Болезнь Ходжкина является опухолевым заболеванием лимфоидной ткани с образованием гранулем, клеточный состав которых представлен гигантскими опухолевыми клетками и реактивными элементами воспаления.

Впервые заболевание описано английским патологоанатомом Томасом Ходжкиным в 1932 г. Описание гистологической картины опухолевых клеток было сделано С. Я. Березовским (1890), позже - К. Штернбергом (1898) и Д. Ридом (1902). В отечественной литературе гигантские опухолевые клетки принято называть клетками Березовского - Штернберга (БШ) .

Основой морфологической характеристики болезни Ходжкина являются клетки БШ. Это крупные клетки до 20 микрон (мкм) в диаметре, содержащие 1 или 2 ядра, в которых имеются крупные нуклеолы. Цитоплазма обильная, базофильная или слабооксифильная, иногда вакуолизированная. Предстадиями этих клеток являются клетки Ходжкина меньшего размера с наличием одного ядра, морфологически схожие с иммунобластами.

Установлено, что клетки БШ являются опухолевым клоном, происходящим из В-лимфоцитов лимфоидных герминативных центров. С другой стороны, эти клетки могут иметь характеристики Т-лимфоцитов и интердигитирующих ретикулярных клеток. Многолинейное происхождение клеток Березовского - Штернберга можно объяснить гибридомой в результате слияния различных клеточных линий, вызванных вирусом Эпштейна-Барр или другими агентами.

Цитогенетические исследования выявили неожиданную частоту В-клеточных транслокаций (14:18) и bcL-2 гена при болезни Ходжкина.

Интересной особенностью болезни Ходжкина является относительно редкое (около 1 %) обнаружение злокачественных клеток БШ в исследуемом материале при наличии выраженного реактивного инфильтрата лимфоцитами, макрофагами, гранулоцитами, эозинофилами.

Гистологическая классификация болезни Ходжкина

В основу морфологической классификации болезни Ходжкина положены обнаружение клеток БШ и гистологическая характеристика пораженной ткани .

В зависимости от последней различают 4 гистологических варианта болезни Ходжкина.

1. Лимфоцитарное преобладание (нодулярное и диффузное).
2. Нодулярный склероз.
3. Смешанно-клеточный вариант.
4. Лимфоидное истощение.

Различают нодулярный и классический варианты лимфоцитарного преобладания. Нодулярный вариант лимфоцитарного преобладания характеризуется преобладанием лимфоцитов и гистиоцитов: CD20+ (В-лимфоцитарный маркер), CD15-. Классические клетки Березовского - Штернберга (CD15+) встречаются редко, как и вирус Эпштейна - Барр. Часто обнаруживается прогрессивная трансформация герминативных центров лимфатических узлов. У больных с данным типом гистологического варианта наблюдается длительный анамнез; довольно часто он диагностируется у детей, преимущественно у мальчиков, поражая в основном один регион лимфатических узлов без вовлечения средостения.

Классический вариант лимфоцитарного преобладания представлен преобладанием лимфоцитов, на фоне которых обнаруживаются CD15+ клетки БШ. Клиническое течение болезни Ходжкина напоминает таковое у больных со смешанно-клеточным вариантом.

Смешанно-клеточный вариант - CD 15+ (клетки БШ) выявляется часто на фоне большого количества нормальных реактивных клеток (лимфоцитов, плазматических клеток, эозинофилов, гистиоцитов). Этот вариант можно спутать с периферической Т-клеточной лимфомой, генерализованными стадиями заболевания.

Нодулярный склероз - этот вариант отличается наличием коллагеновых волокон, разделяющих лимфатические узлы на дольки, которые содержат разновидность клеток Березовского - Штернберга - лакунарные клетки. Этот вариант часто наблюдается у детей, поражает надциафрагмальные лимфатические узлы и имеет определенный характер распространения.

Лимфоцитарное истощение диагностируется редко, трудно дифференцируется от неходжкинской лимфомы, особенно от крупноклеточной анапластической лимфомы. Клетки БШ и плеоморфные клетки обнаруживаются часто относительно фоновых лимфоцитов. Этот вариант характеризуется поздней диагностикой и плохим прогнозом.

Вариант лимфоцитарного преобладания относительно часто (13 %) встречается у детей до 10 лет, в то время как вариант лимфоцитарного истощения диагностируется исключительно редко. Вариант нодулярного склероза у детей обнаруживается независимо от возраста, однако чаще выявляется у подростков (77 %) по сравнению с детьми более младшего возраста (44 %). С другой стороны, смешанно-клеточный вариант чаще диагностируется у младших детей (33 %) по сравнению с подростками (11 %).

В настоящее время доказана роль цитокинов, секретируемых клетками Ходжкина, с которыми связаны клинические проявления болезни, такие как лихорадка, ночной пот, иммунодефицит, потеря массы тела, лейкоцитарно-эозинофильная инфильтрация и др. Количество цитокинов превышает 12, включая интерлейкин-1, интерлейкин-6 и туморнекротический фактор. Интерлейкин-5, возможно, ответствен за эозинофилию у больных со смешанно-клеточным вариантом заболевания, а трансформирующий фактор-В - фактор роста - за фиброз при нодулярном склерозе.

