Ф торхинолоны - большая группа антимикробных средств класса хинолонов - ингибиторов ДНК-гиразы. Это высокоактивные синтетические химиотерапевтические средства широкого спектра действия, характеризующиеся хорошими фармакокинетическими свойствами, высокой степенью проникновения в ткани и клетки, включая клетки макроорганизма и бактериальные клетки.
Нефторированные препараты класса хинолонов (налидиксовая кислота, пипемидиевая кислота, оксолиниевая кислота) применяются в клинике с начала 60-х годов. Эти препараты имеют ограниченный спектр действия (преимущественно в отношении Enterobacteriaceae), невысокую биодоступность и применяются в основном при лечении неосложненных инфекций мочевыводящих путей и некоторых кишечных инфекций (бактериальные энтероколиты, дизентерия).
Принципиально новые соединения удалось получить путем введения атома фтора в 6-е положение молекулы хинолина. Наличие атома фтора (одного или нескольких) и различных групп в разных позициях определяет особенности антибактериальной активности и фармакокинетических свойств препаратов. Препараты группы фторхинолонов внедрены в клиническую практику в начале 80-х годов, и сегодня они занимают одно из ведущих мест в химиотерапии различных бактериальных инфекций. Свойства фторхинолонов, позволившие им занять ведущие позиции в арсенале современных антибактериальных средств :
- уникальный механизм действия среди антимикробных средств - ингибирование фермента бактериальной клетки - ДНК-гиразы;
- высокая степень бактерицидной активности;
- широкий спектр антимикробного действия, включающий грамотрицательные и грамположительные аэробные бактерии (некоторые препараты активны также в отношении анаэробов), микобактерии, хламидии, микоплазмы;
- хорошее проникновение в ткани и клетки макроорганизма, где создаются концентрации, близкие к сывороточным или их превышающие;
- длительный период полувыведения и наличие постантибиотического эффекта, что определяет их редкое дозирование - один или два раза в сутки;
- доказанная в контролируемых клинических исследованиях высокая эффективность при лечении внебольничных и госпитальных инфекций практически любой локализации (верхних и нижних дыхательных путей, мочевыводящей системы, кожи и мягких тканей, костей и суставов, интраабдоминальной, гинекологической, печени и желчевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта, глаз, центральной нервной системы, заболеваний, передающихся половым путем);
- возможность применения в качестве эмпирической терапии при тяжелых инфекциях в стационаре;
- хорошая переносимость препаратов и небольшая частота побочных эффектов.
Антибактериальная активность
Фторхинолоны - препараты широкого спектра действия с преимущественной активностью в отношении грамотрицательных и грамположительных аэробных бактерий, а также хламидий и микоплазм.
Наиболее выраженной активностью фторхинолоны обладают в отношении грамотрицательных бактерий, главным образом Enterobacteriaceae , в отношении которых их активность сравнима с цефалоспоринами III-IV поколений. Очень высокой чувствительностью к фторхинолонам обладают N.gonorrhoeae и N.meningitidis , менее чувствительны Acinetobacter spp. Препараты оказывают выраженное действие и на другие грамотрицательные бактерии (C.jejuni, M.catarrhalis, Legionella spp. ), в том числе H.influenzae, включая штаммы, продуцирующие b -лактамазы . P.aeruginosa обычно умеренно чувствительна к фторхинолонам, среди которых наиболее активен ципрофлоксацин. В отношении грамотрицательных бактерий наибольшей активностью обладают ципрофлоксацин и офлоксацин .
Активность фторхинолонов в отношении грамположительных бактерий менее выражена, чем в отношении грамотрицательных. Стрептококки менее чувствительны к фторхинолонам, чем стафилококки . В последние годы синтезированы новые препараты группы фторхинолонов, проявляющие более высокую активность в отношении грамположительных бактерий, прежде всего пневмококков, что позволило выделить их в отдельную подгруппу и характеризовать как препараты 2-го поколения, в отличие от препаратов 1-го поколения (табл. 1). Некоторые препараты 2-го поколения фторхинолонов (моксифлоксацин, гареноксацин) проявляют также активность в отношении метициллинрезистентных штаммов стафилококков.
Ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин активны в отношении различных микобактерий. Все фторхинолоны обладают активностью в отношении хламидий и микоплазм, причем препараты 1-го поколения - умеренной, препараты 2-го поколения - высокой.
Анаэробные бактерии устойчивы или умеренно чувствительны к фторхинолонам, поэтому при лечении больных со смешанной аэробной и анаэробной инфекцией (например, интраабдоминальная и гинекологическая инфекция) фторхинолоны целесообразно сочетать с метронидазолом или линкозамидами. Следует отметить, что некоторые новые фторхинолоны (гатифлоксацин, моксифлоксацин) обладают хорошей активностью в отношении анаэробов, включая Clostridium spp. и Bacteroides spp. , что позволяет применять их при смешанных инфекциях в режиме монотерапии.
Области клинического применения фторхинолонов
Фторхинолоны с успехом применяются при лечении различных инфекций. В многочисленных контролируемых исследованиях показана высокая клиническая эффективность фторхинолонов при инфекциях практически любой локализации (как внебольничных, так и госпитальных) .
Препараты 1-го поколения главным образом следует применять при госпитальных инфекциях (табл. 2). Их значение при внебольничных инфекциях дыхательных путей ограничено из-за невысокой активности в отношении наиболее частого возбудителя - S.pneumoniae . Наиболее хорошо изученными препаратами являются ципрофлоксацин, офлоксацин и пефлоксацин. Ципрофлоксацин обладает достаточно высокой природной активностью в отношении P.aeruginosa , сравнимой с активностью наиболее активных в отношении этого микроорганизма препаратов - цефтазидима и меропенема. В то же время настораживает отчетливая тенденция, наблюдаемая в последние годы, роста частоты устойчивых штаммов P.aeruginosa в ОРИТ к фторхинолонам.
Ранние фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) являются препаратами выбора при лечении различных инфекций мочевыводящих путей, в том числе госпитальных. Хорошее проникновение указанных препаратов в ткань предстательной железы делает их практически безальтернативными средствами при лечении бактериального простатита.
Как было отмечено, ранние фторхинолоны нецелесообразно применять при внебольничных респираторных инфекциях. В то же время при госпитальной пневмонии эти препараты имеют важное значение, так как высокоактивны против наиболее актуальных возбудителей (Enterobacteriaceae, S.aureus, P.aeruginosa ), причем в ОРИТ при пневмонии, связанной с ИВЛ, предпочтение следует отдавать ципрофлоксацину, обладающему наиболее выраженной природной активностью против синегнойной палочки (в связи с тем, что в ОРИТ нашей страны частота резистентных к ципрофлоксацину штаммов P.aeruginosa превышает 30%, этот препарат следует назначать только в случае установленной чувствительности микроорганизма). В нереанимационных отделениях хирургического и неврологического профиля высокоэффективны при госпитальной пневмонии офлоксацин и пефлоксацин.
Важное значение ранние фторхинолоны имеют при интраабдоминальных хирургических инфекциях. В рекомендуемых ранее схемах антибактериальной терапии перитонита в качестве средств 1-го ряда обычно указывались цефалоспорины II-III поколения, в сочетании с линкозамидами или метронидазолом. В связи с глобальным ростом устойчивости госпитальных штаммов Enterobacteriaceae к цефалоспоринам III поколения, в последние годы фторхинолоны в сочетании с метронидазолом все чаще рекомендуются в качестве средств 1-го ряда. Эффективность различных препаратов ранних фторхинолонов при интраабдоминальных инфекциях сравнима. При инфекциях печени и желчевыводящих путей, по всей видимости, предпочтение следует отдавать пефлоксацину, концентрации которого в желчи высокие.
Фторхинолоны также рекомендуются у больных с панкреонекрозом для профилактики инфицирования. Степень пенетрации фторхинолонов в различные ткани происходит путем пассивной диффузии и обусловлена их физико-химическими свойствами - липофильностью, значением рКа и связыванием с белками плазмы . Перспективными фторхинолонами при интраабдоминальных инфекциях являются новые препараты - левофлоксацин, гатифлоксацин и моксифлоксацин.
Фторхинолоны обычно не рекомендуются при инфекциях ЦНС в связи с невысокой пенетрацией в СМЖ, однако при менингите, вызванном грамотрицательными бактериями, устойчивыми к цефалоспоринам III поколения, значение фторхинолонов возрастает. В этом случае предпочтительнее использовать пефлоксацин.
Наличие у некоторых фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлоксацина) двух лекарственных форм позволяет проводить ступенчатую терапию с целью уменьшения стоимости лечения. В связи с высокой биодоступностью офлоксацина и пефлоксацина, дозы этих препаратов при внутривенном и пероральном применении одинаковы. У ципрофлоксацина биодоступность ниже, поэтому при переходе с парентерального введения на прием внутрь с целью поддержания терапевтических концентраций в крови следует увеличить пероральную дозу препарата (например, в/в 100 мг ==> внутрь 250 мг; в/в 200 мг ==> внутрь 500 мг).
Препараты 2-го поколения фторхинолонов характеризуются более высокой активностью в отношении грамположительных инфекций, и прежде всего S.pneumoniae . В связи с этим препараты левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин и гатифлоксацин могут назначаться при внебольничных инфекциях дыхательных путей (табл. 3). Высокая активность этих препаратов в отношении основных возбудителей урогенитальных инфекций (гонорея, хламидиоз, микоплазмоз) позволяет с высокой эффективностью применять их при заболеваниях, передающихся половым путем. В перспективе эти препараты могут занять ведущее место при лечении гинекологических инфекций малого таза (учитывая частое сочетание грамположительных или грамотрицательных бактерий с атипичными микроорганизмами - хламидиями и микоплазмами), однако это требует подтверждения в клинических исследованиях. Некоторые препараты 2-го поколения фторхинолонов, такие как моксифлоксацин, гатифлоксацин, обладают очень широким спектром антимикробной активности, включающем также анаэробные микроорганизмы и метициллинрезистентные стафилококки . Учитывая это, данные препараты в перспективе могут стать средствами выбора при эмпирической терапии наиболее тяжелых инфекций в стационаре - внебольничной пневмонии тяжелого течения, пневмонии, связанной с ИВЛ, сепсиса, смешанных аэробно-анаэробных интраабдоминальных и раневых инфекций.
При назначении фторхинолонов следует учитывать возможность фармакокинетического взаимодействия с другими лекарственными средствами. Прежде всего данный риск имеется при пероральном приеме фторхинолонов. Ряд препаратов (антациды, соли висмута, кальция, препараты железа) уменьшают биодоступность фторхинолонов, что может привести к снижению эффективности последних. Некоторые фторхинолоны вызывают повышение концентраций теофиллина в крови при их сочетанном назначении. Это характерно для эноксацина, ципрофлоксацина, в меньшей степени - пефлоксацина и грепафлоксацина; в то же время офлоксацин, левофлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин не изменяют фармакокинетику теофиллина.
В заключение следует отметить, что фторхинолоны являются важнейшими препаратами в современной химиотерапии бактериальных инфекций, что подтверждено 20-летним опытом их клинического применения. Эти препараты с высокой эффективностью применяются у взрослых при лечении инфекций практически любой локализации. В то же время следует предостеречь врачей в отношении неоправданно широкого или необоснованного назначения фторхинолонов, особенно в амбулаторной практике. В последние годы наблюдается увеличение резистентности микроорганизмов к фторхинолонам. Отмечается повышение частоты выделения устойчивых к фторхинолонам штаммов P.aeruginosa, Staphylococcus spp., S.pneumoniae , а также снижение чувствительности у некоторых других микроорганизмов. Наш опыт свидетельствует, что в случае широкого и бесконтрольного применения фторхинолонов в стационаре может довольно быстро снижаться чувствительность к ним госпитальных штаммов микроорганизмов с закономерным снижением клинической эффективности препаратов. В этой связи важным является строгое обоснование назначения фторхинолонов в адекватной дозе в каждом конкретном случае.
