Системные антифунгальные препараты

В.С.Митрофанов

Антифунгальные препараты можно классифицировать по мишеням их действия в/на клетке гриба. Такие классы включают: полиеновые антибиотики, аналоги нуклеозида (фторированные пиримидины), азолы, пневмокандины-эхинокандины, прадимицины-бенаномицины, никкомицины, аллиламины и тиокарбаматы, сордарины и другие (таблица1).

Таблица 1.

Механизмы действия антифунгальных препаратов.
(Vanden Bossche H, Marichal P.и Odds F.(1994) ).

Мишень	Химический класс	Антифунгальный агент
Синтез ДНК/РНК	пиримидины	флюцитозин
Клеточная мембрана Синтез эгостерола	Полиены	АмфотерицинВ, нистатин.
Скваленоэпоксидаза	Аллиламины	Нафтифин* , тербинафин
14a -деметилаза	Азолы: Имидазолы Триазолы Бистриазолы	Клотримазол* , эконазол* , кетоконазол, миконазол. Флуконазол, итраконазол. Вориконазол, позаконазол
Д 14 -редуктаза/ Д 7 Д 8 - изомераза	Морфолины	Аморолфин*
Митоз		Гризеофульвин
Синтез 1,3-b -D-глюкана	Эхинокандины	Каспофунгин
Синтез хитина	Никкомицин	Никкомицин K,Z,T
Клеточная стенка	Прадимицин	BMS-181184
Фактор элонгации 2	Солдарины	GM-193663, GM-237354

* Препараты для наружного применения.

Полиеновые антибиотики .

Полиеновые антибиотики формируют комплексы с эргостеролом и нарушают плазматическую мембрану клеток грибов, что приводит к увеличению ее проницаемости, утечке содержимого плазмы и, как следствие, к гибели грибной клетки. Таким образом, полиены являются фунгицидными средствами и имеют самый широкий спектр антифунгальной активности. Афинность полиенов к эргостеролу грибных клеток значительно выше, чем к холестеролу клеток млекопитающих, что делает возможным их применение у человека.

Нистатин.

Нистатин был открыт Brown и Hazen в 1949 г. в образцах почвы, содержащих актиномицеты Streptomyces noursei . В медицине используют с 1951 г. Название Nystatin обозначает аббревиатуру N-Y-State (штат Нью-Йорк). Препарат мало всасывается из кишечника после приема per os и его не вводят парентерально. Вследствие этого спектр его применения достаточно узок: местная терапия при орофарингеальном кандидозе, поверхностном кандидозе пищевода, неинвазивном кандидозе кишечника.

Амфотерицин-В.

Амфотерицин В (Амф-В) был получен в 1953г. из Streptomyces nodosus , выделенных W. Gold с сотр. из образца почвы на реке Ориноко в Венесуэле . Амф-В является антифунгальным препаратом широкого спектра действия в отношении грибов. Он губительно действует на Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Sporotrix spp. и Candida glabrata . Он также высоко активен против C. albicans и других видов Candida , исключая C. lusitaniae .

В то же время Амф-В вариабельно активен против Aspergillus spp. и зигомицетов (Mucor spp. ), тогда как Fusarium, Trichosporon spp. и Pseudoallescheria boydii часто оказываются резистентными к Aмф-В. Внутривенное введение Амф-В остается основной терапией при инвазивных микозах: бластомикозе, кокцидиоидомикозе, паракокцидиоидомикозе, гистоплазмозе, фузариозе, криптококковых менингитах (выраженной и средней тяжести), кандидозе, всех формах инвазивного аспергиллеза и мукормикоза. Препарат практически не проникает в спинномозговую жидкость.

Нефротоксичность является наиболее серьезным побочным эффектом Амф-В. У всех больных, получающих Амф-В, отмечают нарушения почечной функции в той или иной степени. Применение Амф-В должно сопровождаться контролем за уровнем креатинина и калия в сыворотке крови. Обычно, когда уровень креатинина превышает 3,0-3,5 мг% (265-310 мкмоль/л), рекомендуют прервать введение Амф-В на несколько дней, а затем продолжить в пониженной дозировке . Побочные реакции на Амф-В могут быть дозозависимыми (нефротоксичность, нормохромная анемия), идиосинкразическими (покраснение, сыпь, острое поражение печени, тромбоцитопения, общие боли, судороги, фибрилляция желудочков, остановка сердца, лихорадка и озноб). Следует отметить, что лихорадку и озноб отмечают почти у всех больных, тогда как другие побочные реакции на введение Амф-В могут возникать непредсказуемо.

Для уменьшения явления лихорадки на фоне лечения Амф-В иногда назначают per os ацетоминофен (парацетамол) 650 мг каждые 4 часа или дифенгидрамин (димедрол) 100 мг. Иногда эти препараты дают вместе за полчаса до начала введения Амф-В. Внутривенное введение преднизолона или гидрокортизона (25-50мг) перед введением Амф-В также уменьшает токсические реакции . Эти мероприятия называют "премедикацией". С целью минимизации токсичности Амф-В также использовали вливание 1 литра 0,9% раствора натрия хлорида непосредственно перед введением Амф-В . Наиболее действенным методом, снижающим токсичноcть Амф-В, является применение его липосомальных форм.

Липид-ассоциированные формы Амфотерицина В .

Липид-ассоциированные формы Амф-В разработаны с целью уменьшения нефротоксичности традиционного Амф-В. Амф-В в липидных комплексах или в липосомах имеет антифунгальную активность, сравнимую с традиционным Амф-В, но отличается фармакологическими и токсикологическими свойствами. Липидные коплексы Амф-В (Абелсет, AbelcetФ) построены по типу двухсторонней мембраны в виде лент, коллоидная дисперсия Амф-В (Амфотек, AmphotecФ, Амфоцил, AmphocilД) представляет собой комплексы холестерил сульфата с Амф-В в виде дисков, а истинный липосомальный Амф-В (Амбизом, AmbisomeФ) -соединения в виде микросфер (таблица 2).

Таблица 2.

Характеристика липид-ассоциированных форм амфотерицина В

Новые полиеновые антибиотики .

К ним, прежде всего, нужно отнести липосомальную форму нистатина(Ниотран, Nyotran - производство Aronex), показавшую в эксперименте высокую активность при инвазивном кандидозе и аспергиллезе. Эффективная доза составляла от 2 до 8 мг/кг. Главное достоинство ниотрана - активность против всех дрожжей, которые резистентны in vitro к флуконазолу, итраконазолу и липид-ассоциированным комплексам Амф-В. Выпускают во флаконах по 50 мг (в 50 мл) и 100 мг (в 100 мл), скорость вливания - 2 мл/мин. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) in vitro составляет 1 мкг/мл. Терапевтические концентрации в крови были получены уже после однократного вливания липосомального нистатина в дозе 2мг/кг .

Новый полиен SPA-S-843 (разработка Societa Prodotti Antibiotici) показал высокую активность in vitro против Candida spp. , Cryptococcus spp. и Saccharomyces spp. и меньшую токсичность, чем обычный Aмф-B. Также ингибирующая активность in vitro SPA-S-843 против Aspergillus spp .была выше, чем у Амф-В, и соответвовала Амф-В против R. orizae , P. variotii, Penicillium spp . и S. shenkii , но была ниже Амф-В по отношению Mucor, Microsporium и Trichophyton spp.

Аналоги нуклеозида (фторированные пиримидины) .

5-фторцитозин (флюцитозин, анкотил) синтетический аналог цитозина был направленно синтезирован в 1957 году для лечения лейкемии, однако в связи с отсутствием цитотоксичности его не использовали для этих целей. Антифунгальная активность 5-фторцитозина была открыта позднее и впервые доказана в 1963 г. на экспериментальных моделях кандидоза. 5-фторцитозин подавляет пиримидиновый метаболизм, необходимый для синтеза РНК и белка грибных клеток.

Хотя фторцитозин активен in vitro против Candida spp . (включая C. glabrata ), Cr. neoformans и Aspergillus spp ., в клинике его обычно использовали только для лечения кандидоза и криптококкоза, что было связано со слабой терапевтической активностью при монотерапии и быстрым развитием резистентности возбудителей как при кандидозе, так и при криптококкозе. Несмотря на то, что флюцитозин (преимущенственно - в комбинации с Амф-В) использовали для лечения кандидозного эндофтальмита и менингита, криптококкового менингита и инвазивного аспергиллеза, в связи с появлением новых антифунгальных препаратов его в настоящее время практически не применяют.

Производные азолов .

Изначально производные азолов включали в себя имидазолы (клотримазол, миконазол и кетоконазол), за которыми последовали триазолы 1-го (флуконазол и итраконазол) и, затем, 2-го поколения - производные флуконазола (вориконазол, равуконазол) и итраконазол (позаконазол).

Азолы ингибируют у грибов фермент С14-a - деметилазу системы цитохрома Р450, которая отвечает за конверсию ланостерола в эргостерол. Это ведет к истощению эргостерола в мембране грибной клетки и ее гибели. Активность in vitro у азолов варьирует и не всегда может совпадать с клинической активностью. Азолы активны против C. albicans, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paraccoccidioides brasiliensis ; обычно резистентны к азолам Candida glabrata, Aspergillus spp., Fusarium spp. и зигомицеты (таблица 3).

Таблица 3.

Спектр активности антифунгальных азолов

Возбудитель	Кетоконазол	Итраконазол	Флуконазол
Candida albicans	++	+++	++++
C. tropicalis	++	++	++
C. krusei	+	++	+
C. glabrata	+	++	+
C. parapsilosis	++	+++	++++
Cryptococcus neoformans	+	++	+++
Aspergillus spp.	0	+++	0
Fusarium spp.	0	б	б
Pseudallescheria boidii	+	+++	++
Класс Zygomycetes	0	0	0
Возб. феогифомикозов	+	+++	+
Histoplasma capsulatum	++	++++	+++
Blastomyces dermatitidis	++	+++	+
Coccidioides immitis	++	+++	+++
Sporothrix schenckii	+	++++	++
Paracoccidioides brasiliensis	+++	++++	++
Penicillium marneffei	+	++++	+

(С использованием данных Graybill J.R., 1989)

Наиболее старые (ранние) азолы .

Клотримазол и миконазаол, открытытые в 1969 г., плохо абсорбируются при приеме per os, при этом клотримазол не может быть введен парентерально и используется почти исключительно для местного лечения орального и вагинального кандидоза. Одно время выпускали препараты миконазола для внутривенного применения (дактарин), однако действие их было оценено как не вполне оптимальное, и миконазол применяют преимущественно для лечения поверхностных микозов.

Использующиеся в настоящее время для системного применения азолы, включая вориконазол, который поступит в широкую клиническую практику в ближайшее время, представлены в табл.4

Таблица 4

Сравнительная фармакокинетика азолов

Параметры	Кетоконазол	Итраконазол	Флуконазол	Вориконазол
Макс. конц. после приема 200 мг (мкг/мл)	3-5	1,0	10	1-2,5
Клиренс	печень	печень	почки	печень
Линейность	да	нет	да	нет*
Период полувыведения	1-4	21-37	27-37	6-24
Введение	Per os	Per os	Per os/вв	Per os/вв
Влияния на абсорбцию при приеме per os: Кислотность Жирная пища	+++	++	0	Принимают натощак
Пенетрация (% сыворотки)
Моча	2-4	<1	80	5
Ликвор	<10	<1	50-90	50

* Примечание. Фармакокинетика вориконазола нелинейна после приема препарата per os , линейна до 4 мг/кг при внутривенном введении, но после 4 мг/ кг становится нелинейной (диспропорционально растет).

Кетоконазол (низорал )

Кетоконазол, открытый в 1978 году, обладает хорошей абсорбцией при приеме через рот, широким спектром действия и низкой токсичностью, но может быть гепатотоксичным и вызывать определенные дисгормональное расстройства, такие как снижение уровня тестостерона и синтеза АКТГ. Лекарственной формы кетоконазола для внутривенного введения не существует. Оральный прием кетоконазола эффективен у больных кандидозом, кокцидиоидомикозом, бластомикозом, гистоплазмозом, паракокцидиоидомикозом и дерматофитиями. Кетоконазол связывается с протеинами, обладает плохой пенетрацией через гематоэнцефалический барьер, и его не применяют для лечения поражений ЦНС. Кетоконазол вызывает гепатокосичность примерно в 5% случаев . Доза кетоконазола - 200-400 мг в день в течение 5-7 дней не влияет на фармакокинетику аминофиллина, однако, в других исследованиях, отмечали повышение содержания теофиллина на 22%. В настоящее время из клинической практики его вытесняют азолы второго поколения. Кетоконазол принимают во время еды, что обусловливает его максимальную абсорбцию. Препарат можно запивать кока-колой или сельтерской водой, а в ряде случаев его растворяют в соляной кислоте, желудочном соке или вместе с ацидин-пепсином и пьют через трубочку, чтобы не повредить кислотой зубы.

