Снотворные средства Это вещества, способствующие наступлению сна, нормализации его глубины, фазности, длительности, предупреждающие ночные пробуждения.

Различают следующие группы:

1) производные барбитуровой кислоты (фенобарбитал и др.);

2) препараты бензодиазепинового ряда (нитразепам и др.);

3) препараты пиридинового ряда (ивадал);

4) препараты пирролонового ряда (имован);

5) производные этаноламина (донормил).

Требования, предъявляемые к снотворным средствам:

1. Должны действовать быстро, вызывать глубокий и продолжительный (6-8 ч) сон.

2. Вызывать сон, максимально сходный с нормальным физиологическим сном (не нарушать структуру).

3. Должны обладать достаточной широтой терапевтического действия, не должны вызывать побочных эффектов, кумуляции, привыкания, психической и физической зависимости.

Классификация снотворных средств, исходя из принципа их действия и химического строения

Снотворные средства – агонисты бензадиазепиновых рецепторов

1 Производные бензодиазепина

Нитразепам

Лоразепам

Диазепам

Феназепам

Темазепам

Флуразепам

2. Препараты разного химического строения

Золпидем

Зопиклон

1. Гетероцтклические соединения

Производные барбитуровой кислоты (барбитураты)

Этаминал – натрий

2. Алифатические соединения

Хлоралгидрат

Снотворные средства – агонисты бензадиазепиновых рецепторов

Бензодиазепины - большая группа веществ, препараты которой используют в качестве снотворных, анксиолитических, противоэпи-лептических, миорелаксирующих средств.

Эти соединения стимулируют в мембранах нейронов ЦНС бензодиазепиновые рецепторы, которые аллостерически связаны с ГАМКА-рецепторами. При стимуляции бензодиазепиновых рецепторов повышается чувствительность ГАМКА-рецепторов к ГАМК (тормозный медиатор).

При возбуждении ГАМКА-рецепторов открываются С1-каналы; ионы С1~ входят в нервные клетки, это ведет к гиперполяризации клеточной мембраны. При действии бензодиазепинов увеличивается частота открытия С1-каналов. Таким образом, бензодиазепины усиливают процессы торможения в ЦНС.

Бензодиазепины (БД) стимулируют бензодиазепиновые рецепторы и таким образом повышают чувствительность ГАМКa-рецепторов к ГАМК. При действии ГАМК открыва­ются Cl- каналы и развивается гиперполяризация мембраны нейрона. Фармакологические эффекты бензодиазепинов: 1) анксиолитический (устранение чувства тревоги, страха, на­пряжения); 2) седативный; 3) снотворный; 4) миорелаксирующий; 5) противосудорожный; 6) амнестический (в высоких дозах бензодиазепины вызывают антероградную амнезию примерно на 6 ч, что может быть исполь­зовано для премедикации перед хирургическими операциями).

При бессоннице бензодиазепины способствуют наступлению сна, увеличивают его продолжительность. Однако при этом несколько изменяется структура сна: уменьшается длительность REM-фаз сна (быстрый сон, парадоксальный сон: периоды по 20-25 мин, кото­рые повторяются в течение сна несколько раз, сопровождаются сно­видениями и быстрыми движениями глазных яблок - Rapid Eye Movements).

Эффективности бензодиазепинов в качестве снотворных средств, несомненно, способствуют их анксиолитические свойства: умень­шаются тревога, напряженность, чрезмерная реакция на окружаю­щие раздражители.

Нитразепам (радедорм, эуноктин) назначают внутрь за 30-40 мин до сна. Препарат уменьшает чрезмерные реакции на посторонние раздражители, способствует наступлению сна и обеспечивает сон в течение 6-8 ч.

При систематическом применении нитразепама могут проявиться его побочные эффекты: вялость, сонливость, снижение внимания, за­медленные реакции; возможны диплопия, нистагм, кожный зуд, сыпь. Из других бензодиазепинов при нарушениях сна применяют флунитразепам (рогипнол), диазепам (седуксен), мидазолам (дормикум),эстазолам, флуразепам, темазепам, триазолам.

При систематическом применении бензодиазепинов к ним развивается психическая и физическая лекарственная зависимость. Характерен выраженный синдром отмены: тревога, бессонница, ночные кошмары, спутанность сознания, тремор. В связи с мышечно-расслабляющим действием бензодиазепины противопоказаны при миастении.

Бензодиазепины в целом малотоксичны, но в больших дозах могут вызывать угнетение ЦНС с нарушением дыхания. В этих случаях внутривенно вводят специфический антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил.

Небензодиазепиновые стимуляторы бензодиазепиновых рецепторов

золпидем (ивадал) и зопиклон (имован) мало влияют на структуру сна, не оказывают выраженного миорелаксирующего и противосудорожного действия, не вызывают синдрома отмены и в связи с этим лучше переносятся больными. Снотворные средства с наркотическим типом действия

К этой группе относятся производные барбитуровой кислоты - пентобарбитал, циклобарбитал, фенобарбитал, а также хлоралгид­рат. В больших дозах эти вещества способны оказывать наркотическое действие.

Барбитураты - высокоэффективные снотворные средства; спо­собствуют наступлению сна, предупреждают частые пробуждения, увеличивают общую продолжительность сна. Механизм их снотворного действия связывают с потенцированием тормозного действия ГАМК. Барбитураты повышают чувствительность ГАМКА-рецепторов и таким образом активируют С1 -каналы и вызывают гиперполяризацию мембраны нейронов. Кроме того, барбитураты оказыва­ют непосредственное угнетающее влияние на проницаемость мембраны нейронов.

Барбитураты существенно нарушают структуру сна: укорачивают периоды быстрого (парадоксального) сна (REM-фазы).

Постоянное применение барбитуратов может привести к нарушениям высшей нервной деятельности.

