Серотонин - биогенный амин, образующийся из путем ее гидроксилирования и декарбоксилирования. Значительное количество серотонина содержится в энтерохромаффинных клетках кишечника, ЦНС, преимущественно в гипоталамусе и среднем мозге, тромбоцитах, меньшее количество - в лаброцитах, тучных клетках, надпочечниках. Серотонин оказывает влияние на нервную деятельность, вызывает сокращение гладкой мускулатуры кишечника, матки, бронхов, а также сужение сосудов. В основе реакции организма на серотонин лежат центральные, миотропные, ганглионарные, рефлекторные эффекты.

Образование . Серотонин (5-гидрокси-триптамин, 5-НТ) синтезируется в энтерохромаффинных клетках эпителия кишечника из L- . Серотонин образуется также в нервных клетках мезентериального сплетения и в ЦНС, где играет роль . Тромбоциты не синтезируют серотонин, однако захватывают его и накапливают.

Ондансетрон обладает выраженным противорвотным эффектом при рвоте, вызванной применением цитостатиков. Он является антагонистом 5-НТ3-рецепторов. Аналогами ондансетрона являются трописетрон и гранисетрон.

ЛСД и другие психоделики (психотомиметики), такие как мескалин и псилоцибин, вызывают галлюцинации, расстройства сознания, страх, возможно, из-за активации 5-НТ-рецепторов.

Эффекты серотонина

Изменение гена серотонина как способ лечения ожирения

Авторами научной работы, в ходе которой был обнаружен ключевой ген ожирения - разновидность серотонина, стали сотрудники Университета Макмастера. Общеизвестно, что серотонин является «гормоном радости», его выработка мозгом способствует эмоциональной стабильности и хорошему настроению. Но, как поясняют канадские исследователи, серотонин, отвечающий за приятные эмоции, относится к первому типу данного соединения.

«Он разделяется на два типа: по месту действия и по форме синтеза. Первый тип вырабатывается в головном мозге и влияет на разные эмоции», - пояснили биологи.

Ко второму типу, относится периферический серотонин – эта субстанция регулирует активность бурой , от которой зависит развитие .

Бурый жир содержит компоненты, которые способствуют снижению в крови, а также и переработки их в энергию. На теле человека есть определенные зоны, где располагается бурый жир – и чем активнее его клетки, тем стройнее фигура у человека. Канадские исследователи пришли к заключению, что подавляя серотонин второго типа, можно значительно повысить метаболическую активность клеток бурой жировой ткани. Она, в свою очередь, заставит тело «сжигать» белый жир – причем, это будет происходить независимо от того, насколько употребляет человек.

Читайте также

Серотониновые рецепторы

Эффекты серотонина чрезвычайно разнообразны. Это вещество служит медиатором в ЦНС, влияет на сократимость гладких мышц сосудов и ЖКТ, участвует в сосудисто-тромбоцитарном гемостазе. Методами молекулярного клонирования было выявлено неожиданно большое количество , которые на основании структуры и функции можно разделить на 4 типа. 5-НТ1-, 5-НТ2- и 5-НТ4-рецепторы сопряжены с G-белками и через эти белки и соответствующие системы вторых посредников влияют на функции различных ферментов и на элек-трофизиологические свойства эффекторных клеток. Напротив, 5-НТ3-рецепторы связаны с ионными каналами. Здесь мы рассмотрим стимуляторы и блокаторы серотониновых рецепторов. Новейшие препараты этих групп, избирательно действующие на отдельные подтипы серотониновых рецепторов, были получены в работах с использованием рекомбинантных рецепторов. Мы остановимся также на экспериментальных моделях, которые применяют для исследования средств, влияющих на сложные психические функции и их нарушения - навязчивости, агрессивное поведение, тревожность, депрессию, цикл сон-бодрствование и прочие. Современные избирательные стимуляторы отдельных подтипов серотониновых рецепторов уже с успехом применяются при мигрени и тревожности, а избирательные блокаторы - при ряде . На физиологические эффекты серотонина можно влиять также с помощью средств, действующих на серотонинергическую передачу. Так, ингибиторы обратного захвата серотонина оказались эффективными препаратами для лечения и тревожности.

Несмотря на то что роль серотонина во многих физиологических и патологических процессах не вызывает сомнения, точки его приложения и механизмы действия изучены плохо. Возможно, такая ситуация отчасти обусловлена многообразием серотониновых рецепторов. Эти рецепторы, выявленные вначале фармакологическими методами, сегодня получены путем клонирования кДНК. Рекомбинантные серотониновые рецепторы используют для изучения молекулярных механизмов действия серотонина, а также для поиска средств, избирательно влияющих на отдельные подтипы этих рецепторов. Круг клинического применения подобных средств становится все шире и шире.

Историческая справка

В 1930-х гг. Эрспамер начал изучать локализацию энтерохромаффиных клеток с помощью красителей на производные индола. Самая высокая концентрация таких производных была выявлена в слизистой ЖКТ; далее шли тромбоциты и некоторые отделы ЦНС (Erspamer, 1966). Спустя некоторое время Пейдж и сотр., работавшие в Кливлендской клинике, впервые выделили сосудосуживающее вещество, высвобождаемое из тромбоцитов в процессе остановки кровотечения, и расшифровали его структуру (Rapport et al., 1948). Это вещество, названное Пейджем серотонином (Page, 1976), оказалось тем самым производным индола, которое исследовал Эрспамер. Описание путей синтеза и распада серотонина (Uden-friend, 1959) и его вазопрессорных свойств (Sjoerdsma, 1959) позволило выдвинуть гипотезу, согласно которой проявления так называемого карциноидного синдрома у больных с опухолями из энтерохромаффиных клеток обусловлены повышенной выработкой этого вещества. Действительно, у таких больных суточная экскреция с мочой серотонина и его метаболитов может достигать сотен миллиграммов. Некоторые симптомы этого заболевания в какой-то степени указывают на механизмы действия серотонина. Так, у больных может развиваться психоз, сходный с возникающим при приеме ЛСД. Учитывая же, что в животных и растительных тканях обнаружены сходные с трипта-мином вещества с галлюциногенным действием, можно предположить, что подобные вещества образуются и вызывают психотическую симптоматику у больных с карциноидным синдромом. Предположение о медиаторной функции серотонина в головном мозге млекопитающих было высказано в середине 1950-х гг. (Brodie and Shore, 1957).

Первые данные о молекулярных механизмах действия серотонина были получены в опытах на печеночной двуустке Fasciola hepatica (Mansour, 1979). Под действием серотонина у нее резко возрастала подвижность и концентрация цАМФ; и тот, и другой эффекты блокировались ЛСД. Повышение подвижности было обусловлено цАМФ-зависимым фосфорилированием фосфофруктокиназы - лимитирующего фермента гликолиза. Однако серотониновые рецепторы, опосредующие эти эффекты у печеночной двуустки, видимо, иные, чем сопряженные с аденилатциклазой серотониновые рецепторы млекопитающих. У последних столь подробных данных о механизмах действия серотонина пока получить не удалось.

Серотонин появился у растений и животных уже на ранних этапах эволюции, и именно этим, возможно, объясняется обилие серотониновых рецепторов (Peroutka and Howell, 1994). Клонирование этих рецепторов показало, что некоторые препараты, ранее считавшиеся избирательными по отношению к отдельным их подтипам, на самом деле обладают высоким сродством по отношению к нескольким подтипам (табл. 11.1). Подробнее об истории изучения и эффектах серотонина см. статью Sjoerdsma and Palfreyman (1990).

Химические свойства серотонина

Рисунок 11.1. Структурные формулы важнейших индолалкиламинов.

Источники . Химическое строение серотонина и некоторых близких к нему соединений приведено на рис. 11.1. Серотонин широко распространен в растительном и животном мире: он найден у позвоночных, оболочников, моллюсков, членистоногих, кишечнополостных, во фруктах и в орехах. Он обнаруживается также в ядах - в крапиве, у ос и скорпионов. Многочисленные синтетические или природные близкие к серотонину вещества также в той или иной степени обладают центральными и периферическими физиологическими эффектами. Многие N- или О-метилированные индоламины (например, N,N-диметилтриптамин) являются галлюциногенами. Поскольку они могут вырабатываться в организме, их долго считали возможными виновниками по крайней мере некоторых проявлений психозов. (5-метокси-N-ацетилтриптамин) образуется из серотонина путем N-ацетилирования с последующим О-метилированием (рис. 11.2). Это вещество служит главным индоламином шишковидного тела, где его синтез регулируется внешними факторами (в частности, уровнем освещенности). Мелатонин вызывает депигментацию меланоцитов кожи и подавляет функцию яичников. Возможно, он играет определенную роль в биоритмах и поэтому может оказаться полезным при синдроме смены часовых поясов.