Флуконазол (дифлюкан ) .

Флуконазол был открыт в 1981 г. Это метаболически стабильный, водорастворимый, низколипофильный бистриазол, который плохо связывается с протеинами плазмы крови. Препарат активен как при приеме внутрь, так и внутривенно, и эти два пути имеют идентичную фармакокинетику. Например, введение флуконазола один раз в день дает высокую концентрацию и быструю уравновешенность препарата в тканях организма с хорошей тканевой доступностью, включая проникновение в спинномозговую жидкость, например, в дозе 100 мг в день концентрация в сыворотке составляет 4,5-8 мкг /мл c 89% пенетрацией в ликвор . Флуконазол хорошо переносится, имеет очень низкий уровень побочных эффектов и широкий спектр антифунгальной активности, исключая грибы рода Aspergillus spp . Следует отметить существенные различия активности препарата к грибам в моделях in vivo и in vitro , что необходимо иметь в виду при подборе антифунгальной терапии с учетом чувствительности. Сравнительные данные по активности in vitro и in vivo против Candida albicans для азолов и Амф-В представлены в таблице 5.

Таблица 5.

Сравнительные данные активности антифунгальных препаратов in vitro (МИК) и in vivo (минимальная эффективная концентрация мг/кгд 4).

Всасывание флуконазола не зависит от pH желудка и от приема пищи. Он хорошо растворим в воде, поэтому имеет форму для внутривенного введения. Флуконазол уникален среди известных антифунгальных агентов тем, что он выводится через почки преимущественно в неизмененном виде (69-90%) и только около 4% - с мочой как метаболит. Активные против грибов метаболиты флуконазола неизвестны. Препарат аккумулируется в тканях до 2 недель. Флуконазол свободно секретируется слюной и пищевыми жидкостями, что доказывает эрадикация Candida spp. из кишечника при внутривенном введении . К флуконазолу резистентны C. krusei и C. glabrata.

Доказано взаимодействие флуконазола с CYP2C9 и CYP3A4 системы цитохрома Р450, однако он является значительно более слабым ингибитором CYP3A4, чем другие азолы, что было показано в экспериментах с циклоспорином. Между тем, он все-таки снижает клиренс циклоспорина и варфарина, что следует учитывать при их совместном применении. Клинически значимых ингибиторов метаболизма флуконазола у человека не установлено, однако на его уровень могут влиять препараты, выводящиеся через почки и влияющие на почечный клиренс. С другой стороны, циметидин, являясь ингибитором цитохрома Р450, снижает концентрацию флуконазола в плазме на 20%, что, вероятно, является следствием снижения абсорбции . Описаны рецидивы микотической инфекции и снижение AUC (area under the curve - площадь под фармакокинетической кривой) флуконазола при совместном приеме рифампицина и флуконазола .

В настоящее время флуконазол - один из наиболее эффективных препаратов для лечения орофарингеального, эзофагального и вагинального кандидоза, особенно у больных с ВИЧ инфекций или раком. Он также эффективен при перитонитах, кандидемии или диссеминированном кандидозе (включая процессы у больных с нейтропенией), гепатоспленическом кандидозе; и является основным препаратом при кандидурии и других поражениях мочевыделительной системы. Длительный пероральный прием флуконазола после терапии Амф-В предупреждает рецидивы кандидозного эндокардита. Флуконазол успешно применяют для лечения легочного и диссеминированного криптококкоза, особенно у больных с ВИЧ-инфекцией. Применение флуконазола в дозе 200 мг три раза в неделю у ВИЧ-инфицированных больных с уровнем CD4 ниже 100 было эффективным для первичной профилактики криптококковой инфекции. Флуконазол хорошо переносится, даже в очень высоких дозировках, таких как 2000 мг в день .

Итраконазол (Орунгал)

Итраконазол, открытый в 1986 году, является триазолом с широким спектром антифунгальной активности, включая грибы рода Aspergillus . Он плохо растворим в воде и в настоящее время его выпускают только для приема через рот. Препарат можно давать один раз в сутки. Тем не менее, высокие дозы (более 400 мг/сутки), которые применяют при тяжелых микотических процессах и при пульс-терапии, назначают в два приема. Вследствие липофильности итраконазола, его концентрация в коже может быть в 10, а в печени - в 10-20 раз выше, чем в плазме крови . Биодоступность итраконазола может значительно варьировать: она максимальная, когда препарат дают вместе с приемом пищи. Прием грейпфрутового сока, являющегося пищевым ингибитором цитохрома С450, не влияет на фармакокинетику итраконазола . Итраконазол у людей экстенсивно метаболизируется: неизмененный препарат не находили в моче и менее 20% обнаруживали в кале .Обычно итраконазол метаболизируется в активный метаболит р гидроксиитраконазол, являющийся важным метаболитом из-за его антифунгальной активности, хотя и меньшей, чем у итраконазола, а также из-за склонности накапливаться в сыворотке крови в высоких концентрациях.

AUC итраконазола после приема 200 мг дозы была примерно в десять раз выше, чем после 50 мг. Основной метаболизм итраконазола идет через изофермент CYP3A4. Однако многие препараты, на которые влияет итраконазол, являются субстратами Р-гликопротеина, который осуществляет транспорт лекарственных средств в тонкой кишке, так как итраконазол является ингибитором активности Р-гликопротеина. Циметидин снижает период полувыведения итраконазола на 40% . Итраконазол нельзя назначать одновременно с антацидами, антихолинэргическими препаратами, блокаторами Н 2 -рецепторов гистамина, омепразолом, т.к. увеличение рН желудка ведет к снижению абсорбции итраконазола. Сказанное касается итраконазола, выпускаемого в капсулах. Использование итраконазола в смеси с b -гидроксициклодекстрином позволило создать формы для внутривенного введения и в то же время достичь абсорбции более 60% при приеме per os В настоящее время выпускают итраконазол в растворе для перорального приема (10 мг в мл по 200 мг во флаконе). Обычный прием - по 10 мл (100 мг) натощак. Лекарственные формы итраконазола для внутривенного введения проходят клинические испытания.

Абсорбция итраконазола уменьшается у больных с острым лейкозом и ВИЧ-инфекцией. Хотя четкой корреляции между клиническим ответом и сывороточной концентрацией итраконазола нет, мониторинг сывороточной концентрации у тяжелых больных необходим для контроля абсорбции при пероральном приеме. Целесообразность назначения так называемых "доз насыщения" (300 мг дважды в день - 3 дня) возможна для отдельных групп больных. Концентрации итраконазола в цереброспинальной жидкости, в глазу и слюне незначительна.

Прием с астемизолом, цизапридом, тербенафином опасен в связи с возможностью возникновения сердечных аритмий. При необходимости назначения антигистаминных препаратов целесообразно применение активных метаболитов терфенадина (тексофенадин) и гидроцизина (цетиризин).

Метаболизм и лекарственные взаимодействия антифунгальных азолов.

Все антифунгальные азолы метаболизируются с использованием системы цитохрома Р450. Системой цитохрома Р450 обозначают группу гемсодержащих изоферментов (CYP), находящихся на мембране гладкого эндоплазматического ретикулюма, главным образом, в печени и тонкой кишке.

Система изоферментов цитохрома Р450 играет важную роль в метаболизме многих эндогенных субстанций (стероиды, гормоны, простагландины, липиды и жирные кислоты) и в детоксикации эндогенных компонентов (особенно после перорального применения). Все препараты можно разделить на три группы по отношению к системе цитохрома Р450: субстраты, индукторы и ингибиторы этой системы.

Субстратами являются препараты, метаболизирующиеся по каталитическим действием ферментов системы цитохрома Р540. Большинство препаратов метаболизируется преимущественно одним ферментом Р450. Кетоконазол и итраконазол - субстраты системы цитохрома Р450.

Что такое ингибиторы Р450? Это препараты, которые подавляют метаболизм Р450-субстратов; процесс носит конкурентный и обратимый характер - как только происходит отмена ингибитора, метаболизм возвращается к нормальному. Лекарственные препараты могут не быть субстратами и быть ингибиторами Р450. Например, флуконазол является слабым Р450 ингибитором, но он не Р450-субстрат и выделяется, главным образом, через почки. Кетоконазол и итраконазол, напротив, являются выраженными ингибиторами системы цитохрома Р450.

Что такое индукторы Р450? Препараты-индукторы увеличивают количество изоферментов Р450 in vivo . Этот процесс связан с активацией синтеза ферментов. В отличие от действия ингибиторов, индукция длится несколько дней даже после отмены индуцирующего препарата. Рифампицин и фенобарбитал - два наиболее сильных индуктора синтеза ферментов Р450. Из антифунгальных препаратов индуктором Р450 является гризеофульвин.

Большинство препаратов элиминируется из организма через печень и почки. Лишь небольшое число их выводится другим путем. Очень большие макромолекулы, например, гепарин и Амф-В, поглощаются фагоцитирующими клетками, такими как купферовские клетки печени. Такой путь называется ретикулоэндотелиальным клиренсом.

Все три азола (кетоконазол, флуконазол и итраконазол), используемые в антифунгальной терапии, могут блокировать метаболизм препаратов, которые используют изофермент CYP3A4 как субстрат для метаболизма (т.е. астемизол, терфенадин, лоратадин, цизаприд, циклоспорин, эритромицин, кларитромицин, омепразол). Так, например, 99% поступающего в организм терфенадина метаболизируется изоферментом CYP3A4. Этот изофермент обладает значительной вариабельностью экспрессии и отвечает за 10-60% общей активности цитохрома Р450 в печени. Кетоконазол и итраконазол могут вызвать удлинение интервала QT на ЭКГ, когда их используют с астемизолом и терфенадином. Лоратадин также метаболизируется CYP3A4 ситемы цитохрома Р450 печени, но в присутствии ингибиторов CYP3A4 может быть метаболизирован по альтернативному пути через CYP2D6. Кетоконазол (200 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) тормозил метаболизм лоратадина у практически здоровых людей . Имеются также сообщения о возможной связи применения лоратадина с возникновением сердечных аритмий. Наиболее безопасной комбинацией при совместном применении антифунгальных азолов с антигистаминными препаратами является использование тексофенадина (телфаста) или цетиризина (зиртека). Все антифунгальные азолы могут потенциировать кардиотоксическое действие, когда используются с цизапридом (хотя флуконазол не способствовал кардиотоксичности при приеме с астемизолом и терфенадином). Антифунгальные азолы могут усиливать эффект варфарина и значительно увеличивать уровень циклоспорина, поэтому сочетание циклоспорина с этими тремя препаратами требует контроля за его концентрацией в сыворотке крови.

Так как триазолы ингибируют CYP3A4 - один из ферментов, отвечающий за метаболизм теофиллина, совместный прием может вызвать повышение уровня теофиллина. Значительная теофиллиновая токсичность может случаться при лечении флуконазолом. При приеме кетоконазола уровень теофиллина может повышаться, снижаться или не претерпевать существенных изменений, вероятно, потому, что теофиллин метаболизируется множественными изоэнзимами Р450, поэтому уровень теофилина должен быть мониторирован при лечении кетоконазолом.

В вышеуказанных ситуациях тербинафин является безопасной альтернативой и может быть использован для замены кетоконазола, флуконазола или итраконазола. Если нельзя применить замену препаратов, необходимо проводить мониторинг их токсичности. Основные лекарственные взаимодействия азолов представлены в таблице 6.

Таблица 6

Лекарственные взаимодействия антифунгальных азолов
(Lasar J.D. et al.(1990); Como J.A. et al. (1994).

Препарат	Кетоконазол	Итраконазол	Флуконазол
Увеличивают клиренс азолов
Рифампицин	++++	++++	++
Рифабутин		+++	+
Фенитоин	+++	+++	0
Изониазид	+++	0	0
Повышается уровень лекарственных препаратов при совместном приеме с азолами.
Фенитоин	++	++	+
Карбамазепин	++	++	+
Варфарин	++	++	+
Циклоспорин	+++	+++	+
Терфенадин	+++	++	+
Астемизол	++	++	?
Сульфонилуреазы	+	+	+
Дигоксин	+	+	+
Снижают уровень азолов
Кларитромицин			+

Примечание:

Очень выраженное влияние на концентрацию препарата (сочетание неэффективно)

Выраженное влияние (высокая вероятность побочных эффектов)

Существенное влияние (имеется вероятность побочных эффектов)

Слабое влияние (следует учитывать)

0 - взаимодействие отсутствует

Нет информации по лекартвенному взаимодействию

Перспективные разработки азолов .