Резкое прекращение систематического приема барбитуратов проявляется в виде синдрома отмены (синдрома «отдачи»), при котором длительность быстрого сна чрезмерно увеличивается, что сопровождается ночными кошмарами.

При систематическом применении барбитуратов к ним развивается физическая лекарственная зависимость.

Пентобарбитал (этаминал-натрий, нембутал) принимают внутрь за 30 мин до сна; длительность действия 6-8 ч. После пробуждения возможна сонливость.

Циклобарбитал оказывает более короткое действие - около 4 ч. Последействие менее выражено. Применяется в основном при нарушениях засыпания.

Фенобарбитал (люминал) действует более медленно и продолжительно - около 8 ч; оказывает выраженное последействие (сонливость). В настоящее время в качестве снотворного средства применяется редко. Препарат используют для лечения эпилепсии.

Острое отравление барбитуратами проявляется коматозным состоянием, угнетением дыхания. Специфических антагонистов барбитуратов не существует. Аналептики при тяжелых отравлениях барбитуратами не восстанавливают дыхания, но повышают потребность мозга в кислороде - кислородная недостаточность усугубляется.

Основными мероприятиями при отравлениях барбитуратами считают методы ускоренного выведения барбитуратов из организма. Наилучшим методом является гемосорбция. При отравлении диализирующимися веществами применяют гемодиализ, при отравлении препаратами, которые выводятся почками хотя бы частично в неизмененном виде, - форсированный диурез.

К снотворным средствам с наркотическим типом действия относится также алифатическое соединение хлоралгидрат. Не нарушает структуру сна, но в качестве снотворного средства применяется редко, так как обладает раздражающими свойствами. Иногда хлоралгидрат применяют в лекарственных клизмах для прекращения психомоторного возбуждения. Наркотические анальгетики

Боль –это неприятное субъективное ощущение, обладающее в зависимости от его локализации и силы различной эмоциональной окраской, сигнализирующее о повреждении или об угрозе существованию организма и мобилизующее системы его защиты, направленные на осознанное избегание действия вредоносного фактора и формирование неспецифических реакций, обеспечивающих это избегание.

Анальгетические средства (от греч. аn – отрицание, logus - боль) – это группа ЛС, которые избирательно подавляют болевую чувствительность без выключения сознания и других видов чувствительности (тактильная, барометрическая и др.)

Наркотические анальгетики – это ЛС, которые подавляют боль и при повторных введениях вызывают физическую и психическую зависимость, т.е. наркоманию. Классификация наркотических анальгетиков. 1. Агонисты:

Промедол;

Фентанил;

Суфентанил

2. Агонисты – антагонисты (частичные агонисты):

Пентазоцин;

Налбуфин

буторфано

бупренорфин

3. Антагонисты:

Налоксон.

Механизм действия наркотических анальгетиков

Он обусловлен взаимодействием НА с опиатными рецептороми, расположенными приимущественно в пресинаптических мембранах и играющих тормозную роль. Степень сродства НА к опиатному рецептору пропорциональна анальгетической активности.

Под воздействием НА происходит нарушение межнейронной передачи болевых импульсов на разных уровнях ЦНС. Это достигается следующим образом:

НА имитируют физиологическое действие эндоопиоидов;

Нарушается выброс «медиаторов» боли в синаптическую щель и их взаимодействие с постсинаптически расположенными ноцицепторами. В результате этого нарушается проведение болевого импульса и его восприятие в ЦНС. В конечном итоге проявляется анальгезия.

Показания к применению наркотических анальгетиков 1. Для устранения боли у онкологических больных.

2. В послеоперационный период для устранения болевого синдрома, предупреждения шока.

3.При инфаркте миокарда (в предынфарктном состоянии) и при травматическом шоке.

4. При кашле рефлекторного характера, если у больного травма грудной клетки.

5. Для обезболивания родов.

6. При коликах - почечной - промедол (так как он не влияет на тонус мочевыводящих путей), при желчной колике - ликсир. Кодеин можно использовать как противокашлевое средство, если имеет место сухой изнурительный кашель при коклюше, при тяжелой форме бронхита или пневмонии.

Противопоказания к назначению наркотических анальгетиков: 1.расстройства дыхания, угнетение дыхания.

2.Повышение внутричерепного давления, потому что морфин повышает внутричерепное давление, может спровоцировать эпилепсию.

3. Противопоказано назначение наркотиков детям до 2 лет. Это связано с тем, что у детей физиологическая функция дыхательного центра формируется к 3-5 года, и возможно при использовании наркотиков получить паралич дыхательного центра и смерть, так как его действие на дыхательный центр практически отсутствует.

Клиника острого отравления наркотическими анальгетиками

Эйфория;

Беспокойство;

Сухость во рту;

Ощущение жара;

Головокружение, головная боль;

Сонливость;

Позывы к мочеиспусканию;

Коматозное состояние;

Миоз, сменяющийся мидриазом;

Редкое (до пяти дыхательных движений в минуту), поверхностное дыхание;

АД снижено.

Оказание помощи при отравлении наркотическими анальгетиками

Устранение дыхательных расстройств с помощью аппарата ИВЛ с интубацией трахеи;

Введение антидотов (налорфин, налоксон);

Промывание желудка.

Морфин

Фармакодинамика.

1. Эффекты со стороны ЦНС:

Анальгезия;

Седативный (снотворный) эффект;

Угнетение дыхания;

Снижение температуры тела;

Противорвотный (рвотный) эффект;

Противокашлевой эффект;

Эйфория (дисфория);

Снижение агрессивности;

Анксиолитический эффект;

Повышение внутричерепного давления;

Снижение полового влечения;

Привыкание;

Угнетение центра голода;

Гиперпроявления коленного, локтевого рефлексов.

2. Эффекты со стороны ЖКТ:

Повышение тонуса сфинктеров (Одди, желчных протоков, мочевого пузыря);

Повышение тонуса полых органов;.