Литература:1. The quinolones. Edited by V.T.Andriole. Second Edition. Academic Press, London, 1998. - 441 p.
2. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Фторхинолоны. М.: Биоинформ, 1995. - 220 с.
3. Яковлев В.П., Яковлев С.В. Клиническая фармакология фторхинолонов. Клиническая фармакология и терапия 1994; 3 (2): 53-58.
4. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. М.: ЛОГАТА, 1998. - 352 с.
5. Neuman M. Clinical pharmacokinetics of the newer antibacterial 4-quinolones. Clin Pharmacokin 1988; 14: 96-121.
6. Wagstaff AJ, Balfour JH. Grepafloxacin. Drugs 1997; 53: 817-824.
7. Grossman R.F. The role of fluoroquinolones in respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother 1997; 40 (Suppl.A): 59-62.
8. Dalhoff A. In vitro activities of quinolones. Exp Opin Invest Drugs 1999; 8 (2): 123-137.
9. Wise R. A review of the clinical pharmacology of moxifloxacin, a new 8-methoxyquinolone, and its potential relation to therapeutic efficacy. Clin Drug Invest 1999; 17 (5): 365-387.
10. Haria M., Lamb H.M. Trovafloxacin. Drugs 1997; 54: 435-445.
Фторхинолоны – синтетические антибиотики широкого спектра противобактериального действия. Чувствительность к препаратам, содержащим антибиотики из списка фторхинолонов, проявляет грамотрицательная, грамположительная и атипичная микрофлора.
Фторхинолоны – это группа антибактериальных препаратов, которые получают путем фторирования (добавления атомов фтора) молекулы хинолонов – оксолиновой, налидиксовой, пипемидовой кислот. В медицинскую практику антибиотики вошли в 80-ые годы прошлого века.
Фторхинолоны действуют бактерицидно, подавляя активность нескольких бактериальных ферментов, необходимых для размножения возбудителей инфекции.
Антибиотики длительно сохраняют активность после введения в кровь или приема внутрь. Это позволяет использовать лекарство с кратностью приема 1 или 2 раза/сутки.
Широкий диапазон противомикробной активности и выраженные бактерицидные свойства позволяют использовать фторхинолоны в качестве монотерапии, без назначения противомикробных средств других классов.
Биодоступность антибиотиков составляет 80 – 100%. Прием пищи не снижает биодоступности лекарств в таблетках, хотя несколько замедляет всасывание лекарства.
Классификация
Фторхинолоны являются производными хинолонов. В классификации противомикробных препаратов хинолоны/фторхинолоны хинолоны рассматриваются, как 1 поколение.
В классификации хинолонов/фторхинолонов группируют средства, как лекарства:
- 1поколения – хинолоны (препараты Палин, Неграм, Невиграмон);
- 2 поколения – офлоксацин, пефлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин, ципрофлоксацин;
- 3 поколения – левофлоксацин, спарфлоксацин, гемифлоксацин;
- 4 поколения – моксифлоксацин.
Применение антибиотиков
Фторхинолоны эффективно действует против возбудителей инфекционных заболеваний:
- органов дыхания – нижних, верхних дыхательных путей;
- кожи, соединительной ткани;
- мочеполовой системы;
- органов пищеварения;
- костей, суставов;
- глаз;
- нервной системы.
Наиболее выражены бактерицидные свойства в отношении:
- грамотрицательной микрофлоры – сальмонелл, гонококков, шигелл, энтеробактера, синегнойной, гемофильной палочки;
- атипичной микрофлоры — хламидий, микоплазмы, микобактерий.
Против грамположительных стафилококков, стрептококков, пневмококков активность ниже у лекарственных средств 2 поколения. Не эффективны фторхинолоны 2, 3 поколений против инфекций, вызванных анаэробной микрофлорой.
3 и 4 поколение высоко активно к стафилококкам, пневмококкам, стрептококкам. Новые фторхинолоны называют респираторными фторхинолонами и широко используют против пневмонии, бронхита, ЛОР-заболеваний у взрослых.
Фторхинолоны 2 поколения
Наиболее изучены и часто используются фторхинолоны офлоксацин, ципрофлоксацин, пефлоксацин. Ранние фторхинолоны применяются преимущественно против кишечных инфекций, лечат болезни, передающиеся половым путем, заболевания мочевыделительной системы.
Ципрофлоксацин назначается преимущественно против кишечных инфекций, гнойных пиелонефритов, циститов, инфекций, вызванных синегнойной палочкой. Подробнее рассказано об этой группе антибиотиков на странице .
Офлоксацины
Фармацевтическая промышленность выпускает офлоксацины в виде таблеток, глазной мази, растворов для инфузий, что позволяет широко использовать их в медицинской практике против заболеваний разных систем органов.
Список офлоксацинов – антибиотиков из группы фторхинолонов 2 поколения, входят препараты с названиями:
- Таривид;
- Унифлокс;
- Киролл;
- Флоксал;
- Заноцин.
Лекарствами, содержащими офлоксацин, лечат инфекции, вызванные атипичной микрофлорой, туберкулез, гонорею, простатит.
Используются офлоксацины в виде глазных мазей и при терапии глазных болезней. Глазную мазь Офлоксацин назначают детям, начиная с 1 года.
Однако таблетки, инъекции Офлоксацина разрешаются, согласно инструкции, только после достижения 18 лет.
Пефлоксацины
В список пефлоксацинов входят лекарства:
- Пефлоксацин-АКОС – в виде таблеток, концентрата для инъекций;
- Перти;
- Юникпеф;
- Пелокс;
- Абактал.
Пефлоксацины применяют против:
- холецистита;
- аднексита;
- перитонита;
- простатита;
- ЛОР-заболеваний – отитов, синуситов, фарингита, тонзиллита.
Пефлоксацин-АКОС назначают против инфекций, вызванных грамотрицательными аэробами – кишечной палочкой, клебсиеллами, гемофильной палочкой, хеликобактером пилори.
Пефлоксацины выпускаются в виде таблеток и растворов для инъекций. Благодаря этому их можно использовать в ступенчатой терапии, начиная с внутривенных введений и переходя затем на прием таблеток.
Ломефлоксацины
К ломефлоксацинам относятся:
- Ломефлокс;
- Максаквин;
- Ломефлоксацина гидрохлорид;
- Ксенаквин;
- Ломацин.
При плохой переносимости рифампицина — основного антибиотика, убивающего туберкулезную палочку, ломефлоксацины используются в комплексной терапии туберкулеза вместе с изониазидом, этамбутолом, пиразинамидом, стрептомицином.
Норфлоксацины
В группу норфлоксацинов входят препараты:
- Нолицин;
- Софазин;
- Ютибид;
- Нормакс;
- Норбактин;
- Чиброксин.
Норфлоксацинами лечат преимущественно инфекции мочевыделительной системы и кишечника, так как именно в этих органах лекарства накапливаются в терапевтической концентрации.
Антибиотики этой группы используют против простатита, уретрита, сальмонеллеза, шигеллеза. В виде глазных капель антибиотик назначают при блефарите, кератите, конъюнктивите.
В качестве ушных капель Нормакс норфлоксацин назначается при отитах у детей, начиная с 12 лет.
Третье поколение фторхинолонов
Антибиотики фторхинолонового ряда, относящиеся к 3 поколению, нашли практическое применение против:
- болезней, вызванных синегнойной палочкой;
- респираторных заболеваний.
Таваник, Авелокс назначают при хроническом бронхите, тяжелом протекании пневмонии. По эффективности данные антибиотики не уступают лечению цефалоспоринами третьего поколения в комбинации с макролидами.
Новые фторхинолоны эффективны против инфекций, передающихся половым путем, таких как гонорея, хламидиоз.
Левофлоксацины
К препаратам, содержащим левофлоксацин, относятся:
- Леволет;
- Таваник;
- Флексид;
- Глево.
Препараты из этого списка назначают при легкой и средней тяжести протекания инфекций дыхательных, мочевыводящих путей, простатита.
Антибиотики применяют также в схеме терапии язвы желудка, если она появилась в результате инфицирования бактерией хеликобактер пилори.
Левофлоксацин назначают при язве вместе с амоксициллином и Омепразолом или его аналогом. При аллергии к пенициллинам амоксициллин заменяют Тинидазолом.
Спарфлоксацин
Список спарфлоксацинов представлен одним препаратом в таблетках Спарфло. Производство Респара и Спарбакт, использовавшихся ранее, прекращено.
Спарфло назначают взрослым после 18 лет при заболеваниях:
- ХОБЛ;
- пневмония;
- инфекции брюшной полости;
- отиты, синуситы, вызванные, в том числе, синегнойной палочкой, стафилококками;
- кожные инфекции;
- остеомиелит;
- лепра;
- туберкулез.
Наиболее эффективно действует спарфлоксацин при кожных заболеваниях, спровоцированных стафилококковой инфекцией и микобактериями.
Гемифлоксацин
К гемифлоксацинам относится препарат Фактив. Антибиотик назначают при пневмонии, хроническом бронхите, остром синусите у взрослых.
Детям таблетки Фактив запрещены до 18 лет. При приеме таблеток, кроме общих с фторхинолонами побочных эффектов, возможны:
- поражение сухожилий, особенно в пожилом возрасте;
- аритмия, если у больного имеется нарушение ЭКГ в виде удлиненного интервала QT.
Спектр активности гемифлоксацина, по сравнению с другими фторхинолонами, расширен за счет активности в отношении стрептококков, устойчивых к пенициллинам, цефалоспоринам, макролидам.
Препарат назначают один раз в день, курс терапии при пневмонии длится от 7 до 14 дней. Длительность лечения от хронического бронхита или острого гайморита составляет 5 суток
Четвертое поколения фторхинолонов
Препараты, содержащие моксифлоксацин в качестве действующего вещества:
- Авелокс;
- Моксин;
- Моксимак;
- Плевилокс.
Моксифлоксацины выпускают в таблетках и в виде растворов для внутривенного введения, что удобно для использования в ступенчатой терапии респираторных инфекций.
Антибиотиками, содержащие моксифлоксацин, лечат пневмонии, вызванные типичной и атипичной микрофлорой, в том числе гемофильной палочкой, микоплазмами, хламидиями, клебсиеллой.
Используют моксифлоксацины при острых, тяжело протекающих состояниях, против синуситов, бронхита, перитонита.
Противопоказания антибиотиков
Запрещены фторхинолоны в таблетках и уколах:
- до 18 лет;
- беременным;
- при лактации;
- при эпилепсии, гемолитической анемии, почечной недостаточности;
- в случае аллергии на фторхинолоны.
Во время лечения нельзя водить машину и работать с движущимися механизмами. Антибиотики способны вызывать понижение способности к концентрации внимания, замедлять быстроту реакции.
При лечении фторхинолонами у всех пациентов повышается риск разрыва сухожилий. В особой группе риска:
- люди старше 60 лет;
- женщины;
- лица, принимающие глюкокортикостероиды;
- больные ревматоидным артритом;
- пациенты после пересадки почки, сердца, легкого.
Чтобы исключить возможность разрыва сухожилий, при приеме антибиотиков необходимо снизить любые физические нагрузки.
Побочные эффекты фторхинолонов
Самые частые жалобы при применении фторхинолонов связаны с нарушением работы пищеварительной системы. У больного могут возникнуть:
- тошнота;
- изжога;
- расстройство стула;
- плохой аппетит;
- рвота;
- боль в животе.
Побочным действием приема антибиотиков может оказаться поражение хрящей, сухожилий. Подобный побочный эффект чаще отмечается у пожилых, но иногда возникает и в молодом возрасте.
Возможны реакции со стороны нервной системы, проявляющиеся:
- головокружением;
- нарушением сна;
- головной болью;
- редко – судорогами.
Во время лечения необходимо ограничить пребывание на солнце, так как под действием ультрафиолета возможно развитие кожного заболевания фотодерматита.
