гоше

Диагностирование данной болезни обычно заключается в цитохимическом изучении лейкоцитов. Типы, а также носительство принято выявлять на основании анализа характера мутаций. Зиготы Гоше обладают диагностическим значением.

ВИДЕО

Лечение болезни Гоше

При 1 и 3 типах рекомендована заместительное лечение специальными комплексными препаратами с использованием плацентарной или рекомбинантной глюкоцереброзидазы; при 2 типе лечение, к сожалению, бесполезно, более того, вовсе неизвестно науке и медицине. При лечении происходит изменение фермента, осуществляемое для его быстрой и своевременной транспортировки в окруженный мембраной клеточный органоид. Пациентам, которые лечатся с помощью специальных комплексных препаратов, прописан каждодневный контроль уровня красящего вещества крови, а также бесцветных клеток крови; постоянное наблюдение за размерами печени и селезенки с помощью КТ или МРТ; постоянное наблюдение за поражениями костных тканей с полным наблюдением костной системы в целом, двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (dualenergy x-ray absorptiometry scanning) или МРТ.

Как правило, пациентам прописывают следующие препараты: Миглустат, который необходимо принимать в определенных дозах, а именно – трижды в день по сто мг внутрь, миглу-стат – данная разновидность медикамента снижает сосредоточение глюкоцереброзида, а также становится своеобразным выходом для пациентов, которые по определенным причинам не в состоянии проходить лечение с помощью замещающей энзимотерапии.

Обычно прописывается пациентам с малокровием, а также при снижении количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови, а также в том случае, когда селезенка прибавляет в размерах, что начинает вызывать дискомфорт.

Для основательного лечения пациентов, имеющих данную болезнь, врачи прибегают к или стволовых клеток, однако, данный вид лечения является наиболее опасным для здоровья и жизни пациента, поэтому используется максимально редко.