8369 0

Существуют две ветви приобретенного иммунитета с разным составом участников и различным предназначением, но имеющие одну общую цель - устранение антигена. Как мы увидим в дальнейшем, эти две ветви взаимодействуют друг с другом, чтобы достичь конечной цели - устранения антигена.

Из этих двух направлений приобретенного иммунного ответа одно определяется участием в основном В-клеток и циркулирующих антител, в форме так называемого гуморального иммунитета (термин «гуморальный» ранее использовали для определения жидких сред организма). Другое направление определяется участием Т-клеток, которые, как мы указывали ранее, не синтезируют антител, но синтезируют и высвобождают различные цитокины, действующие на другие клетки. В связи с этим данный вид приобретенного иммунного ответа называется клеточным или клеточно-опосредованным иммунитетом.

Гуморальный иммунитет

Гуморальный иммунитет определяется участием сывороточных антител, которые являются белками, секретируемыми В-клеточным звеном иммунной системы. Первоначально после связывания антигенов со специфическими молекулами мембранного иммуноглобулина (Ig) (В-клеточные рецепторы; В cell receptors - BCR) В-клетки активируются для секреции антител, которые экспрессируются этими клетками. По имеющимся оценкам, каждая В-клетка экспрессирует примерно 105 BCR совершенно одинаковой специфичности.

После связывания антигена В-клетка получает сигналы на производство секретируемой формы того иммуноглобулина, который ранее был представлен в мембранной форме. Процесс инициации полномасштабной реакции с участием антител направлен на удаление антигена из организма. Антитела представляют собой гетерогенную смесь сывороточных глобулинов, которые обладают способностью самостоятельно связываться со специфичными антигенами. Все сывороточные глобулины со свойствами антител относят к иммуноглобулинам.

Все молекулы иммуноглобулинов имеют общие структурные свойства, которые позволяют им: 1) распознавать и специфически связываться с уникальными элементами структуры антигена (т.е. эпитопами); 2) выполнять общую биологическую функцию после соединения с антигеном. В основном, каждая молекула иммуноглобулина состоит из двух идентичных легких (L) и двух тяжелых (Н) цепей, связанных дисульфидными мостиками. Получающаяся в результате структура показана на рис. 1.2.

Рис. 1.2. Типичная молекула антитела, состоящая из двух тяжелых (Н) и двух легких (L) цепей. Выделены антигенсвязывающие участки

Часть молекулы, которая связывается с антигеном, является зоной, состоящей из терминальных участков аминокислотных последовательностей как на L-, так и на Н-цепях. Таким образом, каждая молекула иммуноглобулина является симметричной и способна связываться с двумя идентичными эпитопами, имеющимися на одной молекуле антигена или на разных молекулах.

Кроме различий между участками, связывающими антиген, у разных молекул иммуноглобулина имеются и другие различия, наиболее важные из которых касаются Н-цепей. Существует пять основных классов Н-цепей (называемых у, μ, α, ε и δ).

На основании различий в Н-цепях молекулы иммуноглобулина были разделены на пять основных классов: IgG, IgM, IgA, IgE и IgD, каждый из которых характеризуется уникальными биологическими свойствами. Например, IgG является единственным классом иммуноглобулинов, пересекающим плацентарный барьер и передающим материнский иммунитет плоду, в то время как IgA - основной иммуноглобулин, обнаруживаемый в таких секретах желез, как слеза или слюна.

Важно отметить, что антитела всех пяти классов могут обладать совершенно одинаковой специфичностью по отношению к антигену (антигенсвязывающие участки), сохраняя в то же время различные функциональные (биологические эффекторные) свойства.

Связь между антигеном и антителом нековалентная, она зависит от множества относительно слабых сил, таких как водородные связи, вандерваальсовы силы и гидрофобные взаимодействия. Поскольку эти силы слабы, для успешного связывания антигена с антителом требуется очень близкий контакт на ограниченном участке, наподобие контакта ключа и замка.

Другим важным элементом гуморального иммунитета является система комплемента . Реакция между антигеном и антителом активирует комплемент, который составляют ряд сывороточных ферментов, что приводит или к лизису мишени, или усиливает фагоцитоз (поглощение антигена) клетками-фагоцитами. Активация комплемента также приводит к привлечению полиморфно-ядерных (ПМЯ) клеток , обладающих высокой способностью к фагоцитозу и являющихся частью врожденной иммунной системы. Эти события обеспечивают максимально эффективный ответ гуморальной ветви иммунитета на вторжение чужеродных агентов.

Клеточно-опосредованный иммунитет

Антигенспецифичная ветвь клеточно-опосредованного иммунитета задействует Т-лимфоциты (рис. 1.3). В отличие от В-клеток, вырабатывающих растворимые антитела, которые циркулируют для связывания соответствующих специфичных антигенов, каждая Т-клетка, несущая множество идентичных антигенных рецепторов, называемых TCR (около 105 на клетку), сама направляется непосредственно к месту, где на АПК экспрессируется антиген, и взаимодействует с ней в близком (непосредственно межклеточном) контакте.

Рис. 1.3. Рецепторы для антигена, экспрессируемые как трасмембранные молекулы на В- и Т-лимфоцитах

Существует несколько различающихся по фенотипу субпопуляций Т-клеток, каждая из которых может обладать одинаковой специфичностью по отношению к антигенной детерминанте (эпитопу), но при этом выполнять различные функции. В данном случае можно провести аналогию с разными классами молекул иммуноглобулинов, которые обладают одинаковой специфичностью, но различными биологическими функциями. Имеются две субпопуляции Т-клеток: Т-клетки-хелперы (Тн-клетки), которые экспрессируют молекулы CD4, и цитотоксические Т-клетки (Тс-клетки), которые экспрессируют молекулы CD8 на своей поверхности.

Разным субпопуляциям Тн-клеток приписывают различные функции.

• Взаимодействие с В-клетками для увеличения продукции антител. Такие Т-клетки действуют путем высвобождения цитокинов, которые обеспечивают подачу различных активирующих сигналов В-клеткам. Как указывалось ранее, цитокины являются растворимыми веществами или медиаторами, высвобождаемыми клетками; такие медиаторы, высвобождаемые лимфоцитами, называются лимфокинами. Группе цитокинов с низкой молекулярной массой дали название хемокины. Они, как указывается далее, участвуют в воспалительной реакции.
• Участие в реакциях воспаления. После активации определенная субпопуляция Т-клеток высвобождает цитокины, индуцируя миграцию и активацию моноцитов и макрофагов, что приводит к возникновению так называемых воспалительных реакций гиперчувствительности замедленного типа. Эту субпопуляцию Т-клеток, участвующих в реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), иногда называют Тгзт или просто Тн.
• Цитотоксические эффекты. Т-клетки особой субпопуляции становятся цитотоксическими клетками-киллерами, которые при контакте со своей мишенью способны нанести удар, ведущий к гибели клетки-мишени. Эти Т-клетки называют цитотоксическими Т-клетками (Тс). В отличие от Тн-клеток они экспрессируют молекулы CD8 на своих мембранах и поэтому называются СD8+-клетками.
• Регуляторные эффекты. Хелперные Т-клетки могут быть разделены на две различные функциональные подгруппы в соответствии с цитокинами, которые они высвобождают. Как вы узнаете из следующих глав, эти субпопуляции (Тн1 и Тн2) обладают различными регуляторными свойствами, которые передаются посредством высвобождаемых ими цитокинов. Более того, Тн1 -клетки могут негативно перекрестно влиять на Тн2-клетки, и наоборот. У другой популяции регуляторных или Т-клеток-супрессоров отмечается коэкспрессия CD4 и CD25 (CD25 является α-цепью рецептора интелейкина-2. Регуляторная активность этих СD4+/СD25+-клеток и их роль в активном подавлении аутоиммунитета обсуждается в гл. 12.
• Эффекты цитокинов. Т-клетки и другие клетки иммунной системы (например, макрофаги) оказывают различное воздействие на многие клетки, лимфоидные и нелимфоидные, посредством разных цитокинов, которые они высвобождают. Таким образом, прямо или косвенно Т-клетки связываются и взаимодействуют с множеством типов клеток.

В результате многолетних иммунологических исследований было установлено, что клетки, активированные антигеном, проявляют целый ряд эффекторных способностей. Однако только за последние несколько десятилетий иммунологи стали осознавать всю сложность событий, которые происходят при активации клеток антигеном и при их взаимодействии с другими клетками. Мы теперь знаем, что простой контакт Т-клеточного рецептора с антигеном недостаточен для активации клетки.