Ведется достаточно много разработок антифунгальных азолов, из которых только вориконазол в настоящее время внедряется в клиническую практику.

Вориконазол (Voriconazole).

Вориконазол, созданный в 1995 г., является производным флуконазола. Он в десятки раз более активен, чем флуконазол, при воздействии против Aspergillus spp., Cryptococcus spp. и Candida spp., включая C. krusei и С. glabrata , резистентных к флуконазолу . Более того, вориконазол показал не только фунгистатическую, но и фунгицидную активность против Aspergillus spp. в концентрациях примерно в два раза выше, чем МИК . Активность in vitro установлена для эндемичных патогенов (Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis и Histoplasma capsulatum ), а также потенциальных патогенов, включая Fusarium spp., Acremonium kilensii, Scedosporium infatum, Trichosporon spp. и Pseudallescheria boydii , резистентных к флуконазолу, итраконазолу и Амф-В . Вориконазол выпускают в лекарственных формах для орального и внутривенного применения, хорошо проникает в ткани организма, включая мозг и цереброспинальную жидкость, низкий уровень побочных эффектов. Биологическая доступность вориконазола - более 80%, однако, следует учитывать, что прием препарата в течение часа после приема пищи уменьшает ее. При поступлении в организм 60% активного вещества связывается с протеинами сыворотки крови. Метаболизм происходит через систему цитохрома Р450: изоферменты CYP2C9, CYP3A4 и CYP 2C19. Вориконазол может ингибировать активность CYP 2C9, CYP2C19 и в меньшей степени - CYP 3A4 .

Позаконазол.

Позаконазол (Posaconazole, SCH -56592) является триазолом второго поколения и структурным аналогом итраконазола. Препарат обладает низкой растворимостью в воде (менее 2 мг/мл), выпускают его только для орального применения (в таблетках по 100 мг и оральная суспензия). Уровень ингибиции C14a - деметилазы у A. flavus и A. fumigatus для позаконазола в 10 раз выше, чем у итраконазола. Период полувыведения составил от 15 до 25 часов и зависел от дозировки. Препарат плохо проникает в спинномозговую жидкость, однако некоторый положительный эффект при поражениях ЦНС отмечен. На экспериментальных моделях показана высокая эффективность против Coccidioides immitis. Исследованиями на животных показано, что достижение концентрации позаконазола в плазме 1-2 мкг/мл было эффективным в эрадикации большинства летальных системных грибковых инфекций . Из побочных эффектов можно отметить головокружение, головную боль, сонливость.

Равуконазол.

Равуконазол (Ravuconazole, BMS-207147), являющийся производным флуконазола, показал высокую активность in vitro и высокую эффективность на экспериментальных моделях инвазивного аспергиллеза, которые были сравнимы с Амф-В, а также более высокую активность, чем итраконазол и флюконазол, против Candida spp. (включая C. krusei ), Coccidioides, Histoplasma, Fusarium и Blastomyces по сравнению с итраконазолом и флуконазолом, сохраняя фунгицидность в концентрации, близкой к МИК. Он также превосходил флуконазол на моделях in vivo при криптококкозе и кандидозе желудочно-кишечного тракта. Период полувыведения был очень длинным и составлял от 5 до 8 дней, при этом отмечали хорошую биодоступность и переносимость . Именно длительный период полувыведения требует изучения в плане подобных эффектов и лекарственных взаимодействий, так как, по другим данным, при экспериментальном инвазивном аспергиллезе у кроликов период полувыведения был 13 часов, и не было отмечено аккумуляции препарата через 6 дней после прекращения лечения .

Эхинокандины и пневмокандины

Эхинокандины - циклические липопротеиновые фунгицидные агенты, которые препятствуют синтезу клеточной стенки вследствие неконкурентной ингибиции синтеза 1,3-b -D-глюкана - энзима, отсутствующего у млекопитающих. Такая ингибиция высоко специфична и даже короткая экспозиция препарата ведет к гибели клетки гриба. Недостатком эхинокандинов является их низкая активность против криптококков. Пневмокандины являются аналогами эхинокандинов (один из классов эхинокандиновых липопротеинов). Название "пневмокандины" связано с тем, что они обладают активностью против Pneumocystis carinii , а также против Candida и Aspergillus spp . Подобно другим аналогам эхинокандинов, пневмокандины мало активны против криптококков.

Первым препаратом этого класса, разрешенным к применению, является каспофунгин (Кансайдас, CancidasФ, МК-0991) фирмы Merck, выпускаемый в лекарственной форме для внутривенного введения (флакон содержит 50 мг препарата, который разводят в 0,9% растворе натрия хлорида). Препарат, прежде всего, предназначен для антифунгальной терапии больных инвазивными формами аспергиллеза, резистентным к стандартной терапии или с непереносимостью других антифунгальных препаратов. Рекомендуемые дозы: в первый день 70 мг один раз, затем 50 мг один раз в день внутривенно. Исследования in vitro показали, что каспофунгин не является ингибитором или субстратом каких-либо энзимов системы цитохрома Р450. Исследованиями на здоровых добровольцах показано, что каспофунгин не взаимодействует с другими антифунгальными препаратами (итраконазолом или Амф-В). Когда каспофунгин назначают вместе с индукторами лекарственного клиренса, такими как рифампицин, дексаметазон, карбамазепин, то доза каспофунгина может быть увеличена до 70 мг, если нет адекватного клинического ответа. Отсутствуют какие-либо данные о возможности применения каспофунгина параллельно с циклоспорином, поэтому такое сочетание пока не рекомендуют. Побочные действия включали лихорадку, флебиты, тромбофлебиты в месте вливаний, головную боль, тошноту, сыпь, покраснение кожи, умеренное повышение уровня ферментов печени и случаи анафилаксии (информация производителя -www.merck.com).

Другие препараты этого класса анидулафунгин (anidulafungin, V-эхинокандин, произв. Versicor) и микафунгин (micafungin, FK-463, произв. Fujisawa) находятся в последней стадии клинических испытаний.

Прадимицины и бенаномицины .

Прадимицины и бенаномицины представляют собой фунгицидные компоненты, которые связываются в кальциезависимом механизме с маннопротеинами клеточной стенки, что вызывает осмотический лизис и вытекание внутриклеточных компонентов, приводящих к гибели грибной клетки. Кальциезависимое влияние на клетки млекопитающих у этих классов антифунгальных агентов не обнаружено. Прадимицины-бенаномицины фунгицидны для многих грибов, включая резистентные к другим антифунгальным агентам. BMS-181184 показал свою эффективность, хотя и меньшую чем традиционный Амф-В, на экспериментальных моделях при аспергиллезе, кандидозе и криптококкозе, хотя клинические исследования на волонтерах были прерваны из-за его гепатотоксичности . В настоящее время исследуют другие водорастворимые соединения из этой группы.

Никкомицины .

Никкомицины являются ингибиторами синтеза хитина, необходимого компонента клеточных стенок грибов.

Никкомицин Z (Nikkomycin Z, SP-920704, производитель Shaman) эффективен in vivo и in vitro против диморфных грибов C. immitis и B. dermatitidis , но только умеренно активен in vitro против C. albicans , Cryptococcus neoformans и Histoplasma capsulatum. Синергическую активность in vitro наблюдали при комбинации никкомицина Z c флуконазолом или итраконазолом против Candida spp ., Сr. neoformans и A. fumigatus и in vivo - против H. capsulatum . Принимают per os ; синнергист с флуконазолом и итраконазолом . Лицензия на никкомицин была приобретена у Байер АГ в 1995 г., главным образом, с целью использования при эндемических микозах в США - североамериканском бластомикозе и кокцидиоидозе. В настоящее время завершает преклинические испытания.

В этой группе лекарственных средств совсем недавно были синтезированы новые антифунгальные соединения (Lys-Nva-FMDP), которые действуют как ингибитор глюкозо-6-фосфат-синтетазы (фермента, который катализирует первую ступень биосинтеза хитина). Установлено подавление роста H. capsulatum in vitro и in vivo, а также отсутствие токсичности при испытании на мышах.

Также создана рекомбинантная человеческая хитиназа, которая была эффективна при экспериментальном кандидозе и аспергиллезе у животных, но показала значительно большую активность в комбинации с традиционным Амф-В.

Аллиламины и тиокарбаматы .

Аллиламины и тиокарбаматы - синтетические фунгицидные агенты, являющиеся ингибиторами фермента скваленоэпоксидазы, который вместе со скваленциклазой переводит сквален в ланостерол. В стенке гриба, если сквален не переходит в ланостерол, конверсия ланостерола в эргостерол блокируется. В результате истощения эргостерола повреждается клеточная мембрана гриба. Существует два аллиламиновых антифунгальных препарата - нафтифин и тербинафин и один тиокарбамат - толнафтат. Нафтифин и толнафтат являются препаратами для местного применения, тогда как тербинафин используют для системной терапии дерматомикозов.

Тербинафин.

Тербинафин показал хорошую активность in vitro против Aspergillus spp., Fusarium spp. , дерматомицетов и других мицелиальных грибов, но вариабельную активность против дрожжеподобных грибов. Однако на экспериментальных моделях он оказался неэффективным при инвазивном аспергиллезе, системном споротрихозе, системном кандидозе или легочном криптококкозе. Тем не менее, была выявлена активность in vitro против Aspergillus spp., Candida spp., включая триазол-резистентные штаммы, и Pseudallescheria вoydii в комбинации с азолами или Амф-В, а также на экспериментальных моделях аспергиллеза в комбинации с Амф-В и при кожном споротрихозе. В настоящее время тербинафин применяют, главным образом, для лечения микозов кожи и онихомикозов, поскольку при приеме внутрь он создает антифунгальные концентрации в ногтевом ложе. Тербинафин неэффективен при лечении отрубевидного лишая, поскольку создаваемые им концентрации в роговом слое не высоки для достаточного лечебного эффекта. Хотя, в отличие от большинства азолов, тербинафин не ингибирует систему цитохрома Р450 и, в частности, изофермент CYP3A4, тем не менее CYP3A4 может играть некоторую роль в метаболизме тербенафина и его лекарственных взаимодействиях. Учитывая, что он все же метаболизируется через другие механизмы печени (только < 5% через систему цитохрома Р450), поэтому некоторые ингибиторы цитохрома Р450 (например, циметидин), могут снижать клиренс тербинафина. Рифампицин увеличивает клиренс фербинафина на 100%. Существует много метаболитов тербинафина, но среди них нет метаболитов с антифунгальной активностью. После приема per os 70-80% тербинафина адсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Прием пищи существенно не влияет на его биодоступность, поэтому тербенафин можно принимать и с пищей и натощак . Тербинафин быстро диффундирует из сосудов (через дерму и эпидермис) и концентрируется в жировом слое. Он также распространяется в волосяные фолликулы, волосы, кожу, богатую сальными железами, сохраняясь в больших концентрациях в волосяных фолликулах и ногтевом ложе. Его концентрации в роговом слое после 12 дней лечения превышают плазменные в 75 раз, а в эпидермисе и дерме - в 25 раз. Клетки крови содержат примерно 8% введенного тербинафина; он отсутствует в поту. Тербенафин подвергается первой ступени метаболизма, который включает не более 5% общей способности цитохрома Р450. Тем не менее, тербинафин осуществляет конкурентную ингибицию CYP2D6, что следует учитывать при совместном применении с препаратами, метаболизирующимися этими изоферментами (напр. амитриптилин).

Солдарины .

Солдарины представляют собой новый класс потенциальных противогрибковых агентов, которые подавляют синтез протеинов у патогенных грибов. Основная мишень их действия фактор элонгации 2.

Исследуют довольно много новых солдаринов, включая GM -193663, GM-237354 и др. Некоторые из этих компонентов имеют активность in vitro против Candida spp., Aspergillus spp., Cryptococcus neoformans, Pneumocysti. carinii и некоторых других грибов. Получен синнергический эффект при сочетании солдаринов с Амф-В, итраконазолом и вориконазолом против Aspergillus spp. и Scedossporium apiospermum . Высокая эффективность доказана in vivo при кандидозе и превмонии, обусловленной Pneumocystis carinii . Вероятно, что дальнейшие исследования в этой области будут продолжены.

Катионические пептиды .

Катионические пептиды естественного и искусственного происхождения встраиваются в эргостерол и холестерол мембраны стенки гриба, что ведет к лизису клетки. Эти пептиды обладают антифунгальной активностью против Aspergillus spp., Candida spp., Cryptococcus neoformans и Fusarium spp.