Иногда отмечается повышенная токсичность фторхинолонов для печени. Признаки поражения печени проявляются:
- чаще всего – высокой активностью печеночных ферментов трансаминаз, протекающей бессимптомно;
- реже — холестатической желтухой, гепатитом;
- редко – некрозом печени.
Продолжительное применение фторхинолонов может привести к грибковому поражению (кандидозу) слизистых, мембранозному колиту – острому воспалению толстого кишечника.
Возможны изменения в общем анализе крови. Отклонения представляет следующий список заболеваний:
- гемолитической анемией;
- понижением количества лейкоцитов;
- снижением тромбоцитов;
- агранулоцитозом.
Особенности лечения фторхинолонами
В терапии заболеваний мочевыводящей системы хорошо проявили себя ципрофлоксацины, левофлоксацины, офлоксацины, норфлоксацины.
Представители 2 поколения фторхинолонов успешно используют для лечения хронического простатита. Абактал, Заноцин назначают по 0,4 г дважды в сутки, а при назначении Максаквина достаточно одного приема с 0,4 г действующего вещества ломефлоксацина в день.
Против бактериального менингита применяются ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин. Назначаются фторхинолоны для предотвращения менингита в случае тяжелого протекания отита, гайморита и других ЛОР-заболеваний.
Фторхинолоновые препараты назначают при устойчивости к антибиотикам пенициллинового ряда и малоэффективности терапии с использованием макролидов и цефалоспоринов. Средствами выбора при устойчивости патогенной микрофлоры к противомикробным средствам других классов являются гемифлоксацин и моксифлоксацин.
Препараты для местного применения
Для лечения глаз используются жидкие формы фторхинолонов в виде капель. Препараты для наружного применения выпускаются фармацевтической промышленностью для лечения и детей, и взрослых.
Глазные капли имеют различную концентрацию действующего вещества, в качестве которого может выступать:
- левофлоксацини – капли Сигницеф, Офтаквикс, Л-Оптик;
- моксифлоксацин – Вигамокс, Максифлокс;
- ломефлоксацин — Лофокс.
От отитов лечат с использованием ушных капель, содержащих офлоксацин – Унифлокс, Данцил – капли и для ушей, и для глаз.
Кожные инфекционные заболевания лечат с применением мазей, содержащих офлоксацин – мазей Флоксал, Офлоксацин, комбинированного препарата Офломелид.
Офломелид, кроме антибиотика, содержит анестетик лидокаин и средство для ускорения восстановления тканей. Это позволяет эффективно применять Офломелид при глубоких ожогах, трофических язвах, пролежнях, свищах у взрослых.
Как принимать антибиотики в таблетках
Прием фторхинолонов в таблетках нельзя сочетать с препаратами железа, висмута, цинка.
В течение дня необходимо принимать достаточное количество жидкости, не менее чем 1, 2 л. Запивают таблетку антибиотика целым стаканом воды.
Схему терапии нужно строго соблюдать, но при случайном пропуске приема лекарства впоследствии нельзя удваивать дозу.
В течение всего курса лечения и спустя 3 дня после последнего приема лекарства нельзя загорать. Появление признаков, указывающих на возможность побочных эффектов, служит основанием для отмены препарата и визита к врачу.
Лечение детей
Лекарства, содержащие фторхинолоны, запрещены для лечения детей из-за риска:
- судорожного синдрома;
- замедления роста костей;
- негативного влияния препаратов на хрящи, связки, сухожилия.
Но при особенно тяжело протекающих инфекциях, вызванных синегнойной палочкой, при муковисцидозе врач может назначить ребенку лечение фторхинолонами под постоянным медицинским контролем.
Фторхинолоны при беременности и лактации
Фторхинолоны обладают тератогенным эффектом, т. е. они отрицательно влияют на формирование плода, из-за чего запрещены при беременности. Если женщина будет принимать антибиотики данной группы при лактации, то у младенца возможно выбухание родничка, гидроцефалия.
Не доказано тератогенного действия при беременности в отношении моксифлоксацинов. Лекарства, содержащие моксифлоксацин, допускается использовать при беременности под контролем врача и с учетом возможного риска для плода и пользы для матери.
Однако моксифлоксацин проникает в грудное молоко, из-за чего при приеме антибиотика грудное вскармливание временно прерывают.
Препараты класса хинолонов, используемые в клинической практике с начала 60-х годов, по механизму действия принципиально отличаются от других АМП, что обеспечивает их активность в отношении устойчивых, в том числе полирезистентных, штаммов микроорганизмов. Класс хинолонов включает две основные группы препаратов, принципиально различающихся по структуре, активности, фармакокинетике и широте показаний к применению: нефторированные хинолоны и фторхинолоны. Хинолоны классифицируют по времени введения в практику новых препаратов с улучшенными антимикробными свойствами. Согласно рабочей классификации, предложенной R. Quintiliani (1999), хинолоны разделяют на четыре поколения:
Классификация хинолонов
I поколение:
Налидиксовая кислота
Оксолиновая кислота
Пипемидовая (пипемидиевая) кислота
II поколение:
Ломефлоксацин
Норфлоксацин
Офлоксацин
Пефлоксацин
Ципрофлоксацин
III поколение:
Левофлоксацин
Спарфлоксацин
IV поколение:
Моксифлоксацин
Перечисленные препараты зарегистрированы в России. За рубежом применяются и некоторые другие препараты класса хинолонов, главным образом фторхинолоны.
Хинолоны I поколения преимущественно активны в отношении грамотрицательной флоры и не создают высоких концентраций в крови и тканях.
Фторхинолоны, разрешенные для клинического применения с начала 80-х годов (II поколение), отличаются широким спектром антимикробного действия, включая стафилококки, высокой бактерицидной активностью и хорошей фармакокинетикой, что позволяет применять их для лечения инфекций различной локализации. Фторхинолоны, введенные в практику с середины 90-х годов (III-IV поколение), характеризуются более высокой активностью в отношении грамположительных бактерий (прежде всего пневмококков), внутриклеточных патогенов, анаэробов (IV поколение), а также еще более оптимизированной фармакокинетикой. Наличие у ряда препаратов лекарственных форм для в/в введения и приема внутрь в сочетании с высокой биодоступностью позволяет проводить ступенчатую терапию, которая при сопоставимой клинической эффективности существенно дешевле парентеральной.
Высокая бактерицидная активность фторхинолонов позволила разработать для ряда препаратов (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин) лекарственные формы для местного применения в виде глазных и ушных капель.
Механизм действия
Хинолоны оказывают бактерицидный эффект. Ингибируя два жизненно важных фермента микробной клетки - ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, нарушают синтез ДНК.
Спектр активности
Нефторированные хинолоны действуют преимущественно на грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae (Е.coli, Enterobacter spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Shigella spp., Salmonella spp.), а также Haemophillus spp. и Neisseria spp. Оксолиновая и пипемидовая кислоты, кроме того, активны в отношении S.aureus и некоторых штаммов P.aeruginosa, но это не имеет клинического значения.
Фторхинолоны имеют значительно более широкий спектр. Они активны в отношении ряда грамположительных аэробных бактерий (Staphylococcus spp.), большинства штаммов грамотрицательных, в том числе Е.coli (включая энтеротоксигенные штаммы), Shigella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Serratia spp., Providencia spp., Citrobacter spp., M.morganii, Vibrio spp., Haemophilus spp., Neisseria spp., Pasteurella spp., Pseudomonas spp., Legionella spp., Brucella spp., Listeria spp.
Кроме того, фторхинолоны, как правило, активны в отношении бактерий, устойчивых к хинолонам I поколения. Фторхинолоны III и, особенно, IV поколения высокоактивны в отношении пневмококков, более активны, чем препараты II поколения, в отношении внутриклеточных возбудителей (Chlamydia spp., Mycoplasma spp., M.tuberculosis, быстрорастущих атипичных микобактерий (M.avium и др.), анаэробных бактерий (моксифлоксацин). При этом не уменьшается активность в отношении грамотрицательных бактерий. Важным свойством этих препаратов является активность в отношении ряда бактерий, устойчивых к фторхинолонам II поколения. В связи с высокой активностью в отношении возбудителей бактериальных инфекций ВДП и НДП их иногда называют “респираторными” фторхинолонами.
В различной степени к фторхинолонам чувствительны энтерококки, Corynebacterium spp., Campylobacter spp., H.pylori, U.urealyticum.
Фармакокинетика
Все хинолоны хорошо всасываются в ЖКТ. Пища может замедлять всасывание хинолонов, но не оказывает существенного влияния на биодоступность. Максимальные концентрации в крови достигаются в среднем через 1-3 ч после приема внутрь. Препараты проходят плацентарный барьер, и в небольших количествах проникают в грудное молоко. Выводятся из организма преимущественно почками и создают высокие концентрации в моче. Частично выводятся с желчью.
Хинолоны I поколения не создают терапевтических концентраций в крови, органах и тканях. Налидиксовая и оксолиновая кислоты подвергаются интенсивной биотрансформации и выводятся преимущественно в виде активных и неактивных метаболитов. Пипемидовая кислота мало метаболизируется и выводится в неизмененном виде. Период полувыведения налидиксовой кислоты составляет 1-2,5 ч, пипемидовой кислоты - 3-4 ч, оксолиновой кислоты - 6-7 ч. Максимальные концентрации в моче создаются в среднем через 3-4 ч.
При нарушении функции почек выведение хинолонов значительно замедляется.
Фторхинолоны, в отличие от нефторированных хинолонов, имеют большой объем распределения, создают высокие концентрации в органах и тканях, проникают внутрь клеток. Исключение составляет норфлоксацин, наиболее высокие уровни которого отмечаются в кишечнике, МВП и предстательной железе. Наибольших тканевых концентраций достигают офлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин. Ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин и пефлоксацин проходят через ГЭБ, достигая терапевтических концентраций.
Степень метаболизма зависит от физико-химических свойств препарата: наиболее активно биотрансформируется пефлоксацин, наименее активно - ломефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин. С калом выводится от 3-4% до 15-28% принятой дозы.
Период полувыведения у различных фторхинолонов колеблется от 3-4 ч (норфлоксацин) до 12-14 ч (пефлоксацин, моксифлоксацин) и даже до 18-20 ч (спарфлоксацин).
При нарушении функции почек наиболее значительно удлиняется период полувыведения офлоксацина, левофлоксацина и ломефлоксацина. При тяжелой почечной недостаточности необходима коррекция доз всех фторхинолонов. При тяжелых нарушениях функции печени может потребоваться коррекция дозы пефлоксацина.
При гемодиализе фторхинолоны удаляются в небольших количествах (офлоксацин - 10-30%, остальные препараты - менее 10%).
Нежелательные реакции
Общие для всех хинолонов
ЖКТ: изжога, боль в эпигастральной области, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея.
ЦНС: ототоксичность, сонливость, бессонница, головная боль, головокружение, нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги.
Аллергические реакции: сыпь, зуд, ангионевротический отек; фотосенсибилизация (наиболее характерна для ломефлоксацина и спарфлоксацина).
Характерные для хинолонов I поколения
Гематологические реакции: тромбоцитопения, лейкопения; при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы - гемолитическая анемия.
Печень: холестатическая желтуха, гепатит.
Характерные для фторхинолонов (редкие и очень редкие)
Опорно-двигательный аппарат: артропатия, артралгия, миалгия, тендинит, тендовагинит, разрыв сухожилий.
Почки: кристаллурия, транзиторный нефрит.
Сердце: удлинение интервала QT на электрокардиограмме.
Другие: наиболее часто - кандидоз слизистой оболочки полости рта и/или вагинальный кандидоз, псевдомембранозный колит.
Показания
Хинолоны I поколения
Инфекции МВП: острый цистит, противорецидивная терапия при хронических формах инфекций. Не следует применять при остром пиелонефрите.
Кишечные инфекции: шигеллез, бактериальные энтероколиты (налидиксовая кислота).
Фторхинолоны
Инфекции ВДП: синусит, особенно вызванный полирезистентными штаммами, злокачественный наружный отит.