Синтез и катаболизм . Серотонин образуется из незаменимой аминокислоты триптофана в 2 этапа (рис. 11.2). На первом этапе под действием триптофангидроксилазы образуется 5-гидрокситриптофан, это лимитирующая реакция синтеза серотонина. Триптофангидроксилаза представляет собой оксидазу со смешанными функциями. В катализируемой ею реакции принимает участие молекулярный кислород, а в качестве кофермента - тетрагидробиоптерин. Активность триптофангидроксилазы, как и тирозингидроксилазы, регулируется путем фосфорилирования, однако триптофангидроксилаза не ингибируется конечным продуктом по механизму отрицательной обратной связи. В головном мозге триптофангидроксилаза не насыщена субстратом, и поэтому скорость синтеза серотонина зависит от концентрации триптофана. Последний поступает в клетки головного мозга путем активного захвата с помощью переносчика, отвечающего за транспорт нескольких нейтральных и разветвленных аминокислот. В связи с этим содержание триптофана в мозге зависит не только от его концентрации в плазме, но и от концентрации других аминокислот, конкурирующих с триптофаном за переносчик.

Декарбоксилирование 5-гидрокситриптофана приводит к образованию серотонина. Долгий спор о том, являются ли декарбоксилазы 5-гидрокситриптофана и ДОФА разными или одним и тем же ферментом, разрешился методами клонирования кДНК - оказалось, что один и тот же генный продукт отвечает за декарбоксилирование обоих субстратов. Теперь этот фермент называется декарбоксилазой ароматических L-аминокислот. Он чрезвычайно широко распространен и действует на многие субстраты. 5-гидрокситриптофан декарбоксилируется очень быстро и в мозге почти не обнаруживается. В связи с этим попытки повлиять на концентрацию в мозге серотонина путем изменения концентрации 5-гидрокситриптофана обречены на неудачу.

Основной путь катаболизма серотонина - превращение в 5-гидроксииндолуксусную кислоту, также протекающее в 2 этапа (рис. 11.2). Сначала под действием МАО образуется 5-гидро-ксииндолацетальдегид, который затем переходит в 5-гидрокси-индолуксусную кислоту под действием широко распространенного в организме фермента альдегиддегидрогеназы (незначительное количество 5-гидроксииндолацетальдегида превращается в спирт - 5-гидрокситриптофол). 5-гидроксииндолуксусная кислота активно выводится из головного мозга; этот процесс подавляется неспецифическим ингибитором трансэпителиального переноса пробенецидом. Поскольку в нервных клетках на долю 5-гидроксииндолуксусной кислоты приходится почти 100% всех метаболитов серотонина, скорость кругооборота серотонина в головном мозге оценивают по повышению уровня 5-гидроксииндолуксусной кислоты после введения пробенецида. Образующаяся в мозге и других органах 5-гидроксииндолуксусная кислота, а также небольшие количества 5-гидрокситриптофола и глюкуронидов выводятся с мочой. В норме суточная экскреция 5-гидроксииндолуксусной кислоты у взрослого составляет 2-10 мг. Более высокие значения - надежный признак карциноидного синдрома. Резко повышенный синтез серотонина при этом заболевании требует больших количеств пиридиновых нуклеотидов и триптофана, и поэтому признаки дефицита никотиновой кислоты и триптофана не редкость у таких больных. Этанол вызывает повышение содержания НАДН, и в результате 5-гидроксииндолацетальдегид переходит с окислительного пути катаболизма на восстановительный (рис. 11.2).

Это несколько повышает экскрецию 5-гидрокситриптофола и соответственно снижает экскрецию 5-гидроксииндолуксусной кислоты.

Существуют два изофермента МАО - МАО А и МАО В. Сначала их разделяли на основании сродства к субстратам и чувствительности к ингибиторам; в настоящее время оба изофермента клонированы, причем свойства клонированных и естественных форм оказались одинаковыми (Shih, 1991; см. также гл. 10). МАО А обладает преимущественным сродством к серотонину и норадреналину, а ее избирательным ингибитором является клоргилин. МАО В в большей степени действует на β-фенил-этиламин и бензиламин; избирательный ингибитор МАО В - селегилин. Сродство обоих изоферментов к дофамину и триптамину одинаково. В нервных клетках содержатся и МАО А, и МАО В - преимущественно на наружной мембране митохондрий. Основным изоферментом тромбоцитов, в которых также содержится серотонин в высокой концентрации, служит МАО В.

Предполагалось, что существуют и другие пути катаболизма серотонина, например сульфатирование и О- или N-метилирование. Последний путь, в частности, мог бы приводить к образованию эндогенного психотропного вещества - 5-гидрокси-N,N-диметилтриптамина (буфотенина, рис. 11.1). Однако другие метилированные индоламины (N,N-диметилтриптамин, 5-метокси-N,N-диметилтриптамин) обладают гораздо более выраженными галлюциногенными свойствами, и их роль в патогенезе психозов вероятнее.

Инактивация серотонина осуществляется не только путем ферментативного распада, но и посредством обратного захвата. За этот захват отвечает Nа+-зависимый переносчик, расположенный на наружной поверхности пресинаптической мембраны серотонинергического окончания (обеспечивает удаление серотонина из синаптической щели) и наружной поверхности мембраны тромбоцитов (извлекает серотонин из крови). У тромбоцитов это единственный путь пополнения запасов серотонина, так как ферментов синтеза этого вещества в них нет. Переносчик серотонина, как и другие переносчики моноаминов, клонирован (гл. 12).

Точки приложения серотонина

На долю периферических тканей приходится большая часть всего содержания серотонина в организме, хотя он служит также медиатором в ЦНС. Наиболее высока его концентрация в энтерохромаффинных клетках и тромбоцитах. Серотонин играет важнейшую роль в регуляции моторики ЖКТ.

Энтерохромаффинные клетки . Эти клетки располагаются в слизистой ЖКТ. Особенно их много в двенадцатиперстной кишке. В энтерохромаффинных клетках синтезируется из триптофана и накапливается серотонин, а также содержатся другие биологически активные вещества, например вещество Р и кинины. Существует некий уровень базальной секреции серотонина в ЖКТ. Эта секреция усиливается при механическом растяжении (например, при поступлении пищи или гипертонического раствора) и при раздражении двигательных волокон блуждающих нервов. Возможно, стимулирующее действие серотонина на моторику ЖКТ опосредовано также его влиянием на нейроны межмышечного сплетения (Gershon, 1991; см. также гл. 38). Резко повышенная секреция серотонина и других биологически активных веществ при карциноидном синдроме сопровождается соответствующими желудочно-кишечными, сердечнососудистыми и нервными нарушениями. Кроме того, повышенный синтез серотонина может привести к дефициту никотиновой кислоты и триптофана.

Рисунок 11.4. Функции серотонина тромбоцитов.

Тромбоциты . От остальных форменных элементов крови тромбоциты отличаются, в частности, способностью захватывать, хранить и высвобождать серотонин. Синтез серотонина в тромбоцитах не происходит. Серотонин захватывается тромбоцитами из крови и поступает для хранения в секреторные электроноплотные гранулы посредством активного транспорта. Эти процессы во многом сходны с захватом и запасанием норадреналина в симпатических окончаниях (гл. 6 и 12). Через мембрану тромбоцитов серотонин переносится с помощью Nа+-зависимого транспорта, а в гранулы - путем вторичного активного транспорта с использованием в качестве источника энергии электрохимического градиента для Н+, создаваемого Н+-АТФазой. При этом концентрация серотонина в гранулах достигает 0.6 моль/л - это в 1000 раз выще, чем в цитоплазме тромбоцитов. Скорость На+-зависимого захвата серотонина тромбоцитами _ чувствительный показатель активности ингибиторов захвата серотонина.