Угнетение желчевыделения;

Снижение секреции поджелудочной железы;

Снижение аппетита.

3. Эффекты со стороны других органов и систем:

Тахикардия, переходящая в брадикардию;

Гипергликемия.

Фармакокинетика морфина.

При всех путях поступления в организм НА хорошо всасываются в кровь и быстро проникают в мозг, через плаценту, в грудное молоко. Биодоступность при пероральном введении – 60%, при внутримышечном и подкожном введении – 100%. Период полувыведения – 3-5ч. Смах при внутримышечном и подкожном введении через 20 мин. В процессе биотрансформации 35% препарата обратимо взаимодействует с сывороточными альбуминами. В I фазе биотрансформации НА подвергаются диметилированию и диацетилированию. Во II фазе образуются парные соединения с глюкуроновой кислотой. Экскреция – 75% с мочой, 10% с желчью.

Показания к применению морфина

1. Предупреждение болевого шока при:

Остром панкреатите;

Перитоните;

Ожогах, тяжелых механических травмах.

2. Для премедикации, в предоперационном периоде.

3. Для обезболивания в послеоперационном периоде (при неэффективности ненаркотических анальгетиков).

4. Купирование боли у онкологических больных.

5. Приступы почечной и печеночной колик.

6. Для обезболивания родов.

7. Для проведения нейролептаналгезии и транквилоаналгезия (разновидность общего обезболивания с сохранением сознания).

Противопоказания

1. Детям до трех лет и людям пожилого возраста (по причине угнетения дыхания);

2. черепно-мозговые травмы (за счет угнетения дыхания и повышения внутричерепного давления);

3. при ”остром” животе.

Побочные эффекты морфина

1. Тошнота, рвота;

2. брадикардия;

3. головокружение.

Промедол

Фармакологическое действие:

Агонист опиоидных рецепторов (преимущественно мю-рецепторов), оказывает анальгезирующее (более слабое и короткое, чем морфин), противошоковое, спазмолитическое, утеротонизирующее и легкое снотворное действие.

Активирует эндогенную антиноцицептивную систему и таким образом нарушает межнейронную передачу болевых импульсов на различных уровнях ЦНС, а также изменяет эмоциональную окраску боли.

В меньшей степени, чем морфин, угнетает дыхательный центр, а также возбуждает центры n.vagus и рвотный центр.

Оказывает спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру внутренних органов (по спазмогенному эффекту уступает морфину), способствует раскрытию шейки матки во время родов, повышает тонус и усиливает сокращения миометрия.

При парентеральном введении анальгезирующее действие развивается через 10-20 мин, достигает максимума через 40 мин и продолжается 2-4 ч и более (при эпидуральной анестезии - более 8 ч)

Кафедра фармакологии

Лекции по курсу «Фармакология»

тема: Снотворные средства

доц. Н.А. Анисимова

1. Введение

Сон – жизненно необходимый физиологический процесс, состояние проти-воположное бодрствованию, во время которого происходит рост организма и все восстановительные процессы (СГГ).

По современным представлениям сон – это активный физиологический процесс, одна из форм деятельности мозга. Во время сна функционирование гипногенных зон головного мозга (структуры таламуса - неспецифические медиальные ядра, неспецифические ядра гипоталамуса, нисходящая РФ) повышено, а активирующее влияние восходящей части РФ (зона бодрствования) – понижено. Чередование сна и бодрствования связано с изменением в ЦНС концентрации различных медиаторов, ряда гормонов, других БАВ (пептид-сна, аминокислоты). Гипногенная система – холинергическая (М-ХР), а система бодрствования – медиатор НА. Лишение ЦНС сна ведет к губительным последствиям (без сна человек может обойтись 10 дней). Через 3-5 дней – нарушение памяти, внимания, эмоции, работоспособности.

Сон состоит из 2-х фаз: медленный сон (ортодоксальный = переднемозговой) – занимает 70% от общей продол-жительности. Характеризуется появлением медленной высокоамплитудной синхронизированной биоэлектрической активностью нейронов, конц. ГАМК, 5-НТ, пептида дельта сна; миорелаксацией, снижением АД, ЧСС, рефлекторной активности. Недостаток медленного сна приводит к повышенной усталости, апатии, снижению работоспособности.

Быстроволновой сон (парадоксальный = заднемозговой) – составляет 30% от общей продолжительности сна. Электрофизиологическая активность мозга повышена ( типичная для состояния бодрствования). Неправильная, десинхронизирующая, низкоамплитудная биоэл. активность нейронов. Движение глазных яблок,  АД, учащение сердцебиения, сокращение мышц,  кровообращения головного мозга, сновидения. Преобладает действие симпатической нервной системы.

Недостаток быстрого сна → повышенная возбудимость, неврозы; лишение – нарушение психики через 2-3 дня.

В течение ночи М.и Б. сон сменяются 4-6 раз. Смена фаз осуществляется неспецифическими ядрами таламуса. Нарушение структуры сна отражается на здоровье человека.

Бессонницы не существует. Есть нарушения сна (инсомния, гипосомния, диссомния):

нарушен процесс засыпания часто у людей молодого возраста, при неврозах. Ослаблена функция восходящей тормозной системы, гиперфункция лимбической системы. Назначают препараты короткого действия, бензадиазепины.

Человек засыпает, но через некоторое время просыпается и в дальнейшем не может уснуть. Уменьшается общая продолжительность сна. Снижена активность всей гипногенной зоны. Пожилые люди с атеросклерозом мозговых сосудов. Препараты длительного действия.

Сон поверхностный, беспокойный, с частым пробуждением от нез-начительных раздражителей. Кошмарные сновидения. Сон не при-носит отдыха. Снижена активность зон таламуса АРФ. Увеличивается фаза быстрого сна. Препараты длительного действия, увеличивающие глубину сна.