В действительности для активации антигенспецифичной Т-клетки должны быть даны по крайней мере два сигнала. Первый сигнал обеспечивается связыванием Т-клеточного рецептора с антигеном, который должен быть соответствующим образом презентирован АПК. Второй сигнал определяется участием костимуляторов, среди которых имеются определенные цитокины, такие как IL-1, IL-4, IL-6, и поверхностные молекулы, экспрессированные на АПК, такие как CD40 и CD86.

В последнее время под термином «костимулятор» стали подразумевать и другие стимулы, например продукты жизнедеятельности микроорганизмов (инфекционные, чужеродные) и поврежденная ткань («гипотеза опасности» П. Матзингера (P. Matzinger)), которые будут усиливать первый сигнал, если он относительно слаб. Как только Т-клетки получают достаточно четкий сигнал для активации, происходит ряд событий, и активированная клетка синтезирует и высвобождает цитокины. В свою очередь эти цитокины контактируют с определенными рецепторами на различных клетках и воздействуют на эти клетки.

Хотя обе, гуморальная и клеточная, ветви иммунного ответа рассматриваются как самостоятельные и отличные друг от друга компоненты, важно понимать, что реакция на любой специфический патоген может предусматривать сложное взаимодействие между ними, а также участие элементов врожденного иммунитета. Все это нацелено на обеспечение достижения максимально возможного выживания организма за счет удаления антигена и, как мы увидим далее, защиты организма от аутоиммунного ответа на собственные структуры.

Проявление разнообразия в иммунном ответе

Последние достижения в иммунологических исследованиях обусловлены союзом молекулярной биологии и иммунологии. Благодаря тому что клеточная иммунология смогла выявить на клеточном уровне суть многочисленных и различных по спектру реакций, а также природу процессов, позволяющих достичь уникальной специфичности, появилось множество соображений относительно реальных генетических механизмов, которые позволяют всем этим специфичностям стать частью репертуара у каждого представителя данного вида.

Вкратце эти соображения таковы:

• По различным подсчетам число специфичных антигенов, к которым может возникать иммунный ответ, способно достигать 106-107.
• Если каждый специфичный ответ, как антительный, так и Т-клеточный, определяется одним геном, означает ли это, что каждому индивидууму потребуется более 107 генов (один на каждое специфичное антитело)? Каким образом этот массив ДНК передается неповрежденным от индивида к индивиду?

На этот вопрос позволили ответить новаторские изыскания, проведенные С.Тонегавой (S.Tonegawa) (лауреат Нобелевской премии) и Ф.Ледером (Ph.Leder), в которых были использованы методы молекулярной биологии . Эти исследователи описали уникальный генетический механизм, с помощью которого иммунологические рецепторы, экспрессированные на В-клетках и отличающиеся огромным разнообразием, могут создаваться на базе относительно небольшого количества ДНК, предназначенного для этой цели.

Природа создала технологию генных рекомбинаций, при которой белок может кодироваться молекулой ДНК, составленной из набора рекомбинируемых (переставляемых) мини-генов, которые и составляют полный ген. На основе небольшого набора таких мини-генов, способных свободно комбинироваться для создания целого гена, можно получить огромный репертуар специфичностей, используя ограниченное число генных фрагментов.

Первоначально этот механизм был призван объяснить существование огромного разнообразия антител, которые не только секретируются В-клетками, но также фактически составляют антиген-или эпитопспецифичные рецепторы В-клеток. Впоследствии было установлено, что подобные механизмы отвечают и за разнообразие антигенспецифичных Т-клеточных рецепторов (TCR).

Достаточно сказать, что существование различных методов молекулярной биологии, позволяющих не только исследовать гены, но и произвольно перемещать их из одной клетки в другую, обеспечивает быстрый дальнейший прогресс в иммунологии.

Р.Койко, Д.Саншайн, Э.Бенджамини

Имму́нная систе́ма - подсистема, существующая у большинства животных и объединяющая органы и ткани, в которых происходит образование и взаимодействие клеток, обеспечивающих защиту организма от чужеродных субстанций, поступающих извне или образующихся в самом организме, путём их распознавания и вовлечения в специфические реакции. Иммунная система является материальной основой явления .

Предназначение

Конечной целью иммунной системы является уничтожение (элиминация) чужеродного агента, которым может оказаться болезнетворный микроорганизм, инородное тело, ядовитое вещество или переродившаяся клетка самого организма. Этим достигается так называемая биологическая индивидуальность организма. Специфические молекулы, производимые чужеродными агентами, называются антигенами. В иммунной системе развитых организмов существует множество способов обнаружения и удаления антигенов и их производителей. Этот процесс называется иммунным ответом. Стоит отметить, что после элиминации антигена иммунный ответ прекращается. Все формы иммунного ответа можно разделить на приобретённые и врождённые реакции. Основное различие между ними в том, что приобретённый иммунитет высокоспецифичен по отношению к конкретному типу антигенов. Например, у перенёсших ветрянку (корь, дифтерию) людей часто возникает пожизненный иммунитет к этим заболеваниям.

Что представляет из себя иммунная система

ИС представляет из себя комплекс органов и клеток, способных выполнять иммунологические функции. Прежде всего иммунный ответ осуществляют лейкоциты. Бо́льшая часть клеток ИС происходит из кроветворных тканей. У людей и животных развитие этих клеток происходит в костном мозгу. Лишь нуждаются в особых условиях развития внутри тимуса (вилочковой железы). Зрелые клетки расселяются в лимфоидных органах и на границе с окружающей средой, около кожи или на слизистых оболочках. Организм производит многие тысячи разновидностей иммунных клеток, каждая из которых отвечает за элиминацию какого-то определённого типа антигенов. Наличие большого количества разновидностей иммунных клеток необходимо для того, чтобы отражать атаки микроорганизмов, способных мутировать и изменять свой антигенный состав. Значительная часть этих клеток завершает свой жизненный цикл, так и не приняв участие в защите организма. Например, не встретив подходящих антигенов.

Клетки крови, отвечающие за иммунитет

Лимфоциты

Лимфоциты - одни из основных клеток иммунной системы из группы лейкоцитов. Они отвечают за приобретённый иммунитет, так как могут распознавать возбудителей инфекции внутри или вне клеток, в тканях или в крови. Во время развития лимфоцитов на их поверхности появляются рецепторы для антигенов - чужеродных молекул. Рецепторы представляют из себя как бы «отпечаток» чужеродной молекулы. При этом одна клетка может содержать рецепторы только для одного вида антигенов. На этапе развития лимфоциты проходят отбор: остаются только значимые с точки зрения защиты организма, а также те, которые не несут угрозы собственным тканям организма. Параллельно с этим процессом лимфоциты разделяются на группы, способные выполнять ту или иную функцию защиты. Существуют разные виды лимфоцитов, например: , и большой гранулярный лимфоцит (БГЛ). B-лимфоциты противодействуют внеклеточным возбудителям, образуя специфические молекулы - антитела, которые способны связывать антигены. У T-лимоцитов множество задач. Одна из них - это регуляция с помощью специальных белков (цитокинов) активации B-лимфоцитов для образования антител; а также регуляция активации фагоцитов для более эффективного разрушения микроорганизмов. Эту задачу выполняет группа T-хэлперов. Ещё одна задача T-клеток - это разрушение инфицированных вирусами клеток организма. За это отвечают T-киллеры.

Фагоциты

Вспомогательные клетки

Вспомогательными клетками считаются дендритные и тучные клетки, базофилы, тромбоциты. Также в иммунной защите участвуют клетки различных тканей организма.

Комплемент

Система комплемента - это одна из основных систем врождённого иммунитета. Функция этой системы состоит в том, чтобы отличать «своё» от «не своего». Это достигается благодаря присутствию на клетках организма регуляторных молекул, которые подавляют активацию комплемента. Существуют три пути активации комплемента: классический, лектиновый и альтернативный.

Опсонизация

Лизис клеток-мишеней

Регулирование комплемента

Три этапа приобретённой иммунной защиты

Распознавание антигенов

Все иммунные клетки способны в какой-то мере распознавать антигены и враждебные микроорганизмы. Но специфический механизм распознавания - это всецело функция лимфоцитов. Как было отмечено выше, организм производит многие тысячи разновидностей иммунных клеток с разными рецепторами. Таким образом удаётся распознавать не только известные антигены, но также и те, которые образуются в результате мутаций микроорганизмов. Каждая B-клетка синтезирует поверхностный рецептор, который может распознавать определённый антиген. Основой этого рецептора является молекула иммуноглобулина (Ig). T-клетки не распознают антиген как таковой. Их рецепторы распознают лишь изменённые молекулы организма - фрагменты антигена, встроенные в молекулы главного комплекса гистосовместимости (МНС). Большие гранулярные лимфоциты (БГЛ), как и T-клетки, способны распознавать изменения клеточной поверхности при злокачественных мутациях или вирусной инфекции. Так же эффективно они распознают клетки, поверхность которых лишена или утратила значительную часть МНС.