Инфекции НДП: обострение хронического бронхита, внебольничная и нозокомиальная пневмония, легионеллез.
Кишечные инфекции: шигеллез, брюшной тиф, генерализованный сальмонеллез, иерсиниоз, холера.
Сибирская язва.
Интраабдоминальные инфекции.
Инфекции органов малого таза.
Инфекции МВП (цистит, пиелонефрит).
Простатит.
Гонорея.
Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов.
Инфекции глаз.
Менингит, вызванный грамотрицательной микрофлорой (ципрофлоксацин).
Бактериальные инфекции у пациентов с муковисцидозом.
Нейтропеническая лихорадка.
Туберкулез (ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин в комбинированной терапии при лекарственноустойчивом туберкулезе).
Норфлоксацин, с учетом особенностей фармакокинетики, применяется только при кишечных инфекциях, инфекциях МВП и простатите.
Противопоказания
Для всех хинолонов
Аллергическая реакция на препараты группы хинолонов.
Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Беременность.
Дополнительно для хинолонов I поколения
Тяжелые нарушения функции печени и почек.
Тяжелый церебральный атеросклероз.
Дополнительно для всех фторхинолонов
Детский возраст.
Кормление грудью.
Предупреждения
Аллергия. Перекрестная ко всем препаратам группы хинолонов.
Беременность. Достоверных клинических данных о токсическом действии хинолонов на плод нет. Имеются единичные сообщения о гидроцефалии, повышении внутричерепного давления и выбухании родничка у новорожденных, матери которых во время беременности принимали налидиксовую кислоту. В связи с развитием в эксперименте артропатий у неполовозрелых животных применение всех хинолонов при беременности не рекомендуется.
Кормление грудью. Хинолоны в небольших количествах проникают в грудное молоко. Есть сообщения о гемолитической анемии у новорожденных, матери которых принимали налидиксовую кислоту в период кормления грудью. В эксперименте хинолоны вызывали артропатии у неполовозрелых животных, поэтому при назначении их кормящим матерям рекомендуется перевести ребенка на искусственное вскармливание.
Педиатрия. На основании экспериментальных данных применение хинолонов не рекомендуется в период формирования костно-суставной системы. Оксолиновая кислота противопоказана детям до 2 лет, пипемидовая - до 1 года, налидиксовая - до 3 мес.
Фторхинолоны не рекомендуется назначать детям и подросткам. Однако имеющийся клинический опыт и специальные исследования применения фторхинолонов в педиатрии не подтвердили риск повреждения костно-суставной системы, в связи с чем допускается назначение фторхинолонов детям по жизненным показаниям (обострение инфекции при муковисцидозе; тяжелые инфекции различной локализации, вызванные полирезистентными штаммами бактерий; инфекции при нейтропении).
Гериатрия. У пожилых людей увеличивается риск разрыва сухожилий при применении фторхинолонов, особенно в сочетании с глюкокортикоидами.
Заболевания ЦНС. Хинолоны оказывают возбуждающее действие на ЦНС, поэтому их не рекомендуют применять пациентам с судорожным синдромом в анамнезе. Риск развития судорог повышается у больных с нарушениями мозгового кровообращения, эпилепсией и паркинсонизмом. При использовании налидиксовой кислоты возможно повышение внутричерепного давления.
Нарушения функции почек и печени. Хинолоны I поколения нельзя применять при почечной и печеночной недостаточности, так как вследствие кумуляции препаратов и их метаболитов повышается риск токсических эффектов. Дозы фторхинолонов при тяжелой почечной недостаточности подлежат коррекции.
Острая порфирия. Хинолоны не следует применять пациентам с острой порфирией, так как в эксперименте на животных они оказывают порфириногенный эффект.
Лекарственные взаимодействия
При одновременном применении с антацидами и другими препаратами, содержащими ионы магния, цинка, железа, висмута, может снижаться биодоступность хинолонов вследствие образования невсасывающихся хелатных комплексов.
Пипемидовая кислота, ципрофлоксацин, норфлоксацин и пефлоксацин могут замедлять элиминацию метилксантинов (теофиллин, кофеин) и повышать риск их токсических эффектов.
Риск нейротоксических эффектов хинолонов повышается при совместном применении с НПВС, производными нитроимидазола и метилксантинами.
Хинолоны проявляют антагонизм с производными нитрофурана, поэтому следует избегать комбинаций этих препаратов.
Хинолоны I поколения, ципрофлоксацин и норфлоксацин могут нарушать метаболизм непрямых антикоагулянтов в печени, что приводит к увеличению протромбинового времени и риску кровотечений. При одновременном применении может понадобиться коррекция дозы антикоагулянта.
Следует с осторожностью назначать фторхинолоны одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT, так как увеличивается риск развития сердечных аритмий.
При одновременном применении с глюкокортикоидами повышается риск разрыва сухожилий, особенно у пожилых людей.
При использовании ципрофлоксацина, норфлоксацина и пефлоксацина совместно с препаратами, ощелачивающими мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия бикарбонат), увеличивается риск кристаллурии и нефротоксических эффектов.
При одновременном применении с азлоциллином и циметидином в связи с понижением канальцевой секреции замедляется элиминация фторхинолонов и повышаются их концентрации в крови.
Информация для пациентов
Препараты хинолонов при приеме внутрь следует запивать полным стаканом воды. Принимать не менее чем за 2 ч до или через 6 ч после приема антацидов и препаратов железа, цинка, висмута.
Строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии.
Не использовать препараты с истекшим сроком годности.
В период лечения соблюдать достаточный водный режим (1,2-1,5 л/сут).
Не подвергаться прямому воздействию солнечных и ультрафиолетовых лучей во время применения препаратов и в течение не менее 3 дней после окончания лечения.
Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней или появляются новые симптомы. При появлении боли в сухожилиях следует обеспечить покой пораженному суставу и обратиться к врачу.
Таблица. Препараты группы хинолонов/фторхинолонов. Основные характеристики и особенности применения
Фторхинолоны
В. П. Вереитинова, канд. мед. наук, О. А. Тарасенко, асс., Л.
Н. Грищенко
Национальная фармацевтическая академия Украины
Группа хинолонов - многочисленная группа антибактериальных лекарственных препаратов, обладающих сходным механизмом действия: ингибированием синтеза бактериальной ДНК.
Родоначальником данной группы явилась синтезированная в 1962 году налидиксовая кислота. В последующие годы были созданы такие препараты, как оксолиновая, пипимедиевая и пиромидиевая кислоты, а также циноксацин.
Однако, вследствие особенностей фармакокинетики этих препаратов (быстро метаболизируются и быстро экскретируются, что препятствует развитию системных эффектов), спектра антибактериального действия (грамотрицательные энтеробактерии), область применения этих средств ограничивается лечением инфекций мочевыводящих путей. Эти особенности препаратов и быстро развивающаяся устойчивость бактерий не позволили первым хинолонам занять достойное место среди антибактериальных препаратов.
Буквально революционный переворот в дальнейшем развитии описываемой группы совершила идея включения атомов фтора в 6-е положение молекулы хинолина. Это коренным образом изменило спектр антибактериального действия в сторону значительного его расширения и все клинико-фармакологические показатели нового поколения фторированных производных.
В зависимости от количества атомов фтора, включенных в молекулу хинолонов, различают монофторированные соединения (ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, руфлоксацин, эноксацин), ди- (ломефлоксацин, спарфлоксацин) и трифторированные соединения (флероксацин, тосуфлоксацин). В соответствии с этапами разработки различают 4 поколения хинолонов/фторхинолонов (табл. 1)
Первые препараты группы фторхинолонов были предложены для клинической практики в 1978–1980 гг. К настоящему времени разработаны более 30 препаратов и более 20 из них детально изучены в клинике. За 20 лет клинического применения фторхинолоны заняли одно из ведущих мест среди антимикробных средств. Болеее того, они рассматриваются как серьезная альтернатива высокоактивным антибиотикам широкого спектра действия при лечении тяжелых инфекций различной локализации. Такому взлету популярности препараты обязаны своей высокой биодоступности при приеме внутрь, сверхширокому спектру антибактериального действия, бактерицидному эффекту, хорошим фармакокинетическим свойствам, переносимости и оригинальности механизма действия. Наиболее изученными и широко применяемыми в клинике являются монофторированные соединения.
Все хинолоны селективно ингибируют один из ключевых ферментов микробной клетки - ДНК-гиразу, ответственную за нормальный биосинтез и репликацию ДНК бактерий.
Фторхинолоны - препараты широкого спектра действия активные в отношении грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных микроорганизмов, хламидий, микоплазм, легионелл, микобактерий. Грибы, вирусы, трепонемы, большинство простейших устойчивы к действию фторхинолонов. Однако при всем сходстве антибактериального спектра существуют различия в чувствительности микроорганизмов как к представителям разных поколений фторхинолонов, так и к тем или иным препаратам внутри поколения (табл. 2, 3, 4, 5, 6).
Таблица 2
Активность некоторых фторхинолонов in vitro (МИК90 , мг/л) в отношении клинических штаммов грамположительных бактерий
| Микроорганизм | Моксифлоксацин | Ципрофлоксацин | Офлоксацин | Пефлоксацин | Ломефлоксацин | Тровафлоксацин | Грепафлоксацин |
| Staphylococcus aureus MS | 0,06 | 0,5 | 0,52 | 0,5-0,1 | 2 | 0,03-0,06 | <0,125 |
| Staphylococcus aureus MR | 2-4 | 3-64 | 0,5-16 | 16 | 6,25 | 2-4 | 0,25-16 |
| Staphylococcus epidermidis MS | 0,13 | 1 | 0,25-1 | 1 | 2 | 0,03-0,06 | 0,25 |
| Staphylococcus epidermidis MR | 0,13 | 1 | 0,5-16 | - | - | 0,06 | 8 |
| Streptococcus pneumoniae | 0,12-0,25 | 1-4 | 2 | 8 | 16 | 0,125 | <0,5 |
| Streptococcus pyogenes | 0,25 | 1 | 2 | 16 | 16 | 0,25 | 0,25 |
| Enterococcus faecalis | 1-4 | 2-32 | 2-8 | 4-8 | 8 | 1-2 | 0,5-4 |
| Enterococcus faecium | 4 | 4-16 | 8-16 | - | - | 2 | 8 |
| Listeria monocytogenes | 0,5 | 1 | 2-5 | 8 | 8 | 0,25-0,5 | - |
Примечание
MS - метициллин-чувствительные штаммы;
MR - метициллин-резистентные штаммы.
1 Одним из основных методов микробиологического исследования чувствительности возбудителей к антибактериальным средствам является определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) лекарственного препарата против конкретного микроорганизма. Традиционно определяется та минимальная ингибирующая концентрация антибактериального средства, при которой in vitro подавляется рост 90% штаммов возбудителя (МИК90). Чем меньше величина МИК, тем более активен препарат.