Естественные катионические пептиды включают цекропины (cecropins), дермазептины, индолицин, гистатины, BPI (Bactericidal Permeability-Increasing) -фактор, лактоферрин и дефензины (defensins). Синтетический катионический пептид - доластин-10 имеет своей мишенью интрацеллюлярный тубулин и потенциальную фунгицидную активность против Cr. neoformans .

Из этой группы преклинические испытания проходит Микопрекс (MycoprexД производство Xoma), полученный из человеческого BPI-фактора, продуцируемого нейтрофилами.

Выбор препаратов при различных микозах представлен в таблице 7.

Таблица 7.

Препараты выбора при различных грибковых инфекциях.

Заболевание	Лечение
Канидоз: Кандиемия Острый диссеминированный Хронический диссеминированный (гепатоспленический)	Флуконазол
Криптококкоз: Легочный Диссеминированный С поражением ЦНС Превентивная при ВИЧ-инфекции	Амфотерицин В или флуконазол Амфотерицин В или флуконазол Амфотерицин В или флуконазол Флуконазол
Аспергиллез	Стандартный амфотерицин В или липосомальные формы. Итраконазол как препарат второй линии.
Кокцидиоидомикоз Легкой и средней тяжести (легочный, диссеминированный) Тяжелый	Флуконазол Амфотерицин В или флуконазол
Бластомикоз Легочный Экстрапульмональный Выраженный острый Менингит	Итраконазол Итраконазол Амфотерицин В Амфотерицин В
Споротрихоз: Лимфоузлов и кожи Костей и суставов Легочный ЦНС Выраженный диссеминированный	Итраконазол Итраконазол Итраконазол Амфотерицин В Амфотерицин В
Трихоспороз	флуконазол б амфотерицин В
Фузариоз	Амфотерицин В обычный или липосомальный
Зигомикоз (Mucor spp.)	Амфотерицин В
Паракокцидиоидомикоз Легкой и средней степени тяжести Тяжелый	Итраконазол Амфотерицин В
Псевдоаллешериоз	Кетоконазол или итраконазол

(С использованием данных Andriole V.N., 1999 )

Литература:

1. Vanden Bossche H., Marichal P., Odds F. Molecular mechanisms of drug resistance in fungi// Trends Microbiol.-1994.-Vol.2.-P.393-400.
2. Hazen E. , Brown R. Two anfungal agents produced by a soil actinomycete// Science.-1950.-Vol.112.- P.423.
3. Andriole V. T., Kravetz H.M. The use of amphotericin B in man// JAMA.-1962.-Vol.180.- P.269-272.
4. Georgiev V. S. Treatment and developmental therapeutics in aspergillosis//Respiration.-1992.-Vol.59.-P.291-302.
5. Aisner J. , Schimpff S.C., Wiernik P.H. Treatment of invasive aspergillosis: Relation of early diagnosis and treatment to response //Ann.Intern. Med.-1977.-Vol.86.-P.539-543.
6. Heidemann H. Th., gerkens J.F. et al. Amphotericin B nephrotoxiciti in humans decreased by salt repletion//Am.J.Med.-1983.-Vol.75.-P.476-481.
7. Gonzalez C.E., Giri N., Shetty D. et al. Efficacy of lipid formulation of nistatin against invasive pulmonary aspergillosis. In:Proceedings and Abstracts of the 36 th Intersciences conference on Antimicrobial Agent and Chemotherapy. Washington,DC: American Society for Microbiology, 1996.-Abstr. B54-P.31.
8. Karger S. Owerview of SPA-S-843 in vitro activity against filamentous fungi//Chemotherapy.-2000.-Vol.46.- P.28-35.
9. Graybill J.R. Azole therapy in systemic fungal infections. Diagnosis and therapy of systemic fungal infection.Raven Press, N-Y., 1989.- P.P.133-144.
10. Sugar A. M., Alsip S.G. et al. Pharmacology and toxicity of high-dose ketoconazole// Antimicr Agents Chemother.-1987.-Vol.31.- P.11874-1878.
11. Chin T. , Fong I.W., Vandenbroucke A. Pharmacokinetic of fluconazole in serum and cerebrospinal fluid in a patient with AIDS and cryptococcal meningitis//Pharmacotherapy.-1990.-V0l.10(4).-P.305-307.
12. Ryley J.F . Chemotherapy of fungal diseases. Berlin: Springer-Verlag, 1990.-558 p.
13. Edvards D. J. Oral antifungals In: Metabolic drug interaction (Ed. Revy R.H., Trummel K.E., Trager W.F., Hansen P.D., Eichelbaum A.K.)- Lippincott.Philadelphia, 2000, 793 p.
14. Cooker P.J, Tomlinson D.R., Parking J. et al. Interaction between fluconazole and rifampicin//B.M.J.-1991-Vol.301.- P.818.
15. Anaissie E. J., Kontoyannis D.P. et al. Safety plasma concentration And efficacy of high-dose fluconazole in invasive mold infection// J. Infect. Dis.-1995.-172-P.599-602.
16. Backman J. T., Rivisto K.T., Wang J.-Sh., Neuvonen P.J. Antifungals In: Metabolic drug interaction (Ed. Revy R.H., Trummel K.E., Trager W.F., Hansen P.D., Eichelbaum A.K.)- Lippincott.Philadelphia, 2000.- 793 p.
17. Kawakami M., Suzuki K., Ishizuka T. et al. Effect of grapefruit juice on pharmakinetic of itraconazole in healthy subjects// Int.J.Clin.Pharmacol.Ther.-1998.-Vol.36.- P.306-308.
18. Vanderwoude K., Vodelaers D. et al. Concentration in plasma and safety of 7 days of intravenous itraconazole followed by 2 weeks of oral itraconazole solution in patients in intensive care unit// Antimicrob. Agents Chemother.-1997.-Vol.41.-P.2714-2718.
19. Simons K.J.,Simons P.E. H1-receptor antagonists: pharmacokinetics and clinical pharmacology. Histamine and H1-receptor antagonists in allergic diseases In: Clinical allergy and immunology (Ed. M.A.Kaliner).-M.Dekker.-N-Y.-1996.-Vol.7.-P.175-213.
20. Lasar J. D., Wilner K.D. Drug interaction with fluconazole//Rev. Inf. Dis.-1990.-Vol.12, suppl.1.- P.327-333.
21. Como J.A., Dismukes W.E. oral azole drugs as systemic antifungal therapy//N.Engl.J.Med.-1994.-Vol.330.-263-272.
22. Hitchcock C.A., Pye G.W., Oliver G.P. et al. UK-109, 496, a novel, wide-spectrum triazole derivate for treatment of fungal infections: antifungal activity and selectivity in vitro In:Proceedings and Abstracts of the 35 th Intersciences conference on Antimicrobial Agent and Chemotherapy. Washington, DC: American Society for Microbiology, 1995.-Absstr. F72.-P.125.
23. Denning D. , del Favero A., Gluckman E., Norfolk D. et al. UK-109, 496, a novel, wide-spectrum triazole derivate for treatment of fungal infections: clinical efficacy in acute invasive aspergillosis// In:Proceedings and Abstracts of the 35 th Intersciences conference on Antimicrobial Agent and Chemotherapy. Washington,DC: American Society for Microbiology, 1995.-Abstr. F80.-P.126.
24. Sutton D.A., Fothergill A.W., Barchiesi F.J. et al. In vitro activity of voriconazole against dimorphic fungi In:Proceedings and Abstracts of the 36 th Intersciences conference on Antimicrobial Agent and Chemotherapy. Washington,DC: American Society for Microbiology, 1996.-Abstr. F85-P.114.
25. Radford S.A., Johnson E.M., Warnock D.W. In vitro studies of activity of voriconazole (UK-109,496), a new triazole antifungal agent, against emerging and less common mould pathogens// Antimicrob. Agents Chemother.-1997.-Vol.41.-P.841-843.
26. Purkins L. Voriconazole: Pharmacokinetic profile of a new azole (Abst. L-23)// In: 6 th Congress of the European Confederation of medical mycology Society.-Barselona, 2000 (Revista de Iberoamericana Micologia.-2000.-Vol.7,ф3.-P.114).
27. Nomeir A. A., Kumari P., Loebenberg D. et al. Bioavailability of SCH56592, a new broad spectrum triazole antifingal agent, from various formulations In: Proceedings and Abstracts of the 36 th Intersciences conference on Antimicrobial Agent and Chemotherapy. Washington, DC: American Society for Microbiology, 1996.-Abstr. F103-P.117.
28. Saxon M. Interscience conference on antimicrobial agent and chemotherapy -40 th meeting (Part IX)- Toronto, Canada.-17-20 September, 2000.
29. Roberts J. , Schock K., Marino S., Andriole V.T. Efficies of two antifungal agents, The triazole ravuconazole and the echinocandin LY-303366, in an experimental model of invasive aspergillosis//Antimicrob. Agents Chemother.-2000.-Vol.44(12).-P.3381-3388.
30. Andriole V.N. Current and future antifungal therapy: new targets for antifungal agents// J. Antimicr. Chemother.- 1999.- Vol.44.- P. 151-162.
31. Martinez A. , Aviles P., Jimenez E. Activities of soldarins in experimental models of candidiasis, aspergillosis and pneumocystosis// Antimicrob. Agents Chemother.-2000.-Vol.44(12).-P.3389-3394.

24.10.2018

Грибковые заболевания занимают первое место среди дерматологических проблем. Заразиться инфекцией можно где угодно. Болезни грибковой природы могут протекать бессимптомно или заявлять о себе более красноречиво – пятнами на теле, зудом, глубокими повреждениями кожи. Чтобы вылечить грибок врачи нередко назначают Ламизил. Это целая линейка препаратов, главное преимущество которых – быстрый эффект.

Формы выпуска

Название Ламизил присвоено нескольким лекарственным формам с единым активным веществом – тербинафином. Наиболее часто назначают Ламизил в виде крема. Его выпускают в двух фасовках – по 15 г и 30 г. Популярностью пользуется Ламизил спрей. Это жидкий раствор для наружного применения. Выпускают в различном объеме – по 15 и 30 мл. Альтернативой крему выступает дермгель. Данная лекарственная форма выпускается только по 15 г. Для быстрого излечения грибка существует специальный препарат – Ламизил Уно. Являет собой накожный раствор, упакованный в миниатюрный металлический тюбик. При серьезных дерматомикозах врачи назначают Ламизил в таблетках. Их продают по 14 штук в картонной упаковке.

Действующее вещество

Активный компонент всех препаратов из линейки Ламизил –тербинафин. Вещество существенно отличается от других соединений с противогрибковыми свойствами. Для него характерен широкий спектр действия (активен против дрожжевых, плесневых некоторых диморфных грибок). Тербинафин убивает самых распространенных возбудителей лишаев на теле и дерматомикозов на стопах – трихофитонов и микроспорумов. Это соединение с липофильными свойствами (растворяется в жирах). Оно обладает высоким показателем биодоступности хорошо связывается с белками крови, разносится во все ткани и органы. Тербинафин накапливается в коже, сальных железах, волосяных фолликулах. За счет этого вещество убивает грибок в тех местах, куда не всегда могут проникнуть лекарства для наружного применения.

Фармакологические свойства

Средства Ламизил для наружного применения убивают грибки на поверхности, внутри эпидермального (наружного) и глубинных слоев. Для повышения проникающей способности тербинафина, в составе все препаратов есть специальные проводники – органические спирты.

Ламизил раствор (в форме спрея) и дерамгель обладают примерно равными свойствами. Они хорошо распределяются на поверхности кожи, подходят для лечения обширных микозов кожи. Вещества не делают ее поверхность жирной, быстро высыхают, что оптимально при грибке, сопровождающемся мокнутием или опрелостями (в складках кожи). Кроме того, эти средства не пачкают одежду, не требуют втирания, что существенно ускоряет их нанесение.

Кремообразный Ламизил назначают при микозах, сопровождающихся сухостью, а также при поражениях слизистых оболочек (гениталий, наружного уха). Этот препарат обладает легкими увлажняющими свойствами, устраняет дискомфорт связанный с гиперкератозом и сухостью. Крем требует втирания, менее глубоко проникает в дерму Курсы лечения с его использованием несколько дольше, чем растворами.