Эпидемиология

В структуре онкологических заболеваний у детей болезнь Ходжкина составляет 5-7 %, а среди злокачественных лимфом - 35-40 % случаев. Отмечается значительное преобладание мальчиков в соотношении 3:1. У детей пубертатного возраста наблюдается выравнивание этого соотношения, нередко девочки болеют чаще.

У детей раннего возраста болезнь Ходжкина встречается редко и выявляется преимущественно в подростковом возрасте.

Предположения об инфекционной природе заболевания не нашли серьезного подтверждения. Тем не менее доказана роль вируса Эпштейна - Барр в патогенезе болезни Ходжкина. Интересно отметить, что экспрессия ДНК1-вируса Эпштейна - Барр зависит от возраста больных. Она определяется у 75 % пациентов в возрасте до 10 лет.

Существует генетическая предрасположенность к болезни Ходжкина. Так, у сиблингов частота возникновения заболевания в 2-5 раз выше, а у однополых сиблингов - в 9 раз выше. В литературе имеются сообщения о диагностике болезни Ходжкина у родителей и детей. У монозиготных близнецов риск возникновения заболевания в 99 раз выше, чем у дизиготных близнецов.

Состояние иммунной системы играет важную роль в возникновении болезни Ходжкина. У детей с болезнью Ходжкина определяется дефицит клеточного иммунитета, который включает относительное снижение Т-клеток и повышенную чувствительность эффекторных Т-клеток к супрессорным моноцитам и Т-супрессорным клеткам. Следует отметить влияние радиации на длительное нарушение гомеостаза Т-клеточной популяции. У больных с врожденными и приобретенными формами иммунодефицита не отмечено повышения частоты болезни Ходжкина.

Клиника и диагностика болезни Ходжкина

Клиническая картина болезни Ходжкина характеризуется наличием интоксикации (лихорадка более 38 °С, потливость в ночные часы, снижение аппетита и массы тела, зуд кожи), которая встречается почти у 1/3 больных и почти всегда при генерализованных стадиях заболевания.

В периферической крови, как правило, имеется нейтрофильный лейкоцитоз, у ряда больных - эозинофилия, часто увеличена СОЭ.

Болезнь Ходжкина является заболеванием, поражающим различные органы и системы ребенка. У большинства детей заболевание диагностируется в наддиафрагмальных областях.

Основным клиническим проявлением болезни Ходжкина является увеличение лимфатических узлов . Увеличение периферических лимфатических узлов регистрируется у 60-80 % больных. Наиболее часто отмечается увеличение шейно-надключичных лимфатических узлов в проекции кивательных мышц, реже - подмышечных, паховых, бедренных. Лимфатические узлы плотной консистенции, безболезненные, не спаяны между собой, образуют конгломераты различных размеров (рис. 9.1).

Рис. 9.1. Больной с болезнью Ходжкина. Поражение шейных и надключичных лимфатических узлов слева

Частота поражения внутригрудных лимфатических узлов колеблется от 40 до 75 %. По данным НИИ детской онкологии и гематологии РОНЦ, увеличение лимфатических узлов средостения наблюдается у 41 %, а среди детей подросткового возраста - у 60-76 % пациентов.

По мнению большинства исследователей, поражение внутригрудных лимфатических узлов приводит к ухудшению прогноза заболевания, особенно при массивном поражении. Симптомы поражения внутригрудных лимфатических узлов разнообразны и зависят от локализации процесса, степени сдавления или прорастания жизненно важных структур и органов средостения.

При поражении медиастинальных лимфатических узлов возможно развитие компрессии верхней полой вены, трахеи, или сдавление легких увеличенными бронхопульмональными лимфатическими узлами, реже - сдавление спинного мозга с развитием параличей. Почти у 20 % детей наблюдается синдром сдавления верхней полой вены, наличие которого представляет трудности для выполнения диагностической операции. Деформация грудной клетки за счет сдавления образующих ее костей опухолью встречается редко.

Наиболее часто у детей с болезнью Ходжкина отмечается увеличение паратрахеальных, трахеобронхиальных, бронхопульмональных, реже - передней группы и бифуркационных лимфатических узлов. Увеличение вилочковой железы регистрируется у каждого пятого больного.

Поражение легких при болезни Ходжкина встречается в 20 % случаев заболевания (чаще у подростков) и характеризуется инфильтративными или очаговыми изменениями в легких (рис. 9.2).

Рис. 9.2. Рентгенограмма грудной клетки - поражение легочной ткани

Опухолевая инфильтрация плевры наблюдается в 4-6 % случаев, выпот в плевральных полостях накапливается редко и в основном имеет одностороннюю локализацию.

Вовлечение в процесс перикарда с наличием в нем выпота также может иметь место преимущественно у детей старшего возраста при поражении внутригрудных лимфатических узлов. Поражение диафрагмы отмечается крайне редко, обычно в случаях генерализации заболевания и не превышает 2,5 % случаев.