Иммунный ответ

На начальном этапе иммунный ответ происходит при участии механизмов врождённого иммунитета, но позднее лимфоциты начинают осуществлять специфический (приобретённый) ответ. Для включения реакции иммунитета недостаточно простой связи антигена или повреждённой МНС с рецепторами клеток ИС. Для этого требуется довольно сложная цепь межклеточного взаимодействия. На начальном этапе главными участниками этого взаимодействия являются антигенпредставляющие клетки (АПК). В качестве АПК выступают дендритные клетки, макрофаги, B-лимфоциты и некоторые другие клетки. Суть процессов, происходящих в АПК, заключается в том, чтобы переработать антиген и встроить его фрагменты в МНС, то есть представить в понятном для T-хэлперов виде. АПК активируют только определённую группу T-хэлперов, способную противостоять определённому виду антигенов. После активации T-хэлперы начинают активно делиться, а затем выделять цитокины, с помощью которых активизируются фагоциты и другие лейкоциты, в том числе T-киллеры. Дополнительная активация некоторых клеток ИС происходит при контакте их с T-хэлперами. При активации B-клетки размножаются и превращаются в плазматические клетки, которые начинают синтезировать множество молекул, похожих на рецепторы. Такие молекулы называются антителами. Эти молекулы взаимодействуют с антигеном, который активировал B-клетки. В результате этого, чужеродные тела нейтрализуются, становятся более уязвимыми для фагоцитов и т. п. Активация T-клеток превращает их в цитотоксические лимфоциты, которые убивают чужеродные и поражённые клетки. Таким образом, в результате иммунного ответа малочисленные группы неактивных лейкоцитов активируются, размножаются и превращаются в эффекторные клетки, которые способны с помощью тех или иных механизмов бороться с антигенами и причинами их появления. В процессе иммунного ответа включаются супрессорные механизмы, регулирующие иммунные процессы в организме.

Воспалительная реакция

За воспалительный процесс отвечают вспомогательные клетки ИС. Основная цель этого процесса - привлечение лейкоцитов к очагу инфекции. За воспалительный процесс отвечают базофилы, тучные клетки и тромбоциты. Процесс происходит под воздействием специальных веществ - медиаторов воспаления. Выделение медиаторов происходит при активации базофилов и тучных клеток. Эти клетки также могут выделять ряд медиаторов, регулирующих иммунный ответ. Тучные клетки располагаются вблизи кровеносных сосудов. Базофилы, наоборот, циркулируют в крови. Тромбоциты активируются в процессе свёртывания крови.

Нейтрализация

Клетки, отвечающие за иммунную защиту, могут вырабатывать антитела к различным антигенам. Нейтрализация - это один из самых простых способов иммунного ответа. В данном случае, молекулы антител просто связываются с микроорганизмами и нейтрализуют их. Например, антитела к наружным белкам (оболочке) некоторых риновирусов, вызывающих простудные заболевания, препятствуют связыванию вируса с клетками организма.

Фагоцитоз

Относится к тому типу иммунной реакции, когда происходит активный захват и поглощение живых инородных клеток и неживых частиц особыми клетками - . Фагоциты могут действовать самостоятельно, поглощая чужеродные микроорганизмы и антитела. Но более эффективно фагоцитоз происходит в тех случаях, когда фагоциты активированы антителами или T-лимфоцитами.

Цитотоксические реакции

Цитотоксичностью обладают, прежде всего, некоторые виды T-клеток. После активации они начинают вырабатывать специальные токсичные вещества, которые убивают чужеродные и поражённые клетки организма.

Клеточный иммунитет опосредуется клетками специфической и неспецифической защиты: специфические -- Т-лимфо-циты хелперы (СД 4 +) и специфические клетки-киллеры -- цитотоксические СД8+ Т-лимфоциты. Это наиболее специализированные клетки, уничтожающие вирионы, а также пораженные вирусом клетки. Неспецифические -- это макрофаги и ЕК-к летки.

Функция факторов клеточного иммунитета связана с подавлением репликации вируса, миграцией и удержанием макрофагов, лимфоцитов и воспалительных клеток в очаге воспаления.Кроме того, компоненты клеточного иммунитета вызывают лизис инфицированных клеток и высвобождают внутриклеточный вирус для последующей нейтрализации антителами, а также оказывают влияние на соседние нормальные клетки, предупреждая их инфицирование (выработка интерферонов приводит к повышению синтеза MHC-I, С 2 и С4 компонентов комплемента, лимфотоксина и других).Прямая цитотоксичность обусловлена непосредственным контактом Т-киллеров с поверхностью инфицированных клеток, распознаваемых благодаря наличию у них вирусспецифи-ческих мембранных антигенов.

Специальные исследования состояния клеточного иммунитета у больных рецидивирующим герпесом показали его неполноценность и в межрецидивном периоде. Активность клеточного иммунитета является определяющим фактором в предупреждении развития заболевания, а также выздоровлении организма в процессе данной инфекции. Значение клеточного иммунитета в резистентности отчетливо заметно у лиц с врожденным дефектом Т-системы иммунитета, при тимус-томии, облучении, тяжелых вторичных иммунодефицитных состояниях (СПИД, онкопатология), иммуносупрессивной лекарственной терапии и т. п.

Т-клеточное звено представлено двумя основными субпопуляциями лимфоцитов -- СД 4 + (в периферической крови составляют 2/3 Т-клеток) и СД8+ TCR+ (T-cell receptor -- Т-клеточный рецептор).

По современным представлениям, СД 4 + Т-клетки человека могут быть разделены на два основных функциональных фенотипа (по аналогии с мышиными Т-хелперами): Т-хелперы 1 типа (ТЫ, Т-клетки воспаления) и Т-хелперы 2 тип а(Тп2, собственно Т-хелперы) . Ряд исследователей выделяют ТпЗ-клетки, которые были впервые описаны у мышей с экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом при оральной презентации антигена: показано, что эти клетки преимущественно образуют трансформирующий фактор роста р (ТФРр-TGFp), который является мощным ингибитором Thl-клеток при местном воспалении, в частности в мозге больных мышей, что лежит в основе наблюдающейся картины регресса основных признаков воспаления.

Основным критерием разделения Т-хелперов является их участие в индукции преимущественно клеточного (ТЫ) или гуморального (Th2) иммунного ответа. Определяющим в индукции того или иного класса Th-клеток является некая комбинация молекул ко-активации, экспонируемых антиген презентирующей клеткой, и цитокиновый сигнал, получаемый Т-хелпером.

Важным звеном персистентных вирусных инфекций является снижение факторов специфической и неспецифической иммунологической реактивности организма. Предположение о супрессивном действии вирусных инфекций на иммунитет было высказано в начале нашего века. Использование современных методов молекулярной иммунологии для изучения особенностей развития иммунодефицитных состояний при вирусных инфекциях позволило выделить 4 основных механизма формирования иммуносупрессии. Прямое действие полной или абортивной репродукции вируса на структурную и функциональную полноценность лимфоцитов: вирусы группы герпеса на Т- , В-лимфоциты, макрофаги, ЕК-клетки. В результате такого влияния вируса может определяться в части случаев полное разрушение (лизис) лимфоцита либо снижение его функциональной активности вплоть до полной ее утраты. Некоторые вирусы оказывают описанное выше действие на все типы лимфоцитов, другие разновидности вирусов (ВПГ, ВИЧ и других) -- лишь на определенные субпопуляции лимфоцитов, Важно, что у лиц с ИД С при ГИ имеется двойной иммунодефицит (ГИ в сочетании с онкозаболеванием, СПИДом и прочее), очевидно, вследствие синергизма иммуносупрессив-ных факторов:

Угнетающее воздействие на иммунную систему растворимых факторов (вирусного или клеточного происхождения), освобождающихся из поврежденных клеток.

Результат инфицирования и повреждения клеток, ответ ственных за фагоцитоз, вирусами, поражающими макрофаги (ВПГ, ЦМВ, ВГЧ-б, ВИЧ, полиовирус, оспенная вакцина, денге и другие).

Дисбаланс регуляции иммунной системы как следствие развития любого из трех указанных выше механизмов иммуносупрессии. Представляют интерес новые данные об иммунодепрессив-ном действии ВПГ:

Уменьшение экспрессии HLAI на пораженной клетке Белок вириона, выключающий синтез белков хозяина -- он неспецифически снижает синтез белков хозяина и таким образом перестраивает его на синтез вирусных белков; белок попадает непосредственно после проникновения ВПГ в клетку.