Главная функция тромбоцитов - гемостаз: они закрывают бреши в поврежденном эндотелии. С другой стороны, целость эндотелия играет важнейшую роль в функционировании тромбоцитов (Furchgott and Vanhoutte, 1989). Эндотелий постоянно контактирует с тромбоцитами, так как из-за действующих в текущей крови сил сдвига они смещаются к периферии сосудов (Gibbons and Dzau, 1994). Сосудосуживающему действию серотонина и тромбоксана А2 противостоит эндотелиальный фактор расслабления сосудов (N0 и, возможно, некоторые другие вещества) (Furchgott and Vanhoutte, 1989; рис. 11.4). Для адгезии и агрегации тромбоцитов имеет решающее значение состояние эндотелия (Hawiger, 1992; Ware and Heistad, Л993). Когда тромбоциты соприкасаются с поврежденным эндотелием, они выделяют вещества, вызывающие их адгезию и высвобождение серотонина. К таким веществам относятся АДФ и тромбоксан А2 (гл. 26 и 55). Связывание серотонина с 5-НТ2А-рецепторами оказывает слабое проагрегантное действие, резко усиливающееся в присутствии коллагена. Если дефект сосудистой стенки достигает гладкомышечных слоев, то серотонин оказывает прямой сосудосуживающий эффект, служащий одним из механизмов гемостаза. Этот эффект усиливается под действием выделяющихся в области повреждения биологически активных веществ - тромбоксана А2, кининов, вазоактивных пептидов. Образованию тромбов при атеросклерозе способствует разрушение эндотелия и, как следствие, отсутствие эндотелиального фактора расслабления сосудов. В этих условиях процессы, ведущие к тромбообразованию, протекают бесконтрольно, по типу порочного круга. Определенную роль в них играет и серотонин. Сходная картина может наблюдаться при других болезнях сосудов, например синдроме Рейно и вазоспастической стенокардии.

Описание к рис. 11.4. Функции серотонина тромбоцитов. Высвобождение серотонина из тромбоцитов запускается их адгезией и агрегацией. В свою очередь, серотонин вызывает 1) активацию б-НТ^-рецепторов тромбоцитов и, врезультате, изменение формы и ускорение агрегации последних, 2) активацию 5-НТ,-по-добных рецепторов эндотелия с выделением эндотелиального фактора расслабления сосудов, 3) активацию S-HT^-peuenTO-ров гладких мышц сосудов и сужение последних. Все эти процессы протекают во взаимодействии со многими другими биологически активными веществами и в конечном счете приводят к остановке кровотечения.

Сердечно-сосудистая система . Типичная реакция кровеносных сосудов на серотонин - сужение. Особенно чувствительны к нему сосуды органов ЖКТ, почек, легких и головного мозга. Серотонин вызывает также сокращение гладких мышц бронхов. Его эффекты на сердце разнообразны, что объясняется активацией разных подтипов серотониновых рецепторов, изменением тонуса вегетативных нервов и рефлекторными реакциями (Saxena and Villalon, 1990). Так, прямое положительное хронотропное и инотропное действие серотонина на сердце может быть замаскировано эффектами возбуждения волокон, идущих от барорецепторов и хеморецепторов. Влияние серотонина на афферентные окончания блуждающих нервов вызывает рефлекс Бецольда-Яриша, проявляющийся резкой бради-кардией и падением АД. Иногда артериолы под действием серотонина не сужаются, а, напротив, расширяются в результате выделения эндотелиального фактора расслабления сосудов и простагландинов, а также подавления высвобождения норадреналина из симпатических окончаний. С другой стороны, сам по себе серотонин усиливает сосудосуживающее действие норадреналина, ангиотензина 11 и гистамина. Это способствует еще более эффективному гемостатическому действию серотонина (Gershon, 1991).

Таблица 11.2. Некоторые эффекты серотонина на ЖКТ.

ЖКТ . Видимо, основным источником и хранилищем серотонина в организме служат энтерохромаффинные клетки слизистой ЖКТ. Выделяемый этими клетками серотонин поступает через воротную вену в печень, где метаболизируется под действием МАО A (Gillis, 1985). Какое-то количество серотонина минует печеночный метаболизм, но быстро захватывается эндотелием легочных капилляров и также подвергается действию МАО. Серотонин, выделяющийся в стенку органов ЖКТ при их механическом растяжении или возбуждении блуждающих нервов, участвует в местной регуляции этих органов. Под влиянием серотонина моторика желудка и кишечника может как усиливаться, так и тормозиться (Dhasmana et al., 1993), так как в ЖКТ имеются по меньшей мере 6 подтипов серотониновых рецепторов (табл. 11.2). Стимулирующий эффект серотонина обусловлен его действием на окончания нервов, подходящих к продольным и циркулярным мышечным слоям (5-НТ4-рецепторы), на интрамуральные нейроны (5-HTj- и 5-НТ|Р-рецепторы) и непосредственно на гладкие мышцы (5-НТ^-рецепторы в кишечнике и 5-НТ2В-рецепторы в дне желудка). В пищеводе серотонин действует на 5-НТ4-рецепторы, что у разных видов животных может сопровождаться как сокращением, так и расслаблением гладких мышц. 5-НТ3-рецепторы (в изобилии присутствующие на окончаниях чувствительных волокон блуждающих и других нервов, а также на энтерохромаффинных клетках) играют ключевую роль в рвотном рефлексе (Grunberg and Hesketh,1993). В межмышечном сплетении обнаружены серотонинергические окончания. Высвобождение серотонина в кишечнике вызывают ацетилхолин, раздражение симпатических нервов, повышение внутрикишечного давления и снижение pH (Gershon, 1991). Выделяющийся при этом серотонин, в свою очередь, запускает перистальтическое сокращение.

ЦНС . Серотонин влияет на многие функции ЦНС, в том числе сон, познавательную деятельность, восприятие, управление движениями, терморегуляцию, болевую чувствительность, аппетит, половое поведение и эндокринную регуляцию. В головном мозге обнаружены все клонированные серотониновые рецепторы, причем часто в одном и том же отделе присутствуют несколько таких рецепторов. Более того, хотя экспрессия серото-ниновых рецепторов в отдельных нейронах изучена недостаточно, можно полагать, что на одном и том же нейроне могут располагаться несколько подтипов этих рецепторов, причем их активация может сопровождаться как синергичными, так и антагонистическими эффектами. Это может быть причиной необычайного разнообразия влияний серотонина на мозговые функции.

Основная область сосредоточения тел серотонинергических нейронов в ЦНС - это ядра шва ствола мозга. Отростки этих нейронов идут ко всем отделам головного и спинного мозга (гл. 12). Серотонин выделяется не только в пресинаптических окончаниях, но и в так называемых варикозных расширениях аксонов, где четко выраженных синапсов нет (Descarries et al., 1990). В этих случаях он действует сразу на многие прилежащие структуры. Такая особенность выделения и действия серотонина согласуется с распространенной точкой зрения о том, что серотонин - это не только медиатор, но и нейромодулятор (гл. 12).

В окончаниях серотонинергических нейронов имеются все компоненты, необх

Антисеротониновые средства — лекарственные средства, предотвращающие или устраняющие физиологические эффекты серотонина в организме. В качестве А. с. применяются в основном средства, блокирующие чувствительные к серотонину рецепторы разных типов — S1, S2, S3 (см. Рецепторы). Блокада серотониновых рецепторов в тканях устраняет спазмогенное действие эндогенного или экзогенного серотонина на гладкую мускулатуру сосудов, бронхов, кишечника, его влияние на агрегацию тромбоцитов, проницаемость сосудов и др. Антагонистическим действием в отношении вызванных серотонином реакций обладает также ипразохром.
По показаниям к применению выделяют А. с. преимущественно с антимигренозной активностью (метисегрид, суматриптан, лизурид, пизотифен, ципрогептадин), с антимигренозной и антигеморрагической активностью (ипразохром), с антигеморрагической активностью (кетансерин), с противорвотным действием (гранисетрон, ондансетрон, трописетрон). Спектр физиологических эффектов ряда А. с. расширен за счет присущего им влияния на другие медиаторные процессы. Так, лизурид обладает дофаминергическим действием, пизотифен — антихолинергическим и антигистаминным, кетансерин имеет свойства a-адреноблокатора, выраженное антигистаминное действие оказывает ципрогептадин (см. Блокаторы гистаминовых рецепторов).
А. с. с антимигренозной активностью используют в основном для лечения и предупреждения приступов вазопаралитической формы мигрени.