Причиной могут быть:  ЦНС, сильные боли, кашель, заболевание ЦНС…

СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА – вещества,

способствующие нормализации сна: ускоряют развитие сна, увеличивают его глубину и продолжительность.

Требования к снотворным средствам :

Эффективность при приеме внутрь.

Должны давать сон аналогичный естественному.

Короткий Т½.

Отсутствие последствия (дневная сонливость).

Отсутствие “ синдрома отдачи”.

Большинство снотворных средств изменяют фазовую структуру сна, умень-шая продолжительность «быстрого» сна. Отмена снотворных приводит к синдрому «отдачи», когда продолжительность «быстрого» сна определенное время нарастает. Это сопровождается обильными сновидениями, ночными кошмарами, частыми просыпаниями, раздражительностью, утомляемостью, ухудшается работоспособности. Это явление зависит от дозы, срока, применения, группы снотворных.

Отсутствие привыкания, лекарственной. зависимости.

Минимальное количество побочных эффектов.

Общий механизм действия снотворных средств заключается в угнетении передачи нервного импульса в синапах ЦНС. При этом наблюдается повышение активности тормозных медиаторов. (Вещество снотворное – это ГАМК – миметики).

Снотворные средства отличаются по химическому строению, по преимущественному влиянию на различные отделы ЦНС, по характеру влияния на ЦНС.

По химическому строению можно выделить:

Барбитураты

Бензодиазепины (нитразепам, лоразепам, феназепам)

производные ГАМК (натрий оксибутират)

Вещества различного строения (зопиклон, золпидем, донормил)

По принципу действия:

Снотворные с наркотическим типом действия – барбитураты

Сегодня используются редко: а) не высока избирательность в отношении ЦНС, б) небольшая терапевтическая широта

Агонисты бензадиазепиновых рецепторов

1. Бензадиазепины

   Препараты разного строения (зопиклон, золпидем)

Прямые активаторы ГАМК – рец. (ГАМКэргические средства)

Натрия оксибутират

Блокаторы Н 1 – гистаминовых рецепторов

Донормил, дипразин (прометазин)

Зацепилова Тамара Анатольевна
Доцент кафедры фармакологии фармацевтического факультета ММА им. И.М. Сеченова

Снотворные средства применяются с целью облегчения засыпания и обеспечения нормальной продолжительности сна.

Современные снотворные средства должны отвечать следующим требованиям: быстро вызывать сон и поддерживать его оптимальную продолжительность, не нарушать естественного соотношения основных фаз сна; не вызывать угнетения дыхания, нарушений памяти, привыкания, физической и психической зависимости.

В основе классификации снотворных средств лежит их химическая структура.

КЛАССИФИКАЦИЯ СНОТВОРНЫХ СРЕДСТВ

1) производные бензодиазепина

Мидазолам (Дормикум), Нитразепам (Радедорм, Эуноктин), Флунитразепам (Рогипноль), Темазепам, Триазолам (Хальцион), Эстазолам

Препараты этой группы связываются с макромолекулярным рецепторным комплексом, включающим рецепторы, чувствительные к ГАМК, бензодиазепинам, барбитуратам, а также ионофоры хлора. В результате усиления действия ГАМК происходит более частое открытие ионофоров хлора, вхождение иона хлора в нейроны, гиперполяризация последних и развитие процессов торможения.

Помимо снотворного эффекта бензодиазепины оказывают седативное, анксиолитическое (противотревожное), противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие. Бензодиазепины показаны при бессоннице, обусловленной тревогой, стрессовой ситуацией и характеризующейся трудностью засыпания, частыми ночными и (или) ранними утренними пробуждениями.

2) производные имидазопиридина и пирролопиразина

Золпидем (Ивадал) Зопиклон (Имован, Релаксон, Сомнол)

Это относительно новая группа снотворных средств имеет ряд преимуществ: сон на их фоне более физиологичен, отмечается быстрое засыпание, мало выражено миорелаксирующее действие. Такие эффекты можно объяснить более избирательным связыванием препаратов с макрорецепторым комплексом

3) производные пиридина

Доксиламин (Донормил)

По химической структуре близок к блокаторам Н1-гистаминовых рецепторов, хорошо проникает через гемато-энцефалический барьер. Снотворный эффект обусловлен блокадой центральных Н1-гистаминовых рецепторов. Антиаллергические свойства выражены не сильно. Препарат выпускается в виде обычных или шипучих таблеток.

4) производные барбитуровой кислоты

Фенобарбитал (Люминал) Циклобарбитал

По сравнению со снотворными других групп барбитураты изменяют структуру сна (уменьшают продолжительность быстроволновой фазы), вызывают синдром отмены, индуцируют микросомальные ферменты печени, более опасны в плане развития лекарственной зависимости и риска отравления. В настоящее время снотворные препараты из этой группы используются редко. Фенобарбитал отнесен в настоящее время к противосудорожным средствам и входит, в основном, в состав комбинированных препаратов седативного действия (Валокордин, Корвалол, Валосердин).

Циклобарбитал входит в состав комбинированного снотворного препарата Реладорм.

Таблица. Сравнительная характеристика снотворных средств

Препараты	Средние дозы		Время приема до сна	Продолжительность сна
Доксиламин				до 7 часов
Золпидем				до 6 часов
Зопиклон
Мидазолам
Нитразепам
Темазепам				до 7 часов
Триазолам
Флунитразепам
Эстазолам				до 7 часов

Фармакокинетический показатель Т1/2 (период полуэлиминации) в значительной степени определяет скорость наступления и продолжительность сна. Мидазолам и Триазолам, Зопиклон и Золпидем - препараты короткого действия (Т1/2 - до 6 час). Их следует рекомендовать больным, у которых нарушен процесс засыпания. Темазепам, эстазолам, доксиламин - препараты средней продолжительности действия (Т1/2 - до 18 час). Их следует рекомендовать больным, у которых нарушен процесс засыпания, и сон не продолжительный. Нитразепам и Флунитразепам - препараты длительного действия (Т1/2 - свыше 30 час). Их следует рекомендовать больным, у которых сон не является продолжительным.