Второй белок -- белок ЮР 47 производится в очень раннюю фазу репликации ВПГ, который, очевидно, связываясь с одним из ТАР белков (это белки, ассоциированные с транспортом процессированного антигена), предотвращает вновь синтезированные молекулы HLA I от созревания в эндоплазматическом ретикулуме, т. е. нагрузке молекулы HLAI вирусными пептидами.Таким образом, сниженная экспрессия HLAI на инфицированной клетке приводит к менее напряженному анти-ВПГ специфическому СД8-ответу.

ВПГ подавляет функцию макрофагов.Часть Т- и В-клеток после начальной активации, происходящей под влиянием антигена, не дифференцируется дальше а длительно сохраняется в организме, обеспечивая так называемую иммунологическую память. В результате при повторном попадании антигена в организм в нем развивается более быстрый и интенсивный вторичный иммунный ответ в отличие от первичного ответа, описанного ранее.

Имеется достаточное число сообщений о нарушениях иммунологической реактивности при разных клинических формах ЦМВИ. Так, при обследовании 18 взрослых больных, у 14 из которых диагностировали синдром инфекционного мо-нонуклеоза, а у 4 -- функциональные нарушения печени, у всех больных выявляли угнетение реакции лимфоцитов на конка-навалин А, митоген лаконоса и на такие распространенные антигены, как туберкулин, кандидин, антигены вируса эпидемического паротита и простого герпеса. Однако полиферативный ответ на ФГА не был изменен. Иммуносупрессия сохранялась в течение 50 дней после выявления клинических симптомов болезни, и уровень активности лимфоцитов не достигал исходного даже через 250 суток. В связи с этим авторы говорят о наличии связи угнетения функции лимфоцитов с повышением чувствительности реконвалесцентов к гетерологичным инфекционным агентам. Наряду с этим лимфоциты больных и реконвалесцентов четко реагировали на ЦМВ человека in vitro с последующим формированием вирусспецифических цитотокси-ческих Т-лимфоцитов.

ЦМВИ (Цитомегаловирусная инфекция) может играть важную роль в патогенезе иммунологической недостаточности. Вирусы из группы герпеса относятся к числу патогенов, способных индуцировать ГЗТ, морфологическая картина которой характеризуется лимфоидно-макрофа-гальной инфильтрацией органа или ткани. Иммунный ответ при вирусных инфекциях направлен не только против свободных вирусов, циркулирующих в крови или в других жидкостях, но и против зараженных клеток хозяина.

Как отмечалось, в противовирусной защите организма участвуют четыре системы клеток: цитотоксические Т-лимфо-циты, ЕК-клетки, макрофаги и В-лимфоциты (и плазмациты). В опытах на мышах было показано, что ЦМВ обладает высокой патогенностью для мышей-сосунков. При заражении взрослых животных летальность существенно снижена. Вирус выделяют до 8 дней из печени, где развиваются очаговые некрозы. Он сохраняется пожизненно и в слюнных железах инфицированных особей. Показана способность ЦМВ инфицировать В-клетки, Т-лимфоциты и макрофаги, а также неиденти-фицированные мононуклеарные клетки в селезенке мышей. Отмечена супрессия на фоне индукции первичного, но не вторичного иммунного ответа на ВЭБ, а также констатировано угнетение пролиферативной активности лимфоцитов, которое коррелировало с тяжестью клинических симптомов. Наибольшей чувствительностью к ЦМВ обладают мыши, в крови кото-рых обнаружен дефект естественных киллеров. Существованием дефекта в клеточном звене иммунитета объясняют длительную персистенцию ЦМВ в присутствии специфических антител.

При работе с культурой периферических мононуклеарных клеток крови человека добавление ЦМВ сопровождалось подавлением цитотоксической функции ЕК только в том случае когда в культуре периферических мононуклеарных клеток находились моноциты. Таким образом, было установлено, что развитие одного из типов супрессии, обусловленной ЦМВ, реализуется через моноциты. Накапливаются данные о прямом действии ЦМВ на регуляторные Т-клетки, что ведет к нарушению синтеза и способности взаимодействовать с ИЛ~2. На большее значение клеточного иммунитета в возникновении ЦМВИ указывали Г. И. Савицкий и др. (1984). Они выявили корреляцию между экскрецией ЦМВ и показателями клеточного иммунитета: около 1% здоровых взрослых выделяют ЦМВ с мочой. Показано, что такого рода латентная инфекция наблюдается у людей, в организме которых имеется дефект клеточного звена иммунитета.

Описанные наблюдения у взрослых ЦМВИ, выявленной морфологическими методами, свидетельствуют о полиорганных поражениях при этом заболевании. В настоящее время ЦМВИ отнесена к группе инфекций, являющихся индикаторами иммунологической недостаточности. На основании изложенного можно считать, что особенности распространения ЦМВИ среди взрослых объясняются отсутствием у них характерного для детей раннего возраста периода физиологической иммунологической недостаточности, связанного с созреванием органов иммуногенеза. ЦМВИ у взрослых встречается преимущественно как позднее осложнение злокачественных опухолей, хронических воспалительных процессов, а также у больных после трансплантации органов или гемотрансфу-зий, приема цитостатических и кортикостероидных препаратов. Указанные факторы не только вызывают реактивацию латентной инфекции, но и повышают чувствительность тканей к экзогенному заражению ЦМВ. В этих условиях ЦМВИ может быть второй болезнью, обуславливающей летальный исход. В настоящее время стало очевидным, что вирусные инфекции сопровождаются существенными нарушениями регуляции иммунного ответа, в основе которых лежат повреждения системы интерлейкинов. Эти повреждения могут быть двоякими. В одних случаях нарушается (обычно -- подавляется, реже -- усиливается) способность инфицированных иммунокомпетен-тных клеток синтезировать интерлейкины; в других -- меняется реакция клеток-мишеней на интерлейкины.

Показана возможность размножения ЦМВ в Т- и В-лимфо цитах, а также в макрофагах человека. Так, инфекционный ЦМВ может быть выделен из клеток крови у больных с выраженной клиникой инфекционного мононуклеоза и пациентов в стадии реконвалесценции. Вирусную РНК обнаруживали в Т-хелперах и СД8+ клетках в отдаленные сроки реконвалесценции. Следовательно, не только клетки ММС, но и Т-лимфоци-ты могут выступать в качестве резервуара вируса, в котором он оказывается защищенным от эффекторных механизмов иммунной гибели хозяина. Представляет интерес информация о тропизме вирусов к разным клеткам иммунной системы. Эти данные говорят о том, что все рассматриваемые вирусы вступают в прямое взаимодействие с иммунокомпетентными клетками хозяина. Функции зараженных вирусом клеток нарушаются избирательно, а не по принципу все или ничего.

Следует отметить, что иммуносупрессивным действием обладают крупные иммунные комплексы. Они повреждают способность макрофагов и неитрофилов фагоцитировать и выделять продукты окисления. Мелкие комплексы, образующиеся при избытке антигена или антител, иммуномодулирующим действием не обладают. Таким образом, ЦМВИ и иммунологическая недостаточность -- проблемы взаимосвязанные и взаимообусловленные.

В последнее время в литературе сформировалось понятие о вирусиндуцированной антигеннеспецифической иммуномо-дуляции (ВАИ), под которой понимают явление, характеризующееся тем, что иммунная система зараженного организма меняет характер (в количественном плане) ответа на неродственные -- по отношению к инфекционному агенту -- антигены. Эти изменения выявляются как при экспериментах in vivo, так и in vitro. Они проявляются в виде антигеннеспецифической супрессии или усиления. ВАИ является обязательным компонентом патогенеза любой экспериментальной инфекции и вирусного заболевания человека. Вирусиндуцированная супрессия иммунного ответа или его усиление затрагивает реакцию хозяина на различные патогенные микроорганизмы (вирусы, бактерии, грибы или простейшие), поэтому ВАИ должна учитываться при изучении классических проявлений болезней вирусной этиологии и при сероэпидемиологическом анализе.

ВАИ нарушает механизмы иммунологического надзора, что может привести к развитию онкологических заболеваний. ВАИ лежит в основе ряда иммунопатологических процессов, таких как образование иммунных комплексов, запуск аутоиммунного ответа и т. д. С ВАИ связывают повреждающее действие различных вакцинных препаратов. Исследование ВАИ открывает перспективу для создания нового подхода к терапии вирусных инфекций -- разработке метода коррекции вируеиндуцирован-ных вторичных иммунодефицитных состояний, что должно привести к предупреждению или смягчению иммунопатологических реакций и профилактике вторичных инфекций, вызываемых неродственными возбудителями.