Таблица 3
Активность некоторых фторхинолонов in vitro (МИК90 , мг/л) в отношении клинических штаммов грамотрицательных бактерий
| Микроорганизм | Моксифлоксацин | Ципрофлоксацин | Офлоксацин | Пефлоксацин | Ломефлоксацин | Тровафлоксацин | Грепафлоксацин |
| Neisseriaceae | |||||||
| Neisseria gonorrhoeae AMP-S | 0,016 | 0,002-0,12 | 0,03-0,06 | 0,06 | <0,25 | 0,03 | <0,01 |
| Neisseria meningitidis | 0,015 | 0,004-0,12 | 0,015-0,06 | 0,03 | <0,25 | 0,004-0,12 | <0,01 |
| Enterobacteriaceae | |||||||
| Escherichia coli AMP-S | 0,008 | 0,016 | 0,06-0,125 | <0,125 | 0,5 | 0,03-0,06 | <0,125 |
| Klebsiella pneumoniae CAZ-S | 0,13 | 0,06 | 0,25-0,5 | 2 | 2 | 0,06-11,25 | 0,25 |
| Proteus mirabilis | 0,25 | 0,06-0,25 | 0,125-0,5 | 0,5-1 | 1 | 0,25 | 0,25-0,5 |
| Proteus vulgaris | 0,5 | 0,06 | 0,25-0,5 | 0,25 | 0,5 | 0,25 | 0,125-0,5 |
| Morganella morganii | 0,13-0,25 | 0,03 | 0,25-0,5 | 0,5 | 5 | 0,25-2 | 0,25-0,5 |
| Providencia rettgeri | 0,5 | 0,12 | 1-2 | 0,25-0,5 | 2 | 0,5 | 0,5-2 |
| Serratia marcescens | 0,25-8 | 0,25-4 | 1-4 | 8 | - | 0,5-4 | 1-4 |
| Enterobacter cloacae | 0,06 | 0,03 | 0,25 | 0,25 | - | 0,06-11,125 | 0,5 |
| Citrobacter freundii | 1 | 0,4 | 0,25-1 | 0,5-4 | - | 0,25-0,5 | 0,5-1 |
| Salmonella spp. | 0,06-0,13 | 0,03 | 0,06-0,125 | 0,125-0,25 | 0,25 | <0,03 | 0,125 |
| Shigella spp. | 0,03 | 0,01 | 0,125 | 0,125-0,25 | 0,25-1 | 0,06-0,15 | 0,03-0,125 |
| Yersinia enterocolitica | 0,06 | 0,1 | 0,125 | 0,25 | 0,25 | 0,03-0,06 | 0,25 |
| Другие аэробные грамотрицательные | |||||||
| Haemophilus influenzae AMP-S | 0,06 | 0,008-0,06 | 0,03-0,06 | 0,03-0,125 | <0,25 | <0,03 | <0,06 |
| Moraxella catarrhalis | 0,06 | <0,03-0,25 | 0,06-0,125 | 0,25 | <0,25 | 0,06 | >0,06 |
| Acinetobacter baumanii | 0,03-0,25 | 0,13-1 | 0,5-16 | 1 | 4-8 | 8 | 16 |
| Acinetobacter calcoaceticus | 0,06-0,25 | 0,03-0,25 | 0,5-16 | 1 | 4-8 | 8 | 16 |
| Pseudomonas aeruginosa | 8->32 | 1-8 | 2-16 | 4-16 | 8-16 | 1-2 | 1-8 |
| Burkholderia cepacia | >128 | >128 | 4-16 | - | 1,56-4 | 0,25 | 0,52 |
| Campylobacter spp. | 0,5 | 0,12-1 | 0,25 | 1,5-2 | 1,56-4 | - | - |
Примечание
AMP-S - ампициллин-чувствительные штаммы;
CAZ-S - цефтазидим-чувствительные штаммы;
Таблица 4
Активность моксифлоксацина и ципрофлоксацина in vitro (МИК90 , мг/л) в отношении клинических штаммов анаэробных бактерий
| Микроорганизм | Моксифлоксацин | Ципрофлоксацин |
| Bacteroides fragilis | 0,25-2 | 8 |
| Bacteroides spp. | 2-4 | 8-16 |
| Fusobacterium spp. | 0,25-1 | 2-4 |
| Prevotella spp. | 0,5-2 | 2 |
| Veillonella parvula | 0,25 | 1-4 |
| Actinomyces spp. | 0,2 | 0,5 |
| Clostridium perfringens | 0,5 | 1-2 |
| Clostridium spp. | 0,25-1 | 2 |
| Clostridium difficile | 2 | 32 |
| Peptostreptococcus spp. | 0,12-2 | 0,5-8 |
| Propionibacterium acnes | 0,25 | - |
Таблица 5
Активность фторхинолонов in vitro (МИК90 , мг/л) в отношении атипичных внутриклеточных микроорганизмов
| Микроорганизм | Моксифлоксацин | Офлоксацин | Пефлоксацин | Ломефлоксацин |
| Clamydia pneumoniae | 0,06 | 1 | - | - |
| Clamydia trachomatis | 0,06-0,12 | 2 | - | 2-4 |
| Chlamydia psittaci | 0,06 | 1-2 | - | - |
| Mycoplasma pneumoniae | 0,12 | 1 | - | 8 |
| Mycoplasma hominis | 0,06 | 0,5 | 4 | 2-8 |
| Ureaplasma urealyticum | 0,25 | 4 | 4 | 8 |
| Legionella pneumophila | 0,06 | 0,05 | - | 1-2 |
Таблица 6
Активность моксифлоксацина и других фторхинолонов in vitro (МИК90 , мг/л) в отношении микобактерий
| Микроорганизм | Моксифлоксацин | Офлоксацин | Левофлоксацин | Спарфлоксацин | Ломефлоксацин | Ципрофлоксацин |
| Mycobacterium tuberculosis | 0,25 | 0,5-1 | 0,25 | 0,06-0,5 | 2 | 0,25-0,2 |
| Mycobacterium tuberculosis M-Res | 0,5 | - | 0,25 | 0,125 | - | - |
| Mycobacterium avium-intracellulare | 1-4 | 2-16 | 8 | 1-8 | 8 | 18 |
| Mycobacterium kansasii | 0,06-0,125 | 0,5-2 | 4 | 0,12-2 | 0,5 | - |
Примечание.
M-Res - штаммы с множественной устойчивостью
Как уже указывалось выше, спектр действия хинолонов I поколения ограничивается влиянием на некоторые грамотрицательные микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae. У II поколения хинолонов (ранние фторхинолоны) значительно возросла активность в отношении широкого спектра грамотрицательных аэробных микроорганизмов, в том числе множественно-резистентных, а также золотистых стафилококков. Ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин подавляют рост микобактерий туберкулеза. Недостатком препаратов II поколения является их низкая активность в отношении пневмококков, хламидий, микоплазм и анаэробов.
С момента внедрения в клинику и по настоящее время лидирующее положение занимают четыре монофторированных представителя II поколения фторхинолонов: ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин и норфлоксацин. Большим достоинством первых трех препаратов является наличие у них двух лекарственных форм - для приема внутрь и для внутривенного введения. Достаточно широко применяемым препаратом II поколения является также дифторхинолон ломефлоксацин.
Ципрофлоксацин (ципробай, ципринол) иначе называют «золотым стандартом» фторхинолонов.
Среди фторхинолонов всех поколений он проявляет наиболее высокую активность in vitro в отношении грамотрицательных микроорганизмов, в том числе и синегнойной палочки.
Пефлоксацин (абактал) высоко активен в отношении большинства представителей Enterobacteriaceae, грамотрицательных кокков, а также внутриклеточно расположенных микроорганизмов - микоплазм, легионелл.
Офлоксацин (таривид) по спектру и силе антимикробного действия близок к ципрофлоксацину, однако у него отмечается более высокая активность по отношению к золотистому стафилококку и лучшие фармакокинетические параметры.
Ломефлоксацин (максаквин) - дифторхинолон, имеющий дополнительный атом фтора в 8 положении хинолонового цикла и радикал 3-метилпиперазинил в положении 7. Такое строение препарата не внесло каких-либо заметных корректив в спектр действия, но оптимизировало его фармакокинетические свойства, обеспечило устойчивость молекулы к биотрансформации в организме и практически исключило нежелательные взаимодействия ломефлоксацина с некоторыми другими препаратами. Ломефлоксацин несколько уступает по силе антимикробного действия ципрофлоксацину, но превышает активность офлоксацина. Препарат умеренно активен в отношении стафилококков и практически не действует на стрептококки, в том числе пневмококки, микоплазмы, уреаплазмы и энтерококки. Препарат обладает выраженным постантибиотическим эффектом.
В попытках расширить спектр антимикробного действия фторхинолонов при разработке новых препаратов исследования проводились как в плане синтеза, так и в плане модификации химической структуры соединений путем дополнительного фторирования и введения дополнительных заместителей. При этом наиболее важными в молекуле фторхинолонов, отвечающими за их антимикробные свойства являются группы, занимающие позиции 1, 5, 7, 8. Результатом научных изысканий явилось создание фторхинолонов III и IV поколений, антибактериальное действие которых по отношению к грамотрицательным микроорганизмам не уступает действию препаратов II поколения (кроме синегнойной палочки). Что же касается грамположительной флоры (в том числе пневмококков), а также хламидий, микоплазм, микобактерий, то в данном случае новые фторхинолоны существенно превосходят ранние. Кроме того, препараты IV поколения эффективны также в отношении неспорообразующих анаэробов, в том числе в отношении штаммов, устойчивых к действию ранних фторхинолонов. Новые фторхинолоны за активность, проявляемую к респираторным патогенам, а также способность хорошо проникать в слизистую дыхательных путей и секрет бронхов, называют «респираторными».
В клиническую практику постепенно входят такие новые фторхинолоны, как левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, ситафлоксацин, клинафлоксацин и др.
Левофлоксацин (таваник) - левовращающий изомер офлоксацина сочетает в себе высокую эффективность офлоксацина с устойчивостью молекулы к биотрансформации в организме и возможностью разработки 2-х лекарственных форм. При этом левофлоксацин в 2 раза активнее офлоксацина на фоне лучшей переносимости. Препарат активен в отношении энтерококков, синегнойной палочки (но уступает ципрофлоксацину), хламидий, микоплазм, золотистого и эпидермального стафилококков, возбудителя газовой гангрены.
Вполне естественно, что наряду с офлоксацином не был обойден вниманием исследователей и один из активнейших фторхинолонов - ципрофлоксацин. Интенсивные поиски в ряду его аналогов (соединений, имеющих циклопропильный радикал в положении 1) завершились созданием таких фторхинолонов, как спарфлоксацин, грепафлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, ситафлоксацин, клинафлоксацин. Моксифлоксацин и гатифлоксацин имеют в качестве заместителя в положении 8 ОСН3 . Спарфлоксацин является дифторхинолоном (6,8 ФХ) с аминогруппой по положению 5.
Спарфлоксацин (спарфло) эффективнее ципрофлоксацина в отношении грамположительных бактерий (включая штаммы, устойчивые к ципрофлоксацину), хламидий, микоплазм, микобактерий туберкулеза и лепры. Высокая эффективность препарата в отношении микобактерий представляет значительный интерес в комбинированной терапии туберкулеза и лепры. Спарфлоксацин медленно выводится из организма (период полувыведения составляет 16–20 ч.), что позволяет применять его 1 раз в сутки. Препарат не выпускается в инъекционной форме, что несколько ограничивает его применение в клинике .
Близкими по спектру и степени активности являются такие монофторированные аналоги ципрофлоксацина, как моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, ситафлоксацин, грепафлоксацин, клинафлоксацин. Перечисленные препараты традиционно более активны в отношении грамположительных аэробных микроорганизмов, микоплазм, микобактерий (особенно моксифлоксацин, гатифлоксацин и гемифлоксацин). Гатифлоксацин рассматривается как перспективный препарат для включения в комбинированную терапию туберкулеза. По активности в отношении грамотрицательных аэробных микроорганизмов они уступают ципрофлоксацину .
Грепафлоксацин (раксар) - препарат с антисинегнойной активностью, которая приближается к действию ципрофлоксацина. Раксар высоко активен в отношении грамположительных кокков и микоплазм, создает высокие тканевые и внутриклеточные концентрации, характеризуется длительным выведением из организма .
Моксифлоксацин (авелокс) как и все производные 8-метокси-6-ФХ ингибирует функции одновременно двух ферментов-мишеней для фторхинолонов (топоизомеразы IV и ДНК-гиразы), в связи с чем обладает высокой бактерицидной активностью и повышенной способностью препятствовать отбору резистентных мутантов. Моксифлоксацин высоко активен против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (включая полирезистентные микроорганизмы), анаэробов и атипичных возбудителей. Препарат является одним из самых активных в отношении стафилококков (в том числе и метициллин-резистентных) фторхинолоном (МИК90 0,015-2 мг/л). По действию на микоплазмы и уреаплазмы превосходит ципрофлоксацин и левофлоксацин, а по действию на хламидии - ципрофлоксацин и офлоксацин. Эффективность препарата против спорообразующих и неспорообразующих анаэробов сравнима с имипенемом, метронидазолом и клиндамицином. Моксифлоксацин превосходит действие ципрофлоксацина, офлоксацина и левофлоксацина против туберкулезной палочки, проявляя активность также в отношении полирезистентных штаммов микобактерий (МИК90 0,5 мг/л). По силе антипневмококкового эффекта уступает только ситафлоксацину и гемифлоксацину. Препарат имеет только пероральную лекарственную форму, однако предполагается создание и инъекционной формы .