Провизор должен предупредить больного о необходимости установления причины бессонницы и о том, что эти препараты не следует принимать длительно, поскольку они могут вызвать ряд отрицательных побочных эффектов. Действие снотворных средств может быть усилено антигистаминными препаратами и другими средствами угнетающими ЦНС. На следующий день после приема снотворных следует избегать управления автомобилем и занятий, требующих повышенного внимания и быстроты реакции. Во время лечения недопустим прием алкоголя.

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.ф.н.

При приеме барбитуратов возникает выраженный эффект последействия: сонливость, разбитость, нарушение координации движений, нистагм и другие нежелательные проявления. Длительная терапия этими препаратами вызывает лекарственную зависимость и приводит к развитию привыкания (снижению фармакологического эффекта). Отмена препарата вызывает «синдром отмены», который сопровождается бессонницей, частыми пробуждениями среди ночи, у больных возникает поверхностный сон и их мучают кошмарные сновидения. В дневные часы больные раздражительны и наблюдается угнетенное подавленное настроение. Барбитураты повышают активность микросомальных ферментов печени, поэтому при повторном применении снотворное действие их снижается. При передозировке барбитуратов специфических антидотов нет. В настоящее время барбитураты утратили свое значение как препараты при бессоннице. Основное их применение связано с противосудорожным эффектом и с индукцией микросомальных ферментов печени.

ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНА
Нитразепам (Радедорм, Эуноктин), Флунитразепам (Рогипнол), Триазолам (Хальцион), Мидазолам (Дормикум), Л оразепам (Лорафен).

Бензодиазепины не изменяют структуру сна и в меньшей степени обладают побочными эффектами, чем барбитураты. Помимо снотворного действия, они обладают транквилизирующим (устраняют психическое напряжение), анксиолитическим (противотревожным), седативным (успокаивающим), миорелаксирующим (понижают мышечный тонус), противосудорожным и амнестическим (вызывают кратковременную потерю памяти) действиями. Механизм действия связан с воздействием на барбитуро-бензодиазепино-ГАМК-ергический рецепторный комплекс и с усилением тормозного влияния ГАМК в ЦНС. ГАМК - основной тормозной медиатор ЦНС, выполняющий эту функцию во всех отделах мозга. Бензодиазепины, как и барбитураты, не являются селективными, и свои эффекты проявляют через ГАМК, усиливая ее физиологическое действие. Механизм действия всех бензодиазепинов аналогичен, отличаются эти препараты скоростью наступления и длительностью снотворного эффекта. Препараты с длительным периодом полувыведения Нитразепам (Т½ = 16-48 ч.) и Флунитразепам (Т½ = 24-36 ч.), тогда как Мидазолам, Триазолам короткого действия, Т½ = от 1,5 ч до 3,5 и 5 ч. соответственно.

Нитразепам /Nitrazepamum (Эуноктин, Радедорм) используется как снотворное средство с быстро наступающим эффектом. Нитразепам действует на лимбическую систему мозга, связанную с таламусом, в котором находится один из центров сна. Наиболее эффективен при функционально-эмоциональных расстройствах, сопровождающихся бессонницей. Он обладает также противосудорожным действием, расслабляет скелетную мускулатуру, уменьшает или снимает отрицательные эмоции (чувство страха, беспокойства, напряжения). При применении Нитразепама сон обычно наступает через 45 мин., длится 6-8 ч. Под влиянием Нитразепама увеличивается глубина и продолжительность сна. Т½ = 16-48 ч. Выводится в основном с мочой в виде неактивных метаболитов. Выпускается в тб. по 0,005 и 0,01 г.

Мидазолам (Дормикум) обладает выраженным снотворно-наркотизирующим действием, ускоряет фазы засыпания и пробуждения, улучшает качество сна. Структуру сна не изменяет. В качестве снотворного средства назначают внутрь в тб., покр. обол., 7,5 мг или 15 мг при нарушениях засыпания или раннем пробуждении. После пробуждения возникает ощущение свежести и бодрости.

Производное циклопирролона - Зопиклон / Zopiclonum (Имован, Пиклодорм) является снотворным средством средней продолжительности действия, обычно сон наступает через полчаса после его приема и длится 6-8 ч. Механизм его действия связывают с омега1, омега2 подтипами бензодиазепиновых рецепторов в ЦНС и реализуется через усиление ГАМК-ергических влияний ретикулярной формации. Зопиклон уменьшает период засыпания и количество ночных пробуждений. Важной особенностью препарата является его способность нормализовывать фазовую структуру сна. Зопиклон назначается по 1 тб. перед сном, при необходимости дозу увеличивают до 2 тб. Больным пожилого возраста рекомендуется начинать лечение с ½ тб. Выпускается в тб. по 0,0075 г. В период лечения препаратом не рекомендуется принимать алкогольные напитки.

Производное имидазопиридина - Золпидем / Zolpidem(Ивадал, Гипноген, Санвал) производное имидазопиридина, в отличие от других снотворных, обладает высоким сродством к омега1 подтипу ГАМКА рецепторного комплекса в структурах мозга. Облегчает засыпание, уменьшает частоту ночных пробуждений и удлиняет продолжительность сна до нормы (6-9 ч.). Препарат не нарушает структуры сна, удлиняет 3 и 4 фазы глубокого сна, мало влияя на легкий сон и REM -фазу. В связи с избирательностью действия проявляет слабую анксиолитическую, противосудорожную и миорелаксирующую активность. Важной особенностью Золпидема является отсутствие развития привыкания при длительном применении и уменьшение частоты пробуждения во время сна. Выпускается в тб., покрытых оболочкой, по 10 мг (0,01). Длительность непрерывного приема Зопиклона и Золпидема не должна превышать 4 нед.