Ф КГМА 4/3-04/02

ИП № 6 УМС при КазГМА

КАРАГАНДИНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

Кафедра иммунологии и аллергологии

ЛЕКЦИЯ

Тема: «Система клеточного иммунитета. Иммунологическая толерантность »

По дисциплине: Общая иммунология

Для специальности – 5В130100 - Общая медицина

Время (продолжительность) 1 час

Караганда 2014 г.

Утверждена на заседании кафедры

«___» ____. 2014 г.Протокол № ____

Зав. кафедрой иммунологии и аллергологии, д.м.н., доцент __________Газалиева М.А.

Тема : Система клеточного иммунитета. Иммунологическая толерантность.

Цель: Дать понятие клеточной иммунологии, основные этапы развития клеток. Изучить структуру и основные функции клеток иммунной системы. Система клеточного иммунитета. Иммунологическая толерантность

План лекции

Клеточная иммунологии, основные этапы развития клеток.

Структура и основные функции клеток иммунной системы.

Система клеточного иммунитета, методы оценки.

Иммунологическая толерантность.

Система клеточного иммунитета. Иммунологическая толерантность.

Иммунная система многокомпонентна, но работает как единое целое. Она включает в себя и многочисленные эволюционно древние, малоспецифические в своей основе компоненты, и эволюционно новые элементы, определяющие высокую специфичность иммунных реакций. Все эти компоненты работают в тесной взаимосвязи.

Основной клеткой организма, определяющей работу иммунной системы является лейкоцит во всем многообразии его популяций и субпопуляций.

Специфичность иммунной реакции определяется лимфоцитами и продуцируемыми или специфическими Ig-ми (антигенами). Неспецифические функции уничтожения чужеродного выполняют клетки моноцитарного и гранулоцитарного рядов, а также неспецифические лимфоциты.

Количественно неспецифические элементы защиты во много раз превосходят специфические, специфические иммунные компоненты лишь в небольшой части сами осуществляют конечную эффекторную функцию. Основную часть работы по элиминации чужеродного осуществляют и организуют неспецифические компоненты, однако эту работу инициируют, направляют, активируют и контролируют специфические элементы системы.

К клеточным факторам относятся все лейкоциты крови: лимфоциты, нейтрофилы, моноциты, эозинофилы, базофилы (их называют иммунокомпетентными клетками - ИКК).

Все эти клетки имеют принципиальные морфологические и цитохимические отличия, связанные с различием функций, выполняемых ими в системе защиты.

Все лейкоциты происходят из единой мультипотентной стволовой кроветорной клетки. Популяция стволовых кроветорных кле­ток является самоподдерживающейся и имеет постоянный уровень за счет жесткого самоконтроля. Часть этих клеток постоянно рециркулирует через кровяное русло между различными очагами кроветворения в костной ткани. Из мультипотентной стволовой кроветворной клетки образуются продифференцированные пулы стволовых клеток, от которых берут начало лимфоидный, моноцитарный, гранулоцитарный, эритроидный, тромбоцитарный ростки клеток.

В крови человека содержится в среднем 4 – 7 тыс. лейкоцитов в 1 3 мм. На один лейкоцит приходится приблизительно 1 тыс. эритроцитов.

Морфологически различают пять типов лейкоцитов: лимфоциты, моноциты, нейтрофилы, эозинофилы и базофилы.

Лимфоциты и моноциты – незернистые лейкоциты (агранулоциты), нейтрофилы, эозинофилы и базофилы содержат цитоплазматические гранулы – зернистые лейкоциты (гранулоциты).

Лейкоциты обладают подвижностью, что обеспечивает их проникновение через стенки кровеносных сосудов и эпителий; этому способствует имеющийся у них сократительный аппарат и свойство образовывать псевдоподии. Они имеют на своей поверхности большое количество рецепторов и антигенов, которые имеют важное значение, поскольку с их помощью можно идентифицировать клетки разных субпопуляций. Рецепторы и антигены находятся в подвижном, «плавающем» положении, причем достаточно быстро сбрасываются. Подвижность рецепторов дает возможность концентрироваться им на одном участке мембраны, что способствует усилению контактов клеток между собой, а быстрое сбрасывание рецепторов и антигенов подразумевает их постоянное новообразование в клетке.

Лейкоциты в русле крови не выполняют ни каких функций, кровоток служит лишь для их транспорта; функционируют лимфо­циты в органах и тканях, куда они мигрируют. В кровотоке находится ничтожная часть всех лейкоцитов организма (не более 1 – 2%).

Лимфоциты.

Лимфоциты – это популяция иммунокомпетентных клеток, определяющая высокую специфичность ответа иммунной системы на чужеродное. Содержание их в крови в среднем составляет 1 – 4*10 9 клеток в 1 л крови. Имеются два основных типа лимфоцитов: Т-лимфоциты, обеспечивающие клеточный иммунитет, и В-лимфоциты, ответственные за антителообразование. Принципиально отличается от них особый тип лимфоцитов – естественные (нормальные) киллеры.

Образование иммунокомпетентных клеток.

Образование иммунокомпетентных клеток происходит в кроветворных (костный мозг), первичных (тимус) и вторичных лимфоидных органах (лимфоузлы, селезенка, аппендикс, пейеровы бляшки и солитарные фолликулы, глоточное кольцо, органные скопления). Клетки постоянно рециркулируют между этими органами в крово - и лимфотоке и транспортируются к месту внедрения чужеродного.

Первичным местом образования всех иммунокомпетентных клеток является орган кроветворения – костный мозг. В очагах кроветворения образуются и проходят полный цикл дифференцировки моноциты и все гранулоциты (а также эритроциты и тромбоциты), в них начинается и дифференцировка лимфоцитов.

Все типы лейкоцитов происходят из самоподдерживающейся популяции единой костномозговой полипотентной стволовой кроветворной клетки. Если В-лимфоциты весь цикл дифференцировки до зрелых В-лимфоцитов проходят в костном мозге, то Т-лимфоциты на стадии пре-Т-лимфоцитов мигрируют из него по кровотоку в первичный лимфоидный орган – тимус, в котором заканчивается их дифференцировка с образованием всех клеточных форм зрелых Т-клеток. Эта стадия дифференцировки Т- и В-лимфоцитов называется антигненезависимой и происходит независимо от внедрения в организм чужеродного агента (антигена). Последующая стадия дифференцировки этих клеток запускается только при попадании в организм антигена и называется антигензависимой фазой.

Зрелые иммунокомпетентные клетки выходят в кровоток, по которому моноциты и гранулоциты мигрируют в ткани, а лимфоциты направляются во вторичные лимфоидные органы, где происходит антигензависимая фаза их дифференцировки.

Гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы и базофилы) после созревания в костном мозге несут только эффекторную функцию, после однократного выполнения которой гибнут. Зрелые моноциты оседают в тканях, где образующиеся из них тканевые макрофаги также выполняют преимущественно эффекторную функцию, но в процессе более длинного периода жизни многократно. Лимфоциты, после созревания их в костном мозге (В-клетки) или тимусе (Т-клетки) поступают во вторичные лимфоидные органы, где основной их функцией является размножение в ответ на антигенный стимул с появлением специфических эффекторных клеток и клеток памяти. Постоянная рециркуляция лимфоцитов в кровотоке приводит к единств и определенному постоянству клеточного состава вторичной лимфоидной ткани организма в его нормальном, спокойном состоянии. При внедрении в организм чужеродного основные изменения происходят в лимфоидных органах, регионарных к месту внедрения и дальнейшего распространения чужеродного.

Кровоток – это основная магистраль транспорта и рециркуляции иммунных компонентов, в частности иммунокомпетентных клеток. Моноциты и гранулоциты, находящиеся в крови, представляют собой клетки, направляющиеся из очага кроветворения в органы и ткани, к месту внедрения чужеродного; эти клетки еще не имели контактов с антигеном, не реализовали свою функцию. Лимфоциты мигрируют из костного мозга по кровяному руслу в тимус и вторичные лимфоидные органы, кроме того, рециркулируют между вторичными лимфоидными органами или направляются к месту вне­дрения чужеродного. Эти клетки гетерогенны: они могут быть разной степени зрелости, до и после контакта с чужеродным. Таким образом, в крови в основном не происходит никаких иммунологических реакций; кровоток лишь доставляет клетки к месту их функционирования. Лимфоциты, циркулирующие с кровью, дифференцированы на субпопуляции: Т-хелперы (помощники), Т-супрессоры, В-лимфоциты (предшественники плазматических клеток), Т-киллеры, Т-эффекторы ГЗТ и др. В ответ на антигенное раздражение лимфоциты активно размножаются и дифференцируются в конечные эффекторные клетки. Эти клетки строго специфичны, каждому антигену соответствует отдельный клон лимфоцитов, также специфичны и регуляторные популяции лимфоцитов.