Необходимо отметить, что весьма перспективными в создании новых высокоэффективных препаратов оказались исследования в плане изучения производных нафтиридонкарбоновой кислоты (аналоги налидиксовой кислоты). Первым препаратом в этом ряду был темафлоксацин, затем был получен тровафлоксацин.
Тровафлоксацин (тровак) - спектр действия препарата сопоставим со спектром имипенема. К препарату высоко чувствительны стрептококки, метициллин-чувствительные стафилококки, анаэробы, энтеробактерии, гемофильная палочка. Активность препарата в отношении ряда штаммов синегнойной палочки превышает активность ципрофлоксацина.
Наряду с созданием эффективных препаратов среди фторированных производных велись поисковые исследования и среди хинолонов, не замещенных по положению 6 фтором, которые увенчались получением соединения ВМS264756 с активностью, превышающей моксифлоксацин, другие аналоги ципрофлоксацина и тровафлоксацин, и характеризующегося более оптимальной фармакокинетикой. Данное соединение в опытах на неполовозрелых животных проявляет низкую хондротоксичность и в настоящее время проходит клинические испытания.
Все фторхинолоны быстро и хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Пища, как правило, замедляет всасывание препаратов, но не снижает их биодоступность. Всасывание фторхинолонов нарушается при одновременном приеме антацидов, содержащих алюминий и магний, сукральфата, препаратов железа. Биодоступность для большинства фторхинолонов при приеме внутрь составляет 80–100% (табл. 2), кроме норфлоксацина (20–40%). Максимальная концентрация в крови достигается через 1–2,5 часа. Связь с белками - в пределах 20–50% (норфлоксацин и моксифлоксацин - 10%) .
Фторхинолоны хорошо проникают в ткани и жидкости организма, альвеолярные макрофаги, полиморфно-ядерные лейкоциты, желчевыводящие, дыхательные пути, легкие, слизистую желудочно-кишечного тракта, почки, половые органы, мочу, слюну, мокроту, желчь, альвеолярную жидкость. Хуже препараты проникают в спинномозговую жидкость, однако при менингите показатель проникновения увеличивается. Наиболее высокие показатели проникновения в ЦНС наблюдаются у пефлоксацина, тровафлоксацина. Концентрации фторхинолонов во многих тканях близки к сывороточным или превышают их. Так, например, ломефлоксацин, благодаря своей оптимизированной фармакокинетике, создает концентрацию в органах и тканях, в 2–7 раз превышающую концентрацию в плазме крови.
Все фторхинолоны подвергаются метаболизму с образованием неактивных метаболитов. Препараты медленно выводятся из организма. Период полувыведения для большинства препаратов II поколения составляет 5–9 часов, а для новых фторхинолонов - 10–20 и даже 36 часов (руфлоксацин). Такой длительный период выведения, а также наличие постантибиотического действия позволяет назначать их 2 раза (ранние фторхинолоны) или 1 раз в сутки .
Выводятся фторхинолоны почками путем клубочковой фильтрации и канальциевой секреции, а также с желчью и фекалиями. При этом офлоксацин и ломефлоксацин выводятся главным образом почками, пефлоксацин - с желчью, другие препараты - и почками, и с желчью.
Фторхинолоны - высокоэффективные лекарственные средства. Область применения препаратов второго поколения - как правило, внутрибольничные инфекции различного генеза и локализации: инфекции дыхательных путей, брюшной полости, кожи и мягких тканей, костей и суставов, менингит, кишечные, урогенитальные инфекции, септицемия, бактериемия, некоторые из них применяются в комплексном лечении туберкулеза. Фторхинолоны III–IV поколений являются препаратами выбора в лечении внебольничных инфекций, вызванных пенициллин-резистентными штаммами S. pneumoniae, S. aureus, H. influenzae, M.catarrhalis. Они применяются для лечения инфекций дыхательных путей, костей и мягких тканей, урогенитальных инфекций. Такие препараты, как тровафлоксацин и моксифлоксацин, обладающие очень широким спектром антимикробной активности, включая также анаэробные микроорганизмы и метициллин-резистентные стафилококки, в перспективе могут быть средствами выбора при эмпирической терапии наиболее тяжелых инфекций в стационаре - внебольничной пневмонии тяжелого течения, респираторно-ассоциированной пневмонии, сепсиса, смешанных аэробно-анаэробных интраабдоминальных и раневых инфекций.
Фторхинолоны - относительно малотоксичные препараты. Однако и при их применении могут возникать неблагоприятные явления. У некоторых новых препаратов нежелательные побочные эффекты были выявлены не во время экспериментального изучения, а уже в процессе широкого применения в клинике. Развитие побочных эффектов обычно связано с изменением структуры отдельных препаратов (табл. 7).
Таблица 7
Зависимость токсических эффектов фторхинолонов от положения заместителей в хинолоновом цикле молекулы
| Положение заместителя в цикле | Риск токсических эффектов | Растворимость | |||
| Фототоксичность* | Гепатотоксичность | Взаимодействие с теофиллином | ЦНС-эффекты | ||
| N1 | - | + | + | - | - |
| C5 | + | + | - | - | - |
| C6 (в том числе положение основного атома фтора) | - | - | - | - | - |
| С7 | - | ++ | + | ++ | ++ |
| Х8 | ++ | ++ | - | - | ++ |
Примечание
* - главным образом при введении фтора
Наиболее часто (3–6% больных) возникают реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, изменения вкуса, диарея, боли в животе и др.) и центральной нервной системы (1–4% больных) - головная боль, головокружение, раздражительность, нарушение сна; развитие судорог в основном наблюдается у больных, предрасположенных к ним (эпилепсия, гипоксия, черепно-мозговая травма, одновременное назначение с теофиллином) .
У 0,5–2% принимавших фторхинолоны возникали аллергические реакции вплоть до развития анафилактического шока (при внутривенном введении препаратов). При применении фторхинолонов возможны также такие редкие побочные реакции, как тендиниты и тендовагиниты, связанные с нарушением синтеза пептидогликана в структуре сухожилия (необходима отмена препарата, возможны разрывы сухожилий в основном у лиц пожилого возраста). Чаще всего данное осложнение вызывает пефлоксацин. К редким побочным эффектам необходимо также отнести псевдомембранозный колит, кандидоз, транзиторный интерстициальный нефрит и кристаллурию .
Нежелательные явления со стороны печени отмечались у 2–3% больных, получавших фторхинолоны . Как правило, гепатотоксическое действие проявляется повышением уровня сывороточных трансаминаз и щелочной фосфатазы в сыворотке крови, который нормализуется после отмены препаратов. Однако при применении фторхинолонов могут встречаться случаи более тяжелого поражения печени и желчевыводящих путей, такие как гепатит, некроз печени, печеночная недостаточность, холестатическая желтуха. Гепатотоксическое действие чаще всего возникает при применении новых фторхинолонов. Наибольшим гепатотоксическим эффектом обладает тровафлоксацин (9% больных) . Под действием препарата уровень трансаминаз в крови может повышаться в 3 и более раз выше нормы . Кроме того, в процессе уже широкого применения тровафлоксацина у 140 взрослых больных с тяжелыми формами инфекций были зарегистрированы гепатиты различной степени тяжести, некоторые даже со смертельным исходом.
В связи с этим в июне 1999 года Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA) было вынуждено рекомендовать назначение тровафлоксацина лишь пациентам с серьезными или опасными для жизни инфекционными заболеваниями и только при условии стационарного лечения. В Европе же тровафлоксацин полностью запрещен к применению.
При действии на сердечно-сосудистую систему необходимо отметить способность фторхинолонов удлинять интервал QT на ЭКГ. Изменение интервала QT регистрируется в эксперименте у всех фторхинолонов и является дозозависимым. Однако у ранних фторхинолонов этот эффект возникает при действии очень высоких доз, тогда как новые фторхинолоны могут его проявлять в низких дозах . Возникновение пароксизмальных желудочковых тахиаритмий и других тяжелых желудочковых аритмий характерно для спарфлоксацина, грепафлоксацина, гатифлоксацина и в меньшей степени моксифлоксацина и левофлоксацина . Так, например, в процессе широкого клинического применения грепафлоксацина наблюдалось 7 случаев неожиданных летальных исходов, сопровождавшихся нарушением сердечного ритма, в связи с чем в 1999 году препарат был отозван с фармацевтического рынка фирмой-разработчиком . В клинической практике удлинение интервала QT при терапии фторхинолонами является редким явлением и составляет всего 0,01–0,001% случаев . Несмотря на это фторхинолоны следует назначать с осторожностью пациентам, страдающим тяжелой сердечно-сосудистой патологией, а также при комбинации этих средств с препаратами, которые могут вызвать удлинение интервала QT: антиаритмиками (хинидин, соталол, амиодарон), антигистаминными (терфенадин, астемизол), психотропными (флуоксетин), макролидами, ко-тримоксазолом, имидазолами и сходными с хинолонами противомалярийными препаратами.
Фторхинолоны обладают фототоксичностью. В наибольшей степени это действие выражено у трифторхинолона флероксацина, дифторхинолонов спарфлоксацина и ломефлоксацина, а также у монофторированного препарата клинафлоксацина. Развитие фотоэффекта связывается с возможной деструкцией молекулы фторхинолона под влиянием УФ-облучения, индукцией свободных радикалов и, как следствие, повреждением кожи. Необходимо отметить, что клинафлоксацин, обладающий наибольшей фототоксичностью (очевидно в связи с наличием хлора в положении 8 хинолонового цикла), в настоящее время не рекомендуется к применению.
Влияние фторхинолонов на систему крови было обнаружено при применении трифторхинолона темафлоксацина уже после разрешения широкого применения препарата. Синдромокомплекс, вызываемый темафлоксацином, в последствии названный «синдромом темафлоксацина», регистрировался только при применении этого препарата и заключался в развитии тяжелых реакций, связанных с нарушением свертываемости крови в сочетании с почечной недостаточностью и последующим развитием летального исхода. Это предопределило судьбу препарата, который был исключен из номенклатуры лекарственных средств в 1993 году.
Общеизвестно, что фторхинолоны имеют в применении возрастные ограничения. Это связано с наличием артротоксических эффектов, выявленных в эксперименте у неполовозрелых животных (собаки). Однако в течение последних 12 лет фторхинолоны были успешно применены для лечения детей по жизненным показаниям при тяжелых бактериальных инфекциях и неэффективности предшествующей антибактериальной терапии. При этом препараты назначались в широком возрастном диапазоне - от новорожденных до подростков. Наиболее часто педиатрами назначались ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, норфлоксацин. В результате применения фторхинолонов не было выявлено специфических патологических изменений в ткани хряща у детей в сравнении с контрольными группами . Существует мнение, что возможность развития артропатий возникает при наличии суставной патологии в анамнезе или как проявление аллергической реакции . Среди новых фторхинолонов планируется клиническое изучение моксифлоксацина в инъекционной лекарственной форме для детей.
Фторхинолоны могут влиять на систему цитохром Р-450 и метаболизм метилксантинов (теофиллина, кофеина). Наиболее выраженное действие оказывают эноксацин, угнетающий клиренс теофиллина на 45–75%, менее выраженное - ципрофлоксацин и пефлоксацин (18–32% и 18–31% соответственно) . Офлоксацин, ломефлоксацин, флероксацин, спарфлоксацин, руфлоксацин, темафлоксацин, тровафлоксацин, моксифлоксацин не влияют на метаболизм теофиллина.