У 1/3 больных с поражением внутригрудных лимфатических узлов клиническая симптоматика отсутствует, и расширение тени средостения выявляется случайно при профилактическом рентгенологическом исследовании (рис. 9.3).

Рис. 9.3. Рентгенограмма грудной клетки - поражение лимфатических узлов средостения

Изолированное поражение средостения или поддиафрагмальных лимфатических узлов составляет менее 5 % случаев.

При локализации процесса ниже уровня диафрагмы течение заболевания может осложняться компрессией мочеточников увеличенными лимфатическими узлами с развитием гидронефроза или кишечника с проявлениями синдрома нарушенного всасывания, а при увеличении лимфатических узлов ворот печени - с развитием желтухи.

Увеличение печени и селезенки при болезни Ходжкина встречается довольно часто, но не всегда оно свидетельствует о поражении этих органов. Так, вовлечение в процесс печени регистрируется у 5-10 % больных и коррелирует с неблагоприятным прогнозом заболевания. Поражение селезенки наблюдается у 1/3 пациентов, обычно при генерализованных формах заболевания.

Поражение костей позвоночника, ребер, таза, длинных трубчатых костей встречается у 10-15 % пациентов.

Вовлечение в процесс костного мозга, кожи, миндалин, нервной системы, почек наблюдается редко и является проявлением диссеминации заболевания.

Диагностика и дифференциальная диагностика болезни Ходжкина

Морфологическая верификация диагноза и варианта заболевания осуществляется с помощью пункции и биопсии опухолевого образования пораженных лимфатических узлов с изучением морфологии и иммунологии опухолевой ткани.

В диагностике болезни Ходжкина важным является уточнение гистологического варианта заболевания с помощью биопсии опухолевой ткани.

Современная диагностика болезни Ходжкина основывается на комплексном обследовании больного с включением рентгенологического, радиоизотопного и ультразвукового методов исследования и проводится с целью уточнения степени распространения процесса на различные органы и структуры, т. е. стадии заболевания, до начала лечения больного.

Объем обязательных методов исследования:

• клинический анализ крови;
• биохимический анализ крови (с исследованием белка, мочевой кислоты , щелочной фосфатазы, печеночных ферментов, гаптоглобина, церулоплазмина);
• пункция и биопсия увеличенных лимфатических узлов с морфологическим и иммунологическим исследованиями пунктата или биоптата опухолевой ткани;
• рентгенография в двух проекциях (прямой и боковой) и томография органов грудной клетки;
• ультразвуковое исследование (УЗИ) периферических лимфатических узлов, средостения, брюшной полости и забрюшинного пространства;
• сканирование лимфатической ткани с цитратом галлия-67;
• сканирование костей с технецием-99;
• компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки или брюшной полости, которая позволяет дать более точную информацию о локализации первичной опухоли, структуре, форме, размерах, о взаимоотношении ее с окружающими тканями и органами и увеличивает диагностическую точность поражения.

Комплексное обследование должно быть проведено в относительно короткое время. Использование рентгенологического, ультразвукового, радиоизотопного методов исследования, изучение морфологии пунктата и биоптата опухолевой ткани и клинического течения заболевания позволяет оценить степень распространения процесса до заболевания (стадию заболевания).

Л.А.Дурнов, Г.В.Голдобенко

Лимфома Ходжкина (лимфогранулематоз) – это злокачественное заболевание лимфоидной ткани, с образованием гранулем, представленных на микроскопическом уровне специфическими гигантскими клетками Рида-Березовского-Штернберга, а так же их микроокружением. Лимфогранулематоз считается необычной лимфомой, поскольку злокачественные клетки составляют менее 1%, а опухоль в основном состоит из клеток воспаления и волокон соединительной ткани. Такая картина обусловлена воздействием цитокинов (биологически активных веществ), синтезируемых клетками Рида-Березовского.

Лимфогранулематоз составляет 60% от всех злокачественных лимфом у детей. Зафиксировано два возрастных пика заболеваемости: 5-7 и 13-15 лет. Мальчики болеют чаще чем девочки. Лимфома Ходжкина занимает 1 место в структуре онкологической патологии среди детей старше 13 лет. В возрасте младше 5 лет болезнь встречается крайне редко, а дети до 2 лет практически не болеют.

Причины лимфомы Ходжкина.

Главенствующую роль в причинах развития болезни играет вирусная теория. При помощи генетических и иммунологических методов исследования установлена достоверная связь лимфогранулематоза и вируса Эбштейн-Барр . Данный вирус относится к семейству герпевирусов, передается воздушно-капельным путем, через слюну, при использовании общей посуды, при поцелуях и наиболее часто вызывает инфекционный мононуклеоз. У большинства больных имеется повышенное количество антител к данному вирусу, что говорит об инфицировании или перенесенной вирусной инфекции в прошлом. Когда у пациента установлена связь болезни и Эбштейн-Барр инфекции, в 100% случаев удается отыскать вирусный геном в клетках Рида-Березовского-Штернберга. Но нельзя утверждать, что единственной причиной является вирус. Важное значение имеет генетический фон ребенка, а так же подверженность вредным факторам окружающей среды: пассивное курение, курение матери во время беременности, облучение и пр.