Производное пиразолопиримидина - Залеплон /Zaleplon (Анданте), селективно связывается с омега1 подтипом бензодиазепиновых рецепторов, что приводит к открытию нейрональных ионоформных каналов для ионов хлора и развитию гиперполяризации и усилению процессов торможения в ЦНС, оказывая выраженное седативное, незначительное анксиолитическое, противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие. При применении препарата существенно снижается латентное время засыпания, не изменяется соотношение различных фаз сна, но удлиняется продолжительность сна. Выпускается в капсулах по 5 мг и 10 мг. Продолжительность терапии не должна превышать 2 нед.

Препарат гормона эпифиза . Гормоном шишковидной железы (эпифиз) является мелатонин, играющий основную роль в механизмах циркадианных (околосуточных) ритмов. Продукция мелатонина зависит от времени суток. Секреция мелатонина увеличивается в темноте (до 70%), а снижается на свету (до 30%). Мелатонин повышает синтез ГАМК и серотонина в среднем мозге и гипоталамусе. Нормализации циркадианного биологического ритма и устранению расстройства сна, связанных с переездами в другой часовой пояс, способствует синтетический аналог этого гормона - мелатонин.

Мелатонин (Мелаксен, Мелавит, Юкалин) действует на мелатониновые рецепторы МТ1 и МТ2, расположенные исключительно в клетках головного мозга. Препарат нормализует циркадные ритмы при десинхронозах, ускоряет адаптацию к быстрой смене часовых поясов и при сменной работе в ночное время. Ускоряет акт засыпания и снижает количество ночных пробуждений, нормализует самочувствие после пробуждения. Он улучшает качество сна, повышает глубину и его продолжительность. Препарат не оказывает «последействия», не вызывает ощущения вялости, разбитости и усталости после утреннего пробуждения. Наиболее эффективен при бессоннице, связанной со сменой часовых поясов, повышенном психоэмоциональном статусе, при десинхронозах. Прием препарата улучшает настроение, влияет на эмоциональную, интеллектуально-мнестическую сферу. Препарат обладает антиоксидантными свойствами, проявляет иммуностимулирующее действие. Из побочных нежелательных проявлений возможны аллергические реакции, головная боль, тошнота, диарея.

Агонист мелатониновых рецепторов - Рамелтеон (Розерем). Новый лекарственный препарат, действующий более избирательно на мелатониновые рецепторы. Стимуляция МТ1 и МТ2 подтипов мелатониновых рецепторов позволяет регулировать 24-часовой цикл «сон-бодрствование». Применяется для лечения первичной бессонницы. Период полувыведения Рамелтеона 3-5 ч., что существенно снижает латентность сна. Препарат хорошо переносится, увеличивает общую продолжительность сна, не давая на следующий день «эффекта последствия». Рекомендуемая доза - 8 мг за полчаса до отхода ко сну. К побочным эффектам приема относят головную боль, сонливость, головокружение, тошноту и усталость. В редких случаях вызывает аллергические реакции, ангионевротический отек языка, глотки и гортани. Прекращение приема препарата не вызывает рецидива заболевания.

Естественная аминокислота мозга - Глицин . Глицинограничивает распространение возбуждения по структурам мозга и нормализует процессы возбуждения и торможения в ЦНС. Синтетический аналог этой аминокислоты - лекарственный препарат Глицин - оказывает отчетливое антистрессовое, противотревожное действие, улучшает умственную работоспособность, уменьшает агрессивность, раздражительность и ослабляет психоэмоциональные реакции. Не вызывает синдрома отмены и повышенной зависимости после отмены. Принимают по 2 тб. д/рассас. за 20 мин. до сна или непосредственно перед сном.

Блокатор Н1-гистаминовых рецепторов - Доксиламин /Doxylamine (Донормил) по химической структуре и действию близок к димедролу и другим гистаминоблокаторам, обладает седативно-снотворной, противоаллергической и М-холинолитической активностью. Рекомендуется при острой и хронической инсомниях. Сохраняет физиологическую структуру сна. Не отмечено синдрома отмены. Среди возможных побочных эффектов отмечается сонливость, сухость во рту, запоры. Не рекомендуется водителям транспорта и лицам, чей род занятий требует повышенной внимательности и быстроты реакций. Выпускается в тб., покрыт. обол., по 0,015 г.

Клометиазол (Геминеврин) по химической структуре близок к витамину В1, но витаминными свойствами не обладает. Оказывает снотворное, седативное, миорелаксирующее и противосудорожное действие. Повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к ГАМК. Применяют при нарушениях сна различного характера, особенно показан в состояниях острого возбуждения. Выпускается в капсулах по 0,3 г и д/ин. лиофил. пор. 4 г фл. с растворителем.

Тенотен, тб. д/рассас по 3 мг, содержит аффинноочищенные антитела к мозгоспецифическому белку S -100. Осуществляет в мозге сопряжение синаптических и метаболических процессов, модифицирует функциональную активность белка S -100. Обладает анксиолитическим, снотворным и ноотропным эффектами. Оказывает успокаивающее, ГАМК-миметическое, нейротрофическое, антиастеническое действие и не вызывает гипногенного и миорелаксирующего эффектов. Ингибирует перекисное окисление липидов, вызывая антиоксидантное действие.

БЕЗРЕЦЕПТУРНЫЕ СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА

Эти препараты не должны содержать сильнодействующих компонентов и обладать выраженным угнетающим действием на ЦНС, снижать работоспособность, внимательность, вызывать привыкания и зависимость. Все препараты обладают мягким успокаивающим действием, снимают нервное напряжение, восстанавливают и нормализуют физиологический сон, улучшают качество сна и способствуют приятному отдыху. Некоторые из них защищают организм от стрессов и облегчают восприятие нервных нагрузок, укрепляют нервную систему. Многие препараты содержат растительные витамины и микроэлементы. После приема таких препаратов не возникает сонливости и привыкания, а в утренние часы наблюдается заметная активность. Прием препаратов помогает организму лучше отдыхать и быстрее восстанавливает свои силы.