Морфология лимфоцитов.

Морфологически лимфоциты периферической крови в основном однотипны. По размеру их подразделяют на малые, средние и большие. В ответ на антигенный стимул лимфоцит трансформируется в бластную клетку и морфологически проходит стадии лимфобласта, большого, среднего и малого лимфоцита, а при дифференцировке В-лимфоцитов – стадии лимфобласта, юной и зрелой плазматической клетки. В периферической крови встречаются обычно малые, реже средние лимфоциты (при септическом процессе их количество возрастает). Малые лимфоциты – это округлые клетки диаметром 5 – 8 мкм с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением. Они имеют круглое или овальное ядро с плотно агрегированным хроматином и узкий ободок цитоплазмы без отчетливых гранул. Большие и средние лимфоциты – это округлые клетки диаметром соответственно 12 – 15 и 8 – 12 мкм. Их ядра напоминают ядра малых лимфоцитов, но имеют более плотный хроматин и более выраженные ядрышки. Ободок цитоплазмы шире, чем у малых лимфоцитов и нередко содержит азурофильные гранулы. Такие лимфоциты называют БГЛ (большими гранулосодержащими лимфоцитами), их считают аналогами натуральных киллеров (NK клетки), играющих основную роль в противоопухолевой защите организма. В периферической крови встречаются лимфоциты, имеющие разный объем цитоплазмы и размеры ядра, а соотношение количества лимфоцитов разного размера отражает состояние активации иммунной системы.

Кинетика Т- и В- лимфоцитов.

В очагах костномозгового кроветворения из пула полипотентных стволовых клеток образуется общий пул стволовых лимфоид­ных клеток. Из этого пула, в свою очередь, образуется пул предшественников Т-лимфоцитов – пре-Т-клеток; у этих клеток появляется общий антиген, характерный для всех Т-лимфоцитов. Пре-Т-клетки мигрируют из костного мозга в тимус, где под влиянием тимического гормонального фактора (ТГФ) происходит их окончательная дифференцировка в зрелые Т-лимфоциты.

В тимусе происходит четкая дифференцировка на две субпопуляции – Т-хелперы и Т-супрессоры/цитотоксические клетки. Каж­дая из этих субпопуляций имеет свои специфические поверхностные маркеры и несет принципиально различные эффекторные функции. Зрелые Т-лимфоциты мигрируют через кровоток во вторичные лим­фоидные органы, где происходит антигензависимая фаза дифферен­цировки. В ответ на антигенный стимул происходит активация и пролиферация Т-лимфоцитов, имеющих рецепторы к внедрившемуся антигену. Это приводит к резкому увеличению специфического клона Т-лимфоцитов на 4 – 5 сут. при первичном иммунном ответе или на 3 – 4 сут. при вторичном иммунном ответе, после внедрения в организм чужеродного.

В периферической крови Т-лимфоциты составляют в среднем 10 – 30 % всех лейкоцитов.

В-лимфоциты образуются у взрослого человека в костном мозге, а в эмбриогенезе – в эмбриональной печени. Формирование и дифференцировка первичного пула зрелых В-лимфоцитов целиком происходит в костном мозге и не зависит от присутствия антигена. Все пулы В-клеток разной степени дифференцированности постоянно рециркулируют в крови между очагами костного мозга и лимфоидными органами. В-лимфоциты составляют 2 – 6 % всех лейкоцитов периферической крови.

В костном мозге под влияние микроокружения и происходит дифференцировка стволовой В-клетки в пре-В-лимфоцит. В цитоплазме этой клетки происходит синтез тяжелых цепей IgM, а через ряд делений – и легких цепей иммуноглобулинов. Параллельно этому появляются молекулы иммуноглобулинов и на поверхности клеток. В дальнейшем по мере созревания В-клеток количеств молекул иммуноглобулинов на поверхности клеточной мембраны увеличивается. Наряду с увеличением основных рецепторов (к Fc-фрагментам иммуноглобулинов и С3 компоненту комплемента) появляются IgD, а затем у части клеток происходит переключение на продукцию IgG, IgA или IgE (или одновременно молекул нескольких типов). Цикл дифференцировки В-лимфоцитов в костном мозге составляет 4-5 суток.

Под влиянием антигена и при помощи Т-лимфоцитов и макрофагов зрелая В-клетка, имеющая рецепторы к данному антигену, активируется и превращается в лимфобласт, который делится 4 раза и превращается в юную плазматическую клетку, превращающуюся после ряда делений в зрелую плазматическую клетку, гибнущую после 24-48 часов функционирования.

Параллельно с образованием под влиянием антигена плазматических клеток часть специфических к данному антигену В-лимфоцитов, активируясь, превращается в лимфобласты, далее в большие и малые лимфоциты, сохраняющие специфичность. Это клетки иммунологической памяти – долгоживущие лимфоциты, которые, рециркулируя в кровотоке, заселяют все периферические лимфоидные органы. Эти клетки способны более быстро активироваться антигеном данной специфичности, что определяет большую скорость вторичного иммунного ответа.

Зрелый В-лимфоцит имеет определенный набор рецепторов на своей поверхности, благодаря которым он взаимодействует с антигеном, другими лимфоидными клетками и различными веществами, стимулирующими активацию и дифференцировку В-клеток. Главными рецепторами клеточной мембраны В-лимфоцита являются иммуноглобулиновые детерминанты, с помощью которых клетка соединяется с определенным антигеном и стимулируется. Параллельно этот же антиген стимулирует специфический Т-лимфоцит. Для узнавания В-лимфоцитом активированной Т-клетки служат Ia-антигены (HLA-DR-антигены). Помимо этого, на поверхности В-лимфоцита имеются рецепторы непосредственно для специфических антигенов Т-лимфоцитов, при помощи которых осуществляется специфический контакт Т- и В- клеток. Т-хелперы передают В-лимфоцитам при контакте серию стимулирующих факторов; к каждому из этих факторов на поверхности В-лимфоцита имеется соответствующий рецептор (к фактору роста В-лимфоцитов, интерлейкину-2, фактору дифференцировки В-клеток, антигенспецифическому хелперному фактору и т.д.).

Важнейшим рецептором В- лимфоцита является рецептор к Fc-фрагменту иммуноглобулинов, благодаря которому клетка связывает на своей поверхности молекулы иммуноглобулинов разной специфичности. Это свойство В-клетки определяет ее антителозависимую специфичность, которая появляется только в том случае, если клетка специфически или неспецифически сорбировала на своей поверхности иммуноглобулины. Эффект антителозависимой клеточной цитотоксичности требует наличия комплемента; в соответствии с этим на поверхности В-лимфоцита имеется рецептор к С3 компо­ненту комплемента. Функциональная характеристика лимфоцитов.

Т-лимфоциты выполняют в организме две важнейшие функции: эффекторную и регуляторную.

Эффекторная функция Т-лимфоцитов заключается в специфической цитотоксичности этих клеток в отношении чужеродных клеток, появляющейся при отторжении трансплантата, опухолевом росте, аутоиммунных процессах и вирусных заболеваниях, когда атакуются собственные клетки организма, пораженные вирусом. Главная роль в цитотоксическом эффекте принадлежит Т-лимфоцитам-киллерам, имеющим специфические рецепторы к антигенам чужеродных (или дефектных своих) клеток. В организме имеются долгоживущие Т-киллеры, которые, по-видимому, используются на начальном этапе воспаления, до образования в ответ на антигенный стимул большого количества короткоживущих эффекторных клеток, специфических к данному антигену и исчезающих вскоре после его уничтожения. Т-киллеры разрушают клетки-мишени без помощи антител или комплемента, при непосредственном контакте с мишенью. Небольшая часть Т-киллеров имеет на своей поверхности Fc-рецепторы. Не имея специфических рецепторов к чужеродным клеткам, эти клетки, аналогично В-лимфоцитам и макрофагам, выполняют роль специфических цитотоксических клеток опосредованно, через опсонизацию клеток-мишеней (антителозависимая цитотоксичность).