Ламизил УНО – уникальный противогрибковый препарат. Специальный состав раствора при воздействии с кожей и воздухом образует на коже тонкую полимерную пленку. Она устойчива к воде, однако растворяется мылом и органическими растворителями. После нанесения раствор полимеризируется сразу. Это обеспечивает длительный контакт кожи с препаратом. Активный компонент переходит из пленки в роговые слои дермы в высоких концентрациях. Он убивает грибок и сохраняет активность на долгое время. Такое свойство обеспечивает профилактический эффект на 3 месяца.

Таблетки Ламизил назначают для лечения кожных микозов и грибка ногтей (онихомикоза). Другие формы Ламизил не могут оказать лечебное действие при поражении ногтевых пластин. При онихомикозе важно, чтобы препарат проникал во все слои ногтя. Наружные средства Ламизил на такое не способны. Зато таблетки отлично борются с дерматомикозами, сопровождающимися воспалением.

Показания

Показания к применению для наружных препаратов Ламизил одинаковы. Их назначают при дерматомикозах гладкой кожи и волосистых частей тела, стоп. В числе показаний самые распространенные грибковые заболевания дермы – паховая и межпальцевая эпидермофитии, «стопа атлета», стригущий и отрубевидный лишай, себорейный дерматит. Лекарственную форму врач подбирает исходя из интенсивности проявлений и сопутствующей симптоматики.

Таблетки назначают при грибковых поражения ногтей и кожи под волосами, а также при всех осложненных или обширных микозах на теле (дерматомикоз стоп, голеней, туловища, в паху, кандидоз кожи).

Таблетки Ламизил не применяют при разноцветном (отрубевидном) лишае.

Способ применения

Инструкция по применению Ламизил спрея: С помощью встроенного дозатора раствором обильно орошают пораженные участки кожи. Втирать средство рукой нет необходимости. Раствор хорошо распределяется сам и быстро высыхает. При заболеваниях кожи стоп, туловища, в паху, раствор наносят 1 раз в сутки (2 раза – при ярко выраженной симптоматике) на протяжении 7 дней. При отрубевидном лишае препарат применяют 2 недели.

Ламизил дермагель наносят на зоны дерматомикоза ладонью. Небольшое количество средства выдавливают из тюбика на пальцы, равномерно распределяют гель мягкими поглаживающими движениями. Кратность и продолжительность применения аналогичны таковым для спрея.

Инструкция по применению Ламизила мази: небольшое количество средства выдавливают на пальцы, втирают в пораженные участки кожи на протяжении 3-5 минут. При дерматомикозе на стопах, отрубевидном лишае и кандидозе кожи, препарат используют 1-2 раза в день (в зависимости от симптоматики), на протяжении 2 недель. При заболеваниях гладкой кожи туловища, достаточно применять крем 7 дней подряд, раз в сутки.

Ламизил Уно наносят на вымытые, хорошо просушенные стопы. Ладони также должны быть полностью сухими. На руку выдавливают примерно половину содержимого тюбика, распределяют по стопе, начиная с межпальцевого пространства и пальцев. Своды стопы (боковые поверхности) обрабатывают на высоту 1.5 см. Даже если симптомы грибка есть только на одной конечности, смазывать следует обе ноги. После распределения средства, стопы просушивают на воздухе. После полного высыхания раствора можно надеть носки. Ноги не следует мыть 24 часа. В дальнейшем за стопами ухаживают в обычном режиме, исключая трение пемзой, мочалкой или полотенцем.

Преимуществом наружных средств Ламизил выступает более короткий (по сравнению с остальными лекарствами) курс лечения.

Инструкции по применению таблеток должен давать врач. Зачастую препарат назначают по 1 таблетке в сутки. При поражениях кожи на голове, стопах, туловище, курс лечения длится 2-4 недели. При онихомикозе Ламизил назначают на 1.5-3 месяца.

Передозировка

При наружном применении Ламизила передозировка маловероятна. Поступление в организм высоких доз препарата возможно при проглатывании раствора или содержимого тюбиков, так как через кожу проникает мизерное количество активного вещества. Таблетки можно передозировать, если выпить более 3 штук за раз.

Интоксикация Ламизилом проявляется тошнотой, рвотой, болями в животе. Лечение подразумевает промывание желудка и прием сорбентов (активированный уголь).

Побочные действия

При использовании крема или растворов Ламизил возможны местные реакции чувствительности – раздражение в зоне регулярного нанесения, сухость, жжение, крапивница. При приеме таблеток внутрь возможны диспепсические расстройства (нарушения стула, тошнота, вздутие), дисфункции органов кроветворения. Ламизил может нарушать работу печени и почек, вплоть до развития недостаточности этих органов (при продолжительном лечении в высоких дозах).

Противопоказания

Препараты из линейки Ламизил противопоказаны только в случае индивидуальной чувствительности больного к тербинафину и вспомогательным компонентам средств. В детской практике применяют только крем (с 12 лет). Все остальные препараты назначают лицам старше 18 лет. Таблетки должен рекомендовать врач. Перед применением желательно оценить состояние внутренних органов (с помощью биохимического анализа крови). При нарушениях в функционировании сердца, печени, почек, Ламизил назначают с осторожностью, на максимально короткие сроки.

Беременность и лактация

Все формы Ламизила нежелательно применять при лактации. Средство проникает в системный кровоток в незначительных количествах, но даже они попадают в грудное молоко. Препарат может негативно влиять на рост и развитие новорожденного. При острой необходимости лечения таблетками, грудное вскармливание прекращают.

Беременным женщинам противогрибковые средства назначают только в крайних случаях (по жизненным показаниям). В испытаниях Ламизил не участвовали будущие мамы. Исследования на животных не подтвердили способность вещества вызывать мутации или аномалии развития плода. Однако объективных доказательств, которые подтвердят безопасность Ламизила для беременных, нет.

Аналоги

На фармацевтическом рынке представлено довольно много препаратов на основе тербинафина. Все они действуют так же, как Ламизил. Средства выпускают различные компании, что сказывается на их цене. Ламизил — один из самых дорогих противогрибковых препаратов. Аналоги подешевле:

• спреи с тербинафином – Термикон (240-260 рублей за 15 мл, 440-460 рублей за 30 мл), Фунготербин (420-460 рублей за 30 мл);
• кремы – Тербизил крем (270-310 рублей), Бинафин (170-200 рублей), Фунготербин (320-340 рублей);
• таблетки – Тербизил (950-1000 рублей), Бинафин (620-680 рублей); Термикон (500-550 рублей).

Стоимость по формам выпуска

Большой спрей Ламизил (30 мл) стоит 750-790 рублей, маленький (15 мл) – 590-620 рублей. Крем в большом тюбике можно купить за 880-920 рублей, в маленьком – 550-610 рублей. Дермгель Ламизил стоит 560-600 рублей. 14 таблеток Ламизил отпускают и з аптеки по 2100-2270 рублей.

При развитии заболевания грибковой этиологии остро стоит проблема выбора — препаратов в аптеке масса, но выбрать нужно тот, который поможет в кратчайшие сроки, а также оставит как можно меньше побочных эффектов.

К противогрибковым препаратам относятся несколько групп — азоловые, полиеновые и аллиламиновые лекарственные средства. Кроме того существуют препараты вне данной классификации.

По этой причине неудивителен вопрос о рациональном выборе препарата для лечения при таком разнообразии медикаментов. Наиболее популярными и разрекламированными лекарствами являются азолы, которые включают в себя такие препараты, как Флуконазол и Итраконазол (Ирунин). Перед пациентами часто встает выбор, что лучше — Флуконазол или Итраконазол.

О чем в этой статье?

Что выбрать Флуконазол или Интраконазол?

Так как оба медикамента относятся к одной фармгруппе антимикотических средств, то возникает вопрос о том, какой из препаратов лучше и можно ли эти медикаменты совмещать при проведении комплексной антигрибковой терапии. Большинство врачей сходятся во мнении, что эти лекарства не следует принимать совместно, так как такая терапия способна увеличить риск появления побочных эффектов и негативно сказаться на общем состоянии здоровья больного, страдающего от микотической инфекции.

При сравнивании этих двух медпрепаратов можно изначально заметить существенную разницу в стоимости. Итраконазол имеет цену на территории России в пределах 390-460 рублей, а Флуконазол всего 35-60 рублей.

Оба средства имеют широкий спектр действия и обладают ярко выраженными фунгицидными свойствами. Оба препарата не рекомендуется применять для проведения терапии в период беременности и лактации.

Каждое из этих средств вызывает небольшое количество побочных эффектов, но комбинировать их не следует.

Краткая характеристика Итроконазола — его свойства и состав

В состав Итраконазол входит одноименное активное вещество, которое борется со многими видами грибковых возбудителей. Его действие основано на том, что итраконазол — производное триазола, угнетает клеточную стенку грибка, тем самым возбудитель лишается защитного слоя и погибает. Эффективен против таких грибков, как Кандида, Аспергилла, Гистоплазма, Трихофитум и Эпидермофитум. Спектр его действия крайне широк, что позволяет назначать его в самых тяжелых и комбинированных случаях.

Принимается препарат внутрь, при этом его наибольшее количество в биологических жидкостях достигается спустя 4-5 часов. Период полувыведения составляет 15-17 часов. Для того чтобы концентрация оставалась стабильной длительное время и патогенная флора подвергалась воздействию, необходимо пить препарат регулярно, не пропуская и увеличивая дозу. В крови концентрация увеличивается постепенно, достигая максимума спустя 6 часов. Препарат трансформируется в печени, при этом переносится специальными белками. Особенностью лекарства является его депонирование в клетках, которые богаты кератином, к таким относится кожа, волосы и ногти. Постепенно препарат уходит из тканей, это зависит от того, какая скорость кожной регенерации у человека.

В клетках слизистых оболочек срок составляет не более трех дней.

Особенности применения Итраконазола

Основным показанием, при котором назначается Итраконазол (Ирунин), является грибковое поражение кожного покрова, волос, ногтей и слизистых оболочек. Также он используется при молочнице, в частности при заболеваниях влагалища и кишечника. Препарат применяют в дерматологии, офтальмологии и оториноларингологии.

Itraconazole используется при системных грибковых патологиях, например при микозах внутренних органов. При микозном менингите лекарство назначается в качестве препарата резерва.

Способ применения препарата — пероральный. Пить его нужно обязательно после приема пищи, желательно богатой витаминами и микроэлементами. Это необходимо для того, чтобы лекарство лучше проникало в кожные покровы, и оказывало терапевтический эффект. Наиболее оптимальными считаются продукты, содержащие жиры — мясо, рыба, орехи. Принимать медикамент необходимо по 2 капсулы дважды в день, в течение месяца. После этого необходимо обязательно сделать перерыв в приеме для того, чтобы печень восстановила свои функциональные возможности и не возникло передозировки. Если у пациента есть тяжелые сопутствующие заболевания иммунной системы, необходимо увеличивать дозу, чтобы предотвратить рецидив.

Несмотря на хорошее действие на организм, Irunin может влиять на разные системы организма, такие как:

1. Центральная нервная система. У многих пациентов прием препарата может сопровождаться неприятными ощущениями в области лба или затылка, мигренеподобными состояниями.
2. Аллергия на любой компонент препарата, которая усиливается в зависимости от дозы. Так, при передозировке препарата может развиться реакция, схожая с отеком Квинке. Также нередки явления крапивницы и нестерпимого кожного зуда.
3. Поражение органов пищеварительной системы может проявиться такими признаками, как боль в эпигастральной области, тошнота, позывы к рвоте или отрыжка. Нередки такие проявления, как расстройство стула по типу диареи или запора, также у части пациентов наблюдается метеоризм.
4. Изменения со стороны крови, может возникнуть анемия или лейкоцитопения.

Пациентам с поражением печени не стоит принимать данный препарат, так как это может быть чревато развитием токсического гепатита и, в последствие, цирроза и печеночной недостаточности.

Помимо этого возможны проходящие поражение органов слуха и зрения — после прекращения использования лекарства данные симптомы исчезают.

Краткое описание Флуконазола — фармакологические свойства и состав

Флуконазол - это противогрибковый препарат, который, как и Итраконазол, обладает широким спектром активности против грибковых возбудителей.

Механизм действия активного вещества — угнетение клеточной стенки и ферментов микроорганизма, что приводит к гибели возбудителя. К тому же, высокая концентрация лекарства в коже и ее придатках позволяет угнетать размножение патогенной флоры.

Действует более избирательно на клетки грибка, в отличие от Итраконазола, который имеет больше отрицательных воздействий на организм, в частности на цитохромы клеток человека.

Используется как противогрибковое средство резерва. Это означает, что Флуконазол используется при самых серьезных и жизнеугрожающих состояниях, таких как массивная трансплантация и последующая грибковая инфекция внутренних органов. Также крайне эффективен препарат при проведении химио- и лучевой терапии у больных со злокачественными процессами. Хорошо сочетается с антибиотиками и цитостатиками. Наилучший эффект дает в комбинации с , действующее вещество — terbinafin.