При применении большинства этих препаратов возможны побочные действия в виде диспептических расстройств, сонливости, слабости, утомляемости, головной боли, артериальной гипотензии. Препараты с противорвотной активностью (селективные антагонисты S3-рецепторов) применяются для профилактики и лечения тошноты и рвоты, в частности, на фоне терапии цитостатиками и лучевой терапии; при их применении возможны головная боль, повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови, запор. Общими противопоказаниями для всех А. с. являются беременность и период кормления ребенка грудью.
Форма выпуска и применение основных А. с. приводятся ниже.
Гранисетрон (китрил) — таблетки по 1 мг; 1% раствор для внутривенного введения в ампулах по 3 мл. Для профилактики рвоты взрослым внутрь назначают по 1 мг 2 раза в день (максимальная суточная доза 9 мг); для купирования рвоты внутривенно вводят 3 мл 1% р-ра, разведенных в 20—50 мл изотонического раствора натрия хлорида.
Ипразохром (диваскан) — таблетки по 0,25 мг. Применяют для профилактики мигрени с вегетативными нарушениями, а также для лечения геморрагического диатеза в связи с воздействием васкулярных и тромбоцитарных повреждающих факторов, лечения плазматических нарушений свертывания крови гемофильного типа и фибринолитических кровотечений. Препарат применяется также для лечения диабетической ретинопатии. Назначают взрослым по 1—3 таблетки 3 раза в день.
Кетансерин (суфрокзал) — таблетки по 20 и 40 мг; 0,5% р-р в ампулах по 2 и 10 мл. оказывает блокирующее действие на S2 и a-адренорецепторы. Препарат вызывает расширение кровеносных сосудов и оказывает антигипертензивное действие. Больным гипертонической болезнью и при спазмах периферических сосудов назначают внутрь по 20—40 мг 2 раза в день. Для купирования гипертензивных кризов вводят 2—6 мл 0,5% р-ра внутривенно или внутримышечно.
Лизурид (лизенил) — таблетки 0,025 и 0,2 мг (лизенил форте). Применяют для профилактики мигрени и других вазомоторных цефалгий, начиная с 0,0125 мг в день, при хорошей переносимости дозу увеличивают до 0,025 мг 2—3 раза в день; при аргентаффиноме начинают с 0,0125 мг 2 раза в день, доводя дозу до 0,05 мг 3 раза в день; при демпинг-синдроме 0,025 мг 3 раза в день при необходимости доводят до 0,05 мг 4 раза в сутки. В связи с дофаминергическим действием и способностью подавлять секрецию гормона роста и пролактина применяется при паркинсонизме, акромегалии и для прекращения лактации. В последнем случае используют лизенил форте по 0,2 мг 3 раза в день, при пролактиномах — до 4 мг в день. При акромегалии начинают с дозы 0,1 мг в сутки, повышая ее ежедневно по специальной схеме с достижением через 24 дня суточной дозы 2—2,4 мг (по 0,6 мг 4 раза в день). При паркинсонизме терапевтическая доза составляет 2,6—2,8 мг в день (в 4 приема). Для лечения депрессий применяют в суточной дозе 0,6—3 мг. Могут наблюдаться побочные эффекты в виде ортостатической гипотензии, психических расстройств. Противопоказаниями являются желудочно-кишечные кровотечения, язвенная болезнь в анамнезе, психозы.
Метисегрид (дезерил) — таблетки по 2 мг. Для профилактики приступов мигрени назначают по 2 мг 2—4 раза в день. Побочные эффекты: бессонница, эйфория, воспалительный фиброз в разных органах.
Ондансетрон (зофран) — таблетки по 4 и 8 мг; 1% и 0,5% р-ры в ампулах по 2 и 4 мл. Применяют для предупреждения рвоты при проведении эметогенной химио- и лучевой терапии. Взрослым за 2 часа до терапевтического сеанса вводят 8 мг препарата внутривенно, в последующем назначают внутрь в дозе 8 мг каждые 12 часов; детям однократно внутривенно вводят в дозе 5 мг/м2 непосредственно перед проведением химиотерапии, затем назначают внутрь по 4 мг 2 раза в сутки. Курс лечения в течение 5 дней.

Пизотифен (сандомигран) — таблетки по 0,5 мг. Дополнительно обладает антигистаминными свойствами и слабым антихолинергическим действием; может стимулировать аппетит и вызывать прибавку в весе, усиливает действие транквилизаторов, седативных средств, антидепрессантов, алкоголя. Для профилактики приступов мигрени назначают 0,5 мг 3 раза в день. Противопоказан при закрытоугольной глаукоме, затрудненном мочеиспускании, а также лицам, выполняющим работу, требующую концентрации внимания и быстрых психофизических реакций.
Суматриптан (имигран, менатриптон) — таблетки по 100 мг; 1,2% раствор для подкожного введения в ампулах по 1 мл. Для купирования приступа мигрени и мигрени Хортона подкожно вводят 6 мг препарата (0,5 мл 1,2% р-ра) либо применяют внутрь в дозе 100 мг; повторное применение препарата возможно не ранее, чем через 2 ч. Максимальная суточная доза парентерально 12 мг, внутрь — 300 мг. Возможны кратковременная артериальная гипертензия, изменение функциональных проб печени. Противопоказания: возраст до 14 и старше 65 лет, стенокардия, гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, нарушение функции печени, почек.
Трописетрон (навобан) — капсулы по 5 мг; 0,5% р-р для внутривенного введения в ампулах по 5 мл. Для профилактики рвоты при проведении химиотерапии взрослым в первый день вводят внутривенно 5 мл 0,5% р-ра, разведенного в 100 мл раствора Рингера или 5% р-ра глюкозы либо изотонического раствора натрия хлорида, в последующие дни препарат назначают внутрь по 5 мг 1 раз в сутки перед завтраком. Детям при массе тела менее 25 кг назначают в дозе 0,2 мг/кг. Курс лечения 6 дней.

Вернуться к номеру

Агонисты серотониновых рецепторов и синдром раздраженного кишечника

Резюме

По мировым данным, частота запоров в общей популяции достигает 24,2 % (в зависимости от страны и пола). Особое место среди заболеваний, проявляющихся хроническими запорами, занимает синдром раздраженного кишечника (СРК). В настоящее время именно синдром раздраженного кишечника занимает одно из первых мест среди всей гастроэнтерологической патологии и составляет около 1/3 всех случаев обращения к гастроэнте­рологу.
СРК страдают более 25 % населения земного шара, симптомы заболевания отмечаются приблизительно у 15–25 % женщин и 5–20 % мужчин. СРК значительно ухудшает качество жизни этих больных и приводит к трансформации в органическую патологию.

Согласно Римскому консенсусу ІІІ (2006), диагностические критерии СРК включают: наличие рецидивирующей абдоминальной боли или дискомфорта, продолжающихся по крайней мере 3 дня в месяц в течение последних 3 месяцев на протяжении 6 месяцев, предшествующих установлению диагноза, в сочетании со следующими признаками (не менее двух): улучшение состояния после дефекации; начало, связанное с изменением частоты стула; начало, связанное с изменением формы (внешнего вида) кала.

Симптомы нарушения моторной функции кишечника (гипермоторная спастическая дискинезия), которые наблюдаются у 50-70 % пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта и проявляются болевым синдромом, являются патогномоничными для СРК. При СРК в сочетании с запором моторика толстой кишки чаще повышена, а истинная причина запора заключается в ослаблении перистальтики, то есть нарушении нормальных соотношений между пропульсивной и ретроградной моторикой толстой кишки.

Развитию СРК способствуют: нарушения моторно-эвакуаторной функции кишечника; генетическая предрасположенность; психосоциальные факторы — нарушение деятельности центральной и вегетативной нервной систем с преобладанием парасимпатических влияний, неврозы, невротическое развитие личности или психопатии, социальные и эмоциональные стрессовые факторы (СРК иногда называют «синдромом раздраженной головы»); снижение порога висцеральной чувствительности; недостаток балластных веществ в питании; нарушения всасывания; дисгормональные нарушения; лечение антибиотиками; нарушение кишечной микрофлоры (дисбиоз); кишечные инфекции (примерно у 30 % больных возникновению заболевания предшествовала острая кишечная инфекция) и др.

Симптомы, свойственные СРК, отмечаются практически и при всех органических заболеваниях желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, желчнокаменная болезнь, хронический панкреатит и др.), что позволяет предположить существование синдрома перекреста между ними и обозначить их как СРК-подобные расстройства.

С современных позиций в патогенезе СРК и СРК-подобных расстройств помимо моторных дисфункций большая роль отводится избыточному бактериальному росту в кишечнике с повышенным газообразованием. Также было предложено новое объяснение висцеральной гиперчувствительности: болевые ощущения могут развиться вследствие повреждения энтеральной нервной системы на фоне измененной бактериальной флоры кишечника, что необходимо учитывать при лечении больных с данной патологией .

В основу классификации СРК положены изменения частоты и консистенции стула, определяемые согласно Бристольской шкале. У женщин чаще всего регистрируется форма СРК с преобладанием запора (СРК-с) или смешанная форма, что связано с активностью гормональной системы.

В новом руководстве Всемирного гастроэнтерологического общества, которое является важным дополнением к Римским критериям ІІІ, выделены триггерные факторы СРК: постинфекционный СРК; СРК, индуцированный пищевой погрешностью; стресс-индуцированный СРК (60-85 %).

У многих пациентов с СРК выявляются функциональные нарушения пищевода, желудка и билиарной системы.