Одной из важных регуляторных функций Т-лимфоцитов специфических клонов, активированных антигеном, является способность вырабатывать различные биологически активные вещества – факторы хемотаксиса и торможения миграции нейтрофилов и мак­рофагов, армирующий фактор и др. Наряду с продукцией медиаторов важнейшая регуляторная роль в индукции специфического иммунного ответа принадлежит непосредственно Т-клеткам, а точнее двум регуляторным субпопуляциям – Т-хелперам и Т-супрессорам.

Т-хелперы стимулируют к пролиферации и дифференцировке антителообразующие клетки в ответ на антигенный стимул. Ответ В-лимфоцитов на большинство белковых антигенов полностью зависит от помощи Т-лимфоцитов (тимусзависимые антигены). По отношению к другим антигенам (растворимым полисахаридам, бактериальным липополисахаридам)стимуляция В-клеток и их антителообразование могут происходит без участия Т-лимфоцитов-хелперов, однако в этих случаях присутствие клеток данной популяции усиливает процесс. Взаимодействие В-клеток с Т-хелперами осуществляется при непосредственном контакте, или в результате выработки Т-хелперами растворимых неспецифических факторов, называемых лимфокинами. К последним относятся интерлейкин-2, фактор, регулирующий пролиферацию В-клеток, фактор дифференцировки В-клеток.

Т-супрессоры угнетают иммунный ответ либо путем непосредственного угнетающего действия на В-лимфоциты и Т-хелперы, либо путем подавления активности Т-хелперов.

Таким образом, в организме имеется четкая регуляторная система Т-хелперы - Т-супрессоры, которая осуществляет контроль интенсивности развития специфической реакции иммунной системы на чужеродное.

Кроме того, Т-лимфоциты продуцируют ряд биологически активных веществ: интерферон, угнетающий активность вирусов и являющийся мощным регулятором пролиферации и дифференцировки всех кроветворных элементов, неспецифические пептиды, стимулирующие образование общих пулов предшественников кроветворных клеток и макрофагов, а также образование и дифференцировку стромальных клеточных элементов. Последнее особенно важно для регенерации ткани при окончании воспаления, ибо в начале регенерации образуется строма.

Основной эффекторной функцией В-лимфоцитов, а точнее плазматических клеток, в которые они дифференцируются, является продукция антител.

В ответ на антигенный стимул происходит новообразование клона В-лимфоцитов, специфического к этому антигену, и их дифференцировка в плазматические антителообразующие клетки. Происходит это преимущественно в лимфоидных органах, регионарных к месту внедрения чужеродного. В разных органах накапливаются клетки, продуцирующие иммуноглобулины разных классов. Так, клетки, продуцирующие антитела классов А и Е – в пейеровых бляшках и других лимфоидных образованиях слизистых оболочек. Контакт с любым антигеном стимулирует образование всех пяти классов, однако в результате включения сложных регуляторных процессов в конкретных условиях начинают преобладать иммуноглобулины определенного класса.

Антитела более эффективны для нейтрализации токсинов, продуцируемых чужеродными клетками. Важную роль в этом процессе играет комплемент, активация которого определяется в основном комплексом антиген-антитело (так называемых циркулирующих иммунных комплексов ЦИК) приводит к возникновению тяжелых сосудистых патологий. Потому образовавшийся комплекс антиген- антитело должен быть немедленно захвачен и переварен фагоцитирующими клетками (для этой цели важны Fc-рецепторы этих клеток).

Другим направлением эффекторного действия антител является лизис клеток антителами в комплексе с активированным комплементом. В этом процессе участвуют также макрофаги, неспецифические Т- и В-лимфоциты и натуральные киллеры, на поверхности клеточных мембран которых имеются рецепторы к компонентам комплемента.

В организме имеется жесткая система регуляции (остановки) антителообразования после прекращения действия антигена. Начавшееся антителообразование в плазматических клетках, образованных из В-лимфоцитов, по принципу обратной связи тормозит выход и дифференцировку новых В-лимфоцитов. Последние не выйдут в дифференцировку до тех пор, пока в данном лимфоузле не начнется гибель антителопродуцирующих клеток, и лишь при условии, что в нем еще будет антигенный стимул. Этот механизм нейтрализации активации В-клеток высокой концентрацией антител в совокупности с коротким жизненным циклом плазматической клетки осуществляет четкий контроль за ограничением синтеза антител до уровня, необходимого для эффекторной борьбы с чужеродным. В случаях, когда принцип достаточности по каким-либо причинам не срабатывает, образование антител в количествах, превышающих необходимые для обеспечения нормального течения воспалительного процесса, может привести к патологии (аллергические реакции).

Часть зрелых В-лимфоцитов оказывает супрессивное действие на функционирование Т-лимфоцитов –хелперов и цитотоксических Т-клеток, а через них на пролиферацию и диффернецировку В-лим­фоцитов. Другая часть В-клеток, напротив, стимулирует эти субпопуляции. Вероятно, этот тип регуляции является добавочным, дуб­лирующим путь регуляции пролиферации и дифференцировки В-клеток при помощи антител или при помощи Т-хелперов и Т-супрессоров.

Таким образом, многокомпонентность позволяет иммунной системе многократно дублировать свои основные функции, создавая тем самым большой «запас прочности» и большие компенсаторные возможности в плане защиты организма от повреждающего воздействия факторов внешней и внутренней среды.

На русском языке

основная:

Ройт А. «Иммунология», Москва, 2007

Хаитов Р.М. «Иммунология», Москва, 2000

Шортанбаев А.А., Кожанова С.В «Общая иммунология», Алматы, 2008

дополнительная:

Федосеев Г.Б. «Аллергология», Санкт-Петербург, 2007

Хацкий С.Б. «Аллергология в схемах и таблицах», Санкт-Петербург, 2001

Современные аспекты клинической пародонтологии// под ред. Дмитриевой Л.А., Москва, 2001.

Грудянов А.И. Пародонтология. Избранные лекции. Москва, 1997

Медуницын Н.В. «Вакцинология», Москва, 2004

На казахском языке

основная:

Шортанбаев А.А., Кожанова С.В. «Жалпы иммунология», Алматы, 2008

К.А. Жуманбаев «Клиникалык иммунология жэне аллергология», Караганды, 2008

дополнительная:

Балпанова Г.Т. «Трансплантациялық иммунитет», Алматы, 2002

Бижигитова Б.Б. «Комплемент жүйесі мен антигенді таныстырушы жасушалардың иммунды жауаптағы маңызы», Алматы, 2006

Мухамбетова С.Г., Каракушикова А.С., Кожанова С.В., Садвакасова Г.С., Балпанова Г.Т. «Иммунды статусқа баға берудің қазіргі әдістері», Алматы, 2005

Контрольные вопросы (обратная связь)

Система клеточного иммунитета, ее общая биологическая роль.

Основные этапы дифференцировки Т-клеток, интерогенность Т-лимфоцитов.

Последовательность появления маркеров на лимфоцитах тимуса.

Основные характеристики Т-хелперов, их функции.

Основные характеристики Т-супрессоров, их функции.

Основные характеристики Т-индукторов, их функции.

Основные характеристики Т-киллеров, их функции.

ИММУННАЯ СИСТЕМА. ИММУНИТЕТ. ОРГАНЫ ИММУНИТЕТА.

Устойчивость организма к воздействию физических, химических и биологических патогенных факторов, спо­собных вызвать заболевание, называется - резистентностью организма. Различают неспецифическую и специфичес­кую резистентность.

Неспецифическая резистентностъ обеспечивается барь­ерными функциями, фагоцитозом и содержанием в орга­низме особых биологически активных, бактерицидных веществ-комплементов: лизоцима, пропердина, интерферона.

Специфическая резистентность организма обусловлена видовыми и индивидуальными особен­ностями организма при воздействии на него как актив­ной (введение вакцин или анатоксинов), так и пассивной (введение иммунных сывороток) иммунизации против воз­будителей инфекционных заболеваний.

Органы иммунной системы подразделяются на цент­ральные и периферические. К центральным органам от­носятся вилочковая железа (тимус), костный мозг, и пейеровы бляшки, в ко­торых осуществляется созревание лимфоцитов. Лимфоциты поступают в кровь и лимфу и заселяют периферические органы : селезен­ку, лимфатические узлы, миндалины и скопления лимфоидной ткани в стенках полых внутренних органов пищева­рительной, дыхательной систем и мочеполового аппарата.

Различают две основные формы иммунной защиты: гуморальный и клеточный иммунитет.

ГУМОРАЛЬНЫЙ ИМ­МУНИТЕТ.

Это защита от большинства бактериальных инфекций и нейтрализация их токсинов. Он осуществляется В-лимфоцитами , которые образуются в костном мозге. Они являются предшественниками плазмоцитов - кле­ток, которые секретируют или антитела или иммуноглобулины. Антитела или иммуноглобулины обладают свойством специфически связывать антигены и обезвреживать их.