Симптомы лимфогранулематоза

Согласно классификации Всемирной Организации Здравоохранения 2008 года, основываясь на морфологических, иммунологических и генетических особенностях, лимфому Ходжкина разделяют на два типа: нодулярный с лимфоидным преобладанием и классический. В свою очередь классический подразделяется на варианты: нодулярный склероз, смешанно-клеточный вариант и лимфоидное истощение. Эти подварианты отличаются зонами поражения, степенью фиброза, агрессивностью течения, числом и процентным соотношением опухолевых клеток и клеток окружения. Выявление типов и вариантов болезни имеет важное значение, так как от них зависит интенсивность терапии.

1. При лимфогранулематозе нодулярного типа с лимфоидным преобладанием пораженная ткань в основном состоит из клеток окружения (лимфоцитов, гистиоцитов). Клетки Рида-Березовского встречаются редко и под микроскопом напоминают воздушную кукурузу, поэтому их назвали «pop-corn клетки». Болезнь при данном варианте вялотекущая, с поражением, как правило, одной группы лимфатических узлов.

2. Нодулярный склероз – является наиболее распространенным типом классической лимфомы Ходжкина. Он характеризуется менее благоприятным течением и наличием большого количества клеток Березовского – Рида. Часто поражаются несколько групп периферических лимфатических узлов, а так же внутригрудные и брюшные узлы.

3. Смешанно-клеточный тип – второй по частоте встречаемости. Характеризуется значительным количеством клеток Березовского-Рида, окруженных клетками воспаления и участками фиброза.

4. Лимфоидное истощение - самый неблагоприятный тип, характеризующийся бурным клиническим течением с высокой, истощающей лихорадкой, множественным поражением лимфатических узлов, а так же частым вовлечением в процесс костного мозга.

Клиническая картина при лимфогранулематозе разнообразна. Зачастую болезнь развивается на фоне полного благополучия с увеличения одного или группы лимфатических узлов. Особенностью данного заболевания является то, что лимфатические узлы не воспалены, безболезненны, кожа над ними не изменена, они не спаяны между собой и окружающими тканями. Очень часто подобные изменения трактуются, как воспаление и проводится активная противовоспалительная, антибактериальная терапия, которая является безуспешной.

В 20% случаев лимфогранулематоз может начаться с симптомов поражения внутригрудных или брюшных лимфатических узлов. При внутригрудной локализации процесса возникает сухой изнуряющий кашель, который является следствием сдавления и раздражения воздухоносных путей. В тяжелых случаях возможно полное сдавление бронхов с развитием ателектаза (спадания) легкого, проявляющегося выраженной одышкой. При сдавлении увеличенными лимфатическими узлами магистральных сосудов часто развивается состояние, называемое «синдром верхней полой вены». В этом случае нарушается отток венозной крови от верхней половины туловища и клинически проявляется отечностью, синюшностью верхней половины тела, одышкой, а так же нарушением сердечной деятельности. При компрессии возвратного нерва возникает осиплость голоса. В случае, когда поражены внутрибрюшные лимфатические узлы, симптомы зависят от затронутых органов. Сдавление мочеточников приводит к расширению чашечно-лоханочной системы почек и возникновению вторичного гидронефроза. Компрессия кишечника может вызывать острую кишечную непроходимость или инвагинацию. Вовлеченность лимфатических узлов ворот печени часто приводит к развитию желтухи и других симптомов печеночной недостаточности.

Одними из ранних проявлений заболевания, помимо увеличения лимфатических узлов, является лихорадка до 38 С, потеря до 10% массы тела менее чем за 6 месяцев, выраженная потливость и зуд кожи в ночное время, и вне физической нагрузки. Однако эти симптомы могут отсутствовать.

Диагностика.

Существует стандартный набор диагностических процедур, включающий: общий, биохимический анализ крови, анализ костного мозга, рентгенологические методы исследования, УЗИ и биопсия пораженного лимфатического узла.

В общем анализе крови специфических изменений, позволяющих с точностью сказать, что это лимфома Ходжкина нет. Отмечается ускорение СОЭ, анемия, увеличение или уменьшение количества лейкоцитов. У пациентов с выраженным кожным зудом удается определить повышенный уровень эозинофилов.

Биохимический анализ позволяет установить наличие или отсутствие, а так же степень нарушения обмена веществ, что очень важно для поддерживающей терапии. Биопсию костного мозга берут с целью исключения его метастатического поражения.

Рентгенография органов грудной клетки является одним из основных методов обследования, позволяющих определить поражение легких, наличие внутригрудных увеличенных лимфатических узлов. В случае, когда рентгенологическая картина соответствует внутригрудному поражению или является сомнительной, пациента отправляют на компьютерную томографию для более детального изучения.

УЗИ является безопасным, доступным и легким в выполнении методом исследования, поэтому его часто используют для визуализации всех групп лимфатических узлов, а так же органов брюшной полости для исключения их вовлеченности в процесс.