При приеме Флуконазола не имеет значения качество и калорийность пищи, которая употребляется. Пить его можно как после еды, так и натощак. В отличие от Итраконазола, он не так активно связывается белками плазмы, но, несмотря на это, также трансформируется в печени. Наибольшая концентрация препарата достигается к третьим суткам приема за счет того, что в первый прием пациенту выдается двойная доза. Это позволяет ликвидировать большое количество возбудителя за один раз.

В крови и других жидкостях, концентрация препарата одинакова. Это нужно учитывать в тех случаях, когда лечение происходит во время беременности и кормления грудью. Нужно учитывать риски для матери и плода, и только после этого назначать терапию.

Наивысшая концентрация препарата оказывается в коже и ее придатках — волосах и ногтях. Препарат в них накапливается постепенно, равно, как и выводится. Из кожи лекарство выходит спустя неделю после прекращения приема, из ногтей – в течение шести месяцев.

Выведение препарата через почки обеспечивает период полувыведения на уровне 25 часов.

У людей с нарушенной функцией почек и мочевыделения, этот процесс нарушается и удлиняется.

Особенности применения препарата Флуконазол

Основным показанием для назначения данного препарата является массивное или глубокое грибковое поражение кожи, ее придатков или внутренних органов. Препарат действует даже в таких сложных случаях, как грибковый менингит. При микозном сепсисе этот препарат широко используют в качестве основного метода лечения. У пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита данный медикамент используется в качестве постоянного профилактического средства, которое предотвращает массивное размножение грибковых микроорганизмов.

Fluconazole применяют при ношении протезов, в частности зубных, когда есть опасность развитие устойчивого грибкового поражения.

Этот препарат противопоказан людям, которые имеют аллергическую предрасположенность, к одному или нескольким компонентам препарата. В этом случае лучше заменить препарат на другой, с составом, аналогичным по действию, но другим по структуре.

Не стоит принимать Флуконазол вместе с такими препаратами, как Эритромицин и Амиодарон - это может потенцировать их действие на организм, и привести к развитию множества побочных эффектов.

Тем людям, у которых есть почечная или печеночная недостаточность, необходимо принимать препарат крайне осторожно, чтобы не спровоцировать развитие терминальной стадии заболевания. Во время беременности лучше воздержаться от препарата либо же заменить его более безопасным аналогом.

Побочные эффекты, которые может вызвать медикамент:

1. Со стороны пищеварительной системы — резкие боли в животе, не связанные с приемом пищи, также возможна рвота без тошноты, задержка стула и газов.
2. Частыми симптомами со стороны центральной нервной системы является головная боль и головокружения.
3. Очень опасным побочным эффектом считается аллергия на препарат - это может быть как отек гортани, так и массивная кожная реакция с отторжением эпидермиса.
4. При наличии заболеваний сердца, таких как ишемическая болезнь или гипертония препарат может вызвать нарушения ритма и изменение вольтажа. Это ощущается болью в груди, чувством нехватки воздуха, тахикардией, сердцебиением.
5. Может развиваться выпадение волос после длительного приема препарата.

Дополнительно со стороны психики возможно неадекватное поведение, развитие психозов, депрессии и галлюцинаций.

ОПРОС: А вы доверяете народной медицине?

нам очень важно ваше мнение!

Онихомикоз является наи-более распространенным заболеванием ногтей. Установлено, что 50 % случаев изменений ногтевых пластинок связано с микотической инфекцией. Эпидемиологические исследования, проведенные в России и зарубежных странах, выявили высокую заболеваемость онихомикозом, которая составила в общей популяции населения от 2 до 13 % . Риск развития онихомикоза наиболее высок у больных старшего возраста. Например, у людей старше 70 лет распространенность онихомикоза стоп может составлять 50 % и выше . Считается, что этому способствуют медленный рост ногтевых пластинок, нарушения периферического и магистрального кровообращения у лиц пожилого возраста . Высокую частоту онихомикоза выявляют также у больных с иммунодефицитными состояниями (в том числе у больных СПИДом) и у больных сахарным диабетом .

Часто больные и некоторые врачи воспринимают онихомикоз как исключительно эстетическую проблему. Однако это серьезное заболевание, которое протекает хронически и в случаях возникновения иммунодефицитного состояния, декомпенсации эндокринных заболеваний может стать причиной развития распространенного микоза кожи и ее придатков. Нередко онихомикоз сопровождается развитием тяжелых осложнений, например диабетической стопы, хронического рожистого воспаления конечностей, лимфостаза, элефантиаза . У больных, получающих цитостатическую или иммуносупрессивную терапию, болезнь может стать причиной развития инвазивных микозов. Вот почему лечение онихомикоза является необходимым и должно проводиться своевременно .

Всего несколько десятилетий назад лечение онихомикоза было трудоемким, длительным и малоперспективным. Лекарственные препараты, применявшиеся для лечения грибковых заболеваний кожи и ее придатков, отличались низкой эффективностью и высокой токсичностью. Для достижения положительного результата требовалось длительное лечение или увеличение дозы препаратов, что нередко сопровождалось тяжелыми осложнениями. Некоторые методы лечения были потенциально опасны для жизни пациентов. Например, рентгенотерапия, применение таллия и ртути приводили к развитию у пациентов онкологических заболеваний кожи, заболеваниям головного мозга и внутренних органов.

Появление высокоэффективных и малотоксичных антимикотических препаратов значительно облегчило лечение грибковых заболеваний кожи и ее придатков. Однако результаты применения новых антимикотиков оказались недостаточно удовлетворительными. Контролируемые клинические испытания показали, что эффективность применения системных антимикотиков после окончания лечения составляет от 40 до 80 %, а через 5 лет — от 14 до 50 % . В то же время эффективность терапии онихомикоза повышается при применении комплексных методов лечения, которые предусматривают использование этиотропных препаратов и средств, влияющих на звенья патогенеза . Также в результате клинических испытаний, проведенных в странах Европы, было установлено, что эффективность лечения онихомикоза можно повысить в среднем на 15 % при сочетанном применении антимикотиков системного действия и антифунгального лака, содержащего аморолфин .

Лечение

Для лечения онихомикоза применяют лекарственные средства разные по химическому составу, механизму действия, фармакокинетике, спектру антифунгальной активности. Общим свойством для них является специфическое действие на патогенные грибы. Эту группу составляют азолы (итраконазол, флуконазол, кетоконазол), аллиламины (тербинафин, нафтифин), гризеофульвин, аморолфин, циклопирокс. Для лечения онихомикоза применяют препараты системного действия, относящиеся к группе азолов — итраконазол, флуконазол, а также к группе аллиламинов — тербинафин. Гризеофульвин и кетоконазол для лечения онихомикозов в настоящее время не назначают из-за низкой эффективности и высокого риска развития нежелательных явлений. В качестве средств для наружного применения при онихомикозах используют лаки и растворы, содержащие аморолфин, циклопирокс.

Аллиламины являются синтетическими антимикотиками. Аллиламины преимущественно действуют на дерматомицеты, при этом они оказывают фунгицидное действие. Механизм их действия заключается в ингибировании фермента скваленэпоксидазы, которая принимает участие в синтезе эргостерола — основного структурного компонента клеточной мембраны дерматомицетов. К аллиламинам относятся тербинафин и нафтифин.

Аллиламины активны в отношении большинства дерматомицетов (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp., Malassezia spp. ), возбудителя хромомикоза и некоторых других грибов.

Показаниями для назначения тербинафина внутрь являются онихомикоз, распространенные формы дерматомикозов кожи, микоз волосистой части головы, хромомикоз. Показаниями для наружного применения тербинафина и нафтифина служат ограниченное поражение кожи при микозах, отрубевидный лишай, кандидоз кожи. Тербинафин обладает высокой биодоступностью, хорошо всасывается в ЖКТ независимо от приема пищи. В высоких концентрациях препарат накапливается в роговом слое кожи, ногтевых пластинках, волосах, выделяется с секретами потовых и сальных желез. Абсорбция тербинафина при местном применении составляет менее 5 %, нафтифина — 4-6 %. Концентрация тербинафина и нафтифина в коже и ее придатках значительно превышает МПК для основных возбудителей дерматомикозов. Коррекция режима дозирования тербинафина может потребоваться при сочетанном назначении его с индукторами (рифампицин) или ингибиторами микросомальных ферментов печени (циметидин), так как первые повышают его клиренс, а вторые его понижают.

В результате многочисленных контролируемых многоцентровых сравнительных клинических испытаний было установлено, что тербинафин является наиболее эффективным антимикотиком в терапии онихомикоза (табл. 1).

Тербинафин применяют при распространенном поражении кожи, онихомикозе, хромомикозе, в таких случаях тербинафин назначают перорально. Тербинафин является препаратом выбора в терапии онихомикоза, так как наиболее эффективен по отношению к основных возбудителям онихомикоза — дерматомицетам. Противопоказаниями для назначения аллиламинов являются аллергические реакции на препараты группы аллиламинов, беременность, кормление грудью, возраст до 2 лет, заболевания печени, сопровождающиеся нарушением ее функции (повышением трансаминаз).

Азолы — самая многочисленная группа синтетических антимикотиков. В 1984 г. был внедрен в практику первый системный противогрибковый препарат из группы азолов — кетоконазол, в 1990 г. — флуконазол, в 1992 г. — итраконазол.

Азолы, применяемые в качестве системных препаратов, обладают преимущественно фунгистатической активностью. Важным преимуществом азолов перед другими препаратами является их широкий спектр противогрибковой активности. Итраконазол активен in vitro в отношении большинства возбудителей онихомикоза — дерматомицетов (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp.), Candida spp. (C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. lusitaniae и др.), Aspergillus spp., Fusarium spp., S. Shenckii и др. Флуконазол активен против дерматомицетов (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp.) и Candida spp. (C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. lusitaniae и др.), но не действует на Aspergillus spp., Scopulariopsis spp., Scedosporium spp .

Фармакокинетика у разных азолов различна. Флуконазол (90 %) хорошо всасывается в ЖКТ. Для хорошего всасывания итраконазола необходим нормальный уровень кислотности. Если у пациента, принимающего эти препараты, кислотность понижена, то всасываемость их уменьшается и, следовательно, снижается биодоступность. Всасываемость раствора итраконазола выше, чем у капсул с итраконазолом. Итраконазол в капсулах следует принимать с пищей, а в растворе — натощак.

Итраконазол метаболизируется в печени и выводится из организма через ЖКТ. В небольших количествах он также выделяется сальными и потовыми железами. Флуконазол метаболизируется частично и в основном выводится в неизмененном виде почками (80 %).

Итраконазол взаимодействует со многими лекарственными препаратами. Биодоступность кетоконазола и итраконазола уменьшается при приеме антацидов, холиноблокаторов, Н 2 -блокаторов, ингибиторов протонной помпы, диданозина. Итраконазол является активным ингибитором изоферментов цитохрома Р450 и может изменять метаболизм многих лекарственных препаратов. Флуконазол влияет на метаболизм лекарственных средств в меньшей степени. Недопустим прием азолов с терфенадином, астемизолом, цизапридом, хинидином, так как могут развиться смертельно опасные желудочковые аритмии. Совместный прием азолов и пероральных антидиабетических препаратов требует постоянного контроля за содержанием глюкозы в крови, так как может развиться гипогликемия. Прием непрямых антикоагулянтов группы кумарина и азолов может сопровождаться гипокоагуляцией и кровотечениями — следовательно, необходим контроль гемостаза. Итраконазол может повышать концентрацию в крови циклоспорина и дигоксина, а флуконазол — теофиллина и вызывать развитие токсического эффекта. Требуется корректировка доз и постоянный мониторинг за концентрацией препаратов в крови. Противопоказано совместное применение итраконазола с ловастатином, симвастатином, рифампицином, изониазидом, карбамазепином, циметидином, кларитромицином, эритромицином. Флуконазол не следует применять с изониазидом и терфенадином.

Итраконазол применяют при дерматомикозах (эпидермофитии, трихофитии, микроспории), отрубевидном лишае, кандидозе кожи, ногтей и слизистых оболочек, пищевода, кандидозном вульвовагините, криптококкозе, аспергиллезе, феогифомикозе, споротрихозе, хромомикозе, эндемичных микозах, для профилактики микозов при СПИДе.