Антигены - это чужеродные вещества, внедрение ко­торых в организм вызывает иммунный ответ. Антигена­ми могут быть вирусы, бактерии, опухолевые клетки, неродственные пересаженные ткани и органы, высокомо­лекулярные соединения (белки, полисахариды, нуклеотиды и др.), попавшие в другой организм.

КЛЕТОЧНЫЙ ИММУНИТЕТ.

Это защита от большинства ви­русных инфекций, отторже­ние чужеродных пересаженных органов и тканей. Кле­точный иммунитет осуществляется

Т-лимфоцитами обра­зующимися в вилочковой железе (тимусе), макрофагами и другими фагоцитами.

В ответ на антигенный раздражитель Т-лимфоциты трансформируются в крупные делящиеся клетки - иммунобласты, которые в конечной стадии дифференцировки превращаются в клетки-киллеры (to kill - убивать), обладающие цитотоксической активностью к клеткам-мишеням.

Т-киллеры разрушают опухолевые клетки, клетки генетически чужеродных трансплантатов и мутированные собственные клетки организма. Кроме клеток-киллеров в популяции Т-лимфоцитов выделяют и другие клетки, участвующие в регуляции иммунного от­вета.

Т-хелперы (to help - помогать), взаимодействуя с В-лимфоцитами, стимулируют их превращение в плазмоциты, синтезирующие антитела.

Т-супрессоры (suppression-подавление) блокируют Т-хелперы, тормозят образование В-лимфоцитов, что позволяет снизить силу иммун­ного ответа.

Т-усилители - способствуют им­мунному ответу клеточного типа.

Т-дифференцирующие клетки - изменяют дифференцировку стволовых клеток гемопоэза в миелоидном или лимфоидном направлениях.

Т-клетки иммунологической памяти - стимулированные антигеном Т-лимфоциты, способные сохранять и передавать другим клеткам информацию о данном антигене.

Лейкоциты, пройдя через стенку капилляров, прони­кают в те ткани организма, которые подвержены воспа­лительному процессу, где они захватывают и пожирают микроорганизмы, отмершие клетки организма и инород­ные частицы. Открывший это явление русский ученый И. И. Мечников назвал этот процесс фагоцитозом (от греч. phago - пожираю и kytos - клетка), а клетки, пожира­ющие бактерии и чужеродные частицы - фагоцитами. Клетки-фагоциты распространены по всему организму.

ИММУНИТЕТ (от лат. immunitas - освобождение) - это врожденная или приобретенная невосприимчивость организма к проникшим в него инородным веществам или инфекционным агентам.

Различают врожденный и приобретенный (естественный и искусственный) иммунитет.

Врожденный иммунитет представляет собой невос­приимчивость человека к мик­роорганизмам, вызывающим заболевания. Это видовой признак, передающийся по наследству. Видовой врожденный иммунитет является наиболее прочной формой невосприимчвости (чума собак и другие болезни животных).

Приобретенный естественно или искусственно имму­нитет вырабатывается самим организмом в течение жиз­ни и может быть активным или пассивным:

1. Приобретенный естественный активный иммуни­тет развивается после перенесенной инфекционной бо­лезни (постинфекционный). При этом организм сам ак­тивно вырабатывает антитела. Этот иммунитет не переда­ется по наследству, но является очень стойким и может сохраняться многие годы (корь, ветрянка)

2. Приобретенный естественный пассивный иммуни­тет обусловлен передачей антител от матери ребенку че­рез плаценту или с грудным моло­ком, длительность этого иммунитета не превышает 6 месяцев.

3. Приобретенный искусствен­ный активный иммунитет , развивается в организме пос­ле вакцинации. Вакцины - препараты, содержащие уби­тые, или ослабленные живые микроорганизмы, вирусы, или обезвреженные продукты их жизнедеятельности - ана­токсины . В результате действия на организм антигенов, в нем образуются антитела. В процессе активной иммуниза­ции организм становится невосприимчивым к повторному введению соответствующего антигена.

4. Приобретенный искусственный пассивный иммунитет создается при введении в организм иммунных сывороток, полученных из крови человека, перенесшего данное забо­левание, или из крови животного, привитого определенной вакциной и содержащих антитела, способные обезвредить соответствующих возбудителей болезни. Такая форма иммунитета наступает быстро, через несколько часов пос­ле введения иммунной сыворотки. Сыворотку вводят людям, которые находились в контакте с больным, но сами не были привиты от данного заболевания (корь, краснуха, паратит и т.д.). После укуса незнакомой собаки в течении 1-х максимум 3-х суток ставят антирабическую сыворотку против бешенства.

АЛЛЕРГИЯ

Аллергия - это измененная реакция организма в ответ на действие веществ антигенной природы. Причиной аллергии могут быть вещества-аллергены , которые вызывают в организме иммунный ответ гуморального или клеточного типа. Экзоаллергены могут поступать в организм: воздушным путем, с пищевыми продуктами, при контакте с кожей и слизистыми оболочками. Эндоаллергены могут образовываться в организме или иметь инфекционное происхождение.

Иммунологические реакции начинаются уже при первой встрече организма с аллергеном. Происходит сенсибилизация организма , т.е. повышение чувствительности и приобретение способности усиленного ответа на повторное введение антигена.

Механизм активной сенсибилизации : сначала распознавание антигена и выработка к нему антител В-лимфоцитами. Одновременно возникают клеточные реакции Т-лимфоцитов. Возникают аллергические реакции немедленного типа , к ним относят анафилактические и цитотоксические.

При анафилактических реакциях антитела находятся в клетках, а антиген поступает извне. Комплекс антиген-антитело образуется на клетках, несущих антитела анафилаксия бывает общая (анафилактический шок) и местная (крапивница).

При цитотоксические реакции антиген находится в клетке, а антитело поступает извне. Аллергическая реакция начинается в результате прямого повреждающего действия антител на клетки. Например, гемолиз эритроцитов при переливании несовместимой крови (гемотрансфузионный шок).

В случае, если в ответ на введение аллергена образуются преимущественно

Т-лимфоциты, развиваются аллергические реакции замедленного типа.

К ним относятся реакция отторжения трансплантата, а также контактная аллергия. Признаки иммунных реакций замедленного типа появляются через несколько часов или дней после введения антигена. Наблюдаются при сифилисе, вирусных инфекциях.

СПИД

СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита) вызывается внедрением вируса в иммунную систему организма.

Все клеточные организмы имеют обязательно две нуклеиновые кислоты - ДНК и РНК, вирусы содержат только одну из них. Вирусы вносят в клетку только свою генетическую информацию. С матрицы - вирусной ДНК или РНК - образуются вирусные белки.

Взаимодействие вируса с чувствительной клеткой начинается с прикрепления его к клеточной поверхности с помощью белков оболочки. Затем вирус проникает в клетку. Здесь он освобождается от оболочки. У вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) матрицей является РНК. Особенностью ВИЧ является уникальная способность передавать информацию с РНК на ДНК хозяина, которая вписывается в системы генома хозяина. И далее геном хозяина используется для биосинтеза вирусных частиц. Вирусные частицы выходят из зараженной клетки либо благодаря ее разрыву и гибели, либо почкованием.

Вирус СПИД поражает Т-лимфоциты, которые становятся носителем ВИЧ. В связи с делением клетки они передают вирус по наследству. Период скрытого носительства ВИЧ может быть коротким, всего лишь 4-5 недель, но чаще исчисляется годами. Течение заболевания в этот период может быть безсимптомным. Однако заболевший всегда будет заражать своих партнеров половым путем. В дальнейшем, когда возникает массовое разрушение

Т-лимфоцитов, у больного развивается клиническая картина иммунодефицита. Она будет проявляться в виде различных инфекционных заболеваний. При иммунодефиците поражаются макрофаги, клетки лимфатических узлов, нервной системы.

Вирус иммунодефицита накапливается в лимфоцитах. Он содержится также и в биологических жидкостях организма - крови, влагалищном отделяемом, слюне, слезах и в женском молоке. Для заражения ВИЧ необходима определенная его концентрация, поэтому в передаче ВИЧ имеют значение те жидкости организма, в которых возбудитель этого заболевания содержится в достаточно больших количествах: крови, сперме, влагалищных выделениях.

Возможна передача болезни при переливании донорской крови, использовании нестерильных шприцов. Все остальные способы распространения - воздушно-капельным путем, через пищу, посуду, при рукопожатиях, поцелуях - не имеют значения. Не участвуют в передаче вируса и кровососущие насекомые и членистоногие.