У больных СРК с запорами (СРК-с) часто отсутствуют позывы на дефекацию (на протяжении 3 суток и более), что заставляет их пользоваться клизмами или слабительными средствами, применение которых нецелесообразно и вредно, так как дозу слабительных и частоту клизм приходится все время увеличивать. Отсутствие самостоятельного опорожнения кишечника и/или чувство неполного его опорожнения после дефекации, чередование с послаблением стула является для больного с измененными нервно-психическими реакциями стрессовой ситуацией, усиливающей нарушения кишечных функций.

Боль при СРК-с локализуется в подвздошных областях, ее интенсивность усиливается после приема пищи (у женщин усиливается еще и во время менструации), уменьшается после дефекации и отхождения газов. Характерно, что у каждого пациента с СРК-с клинические проявления на протяжении болезни не претерпевают особых изменений .

Схема лечения СРК, как и других функциональных заболеваний ЖКТ, в обязательном порядке включает как немедикаментозные (обучение больного, методы, направленные на снятие напряжения, диетические рекомендации, ведение пищевого дневника), так и медикаментозные (спазмолитики, слабительные, прокинетики, пробиотики и др.) методы.

Для купирования абдоминальной боли у больных СРК с запорами средством выбора является селективный миотропный спазмолитик мебеверин — по 1 капсуле (200 мг) 2 раза в день.

Из современных слабительных препаратов, широко использующихся при запорах, при СРК-с назначают осмотические слабительные — лактулозу и макроголь-4000, а также слабительные, увеличивающие объем кишечного содержимого (псиллиум).

В последнее время в лечении функциональных заболеваний кишечника, протекающих с запорами (идиопатический запор, функциональный запор, СРК-с), помимо слабительных средств, применяют современные препараты, регулирующие моторную функцию желудочно-кишечного тракта — агонисты 5-НT4-рецепторов серотонина (тегасерод), агонисты мотиллиновых рецепторов, блокаторы μ- и δ-опи-атных рецепторов миоцитов и активаторы κ-рецепторов (тримебутин), комбинированные прокинетики (итоприда гидрохлорид), антагонисты холецистокинина (декслоксиглюмид), способствующие нормальному транзиту пищевого химуса по кишечнику и облегчающие акт дефекации .

Выявлено, что основным патогенетическим механизмом в развитии СРК является нарушение в системе серотонинергической передачи импульсов по нервным волокнам на уровне кишечник — мозг — кишечник. Серотонин участвует в регуляции моторики, висцеральной чувствительности и кишечной секреции, а серотониновые рецепторы 4-го типа играют важную роль в поддержании функций ЖКТ у человека. В настоящее время самой перспективной группой лекарственных препаратов для патогенетического лечения СРК являются именно серотонинергические. Тегасерод (торговое название — Фрактал®) является частичным агонистом серотониновых (5-гидрокситриптаминовых) рецепторов 4-го типа (5-HT4), оказывающим нейромедиаторное и секретолитическое действие. Стимуляция 5-НТ4-рецепторов серотонина агонистами усиливает выработку нейротрансмиттеров с последующей передачей импульса на двигательные возбуждающие и ингибирующие нейроны. Таким образом, дистальнее места воздействия нейротрансмиттеров происходит релаксация гладких мышц кишечника, а проксимальнее — их одновременное сокращение. Таким образом, 5-НТ4-рецепторы отвечают за перистальтическую активность гладкой мускулатуры кишечника. С учетом этого механизма агонисты рецепторов 5-НТ4 могут использоваться при функциональном запоре, идиопатическом запоре, инертной толстой кишке и СРК-с. Выделяют полные (прукалоприд) и неполные (тегасерод) агонисты рецепторов указанного типа.

Основываясь на принципах доказательной медицины, установлено, что Фрактал® способствует активации серотониновых рецепторов 5-НТ4 на уровне мышечных волокон и у больных СРК-с ускоряет прохождение кишечного содержимого по тонкой и толстой кишке, увеличивает количество опорожнений кишечника, стимулирует кишечную секрецию, уменьшает тем самым выраженность запора, симптомов дискомфорта и боли в животе.

Также испытания показали, что тегасерод блокирует серотониновые рецепторы 5-НТ4 на уровне чувствительных нервных волокон, тем самым снижает висцеральную чувствительность при растяжении толстой кишки и уменьшает проявление болевого синдрома. При изучении метаболизма препарата доказано, что тегасерод не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450, поэтому отсутствует риск межлекарственных взаимодействий . Тегасерод в клинических испытаниях продемонстрировал высокую способность стимулировать перистальтику на всех уровнях желудочно-кишечного тракта. Он -ускоряет опорожнение желудка и кишечный транзит. В контролируемых клинических испытаниях у больных СРК-с тегасерод нормализовал стул (запор уменьшился на 35 %), уменьшал абдоминальную боль (на 48 %), кишечный дискомфорт и метеоризм (на 47 %) .

Агонист рецепторов 5-HT4 тегасерод у здоровых добровольцев в дозе 6 мг 2 раза в день вызывал ускорение эвакуации из желудка и транзита по тонкой и толстой кишке . Тегасерод эффективно уменьшает клиническую симптоматику СРК и учащает дефекацию. В метаанализе 11 рандомизированных клинических исследованиях тегасерод оказался эффективен в лечении СРК с запором .

По данным трех больших рандомизированных двойных слепых исследований с использованием плацебо, применение тегасерода в дозе 6 мг 2 раза в сутки у больных СРК-с оказывало желаемый эффект в течение 3 месяцев: у больных прекращались боли и запоры. Препарат оказывал более выраженный эффект у женщин. Побочные эффекты тегасерода ограничивались умеренной диареей, появившейся у 10 % пациентов .

Результаты двойного слепого многоцентрового плацебо-контролируемого исследования по изучению эффективности тегасерода в дозе 6 мг дважды в день свидетельствуют, что тегасерод уменьшает боль, устраняет запоры и вздутие живота, улучшает качество жизни после двухнедельного курса терапии с сохранением благоприятного эффекта в течение последующих 4 недель после лечения .

На Американской гастронеделе в Лос-Анджелесе в мае 2006 г. были представлены результаты клинического исследования по оценке эффективности препарата тегасерод у пациентов с хроническими запорами. В испытании участвовали 278 человек, которые в течение 4 недель получали тегасерод в дозе 6 мг 2 раза в день. В 41 % случаев (113 больных) отмечалось улучшение состояния пациентов. У 88 % из этих 113 человек наблюдалось уменьшение выраженности симптомов заболевания еще в течение 12 недель после окончания терапии препаратом .

Таким образом, частичный агонист серотониновых рецепторов 5-НТ4 Фрактал® находит все более широкое применение в лечении заболеваний, сопровождающихся нарушением тонуса и перистальтики кишечника, — СРК-с, функциональных запоров и др.

При СРК с длительным запором необходимо сочетать назначение Фрактала® с комбинированным прокинетиком ІІ поколения — итоприда гидрохлоридом (препарат Праймер®), который оказывает стимулирующее влияние на все отделы пищеварительного тракта и является единственным прокинетиком, действующим на моторику тонкой и толстой кишок .

Метаболизм препарата позволяет избежать нежелательного лекарственного взаимодействия при приеме других фармакологических средств, метаболизирующихся ферментами системы цитохрома Р450, без изменения их фармакологических свойств, так как препарат метаболизируется флавоновой монооксигеназой без участия СYР450. Отсутствие ингибирования цитохрома СYР450 свидетельствует о минимальной гепатотоксичности препарата .

Цель настоящего исследования: изучить терапевтическую эффективность частичного агониста 5-НТ4‑ рецепторов серотонина Фрактала® и Праймера® в сочетании с Фракталом® у больных (женщин) с синдромом раздраженного кишечника с запорами (СРК-с).

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находилось 42 больных СРК-с женского пола в возрасте от 21 до 46 лет, продолжительность заболевания составила от 3 до 9 лет. У 7 больных (17 %) СРК с запором сочетался с функциональной диспепсией — постпрандиальным дистресс-синдромом (ПДС), у 8 больных (19 %) — с дисфункцией сфинктера Одди (ДСО) по билиарному типу, у 22 пациенток (52 %) выявлялся дисбиоз кишечника (постинфекционный СРК). Все пациентки находились на стационарном лечении в гастроэнтерологическом отделении сроком 2 недели. Предполагаемыми факторами риска развития СРК с запором были: хронический стресс (24 больных — 57 %) — стресс-индуцированный СРК; курение — у 9 больных (21 %); СРК, обусловленный пищевой по-грешностью (сухоедение, отсутствие завтрака, голодание), — у 19 больных (45 %); гиподинамия — у 15 больных (36 %), избыточная масса тела — у 10 пациенток (24 %).

Диагноз СРК с запором был верифицирован в соответствии с Римскими критериями ІІІ на основании анамнеза, характера клинической картины и Бристольской шкалы кала, биохимических, бактериологических, инструментальных (ректороманоскопия, сигмоскопия), рентгенологических (ирригоскопия) методов исследования.