В заключение необходимо отметить, что класс фторхинолонов не исчерпал своих возможностей и представляет большой интерес для клинической практики и исследований по получению новых высокоэффективных соединений для лечения тяжелых госпитальных и негоспитальных инфекций различной локализации.
Литература
- Бондарева Н. С., Буданов С. В. // Антибиотики и химиотерапия.- 1998.- № 8.- С. 28–33.
- Мавров И. И., Мавров Г. И. // Еженедельник «Аптека».- 2000.- № 7 (228).
- Навашин П. С., Смирнова Л. Б. // Антибиотики и химиотерапия.- 1998.- № 12.- С. 30–38.
- Страчунский Л. С., Кречикова В. А. // КМАХ.- 2001.- Т. 3.- № 3.- С. 24–34.
- Падейская Е. Н., Яковлев В. П. // Антибиотики и химиотерапия.- 1998.- № 10.- С. 23–32.
- Падейская Е. Н. // Антибиотики и химиотерапия.- 1998.- № 11.- С. 38–44.
- Падейская Е. Н. // Профилактика, диагностика и фармакотерапия некоторых инфекционных заболеваний: Лекции для практического врача.- Москва, 2002.- С. 64–73.
- Яковлев С. В., Мохов О. И. // Инфекции и антимикробная терапия.- 2000.- Т. 2.- № 4.- С. 32–44.
- Яковлев С. В. // Русский медицинский журнал.- 1997.- Т. 5.- № 21.- С. 18–30.
- Яковлев С. В. // Лечащий врач.- 2001.- № 2.- С. 4–8.
- Baill P.// Jonal of Antimicrobial Chemotherapy.- 2000.- 45(5).- P. 557–9.
- Lipsky B. A., Baker C. A.// Clinical Infections.- 1999.- Vol.28.- № 2.- P. 352–64.
- Quintiliani R., Owens R. Jr., Grant E.// Infect Dis Clin Pract.- 1999.- 8 (Suppl 1).- P. 28–41.
Хинолоны — группа антибактериальных препаратов, также включающая фторхинолоны. Хинолоны представляют собой группу синтетических антимикробных препаратов, оказывающих бактерицидное действие. Первым препаратом хинолонового ряда была налидиксовая кислота, синтезированная в 1962 году на основе нафтиридина. Первые препараты этой группы, прежде всего налидиксовая кислота, в течение многих лет применялись только при инфекциях МВП.
На основании единого механизма антимикробного действия хинолоны и фторхинолоны получили обобщенное название «ингибиторы ДНК-гиразы».
С момента введения в практику в 1990-х гг. ципрофлоксацина был получен ряд хинолоновых аналогов.
Основные противопоказания к назначению фторхинолонов связаны с гиперчувствительностью больных к хинолоновым препаратам (хинолонам и фторхинолонам)
Препараты класса хинолонов, используемые в клинической практике с начала 60-х годов, по механизму действия принципиально отличаются от других АМП, что обеспечивает их активность в отношении устойчивых, в том числе полирезистентных, штаммов микроорганизмов. Класс хинолонов включает две основные группы препаратов, принципиально различающихся по структуре, активности, фармакокинетике и широте показаний к применению: нефторированные хинолоны и фторхинолоны. Хинолоны классифицируют по времени введения в практику новых препаратов с улучшенными антимикробными свойствами. Согласно рабочей классификации, предложенной R. Quintiliani (1999), хинолоны разделяют на четыре поколения:
Классификация хинолонов
I поколение :
Налидиксовая кислота
Оксолиновая кислота
Пипемидовая (пипемидиевая) кислота
II поколение :
Ломефлоксацин
Норфлоксацин
Офлоксацин
Пефлоксацин
Ципрофлоксацин
III поколение:
Левофлоксацин
Спарфлоксацин
IV поколение:
Моксифлоксацин
Перечисленные препараты зарегистрированы в России. За рубежом применяются и некоторые другие препараты класса хинолонов, главным образом фторхинолоны.
Хинолоны I поколения преимущественно активны в отношении грамотрицательной флоры и не создают высоких концентраций в крови и тканях.
Фторхинолоны, разрешенные для клинического применения с начала 80-х годов (II поколение), отличаются широким спектром антимикробного действия, включая стафилококки, высокой бактерицидной активностью и хорошей фармакокинетикой, что позволяет применять их для лечения инфекций различной локализации. Фторхинолоны, введенные в практику с середины 90-х годов (III-IV поколение), характеризуются более высокой активностью в отношении грамположительных бактерий (прежде всего пневмококков), внутриклеточных патогенов, анаэробов (IV поколение), а также еще более оптимизированной фармакокинетикой. Наличие у ряда препаратов лекарственных форм для в/в введения и приема внутрь в сочетании с высокой биодоступностью позволяет проводить ступенчатую терапию, которая при сопоставимой клинической эффективности существенно дешевле парентеральной.
Высокая бактерицидная активность фторхинолонов позволила разработать для ряда препаратов (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин) лекарственные формы для местного применения в виде глазных и ушных капель.
Механизм действия
Хинолоны оказывают бактерицидный эффект. Ингибируя два жизненно важных фермента микробной клетки - ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, нарушают синтез ДНК.
Спектр активности
Нефторированные хинолоны действуют преимущественно на грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae
(Е.coli
, Enterobacter
spp., Proteus
spp., Klebsiella
spp., Shigella
spp., Salmonella
spp.), а также Haemophillus
spp. и Neisseria
spp. Оксолиновая и пипемидовая кислоты, кроме того, активны в отношении S.aureus
и некоторых штаммов P.aeruginosa
, но это не имеет клинического значения.
Фторхинолоны имеют значительно более широкий спектр. Они активны в отношении ряда грамположительных аэробных бактерий (Staphylococcus spp.), большинства штаммов грамотрицательных, в том числе Е.coli (включая энтеротоксигенные штаммы), Shigella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Serratia spp., Providencia spp., Citrobacter spp., M.morganii, Vibrio spp., Haemophilus spp., Neisseria spp., Pasteurella spp., Pseudomonas spp., Legionella spp., Brucella spp., Listeria spp.
Кроме того, фторхинолоны, как правило, активны в отношении бактерий, устойчивых к хинолонам I поколения. Фторхинолоны III и, особенно, IV поколения высокоактивны в отношении пневмококков, более активны, чем препараты II поколения, в отношении внутриклеточных возбудителей (Chlamydia spp., Mycoplasma spp., M.tuberculosis , быстрорастущих атипичных микобактерий (M.avium и др.), анаэробных бактерий (моксифлоксацин). При этом не уменьшается активность в отношении грамотрицательных бактерий. Важным свойством этих препаратов является активность в отношении ряда бактерий, устойчивых к фторхинолонам II поколения. В связи с высокой активностью в отношении возбудителей бактериальных инфекций ВДП и НДП их иногда называют “респираторными” фторхинолонами.
В различной степени к фторхинолонам чувствительны энтерококки, Corynebacterium spp., Campylobacter spp., H.pylori, U.urealyticum.
Фармакокинетика
Все хинолоны хорошо всасываются в ЖКТ. Пища может замедлять всасывание хинолонов, но не оказывает существенного влияния на биодоступность. Максимальные концентрации в крови достигаются в среднем через 1-3 ч после приема внутрь. Препараты проходят плацентарный барьер, и в небольших количествах проникают в грудное молоко. Выводятся из организма преимущественно почками и создают высокие концентрации в моче. Частично выводятся с желчью.
Хинолоны I поколения не создают терапевтических концентраций в крови, органах и тканях. Налидиксовая и оксолиновая кислоты подвергаются интенсивной биотрансформации и выводятся преимущественно в виде активных и неактивных метаболитов. Пипемидовая кислота мало метаболизируется и выводится в неизмененном виде. Период полувыведения налидиксовой кислоты составляет 1-2,5 ч, пипемидовой кислоты - 3-4 ч, оксолиновой кислоты - 6-7 ч. Максимальные концентрации в моче создаются в среднем через 3-4 ч.
При нарушении функции почек выведение хинолонов значительно замедляется.
Фторхинолоны , в отличие от нефторированных хинолонов, имеют большой объем распределения, создают высокие концентрации в органах и тканях, проникают внутрь клеток. Исключение составляет норфлоксацин, наиболее высокие уровни которого отмечаются в кишечнике, МВП и предстательной железе. Наибольших тканевых концентраций достигают офлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин. Ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин и пефлоксацин проходят через ГЭБ, достигая терапевтических концентраций.
Степень метаболизма зависит от физико-химических свойств препарата: наиболее активно биотрансформируется пефлоксацин, наименее активно - ломефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин. С калом выводится от 3-4% до 15-28% принятой дозы.
Период полувыведения у различных фторхинолонов колеблется от 3-4 ч (норфлоксацин) до 12-14 ч (пефлоксацин, моксифлоксацин) и даже до 18-20 ч (спарфлоксацин).
При нарушении функции почек наиболее значительно удлиняется период полувыведения офлоксацина, левофлоксацина и ломефлоксацина. При тяжелой почечной недостаточности необходима коррекция доз всех фторхинолонов. При тяжелых нарушениях функции печени может потребоваться коррекция дозы пефлоксацина.
При гемодиализе фторхинолоны удаляются в небольших количествах (офлоксацин - 10-30%, остальные препараты - менее 10%).
Нежелательные реакции
Общие для всех хинолонов
ЖКТ: изжога, боль в эпигастральной области, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея.
ЦНС: ототоксичность, сонливость, бессонница, головная боль, головокружение, нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги.
Аллергические реакции: сыпь, зуд, ангионевротический отек; фотосенсибилизация (наиболее характерна для ломефлоксацина и спарфлоксацина).
Характерные для хинолонов I поколения
Гематологические реакции: тромбоцитопения, лейкопения; при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы - гемолитическая анемия.
Печень: холестатическая желтуха, гепатит.
Характерные для фторхинолонов (редкие и очень редкие)
Опорно-двигательный аппарат: артропатия, артралгия, миалгия, тендинит, тендовагинит, разрыв сухожилий.
Почки: кристаллурия, транзиторный нефрит.
Сердце: удлинение интервала QT на электрокардиограмме.
Другие: наиболее часто - кандидоз слизистой оболочки полости рта и/или вагинальный кандидоз, псевдомембранозный колит.
Показания
Хинолоны I поколения
Инфекции МВП: острый цистит, противорецидивная терапия при хронических формах инфекций. Не следует применять при остром пиелонефрите.
Кишечные инфекции: шигеллез, бактериальные энтероколиты (налидиксовая кислота).
Фторхинолоны
Инфекции ВДП: синусит, особенно вызванный полирезистентными штаммами, злокачественный наружный отит.
Инфекции НДП: обострение хронического бронхита, внебольничная и нозокомиальная пневмония, легионеллез.
Кишечные инфекции: шигеллез, брюшной тиф, генерализованный сальмонеллез, иерсиниоз, холера.
Сибирская язва.
Интраабдоминальные инфекции.
Инфекции органов малого таза.
Инфекции МВП (цистит, пиелонефрит).
Простатит.
Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов.
Инфекции глаз.
Менингит, вызванный грамотрицательной микрофлорой (ципрофлоксацин).
Бактериальные инфекции у пациентов с муковисцидозом.
Нейтропеническая лихорадка.
Туберкулез (ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин в комбинированной терапии при лекарственноустойчивом туберкулезе).
Норфлоксацин , с учетом особенностей фармакокинетики, применяется только при кишечных инфекциях, инфекциях МВП и простатите.
Противопоказания
Для всех хинолонов
Аллергическая реакция на препараты группы хинолонов.
Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Беременность.
Дополнительно для хинолонов I поколения
Тяжелые нарушения функции печени и почек.
Тяжелый церебральный атеросклероз.
Дополнительно для всех фторхинолонов
Детский возраст.
Кормление грудью.
Предупреждения
Аллергия. Перекрестная ко всем препаратам группы хинолонов.