Весьма информативным методом является сцинтиграфия . Пациенту внутривенно вводят контрастное вещество, которое накапливается в пораженных зонах всего организма, затем эти зоны фиксируют и определяют стадию заболевания.

Постановка окончательного диагноза возможна лишь после получения заключения гистолога, поэтому в обязательном порядке выполняют биопсию пораженных лимфатических узлов . В лаборатории проводят морфологический, иммунологический и генетический анализы, тем самым подтверждая или снимая диагноз лимфогранулематоз.

Болезни с которыми можно спутать лимфогранулематоз.

Прежде всего, лимфому Ходжкина следует дифференцировать с воспалительным или реактивным изменением лимфатических узлов. При лимфогранулематозе узлы безболезненные, достаточно плотные, не спаяны между собой и окружающими тканями, кожа над ними не изменена. Часто образуют конгломераты в виде виноградной грозди. В случае, когда изменения носят воспалительный характер, они зачастую болезненны, мягкой консистенции, горячие на ощупь, кожа вокруг покрасневшая. При внутригрудной локализации процесса, лимфому Ходжкина можно спутать с тимомегалией (неопухолевым увеличением вилочковой железы), неходжкинскими лимфомами и лейкозом . Для установления точного диагноза требуется обязательная консультация детского онколога/гематолога.

Выделяют 4 стадии лимфогранулематоза:

1-я стадия. Поражение одного лимфатического узла или группы узлов одной анатомической области (например надключичные)
2-я. Поражение двух и более групп лимфатических узлов по одну сторону от диафрагмы(например надключичные + шейные)
3-я. Поражение двух и более групп лимфатических узлов по разные стороны диафрагмы (шейные + внутрибрюшные)
4-я. Поражение хотя бы одного нелимфоидного органа (печень, кости, костный мозг, легкое) не зависимо от вовлеченности в процесс лимфатических узлов.

Лечение лимфомы Ходжкина.

Современный протокол, согласно которому проводят терапию лимфогранулематоза, носит название BEACOPP. При начальных стадиях заболевания проводят 4 курса химиотерапии, а в запущенных случаях 6 курсов. Так же при поздних стадиях проводят дополнительные курсы по протоколам ABVD. Основными препаратами в схемах лечения являются гормональные и противоопухолевые вещества. Как правило, гормоны ребенок получает в виде таблеток, а химиопрепараты путем внутривенных инъекций. Весь курс лечения в среднем составляет от 4 до 6 месяцев, в зависимости от стадии.

Лимфома Ходжкина является чувствительной к лучевой терапии, поэтому ее включают в протоколы лечения. Суммарная доза облучения составляет от 15 до 20 Гр.

Немаловажным компонентом в лечении детей с лимфогранулематозом является сопроводительная терапия, позволяющая снизить токсичность используемых химиопрепаратов, поддержать функцию органов и систем ребенка и препятствовать развитию инфекционных осложнений. Основными группами препаратов сопроводительной терапии являются антибиотики, противогрибковые средства, а так же инфузионные среды, такие как физиологический раствор и глюкоза.

Лимфогранулематоз у детей можно считать одним из наиболее благоприятных для излечения среди всех онкологических заболеваний. Однако встречаются случаи рецидивированния болезни. Если рецидив случился менее чем через год – это является неблагоприятным фактором. Подавляющее большинство рецидивов развивается в течении первых 3х лет. Для этих пациентов применяют высокодозную химиотерапию с ауто-трансплантацией стволовых клеток. Суть метода заключается в том, что перед проведением губительной для костного мозга химиотерапии у пациента берут стволовые клетки, а после завершения курса, вводят их обратно в организм. Это позволяет восстановить нормальное кроветворение.

После завершения всех курсов лечения, ребенок наблюдается у детского онколога/гематолога 1 раз в 2 месяца в течении 2х лет, затем 1 раз в 4 месяца, далее 1 раз в пол года. Ребенку необходимо ограничить физические нагрузки, не проводить физиопроцедуры и избегать длительного пребывания на солнце.

Лечение лимфомы Ходжкина у детей относится к высокотехнологической помощи и частично осуществляется по ОМС. Так же активное участие в финансировании лечебных и диагностических процедур принимают благотворительные фонды. Для этого заключается договор между фондом, лечебным учреждением, а так же фармацевтической компанией. Данными вопросами с родителями занимается и лечащий врач.

Инвалидность. После постановки диагноза ребенок направляется на медико-социальную экспертизу, где решается вопрос об инвалидности. На весь период болезни и лечения устанавливается 1 группа инвалидности. После выздоровления инвалидность снимается.

Прогноз.

Благоприятный. Применение современных схем лечения позволило добиться выживаемости в 90-95% случаев даже при 3 и 4 стадиях заболевания. К неблагоприятным факторам, снижающим шанс выздоровления относят:

1. Поражение органов нелимфоидной природы (легкие, кости, печень).
2. Конгломераты лимфатических узлов более 10 см в диаметре.
3. Массивное внутригрудное поражение
4. Поражение более 3х зон лимфатических узлов.
5. Ранние рецидивы.