В соответствии с целью исследования все больные были разделены на 2 группы: 1-я группа (22 пациентки) на фоне режимных мероприятий и диетических рекомендаций получала препарат Фрактал® по 1 табл. (6 мг) 2 раза в день за 15 мин до еды, 2-я группа (20 пациенток, включая 7 больных с функциональной диспепсией — ПДС и 8 больных с ДСО) получала Фрактал® в той же дозировке вместе с Праймером® по 1 табл. (50 мг) 3 раза в день. В дальнейшем на амбулаторном этапе было рекомендовано продолжить прием препарата Фрактал® до нормализации стула в той же дозировке (но не более 4-6 недель) и прием Праймера® в режиме «по требованию» при наличии симптомов диспепсии.

Эффективность лечения определяли степенью купирования диспептических жалоб, клинических проявлений заболевания и сроком их устранения, нормализацией стула, отсутствием побочных эффектов от проводимого лечения.

Результаты и их обсуждение

До лечения у всех включенных в исследование пациенток 1-й и 2-й групп отмечалось нарушение стула (запор) — стул был 1 раз в 3-4 дня, плотной консистенции, у 19 % больных стул возникал 1-2 раза в неделю. Диспептические симптомы (вздутие, урчание в животе, затрудненное отхождение газов, отрыжка, горечь во рту) выявлялись у 76 % пациенток, астеноневротический синдром — у 83 % пациенток, что снижало качество жизни этих больных. 50 % пациенток ограничили свою повседневную трудовую активность из-за выраженного дискомфорта в животе, наблюдавшегося в среднем 1-2 раза в неделю.

После 2-недельной терапии Фракталом® отмечалась положительная динамика в нормализации стула, у 75 % пациенток 1-й группы кал стал более мягкой консистенции, акт дефекации осуществлялся без сильного натуживания и самостоятельно, увеличилась частота опорожнений кишечника — 1 раз в 2-3 дня у 65 % пациенток (р < 0,005). Полученные данные свидетельствуют о патогенетической значимости Фрактала® в восстановлении двигательной активности кишечника у больных СРК-с и подтверждают его прокинетические, пропульсивные, секреторные эффекты.

Болевой синдром существенно уменьшился у 70 % пациенток, не отмечался у 10 % (р < 0,005), что подтверждает антиноцицептивное действие Фрактала®. В дальнейшем, на амбулаторном этапе, еще через 2 недели болевой синдром не отмечался у 92 % пациенток. Диспептический синдром уменьшился у 86 % больных, астеноневротический синдром — у 80 % пациенток, у большинства из них улучшились сон, настроение, появилась трудовая и социальная активность.

У 75 % больных 2-й группы, принимавших Фрактал® и Праймер®, нормализовалась двигательная активность кишечника, улучшилась консистенция стула и увеличилась частота опорожнений кишечника до 1 раза в 1-2 дня уже к концу 7-8-х суток лечения (р < 0,005).

У 50 % пациенток выявлено повышение перистальтической активности кишечника, стул полностью нормализовался (оформленный, мягкой консистенции) в выше-указанные сроки. Болевой синдром значительно уменьшился у 75 % пациентов, а к концу 2-й недели не выявлялся у 8 больных. Проявления диспептического синдрома уменьшились в более ранние сроки по сравнению с 1-й группой (в среднем на 4-5 дней раньше) у 80 % больных (р < 0,005), у 3 эти симптомы не отмечались. Астеноневротический синдром был менее выражен у 85 % пациенток.

10 больным была проведена колоноскопия, при которой были выявлены участки усиленной гаустрации, спазмы, очаги гиперемии и не обнаружилось органических поражений кишечника.

В первой группе хороший и удовлетворительный результаты лечения при использовании препарата Фрактал® получены у большинства исследуемых больных СРК-с — в 90 % случаев, что связано с пропуль---сивным, прокинетическим, ноцицептивным, секретолитическим, антифлатулентным механизмами действия препарата.

Во второй группе больных хороший и удовлетворительный результаты лечения при сочетанном назначении Фрактала® и Праймера® отмечались практически у всех исследуемых пациенток — 95 %, у 1 пациентки с упорными запорами, усугубившимися выраженным общим колоноптозом и низкокалорийной диетой с целью похудения, нормализации стула в течение 2 недель пребывания в стационаре не наступило, пациентка прекратила лечение.

Следует отметить, что Фрактал® является патогенетическим средством в лечении запоров при СРК-с у женщин, оказывает пропульсивное, прокинетическое действие, улучшает моторную и транзиторную функции кишечника. При комбинированном назначении препаратов Фрактал® и Праймер®, являющихся синергистами по механизму действия, но относящихся к разным фармакологическим группам, восстановление двигательной активности кишечника наступило в более ранние сроки (на 4-5-е сутки), так как нормализуется моторика и секреция кишечника, увеличивается объем каловых масс и устраняются запоры.

Выводы

1. Фрактал® — препарат патогенетической терапии синдрома раздраженного кишечника с преобладанием запора, идиопатического запора и функциональных запоров у женщин.

2. Фрактал® стимулирует пери-стальтический рефлекс и кишечную секрецию, устраняет запоры, может приниматься длительно в качестве корригирующей и поддерживающей терапии у больных СРК-с, если режимные мероприятия (диета, физическая активность) оказались неэффективными, не требует дополнительного назначения слабительных средств.

3. У больных СРК-с целесообразно сочетать применение Фрактала® с селективным комбинированным прокинетиком Праймером® для проявления их синергического действия на моторно-эвакуаторную функцию кишечника.

4. Фрактал® оказывает антиноцицептивное действие — к концу 4-й недели лечения болевой синдром не отмечался у 92 % пациенток с СРК-с.

5. Фрактал® устраняет симптомы дискомфорта в животе, уменьшает проявления астеноневротического синдрома у 80 % пациенток к концу лечения, что способствует расширению трудовой и социальной активности и повышению качества жизни больных СРК-с.

6. Фрактал® является средством выбора при СРК-с у пациенток с избыточ-ной массой тела (ИМТ > 30 кг/м2), у которых отмечалось прогрессирование запора, обусловленное голоданием и применением низкокалорийных диет с целью быстрого снижения веса.

Список литературы

1. Звягинцева Т.Д. и др. Синдром раздраженного кишечника: современные аспекты диагностики и лечения: Учебное пособие. — 2007. — 59 с.

2. Звягинцева Т.Д., Сергиен-ко Е.И., Мирзоева Л.А. Запор: Методические рекомендации. — Харьков, 2009. — 20 с.

3. Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И. Современные подходы к лечению функциональных нарушений пищеварительного тракта // Новости медицины и фармации. — 2009. — № 294. — С. 7-12.

4. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., Маев И.В. Физиологические основы моторно-эвакуаторной функции пищеварительного тракта // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2007. — № 5. — С. 4-10.

5. Калинин А.В., Хазанов А.И. Синдром раздраженного кишечника // Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение. — М.: Миклош, 2007. — С. 197-213.

6. Фадеенко Г.Д. Синдром раздраженного кишечника // Здоров""я України. — 2009. — № 18. — С. 58.

7. Яковенко Э.П., Яковенко А.В., Агафонова Н.А. Абдоминальный болевой синдром: оптимальный подход к выбору лекарственного препарата // Сучасна гастроентерологія. — 2009. — № 1(45). — С. 99-107.

8. Camileri M., Bueno L., de Ponti F. et al. Pharmacological and pharmacokinetic aspects of functional gastrointestinal disorders // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 130, № 5. — Р. 1421-1434.

9. Drossman D.A. The Functional Gastrointestinal Disorders and the Rome ІІІ Process // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 130, № 5 — Р. 1377- 1390.

10. Longstreth G.F., Thomp-son W.G. et al. Функциональныерасстройствакишечника // Clinical Gastroenterology and Hepatology. — 2008. — Vol. 1, № 1. — P. 18-29.

11. О""reilly М., Van-Barghaut V., Mcborkey C. et al. Влияние тегасерода на трудоспособность и повсе-дневную активность у пациентов с синдромом раздраженного кишечника, сопровождающегося запором // Gastroenterology. — 2009. — № 4. — P. 9-16.

12. Литовкина М. Результаты применения препарата Tegaserod сохраняются после его отмены // Медицинский вестник. — 2006. — № 18.

13. Ramkumar D., Rao S.S. Efficacy and safety of traditional medical therapies for chronic constipation: systematic review // Therapia. — 2006. — № 12. — С. 62-66.

14. Tsubousci T. Stimulatory Action of itopride Hydrochloride от Colonic Motor Activity in Vitro and Vivo // JPET. — 2003. — Vol. 306, № 2. — P. 787-793.