Беременность. Достоверных клинических данных о токсическом действии хинолонов на плод нет. Имеются единичные сообщения о гидроцефалии, повышении внутричерепного давления и выбухании родничка у новорожденных, матери которых во время беременности принимали налидиксовую кислоту. В связи с развитием в эксперименте артропатий у неполовозрелых животных применение всех хинолонов при беременности не рекомендуется.
Кормление грудью. Хинолоны в небольших количествах проникают в грудное молоко. Есть сообщения о гемолитической анемии у новорожденных, матери которых принимали налидиксовую кислоту в период кормления грудью. В эксперименте хинолоны вызывали артропатии у неполовозрелых животных, поэтому при назначении их кормящим матерям рекомендуется перевести ребенка на искусственное вскармливание.
Педиатрия. На основании экспериментальных данных применение хинолонов не рекомендуется в период формирования костно-суставной системы. Оксолиновая кислота противопоказана детям до 2 лет, пипемидовая - до 1 года, налидиксовая - до 3 мес.
Фторхинолоны не рекомендуется назначать детям и подросткам. Однако имеющийся клинический опыт и специальные исследования применения фторхинолонов в педиатрии не подтвердили риск повреждения костно-суставной системы, в связи с чем допускается назначение фторхинолонов детям по жизненным показаниям (обострение инфекции при муковисцидозе; тяжелые инфекции различной локализации, вызванные полирезистентными штаммами бактерий; инфекции при нейтропении).
Гериатрия. У пожилых людей увеличивается риск разрыва сухожилий при применении фторхинолонов, особенно в сочетании с глюкокортикоидами.
Заболевания ЦНС. Хинолоны оказывают возбуждающее действие на ЦНС, поэтому их не рекомендуют применять пациентам с судорожным синдромом в анамнезе. Риск развития судорог повышается у больных с нарушениями мозгового кровообращения, эпилепсией и паркинсонизмом. При использовании налидиксовой кислоты возможно повышение внутричерепного давления.
Нарушения функции почек и печени. Хинолоны I поколения нельзя применять при почечной и печеночной недостаточности, так как вследствие кумуляции препаратов и их метаболитов повышается риск токсических эффектов. Дозы фторхинолонов при тяжелой почечной недостаточности подлежат коррекции.
Острая порфирия. Хинолоны не следует применять пациентам с острой порфирией, так как в эксперименте на животных они оказывают порфириногенный эффект.
Лекарственные взаимодействия
При одновременном применении с антацидами и другими препаратами, содержащими ионы магния, цинка, железа, висмута, может снижаться биодоступность хинолонов вследствие образования невсасывающихся хелатных комплексов.
Пипемидовая кислота, ципрофлоксацин, норфлоксацин и пефлоксацин могут замедлять элиминацию метилксантинов (теофиллин, кофеин) и повышать риск их токсических эффектов.
Риск нейротоксических эффектов хинолонов повышается при совместном применении с НПВС, производными нитроимидазола и метилксантинами.
Хинолоны проявляют антагонизм с производными нитрофурана, поэтому следует избегать комбинаций этих препаратов.
Хинолоны I поколения, ципрофлоксацин и норфлоксацин могут нарушать метаболизм непрямых антикоагулянтов в печени, что приводит к увеличению протромбинового времени и риску кровотечений. При одновременном применении может понадобиться коррекция дозы антикоагулянта.
Следует с осторожностью назначать фторхинолоны одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT, так как увеличивается риск развития сердечных аритмий.
При одновременном применении с глюкокортикоидами повышается риск разрыва сухожилий, особенно у пожилых людей.
При использовании ципрофлоксацина, норфлоксацина и пефлоксацина совместно с препаратами, ощелачивающими мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия бикарбонат), увеличивается риск кристаллурии и нефротоксических эффектов.
При одновременном применении с азлоциллином и циметидином в связи с понижением канальцевой секреции замедляется элиминация фторхинолонов и повышаются их концентрации в крови.
Информация для пациентов
Препараты хинолонов при приеме внутрь следует запивать полным стаканом воды. Принимать не менее чем за 2 ч до или через 6 ч после приема антацидов и препаратов железа, цинка, висмута.
Строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии.
Не использовать препараты с истекшим сроком годности.
В период лечения соблюдать достаточный водный режим (1,2-1,5 л/сут).
Не подвергаться прямому воздействию солнечных и ультрафиолетовых лучей во время применения препаратов и в течение не менее 3 дней после окончания лечения.
Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней или появляются новые симптомы. При появлении боли в сухожилиях следует обеспечить покой пораженному суставу и обратиться к врачу.
Таблица. Препараты группы хинолонов/фторхинолонов.
Основные характеристики и особенности применения
| МНН | Лекформа ЛС | F (внутрь), % |
Т ½ , ч * | Режим дозирования | Особенности ЛС |
|---|---|---|---|---|---|
| Хинолоны I поколения (нефторированные) | |||||
| Налидиксовая кислота | Капс. 0,5 г Табл. 0,5 г |
96 | 1-2,5 | Внутрь
Взрослые: 0,5-1,0 г каждые 6 ч Дети старше 3 мес: 55 мг/кг в сутки в 4 приема |
Активна только в отношении грамотрицательных бактерий. Не применяется при остром пиелонефрите из-за низких концентраций в ткани почек. При назначении более 2 нед дозу следует уменьшить в 2 раза, контролировать функцию почек, печени и картину крови |
| Оксолиновая (оксолиниевая) кислота | Табл. 0,25 г | НД | 6-7 | Внутрь
Взрослые: 0,5-0,75 г каждые 12 ч Дети старше 2 лет: 0,25 г каждые 12 ч |
- вариабельное всасывание в ЖКТ; - более длительный Т ½ ; - хуже переносится |
| Пипемидовая (пипемидиевая) кислота | Капс. 0,2 г; 0,4 г Табл. 0,4 г |
80-90 | 3-4 | Внутрь
Взрослые: 0,4 г каждые 12 ч Дети старше 1 года: 15 мг/кг/сут в 2 приема |
Отличия от налидиксовой кислоты:
- более широкий спектр; - более длительный Т ½ |
| Хинолоны II - IV поколений (фторхинолоны) | |||||
| Ципрофлоксацин | Табл. 0,25 г; 0,5 г; 0,75 г; 0,1 г Р-р д/инф. 0,1 и 0,2 г во флак. по 50 мл и 100 мл Конц. д/инф. 0,1 г в амп. по 10 мл Глаз./ушн. кап. 0,3 % Глаз. мазь 0,3 % |
70-80 | 4-6 | Внутрь
Взрослые: 0,25-0,75 г каждые 12 ч; в течение 3 дней; при острой гонорее - 0,5 г однократно В/в Взрослые: 0,4-0,6 г каждые 12 ч Местно Глаз. кап. закапывают по 1-2 кап. в пораженный глаз каждые 4 ч, при тяжелом течении - каждый час до улучшения |
Наиболее активный фторхинолон в отношении большинства грамотрицательных бактерий Превосходит другие фторхинолоны по активности в отношении P.aeruginosa Применяется в комбинированной терапии лекарственноустойчивых форм туберкулеза |
| Офлоксацин | Табл. 0,1 г; 0,2 г Р-р д/инф. 2 мг/мл во флак. Глаз./ушн. кап. 0,3 % Глаз. мазь 0,3 % |
95-100 | 4,5-7 | Внутрь
при остром цистите у женщин - 0,1 г каждые 12 ч в течение 3 дней; при острой гонорее - 0,4 г однократно В/в Взрослые: 0,2-0,4 г/сут в 1-2 введения Вводят путем медленной инфузии в течение 1 ч Местно Ушн. кап. закапывают по 2-3 кап. в пораженное ухо 4-6 раз в сутки, при тяжелом течении - каждые 2-3 ч, постепенно урежая по мере улучшения Глаз. мазь закладывают за нижнее веко пораженногоглаза 3-5 раз в сутки |
Наиболее активный фторхинолон II поколения в отношении хламидий и пневмококков. Мало влияет на метаболизм метилксантинов и непрямых антикоагулянтов. Применяется в составе комбинированной терапии лекарственноустойчивых форм туберкулеза |
| Пефлоксацин | Табл. 0,2 г; 0,4 г Р-р д/ин. 0,4 г в амп. по 5 мл Р-р д/ин. в/в 4 мг/мл во флак. по 100 мл |
95-100 | 8-13 | Внутрь
Взрослые: 0,8 г на первый прием, далее по 0,4 г каждые 12 ч; при остром цистите у женщин и при острой гонорее - 0,8 г однократно В/в Взрослые: 0,8 г на первое введение, далее по 0,4 г каждые 12 ч Вводят путем медленной инфузии в течение 1 ч |
Несколько уступает по активности in vitro
ципро-флоксацину, офлоксацину, левофлоксацину. Лучше других фторхинолонов проникает через ГЭБ. Образует активный метаболит - норфлоксацин |
| Норфлоксацин | Табл. 0,2 г; 0,4 г; 0,8 г Глаз./ушн. кап. 0,3 % во флак. по 5 мл |
30-70 | 3-4 | Внутрь
Взрослые: 0,2-0,4 г каждые 12 ч; при остром цистите у женщин - 0,4 г каждые 12 ч в течение 3 дней; при острой гонорее - 0,8 г однократно Местно Глаз. кап. закапывают по 1-2 кап. в пораженный глаз каждые 4 ч, при тяжелом течении - каждый час до улучшения. Ушн. кап. закапывают по 2-3 кап. в пораженное ухо 4-6 раз в сутки, при тяжелом течении - каждые 2-3 ч, постепенно урежая по мере улучшения |
Системно применяется только для лечения инфекций МВП, простатита, гонореи и кишечных инфекций (шигеллез). Местно - при инфекциях глаз и наружного уха |
| Ломефлоксацин | Табл. 0,4 г Глаз. кап. 0,3 % во флак. по 5 мл |
95-100 | 7-8 | Внутрь
Взрослые: 0,4-0,8 г/сут в 1-2 приема Местно Глаз. кап. закапывают по 1-2 кап. в пораженный глаз каждые 4 ч, при тяжелом течении - каждый час до улучшения |
Малоактивен в отношении пневмококка, хламидий, микоплазм. Применяется в составе комбинированной терапии лекарственноустойчивых форм туберкулеза. Чаще, чем другие фторхинолоны, вызывает фотодерматиты. Не взаимодействует с метилксантинами и непрямыми антикоагулянтами |
| Спарфлоксацин | Табл. 0,2 г | 60 | 18-20 | Внутрь
Взрослые: в первый день 0,4-0,2 г в один прием, в последующие дни 0,1-0,2 г 1 раз в сутки |
По спектру активности близок к левофлоксацину. Высокоактивен в отношении микобактерий. Превосходит другие фторхинолоны по длительности действия. Чаще, чем другие фторхинолоны, вызывает фотодерматиты. Не взаимодействует с метилксантинами. |
| Левофлоксацин | Табл. 0,25 г; 0,5 г Р-р д/инф. 5 мг/мл во флак. по 100 мл |
99 | 6-8 | Внутрь
Взрослые: 0,25-0,5 г каждые 12-24 ч; при остром синусите - 0,5 г 1 раз в сутки; при пневмонии и тяжелых формах инфекций - 0,5 г каждые 12 ч В/в Взрослые: 0,25-0,5 г каждые 12-24 ч, при тяжелых формах 0,5 г каждые 12 ч Вводят путем медленной инфузии в течение 1 ч |
Левовращающий изомер офлоксацина. В два раза более активен in vitro , чем офлоксацин, в том числе в отношении грамположительных бактерий, хламидий, микоплазм и микобактерий. Лучше переносится, чем офлоксацин |
| Моксифлоксацин | Табл. 0,4 г | 90 | 12 | Внутрь
Взрослые: 0,4 г один раз в сутки |
Превосходит другие фторхинолоны по активности против пневмококков, включая полирезистентные; хламидий, микоплазм, анаэробов. Не взаимодействует с метилксантинами |
* При нормальной функции почек