Врач педиатр Журавель Е.А.

Лимфогранулематоз относится к злокачественным заболеваниям, которые относительно часто встречаются у детей. Нередко врачи эту патологию называют болезнью Ходжкина. Характерная особенность лифмогранулематоза у детей - это первичное поражение шейных и надключичных лимфоузлов.

Факторы, которые провоцируют развитие заболевания:

Точные причины лимфогранулематоза у детей не установлены. Выделяют ряд факторов, которые могут приводить к развитию заболевания:

Наличие в организме патогенного возбудителя туберкулеза. Эта теория до настоящего времени не доказана

Вирус невыясненной природы. Эта теория не имеет существенных обоснований

Инфекция неизвестного происхождения, которая приводит к активному проявлению симптомов, особенно в детском организме с повышенной чувствительностью

Длительное воздействие радиации и излучения на организм ребенка

Генетические мутации в клетках лимфоидной ткани - опухолевая теория. Является наиболее обоснованной и доказанной

Область поражения при лимфогранулематозе у детей:

Лимфогранулематоз начинается с того, что опухают надключичные или шейные лимфатические узлы. В остальных отделах лимфатической системы патологический процесс развивается крайне редко. Характерный признак лимфогранулематоза у детей - групповое поражение лимфоузлов - имеет важное диагностическое значение.

Важно! При лимфогранулематозе практические никогда не поражаются брюшинные, забрюшинные лимфоузлы, а также расположенные в средней части грудной клетки - области средостения.

По мере прогрессирования заболевания в патологический процесс вовлекаются новые лимфатические узлы. Крайне редко лимфогранулематоз у детей ограничивается только первоначальной локализацией.

Клинические проявления заболевания в детском возрасте:

Ранние стадии заболевания практически всегда протекают без видимых симптомов. Как правило, начинают обращать внимание, когда нащупывается уплотненный и увеличенный лимфоузел на шее или в другом отделе лимфатической системы.
Патологический процесс, особенно на ранних стадиях заболевания затрагивает лимфатические узлы. Проявления следующие:

Уплотнение пораженных узлов
в некоторых случаях может происходить размягчение лимфоузлов
различная форма лимфатических узлов
пораженные лимфоузлы сливаются между собой, образуя так называемые "пакеты"
лимфоузлы сливаются с расположенными вблизи тканями
лимфатические узлы никогда не спаиваются с кожными покровами, а располагаются изолированно
развитие инфицирования пораженных лимфоузлов
нагноение в лимфатических узлах
вскрытие лимфатических узлов наружу с образование специфических "ходов"

Поражаются и другие органы при таком заболевании, как лимфогранулематоз у детей. Симптомы следующие:

Увеличение размеров печени
увеличение размеров селезенки
изменение картины крови
внезапное и длительное повышение температуры тела у ребенка. Лихорадка то нарастает, то снижается. Отмечается эффект "волны".

Важно! При лимфогранулематозе у детей жаропонижающие средства оказываются неэффективными.

Повышенная потливость. Начинается вместе с повышением температуры тела. Симптом более ярко выражен ночью. Часто отмечается состояние, называемое "проливной пот"
зуд кожных покровов. В редких случаях является ранним неспецифическим признаком заболевания
вялость, апатия, мышечная слабость
головные боли
тахикардия
скованные движения
снижение веса
частые простудные заболевания, ОРВИ, а также бактериальные инфекции вследствие стремительного снижения иммунитета у ребенка
анемия
распространение метастазов во внутренние органы: легкие, селезенку, печень, кишечник. В результате этого развиваются соответствующие формы заболевания

Проявления критической (терминальной) стадии лимфогранулематоза у детей следующие:

Очень сильная слабость
сильные головные боли
аритмия на фоне усиления тахикардии
нарушения функционирования системы дыхания
поражение нервной системы, спутанность сознания
кровоточивость
анемия
истощение организма - кахексия

Наиболее тяжело протекает форма заболевания с поражением брюшинных лимфатических узлов. К общим симптомам присоединяются боли в животе нечеткой локализации, стремительное повышение СОЭ, а также выраженная анемия.

Диагностика заболевания:

Основной и информативный метод диагностики лимфогранулематоза у детей - анализ крови. Основные изменения следующие:

Значительное снижение числа лимфоцитов, вплоть до их отсутствия в крови на поздних стадиях заболевания
увеличение количества нейтрофилов
повышенная СОЭ
повышение количества эозинофилов
нормальный уровень тромбоцитов. По мере прогрессирования заболевания происходит стремительное снижение уровня тромбоцитов в крови ребенка, что приводит к кровоточивости

Другой информативный метод диагностики - гистологическое исследование тканей лимфоузлов. Обнаруживаются такие изменения:

Замещение нормальной лимфоидной ткани другими клетками: эндотелиальными, фибробластами, видоизмененными лейкоцитами
клетки содержат крупное ядро
большое количество протоплазмы внутри клетки. В медицине они называются клетками Штернберга, которые характерны для данного заболевания
некротические очаги в тканях лимфоузлов

Особенности дифференциальной диагностики:

Важно правильно отличать лимфогранулематоз у детей от таких заболеваний:

Лимфосаркома. Отличить лимфосаркому от лимфогранулематоза крайне сложно. Как правило, это удается сделать на основании исследования тканей лимфоузлов
лейкемия. Отличают по результатам лабораторного анализа крови
туберкулез лимфоузлов. При этом заболевании всегда происходит нагноение и вскрытие лимфатических узлов
лимфома
брюшной тиф
доброкачественный лимфогранулематоз. При исследовании ткани лимфоузлов не выявляют клеток Штернберга, а на рентгеновском снимке легких имеются пятна - гранулемы

Важно! Если при гистологическом исследовании тканей лимфоузлов выявлены клетки Штернберга - наличие лимфогранулематоза злокачественной природы бесспорно.

Детям с любым из указанных заболеваний показано пожизненное периодическое гистологическое исследование тканей лимфоузлов. Ни в коем случае нельзя пренебрегать такими исследованиями, поскольку всегда имеется высокий риск перерождения одного злокачественного заболевания крови в другое, еще более опасное.

Пентоксил
нуклеинат натрия
тезан

Лечение лимфогранулематоза у детей: основные принципы и эффективность:

Основные методы лечения ребенка, страдающего лимфогранулематозом, следующие:

Хирургическое удаление на ранних стадиях. Метод эффективен, если поражен только один лимфоузел
рентгенотерапия. Облучают любые группы лимфатических узлов. Метод оказывается достаточно эффективным на поздних стадиях заболевания, но обладает негативным вилянием на формулу крови ребенка
применение средств на основе радиоактивного фосфора. Отличаются высокой токсичностью, применяют чаще на более поздних стадиях заболевания
лекарственными препаратами дуаминового ряда, в частности новэмбихином
цитостатические препараты, например винкристин. Это более современные препараты, которые отличает более низкая токсичность
гормональные средства на основе кортизона и адренокортикотропного гормона. Применяются как вспомогательные средства в сочетании с основным химиотерапевтическим средством
переливание крови при выраженной анемии. Вспомогательный метод лечения, не воздействующий на основное заболевание

Как правило, лечение комплексное. Сочетание химиотерапии и облучения дает ощутимый результат, приводя к длительным периодам ремиссии заболевания.

Серьезное побочное действие указанных методов - это стремительное снижение числа лейкоцитов в крови. Если их количество снижается ниже границы нормы - лечение следует временно прекратить. В целях снижения побочного эффекта назначают такие средства:

Пентоксил
нуклеинат натрия
тезан

Прогноз заболевания:

Как правило, у детей исход лимфогранулематоза неблагоприятный. Выявление заболевания на ранних стадия обеспечивает успех лечения. Чем раньше оно начато, тем больше шансов на благоприятный исход. Комплексное лечение детей с лимфогранулематозом, начатое на начальных этапах патологического процесса, позволяет обеспечить один из таких результатов:

Длительная ремиссия
полное излечение заболевания

Трудности ранней диагностики затрудняет получение указанных результатов и приводит к затягиванию болезни. На запущенных стадиях заболевания правильно подобранное лечение приводит к длительной ремиссии. Но избежать рецидива не удается. При назначении современных методик лечения на поздних стадиях ребенок может прожить около 5-6 лет.

В тяжелых случаях на поздних этапах лимфогранулематоз у детей перерождается в злокачественную лимфосаркому. Это состояние характеризуется стремительным развитием кахексии (истощения) и быстрым наступлением смерти.

Будьте внимательны к любым жалобам ребенка. Ранняя диагностика и своевременное лечение - путь к здоровой и долгой жизни!

ГЛАВА VIII. ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ У ДЕТЕЙ

Лимфогранулематоз - первичное опухолевое заболевание лимфатической системы. В 1904 г. на VII съезде немецких пато­логов данная нозологическая форма, впервые описанная Ходжкином в 1832 г., получила название «лимфогранулематоз».

В современной отечественной литературе этот термин укоре­нился. В западно-европейской и американской литературе употреб­ляется термин «болезнь Ходжкина». В отечественной литературе гигантские клетки называют клетками Березовского или Березов­ского - Штернберга - Рид, в зарубежной - или клетками Штерн­берга, или клетками Рид - Штернберга. По Международной гистологической и цитологической класси­фикации опухолевых заболеваний кроветворной и лимфоидной тка­ни (ВОЗ, №14, 1976 г.), наряду с лимфосаркомой, грибовидным ми­козом, плазмоцитомой, неклассифицированными злокачественными лимфомами, эозинофильной гранулемой и мастоцитомой, болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз) отнесена в раздел II (опухоли).

Частота лимфогранулематоза колеблется от 0,5 до 3,1 на 100 000 населения. Среди первичных больных лимфогранулематозом дети составляют в среднем 15 процентов. В возрасте до 3-х лет заболева­ние встречается редко. У детей и подростков наблюдается двугор­бая кривая заболеваемости: первый пик в 4-6 лет и второй в 12-14 лет. Мальчики до 7 лет болеют в 3 раза чаще девочек, но к 15-16 годам это соотношение выравнивается.