15. Thompson W.G. The road to Rome // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 130, № 5. — Р. 1466-1479.

16. Evans B.W. et al. // Cochrane Database Syst Rev. — 2007, Oct 17 (4): CD003960.

17. Ford A.C. et al. // Am. J. Gastroenterol. — 2009, Jul. — 104(7). — 1831-43.

Противорвотные средства

Рвотный центр (рис. 52) находится в продолговатом мозге. Возбуждается импульсами от коры головного мозга (неприятный вид, запах), при раздражении рецепторов вестибулярного аппарата (болезнь движения), рецепторов глотки, желудка (серотониновые 5-НТ 3 -рецепторы на окончаниях афферентных волокон вагуса). Кроме того, рвотный центр возбуждается при стимуляции рецепторов триггер-зоны рвотного центра (расположена в дне IV желудочка мозга; не защищена гематоэнцефалическим барьером).

Рвота вызывается сокращениями брюшных мышц и диафрагмы на фоне расслабления нижнего сфинктера пищевода, мышц желудка и сокращения пилорического сфинктера.

В качестве противорвотных средств применяют действующие на ЦНС М-холиноблокаторы, блокаторы гистаминовых H 1 -рецепторов, блокаторы дофаминовых D 2 -рецепторов, блокаторы серотониновых 5-НТ 3 -рецепторов, дронабинол.

Из М-холиноблокаторов в качестве противорвотного средства обычно применяют скополамин. Препарат эффективен при рвоте, связанной с раздражением рецепторов вестибулярного аппарата. В частности, его применяют при болезни движения (воздушная болезнь, морская болезнь) в составе таблеток «Аэрон» за 0,5 ч до полета, поездки по морю. Длительность действия около 6 ч.

Для более продолжительного действия используют трансдермаль-ную терапевтическую систему (пластырь) со скополамином. Пластырь наклеивают на здоровую кожу (обычно за ухом); длительность действия 72 ч.

При болезни движения могут быть эффективными блокаторы гистаминовых H 1 -рецепторов - прометазин, дифенгидрамин.

Прометазин (дипразин, пипольфен) - производное фенотиази-на, эффективный противоаллергический препарат, применяется также в качестве противорвотного средства при болезни движения, лабиринтных нарушениях, после хирургических операций. Препарат назначают внутрь, а также вводят внутримышечно или внутривенно медленно.

Как и другие фенотиазины, прометазин обладает М-холинобло-кирующими и a-адреноблокирующими свойствами; может вызывать сухость во рту, нарушения аккомодации, задержку мочеиспускания, снижение артериального давления. У прометазина выражено седативное действие. При его применении могут быть кожные сыпи, фотосенсибилизация кожи.

Дифенгидрамин (димедрол) - противоаллергическое и снотворное средство. Противорвотное действие дифенгидрамина проявляется в основном при болезни движения.

Блокаторы D 2 -рецепторов эффективны при рвоте, связанной с возбуждением ре~цепторов триггер-зоны рвотного центра, в частности, при инфекционных заболеваниях, рвоте беременных, химиотерапии опухолей, при действии веществ, которые стимулируют D 2 -рецепторы (апоморфин и др.). В качестве противорвотных средств применяют тиэтилперазин (торекан), перфеназин (этаперазин), галоперидол, метоклопрамид, домперидон и др. Противорвотному действию метоклопрамида и домперидона способствуют и их гастрокинети-ческие свойства (повышение тонуса нижнего сфинктера пищевода, усиление моторики желудка, открытие пилорического сфинктера).

При рвоте, связанной с применением химиотерапевтических (ци-тостатических) противоопухолевых средств (стимулируют выделение из энтерохромаффинных клеток кишечника серотонина, действующего на 5-НТ 3 -рецепторы окончаний афферентных волокон вагуса), из указанных препаратов эффективным оказался метоклопрамид, который, кроме D 2 -рецепторов, умеренно блокирует серотониновые 5-НТ 3 -рецепторы. Метоклопрамид назначают внутрь, а в более тяжелых случаях вводят внутримышечно или внутривенно медленно при рвоте, связанной с химиотерапией или радиотерапией опухолей, с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, мигренью.

Более эффективными при рвоте, связанной с применением противоопухолевых средств, радиотерапией опухолей, оказались блокаторы 5-НТ 3 -рецепторов ондансетрон, трописетрон, гранисетрон. Эти препараты наиболее эффективны также для профилактики и лечения послеоперационной рвоты. Противорвотное действие указанных препаратов связано с блокадой 5-НТ 3 -рецепторов в триггер-зоне рвотного центра и в окончаниях афферентных волокон вагуса. Препараты назначают внутрь и вводят внутривенно.

Побочные эффекты: головная боль, слабость, констипация или диарея, задержка мочеиспускания.

В тех случаях, когда у больных, получающих противоопухолевые средства, указанные препараты недостаточно эффективны, внутрь назначают дронабинол - препарат тетрагидроканнабинола (действующее начало индийской конопли), который, в частности, обладает противорвотными свойствами (табл. 11).

Побочные эффекты дронабинола: эйфория (не всегда приятна онкологическим больным), дисфория, лекарственная зависимость, а-адреноблокирующее действие (снижение артериального давления, тахикардия, ортостатическая гипотензия), снижение уровня тестостерона, снижение количества сперматозоитов, иммунитета.

ПРОТИВОРВОТНЫЕ СРЕДСТВА

Противорвотный эффект могут оказывать препараты, действующие на разные звенья нервной регуляции акта рвоты:

1) если рвота вызвана местным раздражением желудка, то после удаления раздражающих веществ могут быть использованы обволакивающие (препараты семян льна, риса, крахмал и т. п.), вяжущие (танин, танальбин, плоды черемухи и т. п.) средства, а лучше - комбинированный антацидный препарат - АЛМАГЕЛЬ А;

2) если рвота обусловлена возбуждением нейронов рвотного центра (или пусковой зоны), то используют другие средства. Раньше применяли седативные и снотворные, но теперь созданы современные нейротропные препараты.

Эти препараты можно разделить на следующие подгруппы:

1. Холинолитические, или М-холиноблокаторы . Применяют в основном для профилактики и лечения морской и воздушной болезней, а также при болезни Меньера. Это заболевания, при которых рвота обусловлена раздражением вестибулярного аппарата. Используют, как правило, М-холиноблокаторы типа СКОПОЛАМИНА и ГИОСЦИАМИНА. Данные алкалоиды вместе с атропином содержатся в красавке, белене, дурмане, скополии.

Выпускаются таблетки "АЭРОН" (0, 0005) - содержащие скополамин и гиосциамин. Назначают по 1-2 таблетке в сутки.

С этими же целями используют следующую подгруппу средств:

2. Противогистаминные препараты - Н1-гистаминоблокаторы (димедрол, дипразин - наиболее активен и даже эффективен при рвоте любого генеза, в том числе и при вестибулярной рвоте).

Весьма действенными противорвотными средствами являются

нейролептики. Это третья подгруппа нейротропных противорвотных средств.

3. Нейролептики и прежде всего, производные фенотиазина : АМИНАЗИН, ТРИФТАЗИН, ЭТАПЕРАЗИН, ФТОРФЕНАЗИН, ТИЭТИЛПЕРАЗИН (ТОРЕКАН) и другие. Лучшим считается тиэтилперазин (торекан) в связи с сильным избирательным действием и отсутствием побочных эффектов. Кроме того, используются нейролептики - производные бутирофенона (ГАЛОПЕРИДОЛ, ДРОПЕРИДОЛ), которые также эффективны при рвоте центрального генеза.

Противорвотное средство ДОМПЕРИДОН (МОТИЛИУМ; в таб. по 0, 01) - по структуре близко к группе препаратов бутирофенона (дроперидол, пимозид), а по действию схоже с метоклопрамидом. Является антагонистом D2-рецепторов , не проникает через гематоэнцефалический барьер (в отличие от церукала) и не вызывает экстрапирамидных расстройств.

Препарат показан при функциональных расстройствах ЖКТ, гипотонии желудка, рефлюкс-эзофагите. Препарат смягчает дискинезию желчевыводящих путей.

Побочные эффекты : повышение уровня пролактина, головная боль, сухость во рту, головокружение.

Противорвотное действие нейролептиков связано главным образом с их тормозящим действием на D-рецепторы (дофаминовые) хеморецепторной пусковой зоны рвотного центра.

Помимо блокаторов D-рецепторов, противорвотным действием обладают препараты, блокирующие серотониновые рецепторы.

Блокаторы серотониновых 5-НТ3 (или S3-)-рецепторов

(5-НТ - от слов 5-Hydroxy Tryptophan, S - от Serotonine).