Флуконазол применяется для лечения генерализованного кандидоза, всех форм инвазивного кандидоза, в том числе и у иммуноскомпрометированных больных, генитального кандидоза, кандидоза кожи, ее придатков и слизистых. Последнее время благодаря своей безопасности и хорошей переносимости все чаще флуконазол применяется для терапии больных дерматомикозами с поражением как кожи, так и ее придатков (ногтей и волос).

Аморолфин входит в состав лака, применяемого для лечения онихомикоза. Механизм действия аморолфина заключается в нарушении синтеза эргостерола — основного компонента клеточной мембраны гриба. Он оказывает фунгистатическое и фунгицидное действие. Обладает широким спектром действия. Концентрация аморолфина в ногтевой пластинке значительно превышает МПК для основных возбудителей дерматомикозов в течение 7 дней. Поэтому аппликация препарата может осуществляться не чаще 1-2 раз в неделю, что делает его применение экономически выгодным. Противопоказания: аллергические реакции на аморолфин, грудной и детский младший возраст. Лак в качестве монотерапии назначают при поражении не более 1-3 ногтевых пластинок и не более чем на 1/2 по площади с дистального конца. Также аморолфин можно использоваться в сочетании с системными антимикотиками при более распространенном поражении ногтей ( ).

Циклопирокс обладает фунгистатическим действием. Активен в отношении дерматомицетов, дрожжеподобных и мицелиальных грибов, плесеней, а также некоторых грамотрицательных и грамположительных бактерий. Циклопирокс (лак) применяется в качестве монотерапии при поражении не более 1-3 ногтевых пластинок не более чем на 1/2 по площади с дистального конца. Также циклопирокс можно использовать в сочетании с системными антимикотиками при более распространенном поражении ногтей. Противопоказания: аллергические реакции на циклопирокс, грудной и младший детский возраст, беременность и лактация.

• Клинический анализ крови.
• Общий анализ мочи.
• Биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, билирубин, креатинин).
• УЗИ органов брюшной полости и почек (желательно).
• Тест на беременность (желательно).

Лечение фоновых заболеваний. Эффективность применения антимикотиков повышается при коррекции патологических состояний, способ-ствовавших развитию онихомикоза. Перед началом антимикотической терапии у больных с соматическими, эндокринными, неврологическими заболеваниями, с нарушениями кровообращения в конечностях необходимо провести обследование для выявления основного симптомокомплекса, способствовавшего развитию дерматомикозов. Так, основными задачами патогенетической терапии являются улучшение микроциркуляции в дистальных отделах конечностей, венозного оттока конечностей, нормализация уровня тиреотропных гормонов у больных с заболеваниями щитовидной железы, углеводного обмена у больных сахарным диабетом и т. д. В результате многолетних исследований, проведенных в Военно-медицинской академии и Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, установлено, что одной из основных причин развития дерматомикозов являются нарушения со стороны системы гипофиз-гипоталамус-гонады. Это приводит к расстройству кровообращения в дистальных отделах конечностей, нарушениям микроциркуляции, периферической иннервации. Комплекс мероприятий, направленный на коррекцию этих нарушений, включает иглорефлексотерапию, транскраниальную электростимуляцию подкорковых центров головного мозга, назначение препаратов, корригирующих работу симпатической и парасимпатической вегетативной нервной системы. Все это позволяет добиться более быстрого клинического эффекта при терапии дерматомикозов. Проведение патогенетической терапии у больных дерматомикозами с фоновыми заболеваниями целесообразно назначать до начала этиотропного лечения и продолжать ее во время всего курса приема антифунгальных препаратов.

Симптоматическая терапия дерматомикозов, направленная на уменьшение субъективных жалоб больных и объективных проявлений заболевания, не может заменить этиотропную терапию. Однако ее применение в сочетание с антифунгальными препаратами позволяет быстрее добиться улучшения состояния больных, уменьшить чувство дискомфорта и устранить косметический дефект. При онихомикозах наибольшее беспокойство больным доставляют деформированные, значительно утолщенные (гипертрофированные) ногтевые пластинки — онихогрифоз. Для коррекции этого состояния применяют аппаратный педикюр. С помощью аппарата, напоминающего стоматологическую турбину, за короткий промежуток времени механическим путем удаляются измененные участки ногтей, гиперкератотические, роговые массы с кожи, омозолелости. При этом не происходит травматизации матрикса ногтя, и пациент после процедуры остается работоспособен.

При ограниченном поражение ногтей (не более 3 ногтевых пластинок и не более чем на 1/2 по площади с дистального края) применяются препараты для местного применения. Лечение рекомендуется начинать с подчистки пораженного участка ногтевой пластинки при помощи набора «Микоспор», аппаратного педикюра или кератолитических средств. Далее на пораженную ногтевую пластинку наносятся антифунгальные препараты. Раствор аморолфина, содержащий циклопирокс, наносится на ногтевую пластинку 1-2 раза в неделю. Перед нанесением лака не нужно предварительно очищать ногтевую пластинку от предыдущих слоев препарата. Лак наносится ежедневно до полного отрастания здоровой ногтевой пластинки. На 7-й день ногтевая пластинка очищается с помощью любого косметического средства для снятия лака. В литературе встречаются противоречивые сообщения об эффективности этого метода лечения. Указывается процент излеченности больных от 5-9 до 50 %.

При распространенном поражении ногтевых пластинок на пальцах кистей комплекс лечебных мероприятий должен включать назначение системного антимикотика, подчистку ногтей и наружную терапию антифунгальными препаратами. С целью профилактики повторного заражения необходимо обработать перчатки больного, подвергнуть дезинфекции предметы личной гигиены (мочалки, полотенца, пилочки для ногтей, терки и скребки для обработки кожи и ногтей).

Препаратом выбора при лечении онихомикоза любой локализации является тербинафин. Его назначают взрослым и детям весом более 10 кг по 250 мг в сутки в течение 6 нед. Детям от 2 лет весом менее 20 кг тербинафин назначают из расчета 67,5 мг/кг в сутки, от 20 до 40 кг — 125 мг/кг в сутки в течение 6 нед. Препаратами резерва являются средства, содержащие итраконазол и флуконазол. Итраконазол применяется по двум схемам: по 200 мг ежедневно в течение 3 мес или по 200 мг дважды в день в течение 7 дней на первой и пятой неделях с начала терапии. Для лечения онихомикозов у детей итраконазол не назначается. Флуконазол рекомендуется принимать по 150 мг 1 раз в неделю в течение 3-6 мес.

Проведение комплексной терапии, состоящей из приема системного антимикотика, подчистки ногтей, местного применения антифунгальных препаратов, а также противоэпидемиологические мероприятия, обеспечивают высокую эффективность излечения онихомикоза стоп. Тербинафин назначают взрослым и детям весом более 10 кг по 250 мг в сутки в течение 12 и более недель. Детям от 2 лет весом менее 20 кг препарат назначают из расчета 67,5 мг/кг в сутки, от 20 до 40 кг — 125 мг/кг в сутки в течение 12 нед. Флуконазол рекомендуется применять по 150-300 мг 1 раз в неделю в течение 6-12 мес. Итраконазол применяется по двум схемам: по 200 мг ежедневно в течение 3 мес или по 200 мг дважды в день в течение 7 дней на первой, пятой и девятой неделях. При поражении больших пальцев стоп рекомендуется проводить 4-й курс пульс-терапии на тринадцатой неделе от начала терапии. Для лечения онихомикозов у детей итраконазол не применяется.

Критериями микологической излеченности онихомикоза являются отрицательные результаты микроскопического и культурального исследования ногтевой пластинки. После окончания лечения итраконазолом и тербинафином здоровые ногтевые пластинки отрастают не полностью, поэтому полное клиническое выздоровление можно наблюдать только спустя 2-4 мес после окончания приема антифунгальных препаратов.

Литература

1. Корнишева В. Г. Микозы кожи и подкожной клетчатки, патогенез клиника, лечение: автореф. дис… д-ра мед. наук. СПб., 1998. 34 с.
2. Levy A. Epidemiology of onychomycosis in special-risk populations // J. Am. Podiatr Med. Assoc. 1997; 87: 546-550.
3. Herikkila H., Stubb S. The prevalence of onychomycosis in Finland // B. J. Dermatol. 1995; 133: 699-703.
4. Руковишникова В. М. Микозы стоп. М., 1999. 317 с.
5. Сергеев Ю. В., Сергеев А. Ю. Онихомикозы. Грибковые инфекции ногтей. М.: ГЭОТАР — Медицина, 1998. 126 с.
6. Cribier B. J., Bakshi R. Terbinafin in treatment of onychomycosis: a review of its efficacy in high-risk populations and in patients with nondermatophyte infections //B. J. Dermatol. 2004; 150: 414-420.
7. Yosipovitch G., Hodak E., Vardy P. et al. The prevalence of cutaneous manifestations in IDDM patients and their association with diabetes risk factors and microvascular complications // Diabetes Care. 1998; 21: 506-509.
8. Rich P. Special patient population: onychomycosis in the diabetic patient // J. Am. Acad. Dermatol. 1996; 35: 10-12.
9. Лыкова С. Г., Немчанинова О. Б., Петренко О. С., Боровицкая О. Н. Рациональная антимикотическая терапия микозов стоп у пациентов с метаболическим синдромом // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2005. № 6. С. 58-60.
10. Sotirion E., Konssidon-Eremondi Th., Kastoridon Ch. et al. Erysipelas and tinea pedis: a 4 years review // JEADV 2004; 18 (2): 385.
11. Корнишева В. Г., Шляпников С. А., Насер Н. Р., Пак Е. Ю. Частота встречаемости микозов стоп у больных рожистым воспалением нижних конечностей // Проблемы медицинской микологии. 2005. Т. 7. № 2. С. 51-52.
12. Gupta A. K., Ryder C., Johnson S. Cumulative meta-analysis of systemic antifungal agents for the treatment of onychomycosis // Br J Dermatol. 2004; 150: 537-544.
13. Разнатовский К. И., Родионов А. Н., Котрехова Л. П. Дерматомикозы. СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2003. 159 с.
14. Baran R., Feuilhade M., Datry A. et al. A randomized trial of amorolfine 5 % solution nail lacquer combined with oral compared with terbinafine alone in the treatment of dermatophytic toenail onychomycosis affecting the matrix region //Br J Dermatol. 2000; 142: 1177-1183.

Л. П. Котрехова , кандидат медицинских наук, доцент
К. И. Разнатовский , доктор медицинских наук, профессор
Н. Н. Климко , доктор медицинских наук, профессор
СПбМАПО, Санкт-Петербург

Отпуск таблеток Бинафин только по рецепту врача.

Форма выпуска

Бинафин производится в двух формах – крем и таблетки.

1% крем однородной белой, мягкой консистенции. Объем тубы 10, 15, 30 г. Применяется наружно, местно.

Таблетки для приёма внутрь белые, круглые, двояковыпуклые. Выпускаются в дозировке 125 мг и 250 мг. Чаще всего в продаже доступен Бинафин по 14 таблеток, но бывают также упаковки фасовкой по 10 и 20 таблеток.

Что выбрать

Для эффективного лечения онихомикоза наиболее рекомендована таблетированная лекарственная форма при наличии показаний для системной противогрибковой терапии, но о необходимости назначения таблеток внутрь может судить только профильный специалист.

Польза от крема очевидна:

• При грибке кожи, который часто сопровождает инфекцию ногтей;
• При корректном совмещении с другими способами лечения. Например, обработка кремом области ногтей требуется после медицинского педикюра;
• Комбинирование с другими лекарственными формами (лак, таблетки) повысит результативность терапии онихомикоза;
• В целях профилактики.

Состав препарата

Действующее вещество обеих форм Бинафина:

Тербинафин гидрохлорид – противогрибковый компонент широкого спектра действия. Справляется с большинством возбудителей онихомикоза.

Вспомогательные вещества крема:

• Кетомакрогол 1000 – эмульгатор, стабилизатор для получения консистенции крема;
• Кетостеариловый спирт – улучшает проникновение веществ, смягчает, создаёт влагоудерживающую плёнку на поверхности кожи;
• Белый мягкий парафин – он же вазелин. Оказывает защитное, смягчающее, заживляющее действие на раздражения, раны. Основа для получения кремовой консистенции;
• Жидкий парафин – или вазелиновое масло, часть основы крема;
• Изопропилмиристат – снижает жирность смеси, улучшает нанесение и распределение крема, обладает смягчающим эффектом;
• Метилпарабен и пропилпарабен – консерванты;
• Натрия фосфат кислый – влияет на химическую стабильность препарата;
• Вода очищенная – растворитель для некоторых компонентов.