Фитопрепараты: Дормиплант, Пассифит, Валериана форте и др.

Дормиплант - комбинированный фитопрепарат, содержит сухие экстракты из корня валерианы и листьев мелиссы. Синергентное седативное действие проявляется совокупностью эффектов действующих веществ. Применяется при бессоннице, связанной с повышенной нервной возбудимостью.

Пассифит - комбинированный фитопрепарат, содержит густой экстракт валерианы, жидкие экстракты шишек хмеля, чабреца и настойки боярышника и мяты. Обладает мягким снотворным эффектом. Выпускается в виде сиропа во флаконах по 100 мл. Показан при различных нарушениях сна.

Гомеопатические средства: сироп гомеопатический Пассамбра, Эдас 306 гранулы Сомноген, Вернисон, Сон, Биолайн Инсомниа, Биолайн Бессонница, тб. Нервохель и др.

Вернисон - гомеопатические гранулы (10 г в пакетике), содержащие в качестве активных компонентов Strychnos nux -vomica С200, Coffea arabica C 200, Atropa belladonna C 200. Применяют при нарушениях сна, связанных с переутомлением, нервным возбуждением, беспокойством, при злоупотреблении кофеинизированных напитков и склонностью к раннему пробуждению. Возможны аллергические реакции, противопоказан при беременности и в детском возрасте до 18 лет.

При нарушениях сна используются БАД Морфей, Слипинг, Баю бай (капли), Ночной Сон (капс.), Триосон плюс, Нервостабил, Нутрии калм, Унаби Юйюба, Мак снотворный, Фитогипноз, Формула сна, Свит Дримс, Софья сонный(сироп) и др.

БАД Баю бай (капли) обладает общеукрепляющим и мягким успокаивающим действием для гиперактивных детей. Нормализует сон, восстанавливает фазы сна, укрепляет нервную систему, снимает раздражительность, повышает работоспособность и улучшает функции головного мозга. Прием препарата помогает детишкам адаптироваться к школьным нагрузкам. Принимают по 5-10 капель за 30 мин. до сна, капли необходимо подержать во рту и проглотить.

Фитогипноз содержит экстракты трав, обладающих снотворным действием. Помогает при прерывистом сне. Активными компонентами являются: пассифлора лекарственная, обладающая успокаивающим и снотворным эффектами; зеленый овес - мягкое седативно-успокаивающее средство; эшштольция калифорнийская - обладающая снотворным и спазмолитическим действием. Применяют по 2 тб., рассасывая, перед сном. Длительность курсового лечения 20 дн.

БАД Слипинг содержит в качестве активных компонентов 100 мг калифорнийской фумаролы и 100 мг георгина. Оказывает мягкое седативное и снотворное действие, способствует приятному отдыху.

Спокойная Ночь - применяют для улучшения качества сна и снятия дневного напряжения. Содержит экстракты аптечной ромашки, хмеля, кизила ямайского и корень валерианы. Обладает мягким успокаивающим действием, вызывая полноценный крепкий освежающий сон без тяжелых побочных эффектов.

Прием любого рецептурного снотворного средства требует обязательной консультации врача-сомнолога. Решение о непосредственном начале лечения снотворными средствами может принимать сам больной. При этом необходимо тщательного проанализировать все возможные ожидаемые положительные (такие как устранение разбитости, слабости, невнимательности) и отрицательные (такие как возникновение привыкания, лекарственной зависимости, нерациональность совместного приема с алкоголем, токсический эффект при превышении рекомендуемых дозировок) результаты применения снотворных лекарственных средств. Только после тщательного взвешивания всех за и против принимайте правильное решение. Если нарушение сна не устраняется в течение 5-7 дн., то следует прекратить прием этого препарата.

Прием безрецептурных препаратов безопасен, но главное - правильно подобрать препарат, в зависимости от формы нарушения сна и входящих в него активных компонентов.

I. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА С НЕНАРКОТИЧЕСКИМ

ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ

Агонисты бензодиазепиновых рецепторов

Производные бензодиазепина

А) препараты короткого действия:

ТРИАЗОЛАМ (ХАЛЬЦИОН)

МИДАЗОЛАМ (ДОРМИКУМ)

Б) препараты средней продолжительности действия:

НОЗЕПАМ (ОКСАЗЕПАМ, ТАЗЕПАМ)

ЛОРАЗЕПАМ (АТИВАН)

ТЕМАЗЕПАМ (НОРМИСОН, РЕСТОРИЛ)

НИТРАЗЕПАМ (РАДЕДОРМ, ЭУНОКТИН, НИТРОСАН)

В) препараты длительного действия:

ФЛУНИТРАЗЕПАМ (РОГИПНОЛ, СОМНУБЕНЕ)

ФЕНАЗЕПАМ

ДИАЗЕПАМ (РЕЛАНИУМ,СИБАЗОН)

Препараты разного химического строения

- производное циклопирролона

ЗОПИКЛОН (ИМОВАН, РЕЛАКСОН, ПИКЛОДОРМ)

- производное имидазопиридина

ЗОЛПИДЕМ (ИВАДАЛ, САНВАЛ)

- производное пиразолопиримидина.