Подтипы рецепторов серотонина:

5-НТ1 - (или S1) рецепторы представлены главным образом

в гладких мышцах ЖКТ;

5-НТ2 - (или S2) в гладкой мускулатуре сосудов, бронхов, на тромбоцитах;

5-НТ3 - (или S3) в периферических тканях и в ЦНС.

Одним из новых противорвотных средств, применяемых для профилактики рвоты при химиотерапии онкобольных, является препарат ТРОПИСЕТРОН (Tropiseptronum; синоним - НАВОБАН; выпускается в капсулах по 0, 005 и в амп. по 5 мл 0, 1% раствора). Продолжительность действия препарата 24 часа.

Трописетрон показан для профилактики рвоты при проведении химиотерапии у онкобольных, курс - 6 дней. Суточная доза составляет 0, 005, которую назначают до еды.

Побочные эффекты: диспепсии, головокружение, запоры, повышение АД. Наконец, есть препараты, обладающие противорвотной активностью, но имеющие смешаный характер действия.

5. МЕТОКЛОПРАМИД (Metoclopramidum; синонимы - РЕГЛАН, ЦЕРУКАЛ; в таб. по 0, 01 и по 2 мл (10 мг) в амп.) - препарат, являющийся специфическим блокатором дофаминовых (D2), а также серотониновых (5-НТ3) рецепторов. Является существенно более

активным, нежели другие средства (например, аминазин).

Препарат оказывает:

Противорвотное и противоикотное действие.

Кроме того, он регулирует функцию ЖКТ, нормализует тонус и моторику его;

Способствует заживлению язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

Как противорвотное метоклопрамид показан при:

Интоксикации сердечными гликозидами;

Для профилактики побочных эффектов цитостатиков и антибластомных антибиотиков;

Нарушениях диеты;

Комплексной терапии язвенного больного, больных с гастритыми;

Дискинезии оганов брюшной полости, метеоризме;

Рвоте беременных;

Препарат применяют:

Для улучшения качества рентгенодиагностики заболеваний желудка и тонкой кишки;

При мигрени, синдроме Туретта (генерализованные тики и вокализация у детей).

Побочные эффекты : редко возможны явления паркинсонизма (необходимо вводить кофеин), а также сонливость, шум в ушах, сухость во рту.

Назначают препарат после еды.

Похожая информация.

Рецепторы разных типов - S 1 , S 2 , S 3 (см. Рецепторы ). Блокада серотониновых рецепторов в тканях устраняет спазмогенное действие эндогенного или экзогенного серотонина на гладкую мускулатуру сосудов, бронхов, кишечника, его влияние на агрегацию тромбоцитов, проницаемость сосудов и др. Антагонистическим действием в отношении вызванных серотонином реакций обладает также ипразохром.

По показаниям к применению выделяют А. с. преимущественно с антимигренозной активностью (метисегрид, суматриптан, лизурид, пизотифен, ципрогептадин), с антимигренозной и антигеморрагической активностью (ипразохром), с антигеморрагической активностью (кетансерин), с противорвотным действием (гранисетрон, ондансетрон, трописетрон). Спектр физиологических эффектов ряда А. с. расширен за счет присущего им влияния на другие медиаторные процессы. Так, лизурид обладает дофаминергическим действием, пизотифен - антихолинергическим и антигистаминным, кетансерин имеет свойства a -адреноблокатора, выраженное антигистаминное действие оказывает ципрогептадин (см. Блокаторы гистаминовых рецепторов ).

А. с. с антимигренозной активностью используют в основном для лечения и предупреждения приступов вазопаралитической формы мигрени. При применении большинства этих препаратов возможны побочные действия в виде диспептических расстройств, сонливости, слабости, утомляемости, головной боли, артериальной гипотензии. Препараты с противорвотной активностью (селективные антагонисты S 3 -рецепторов) применяются для профилактики и лечения тошноты и рвоты, в частности, на фоне терапии цитостатиками и лучевой терапии; при их применении возможны головная боль, повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови, . Общими противопоказаниями для всех А. с. являются беременность и период кормления ребенка грудью.

Форма выпуска и применение основных А. с. приводятся ниже.

Гранисетрон (китрил) - таблетки по 1 мг ; 1% раствор для внутривенного введения в ампулах по 3 мл . Для профилактики рвоты взрослым внутрь назначают по 1 мг 2 раза в день (максимальная суточная доза 9 мг ); для купирования рвоты внутривенно вводят 3 мл 1% р-ра, разведенных в 20-50 мл изотонического раствора натрия хлорида.

Ипразохром (диваскан) - таблетки по 0,25 мг . Применяют для профилактики мигрени с вегетативными нарушениями, а также для лечения геморрагического диатеза в связи с воздействием васкулярных и тромбоцитарных повреждающих факторов, лечения плазматических нарушений свертывания крови гемофильного типа и фибринолитических кровотечений. Препарат применяется также для лечения ической ретинопатии.

Назначают взрослым по 1-3 таблетки 3 раза в день.

Кетансерин (суфрокзал) - таблетки по 20 и 40 мг ; 0,5% р-р в ампулах по 2 и 10 мл . оказывает блокирующее действие на S 2 и a -адренорецепторы. Препарат вызывает расширение кровеносных сосудов и оказывает антигипертензивное действие. Больным гипертонической болезнью и при спазмах периферических сосудов назначают внутрь по 20-40 мг 2 раза в день. Для купирования гипертензивных ов вводят 2-6 мл 0,5% р-ра внутривенно или внутримышечно.

Лизурид (лизенил) - таблетки 0,025 и 0,2 мг (лизенил форте). Применяют для профилактики мигрени и других вазомоторных цефалгий, начиная с 0,0125 мг в день, при хорошей переносимости дозу увеличивают до 0,025 мг 2-3 раза в день; при аргентаффиноме начинают с 0,0125 мг 2 раза в день, доводя дозу до 0,05 мг 3 раза в день; при демпинг-синдроме 0,025 мг 3 раза в день при необходимости доводят до 0,05 мг 4 раза в сутки. В связи с дофаминергическим действием и способностью подавлять секрецию гормона роста и пролактина применяется при е, акромегалии и для прекращения лактации. В последнем случае используют лизенил форте по 0,2 мг 3 раза в день, при пролактиномах - до 4 мг в день. При акромегалии начинают с дозы 0,1 мг в сутки, повышая ее ежедневно по специальной схеме с достижением через 24 дня суточной дозы 2-2,

4 мг (по 0,6 мг 4 раза в день). При паркинсонизме терапевтическая доза составляет 2,6-2,8 мг в день (в 4 приема). Для лечения депрессий применяют в суточной дозе 0,6-3 мг . Могут наблюдаться побочные эффекты в виде ортостатической гипотензии, психических расстройств. Противопоказаниями являются желудочно-кишечные кровотечения, язвенная болезнь в анамнезе, ы.

Метисегрид (дезерил) - таблетки по 2 мг . Для профилактики приступов мигрени назначают по 2 мг 2-4 раза в день. Побочные эффекты: , эйфория, воспалительный в разных органах.

Ондансетрон (зофран) - таблетки по 4 и 8 мг ; 1% и 0,5% р-ры в ампулах по 2 и 4 мл . Применяют для предупреждения рвоты при проведении эметогенной химио- и лучевой терапии. Взрослым за 2 ч аса до терапевтического сеанса вводят 8 мг препарата внутривенно, в последующем назначают внутрь в дозе 8 мг каждые 12 часов; детям однократно внутривенно вводят в дозе 5 мг/м 2 непосредственно перед проведением химиотерапии, затем назначают внутрь по 4 мг 2 раза в сутки. Курс лечения в течение 5 дней.

Пизотифен (сандомигран) - таблетки по 0,5 мг . Дополнительно обладает антигистаминными свойствами и слабым антихолинергическим действием; может стимулировать аппетит и вызывать прибавку в весе, усиливает действие транквилизаторов,

седативных средств, антидепрессантов, алкоголя. Для профилактики приступов мигрени назначают 0,5 мг 3 раза в день. Противопоказан при закрытоугольной глаукоме, затрудненном мочеиспускании, а также лицам, выполняющим работу, требующую концентрации внимания и быстрых психофизических реакций.

Суматриптан (имигран, менатриптон) - таблетки по 100 мг ; 1,2% раствор для подкожного введения в ампулах по 1 мл . Для купирования приступа мигрени и мигрени Хортона подкожно вводят 6 мг препарата (0,5 мл 1,2% р-ра) либо применяют внутрь в дозе 100 мг ; повторное применение препарата возможно не ранее, чем через 2 ч . Максимальная суточная доза парентерально 12 мг , внутрь - 300 мг . Возможны кратковременная артериальная