Вспомогательные составляющие таблеток:

• МКЦ и крахмал – наполнители для получения таблетки;
• Повидон – связывается с токсинами в крови, ускоряет их выведение;
• Натрия метилпарабен – консервант с выраженной фунгицидной активностью;
• Натрия лаурилсульфат – предназначен для придания формы таблетки, сохранения её консистенции, текстуры (не опасен в этом виде);
• Коллоидальный кремния диоксид – улучшает процесс сохранения стабильности таблетки, положительно влияет на всасываемость активного вещества препарата;
• Магния стеарат – наполнитель;
• Натрия крахмала гликолят – наполнитель, ускоряет процессы распада и биодоступности активного компонента;
• Тальк – служит для покрытия внешней оболочки таблетки.

Аналоги

С составом тербинафина выпускается несколько десятков аналогов. Наиболее известные из них:

• Ламизил. Выпускается в форме таблеток, крема, спрея. Высокая эффективность оригинального препарата отмечается в большинстве случаев применения.
• Тербизил, Экзитер, Атифин. Существуют в тех же лекарственных формах, что и Бинафин. Препараты европейского уровня производства, с клинически тестированной положительной эффективностью.
• Фунготербин. Отечественный препарат высокого качества. Содержит кератолитик мочевину, выпускается в форме крема и геля.

Дешёвые аналоги

Эффективность и хорошая переносимость проверена пациентами у препарата Термикон (Фармстандарт). Положительны отзывы о применении Тербинафина-Канонфарма и Тербинафина (Медисорб).

Одноимённый крем Тербинафин выпускается многими производителями по цене от 60 до 150 р. Однако активности действующего вещества часто недостаточно для лечения хронических инфекций. Поэтому такие препараты лучше использовать для лечения микоза кожи, но явный результат проявляется медленнее, чем у аналогов с более высокой ценой. Также выпускаются недорогие таблетки Тербинафин.

Свойства препарата

Широта действия тербинафина охватывает:

• Дерматофитные грибы:
  1. Trichophyton (T.rubrum, T.mentagrophytes, T.tonsurans, T.verrucosum, T.violaceum);
  2. Microsporum (M. canis);
  3. Epidermophyton floccosum.
• Дрожжеподобные грибы рода:
  1. Candida (Candida albicans);
  2. Pityrosporum.
• Диморфные;
• Плесневелые.

Особенностью тербинафина, соответственно и препаратов линейки Бинафин, является фунгицидное действие против инфекции даже в малых концентрациях вещества. В отношении дрожжевых грибков может проявлять либо фунгицидное, либо фунгистатическое действие, что определяется чувствительностью к определённому виду грибка.

Как действует

Активное вещество препарата подавляет процессы жизнеобеспечения в клетке грибка.

При внутреннем применении препарат накапливается в волосяных структурах, ногтях, тканях кожи, таким образом, создавая условия для постоянного фунгицидного воздействия на инфекцию.

Показания к применению

• Дерматофитные инфекции кожи;
• Дрожжевые инфекции кожных покровов;
• Разноцветный лишай.

Таблетки:

• Онихомикоз;
• Микоз волосистой части головы;
• Грибковые инфекции кожи, в том числе распространённые.

Инструкция по применению

Официальная инструкция по применению в PDF (131 KB).

Способ применения

Крем наносится на околоногтевые участки кожи, так как лучше всего проникает через барьер кожных тканей, но при лечении грибка ногтей также обрабатываются и ногтевые пластины.

1. Средство всегда следует наносить на чистую сухую кожу.
2. Тонкий слой крема слегка втирают до полного впитывания консистенции.
3. На межпальцевые промежутки можно накладывать марлевую повязку для более длительного воздействия средства на поражённый участок.

Свободный край ногтевой пластины, заражённой грибком, обрезают по мере отрастания.

Условия хранения

Срок годности таблеток и крема составляет 3 года. Хранить в сухом месте при температуре, не превышающей 25 °C. Беречь в недоступности для детей.

Дозировка

Таблетки:

Стандартное назначение для взрослых – 1 таблетка 1 раз в день по 250 мг.

Приблизительный курс при терапии онихомикоза составляет от 2 до 6 недель, 6 недель достаточно для лечения ногтей на руках, для ногтей ног продолжительность может составлять 12 недель.

Длительность лечения определяется индивидуально в зависимости от тяжести заболевания. При медленном росте ногтей курс может быть увеличен.

Детям таблетки можно назначать с 2 лет 1 раз в день. Нет информации по применению у детей младше 2 лет и весом менее 12 кг.

Дозировка препарата рассчитывается весу:

• Менее 20 кг - 62,5 мг (1/4 табл. по 250 мг или 1/2 табл. по 125 мг);
• От 20 кг до 40 кг - 125 мг (1 табл. по 125 мг или 1/2 табл. по 250 мг);
• Более 40 кг - 250 мг (1 табл. по 250 мг).

Нет оснований корректировать дозу таблеток для лиц пожилого возраста, следует быть внимательным к противопоказаниям в общем порядке.

Применяют 1 или 2 раза в сутки.

Продолжительность лечения микоза кожи составляет примерно 1-2 недели. Средство следует применять даже после первых видимых улучшений, что позволит избежать рецидива инфекции.

Комплексная терапия онихомикоза требует более длительного использования крема и может составлять 1 месяц и более.

Детям форма крема противопоказана до 12 лет.

Не требуется корректировка дозирования для пожилых пациентов.

Передозировка

Таблетки. При внутреннем применении Бинафина возможны головная боль, головокружение, тошнота, болезненные ощущения в эпигастрии. Лечение – промывание желудка, приём энтеросорбирующих лекарств.

Крем. Не обнаружено случаев передозировки при наружном использовании.

Особенности применения с другими препаратами

Крем. Нет данных в лекарственном взаимодействии.

Таблетки. Исследования на здоровых добровольцах показали незначительную способность к усилению и уменьшению клиренса препаратов, участвующих в метаболизме системы цитохром Р450 (циклоспорин, терфенадин, толбутамид, триазолам и оральные контрацептивы).

Выведение тербинафина замедляют препараты, ингибирующие цитохром Р450 (циметидин) и ускоряют повышающие скорость метаболизма в крови (рифампицин).

Необходима осторожность при одновременном применении препаратов таких групп:

• Селективные трициклические антидепрессанты;
• Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина;
• Ингибиторы МАО типа В;
• Бета-адреноблокаторы.

Схемы применения

Практика терапии онихомикоза доказывает высокую результативность комбинированной терапии. Поэтому совместное применение таблеток Бинафин и местная обработка кремом Бинафин ускоряет наступление выздоровления.

В случае если применение Бинафина совмещено не с Бинафином противоположной лекарственной формы, а с аналогом, прогноз лечения остаётся тот же. К примеру, Ламизил таблетки + Бинафин крем или Бинафин таблетки + Атифин крем.

Противопоказания

• Индивидуальная гиперчувствительность к составу;
• Беременность.

Под присмотром врача

При назначении таблеток женщинам во время лактации, кормление грудью прекращают, так как тербинафин выделяется с грудным молоком.

Побочные эффекты

Крем. Очень редко возможны покраснение, зуд, жжение в месте нанесения средства. В случае проявления нежелательных реакций препарат отменяют.

Таблетки. В целом переносятся хорошо. Любые побочные явления проходят после отмены препарата.

Особая осторожность и целесообразность назначения необходима при хронических заболеваниях печени и почек.

В редких случаях возможны:

• Расстройства пищеварения (потеря аппетита, диспепсия, диарея);
• Кожная аллергия;
• Негативное влияние на мышечную мускулатуру (артралгия, миалгия).

При длительном сохранении побочных действий Бинафин отменяют.

Отзывы

Плюсы и минусы средства

• Относительно невысокая стоимость в сравнении с оригиналом тербинафина гидрохлорида;
• Удовлетворительная переносимость;
• Эффективность против различных возбудителей грибка ногтей;
• Хорошая впитываемость крема.

• Вероятность меньшей эффективности по сравнению с оригинальным препаратом.

Обзор от врача на наиболее близкий аналог бинафина - тербинафин - будет полезен, т. к. рекомендации и действие у средств общие:

Тербинафин от грибка: инструкция по применению

Особенности и состав медикамента

Мазь Тербинафин отлично впитывается кожей. Проникая в глубинные слоя эпидермы, воздействует на клеточную мембрану грибной клетки, которая впоследствии погибает. Максимальная концентрация препарата наблюдается через два часа, после нанесения или употребления внутрь в форме таблеток. Тербинофин не задерживается в организме, выводиться через 24 часа вместе с мочой. Мазь Тербинафин оказывает положительное влияние на кожу, пораженную грибком и герпесом, благодаря компонентам, что входят в состав. Главное действующее вещество тербинафин, дополняется такими компонентами:

• вода очищенная;
• бензиловый спирт;
• дистиллированный грицерол;
• вазелин;
• кислота стеариновая;
• эмульгатор №1;
• триэтаноламин.

Активные вещества, входящие в состав таблетки Тербинафрин, могут вступать в реакцию с медикаментами, вмещающими цитохром Р450 (оральные контрацептивы, Циклоспорин, Толбутамид), а также отмечается не совместимость Тербинафрина тева с Н2-гистаминоблокаторами.

Тербинафин крем активен в борьбе практически со всеми штаммами грибка поэтому, если вы не наблюдаете улучшения, необходимо повторно пройти диагностику. Вполне вероятно, что симптомы могла вызвать другая болезнь, не связанная с грибковым поражением.

Показания к применению

Тербинафин от грибка ногтей используют чаще всего, но помимо быстрого устранения этого недуга, свою эффективность проявила мазь от лишая и герпеса любой локализации. Также препарат имеет такие показания к применению:

• микоз;
• эпидермофития;
• трихофития;
• кандидоз;
• руброфития;
• микроспориоз.

Помимо положительного воздействия, применение препарата может и навредить, особенно если имеется одно из противопоказаний:

• почечная недостаточность;
• нарушения функциональности печени;
• патологические состояния сосудов;
• нарушение обмена белков и углеводов в организме;
• недостаток в организме лактазы;
• угнетения функции кроветворения;
• опухолевые новообразования;
• детский возраст;
• индивидуальна непереносимость средства или гиперчувствительность организма.

Тербинафин при беременности не следует принимать, есть вероятность, что компоненты входящие в состав, могут нарушить развитие эмбриона и вызовут выкидыш. Также препарат способен снижать качественные показатели молока, поэтому в период лактации средство не применяется. Противопоказанием к использованию лекарства является законченный срок годности и нарушенная целостность упаковки.

Для детей при грибке ногтей применяются другие препараты или аналоги Тербинафина тева, так как действие самого активного вещества, пока что до конца не изучено на растущий организм. Также хотелось бы отметить, что не помогает Тербинафрин тева, если в организме присутствует алкоголь, во время терапии нужно обязательно отказаться от спиртных напитков.

Способ использования

Мазь от грибка Тербинафин используется наружно 2 раза в день. Препарат наносят на ноготь в области грибковых поражений или на зону кожи, где отмечается герпетическая сыпь и симптомы лишая. Длительность и дозировку крем Тербинафин от грибка ногтей может иметь разную, схему корректирует лечащий врач на основе состояния пациента и наличия дополнительных заболеваний.

Тербинафин мфф мазь может быть использована в форме компрессов, если имеется обширный кандидоз кожного покрова. Средство плотным слоем наносят на хлопчатобумажную ткань, и прикладывают к зоне поражения. Меняют повязку раз в сутки. Длительность такого лечения противогрибковым средством составляет 14 дней, как утверждают отзывы, этого времени вполне достаточно, чтобы устранить инфекцию.

Очень многие пациенты интересуются, что лучше крем или мазь, на самом деле сказать достаточно сложно. Московская фармацевтическая фабрика выпускает три формы для наружного приема данного препарата и одну для внутреннего. В геле есть самая большая концентрация активного вещества, поэтому его рекомендуют использовать при наличии мокнущих язвочек и при выделении экссудата. Крем наносят, когда рана немного подсохнет, а мазь используют, когда рана сухая.

Грибок ногтей и кожи можно устранять приемом таблеток, как и в случае мази, использование лекарства для лечения ребенка, запрещено. Взрослым показано употребление по 1 таблетке два раза в день на протяжении недели. Запивать медикамент можно только негазированной водой, так средство лучше абсорбируется в желудке.

Если человек проигнорировал список противопоказаний или же скорректировал дозировку на свое усмотрение, у него могут отмечаться, побочные эффекты. При наружном применении средства патологическое состояние будет проявляться в красной сыпи, отечности области поражения грибком, а также сильном зуде. Если лекарство употреблялось перорально, то возможно головокружение, тошнота, рвота и учащенное мочеиспускание.