ЗАЛЕПЛОН (АНДАНТЕ)

2. Агонисты мелатониновых рецепторов (синтетические аналоги мелатонина)

РАМЕЛТЕОН (РОЗЕРЕМ)

3. Блокаторы Н 1 – гистаминовых рецепторов (производное этаноламина)

ДОКСИЛАМИН (ДОНОРМИЛ)

II. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА С НАРКОТИЧЕСКИМ

ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ

Гетероциклические соединения (произв. барбитуровой кислоты)

ФЕНОБАРБИТАЛ (ЛЮМИНАЛ)

ЭТАМИНАЛ-НАТРИЙ (ПЕНТОБАРБИТАЛ, НЕМБУТАЛ)

Соединения алифатического ряда

НАТРИЯ ОКСИБУТИРАТ

БРОМИЗОВАЛ (БРОМУРАЛ)

ХЛОРАЛГИДРАТ

ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНА

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Препараты взаимодействуют со специальными бензодиазепиновыми рецепторами (БР). Выделяют 3 подтипа БР ω-рецепторов (ω 1 , ω 2 , ω 3). Рецепторы ω 1 расположены в коре больших полушарий, гипоталамусе, лимбической системе, ω 2 и ω 3 - в спинном мозге и периферической нервной системе. Полагают, что снотворное действие бензодиазепинов обусловлено преимущественным связыванием с ω 1 -рецепторами. Активация рецепторов ω 2 и ω 3 сопровождается развитием противосудорожного и центрального миорелаксирующего эффектов.

БР являются частью макромолекулярного комплекса ГАМК А -рецептора, включающего рецепторы, чувствительные к ГАМК, бензодиазепинам и барбитуратам, а также ионофоры хлора. За счет аллостерического взаимодействия со специфическими рецепторами бензодиазепины повышают аффинитет ГАМК к ГАМК А -рецепторам и усиливают тормозное действие ГАМК. Происходит более частое открывание ионофоров хлора. При этом повышается поступление ионов хлора внутрь нейронов, что приводит к увеличению тормозного постсинаптического потенциала. При этом активность ГАМК не возрастает, что обусловливает отсутствие наркотического действия у бензодиазепинов.

ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ

1. Обладают анксиолитической активностью (устраняют чувство тревоги, беспокойства, напряженности и оказывают снотворное, а в небольших дозах успокаивающее (седативное) действие. Устраняют психическое напряжение, что способствует успокоению и развитию сна.

2. Снижают тонус скелетных мышц (эффект связан с подавлением полисинаптических рефлексов на уровне спинного мозга) и проявляют противосудорожную активность.

3. Потенцируют действие веществ, угнетающих ЦНС, в том числе алкоголя и средств для наркоза.

4. Оказывают амнестическое действие (вызывают антероградную амнезию).

5. При применении бензодиазепинов, в особенности длительно действующих препаратов, возможны явления последействия в течение дня, которые реализуются в виде сонливости, вялости, замедления реакций. Поэтому бензодиазепины не следует назначать пациентам, профессиональная деятельность которых требует быстроты реакции и повышенного внимания.

6. При резкой отмене возможен феномен «отдачи».

7. При повторном применении бензодиазепинов развивается привыкание, при этом для получения такого же снотворного эффекта необходимо увеличить дозу препарата.

8. При длительном применении возможно развитие лекарственной зависимости (как психической, так и физической).

9. Укорачивают фазу быстрого сна, но в меньшей степени, чем производные барбитуровой кислоты.

Принцип ГАМК-миметического действия бензодиазепинов и барбитуратов.

Представлена условная схема ГАМК А -бензодиазепин-барбитуратного рецепторного комплекса с ионофором хлора:

I - состояние покоя; II - повышение проводимости хлорных каналов под влиянием ГАМК. Бензодиазепины (III) и барбитураты (IV) аллостерически усиливают действие ГАМК. Увеличивается поступление ионов хлора внутрь нейрона, что усиливает тормозной эффект. ГАМК А -Р - ГАМК А -рецептор; БД-Р - бензодиазепиновый рецептор; Б-Р - барбитуратный рецептор

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

1. Бессонница, связанная с тревогой, стрессовой ситуацией, резкой сменой часовых поясов.

2. Неврозы (нитразепам, нозепам, феназепам)

3. Купирование судорог (феназепам, диазепам)

4. Алкогольная абстиненция (нитразепам, феназепам, диазепам)

5. С целью премедикации при наркозе (флунитразепам, диазепам)

6. Вводный наркоз (флунитразепам)

7. Зудящие дерматозы (диазепам).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

1. Постсомническое действие (более выражено у препаратов длительного и средней длительности действия):

·- сонливость;

·- вялость, мышечной слабость;

·- замедление психических и двигательных реакций;

·- нарушение координации движений и способности к концентрации внимания;

·- антероградная амнезия (потеря памяти на текущие события);

·- утрата полового влечения;

·- артериальная гипотензия;

·- усиление бронхиальной секреции.

ИСКЛЮЧЕНИЕ: нозепам не нарушает физиологическую структуру сна, не вызывает последействие.

2. Парадоксальная реакция на прием препаратов данной группы: эйфория, отсутствия чувства отдыха, гипоманиакальное состояние, галлюцинации.

3. «Феномен отдачи» (более характерен для препаратов длительного и средней длительности действия) - при резкой отмене препарата: «возвратная бессонница», ночные кошмары, плохое настроение, раздражительность, головокружение, тремор, отсутствие аппетита.

4. У пациентов с заболеваниями легких создается опасность гиповентиляции и гипоксемии, так как снижаются тонус дыхательной мускулатуры и чувствительность дыхательного центра к углекислому газу.

5. Ухудшение течения расстройств дыхания во сне. Из-за центрального миорелаксирующего действия произв. бензодиазепина, возникает дисбаланс движений мышц - дилататоров язычка, мягкого неба и глотки, что приводит к окклюзии верхних дыхательных путей, прекращается поступление воздуха в дыхательные пути, что сопровождается храпом. В конце эпизода гипоксия вызывает «полупробуждение», которое возвращает тонус мышц в состояние бодрствования и возобновляет дыхание.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

1. Наркомания,

2. Дыхательная недостаточность.

3. Миастения.

4. С осторожностью назначают при: холестатическом гепатите, почечной недостаточности, органических поражениях головного мозга, обструктивных заболеваниях легких, депрессии.