Процесс возникает уницентрично и распространяется метастатистическим путем - лимфогенным или гематогенным. При любом гистологическом варианте лимфогранулематоза наступает момент в развитии заболевания, когда становятся возможными оба пути диссеминации процесса - лимфогенный и гематогенный.

Основным клиническим симптомом при лимфогранулематозе яв­ляется увеличение периферических лимфатических узлов, как прави­ло, в шейной (слева чаще, чем справа) и в шейно-надключичной об­ластях. Лимфатические узлы увеличиваются постепенно, могут дос­тигать больших размеров, образуя конгломерат. В конгломерате паль­пируются узлы разной степени плотности, они не спаяны с окружаю­щими тканями, отсутствуют местные признаки воспаления.

У 20-25% больных в процесс первично вовлекаются медиастинальные лимфатические узлы, прогрессирующее увеличение которых может привести к раз­витию компрессионного синдрома (одутловатое лицо с цианозом, мучительный кашель, одышка при мини­мальной физической на­грузке, боли за грудиной, та­хикардия).

Первичное поражение забрюшинных узлов и селе­зенки наблюдается редко. Чаще их поражение наблю­дается при прогрессировании процесса. При лимфо­гранулематозе у детей могут поражаться практически все органы и ткани. Среди экстранодальных наиболее час­то встречаются поражения легочной ткани, плевры, костей, печени, реже - ко­стного мозга.

В начале заболевания симптомы интоксикации отсутствуют или не выраже­ны и общее самочувствие не страдает. В анализах ткани крови может наблюдаться ускоренная СОЭ, абсолютный нейтрофилез со сдвигом влево, умеренная эозинофилия, лимфоцитопения.

Диагностика лимфогранулематоза включает следующие основ­ные моменты:

1. Проведение дифференциальной диагностики с различного рода лимфаденопатиями, которые весьма многочисленны и разно­образны в детском возрасте (неспецифические лимфадениты без четкого установления этиологического фактора, реактивные гипер­плазии лимфатических узлов неясной этиологии и лимфаденопатии при других злокачественных лимфомах).

Для современного выявления лимфогранулематоза проведение первого этапа дифференциальной диагностики и направленности логического мышления врача показано экстренное проведение пунк­ции лимфатического узла с последующим цитологическим исследо­ванием материала. Цитологическая картина при ЛГМ характеризу­ется клеточным полиморфизмом: лимфоциты, пролимфоциты, эозинофилы, нейтрофилы, плазматические клетки и наличие гигантских многоядерных клеток Березовского - Штернберга. У детей нередко обнаруживаются предшественники типичных клеток Бере­зовского - Штернберга - клетки Ходжкина. Однако при наличии этих клеток в цитологических препаратах не является определяю­щим в диагностике ЛГМ. Окончательный диагноз ставится только после гистологического исследования биопсированного лимфати­ческого узла. Важно удаление наиболее увеличенного лимфатиче­ского узла, а по возможности - нескольких лимфатических узлов. Крайне важно, чтобы время от цитологического до гистологическо­го исследования было минимальным.

В ряде случаев, при неясной гистологической картине, но на­личии поражения нескольких лимфатических областей, выражен­ных симптомах интоксикации, изменений со стороны показателей периферической крови приходится ставить вопрос о проведении повторной диагностической биопсии.

Существенные диагностические трудности возникают при первично-медиастинальных формах ЛГМ, когда отсутствует увеличение периферических лимфатических узлов, доступных биопсии. Для ве­рификации диагноза ставится вопрос о проведении диагностической торакотомии с биопсией или трансторакальной пункции под рент­генологическим контролем. Однако степень выраженности компрес­сионного синдрома является определяющей в выборе анестезиологи­ческой подготовки и возможности проведения самой торакотомии.

По современной классификации ЛГМ, выделяют 4 гистологи­ческих варианта:

1. Лимфоидное преобладание.

2. Модулярный (узелковый) склероз.

3. Смешанно-клеточный вариант.

4. Лимфоидное подавление (истощение):

а) по типу диффузного фиброза;

б) по ретикулярному типу.

Выделение гистологического варианта не противоречит пред­ставлению о морфологической динамичности болезни и в то же время ориентирует в прогнозе, поскольку существует определенная зави­симость между морфологическими особенностями и течением про­цесса.

При подозрении на ЛГМ проведению инструментальных мето­дов исследования предшествует тщательный сбор анамнеза, клини­ческий осмотри ребенка, функциональные исследования, рентгено­логическое исследование органов грудной клетки (по показаниям - томография), исследование периферической крови, биохимический анализ сыворотки крови, анализ мочи.

При установлении диагноза ЛГМ и установлении гистологиче­ского варианта болезни вторым этапом обследования ребенка явля­ется определение степени распространенности опухолевого процес­са (определение стадии заболевания).

Клиническая стадия устанавливается один раз перед назначе­нием лечения на основании проведения комплекса диагностических исследований.

При 1 стадии поражена только одна лимфатическая область или единичный участок вне лимфатических структур (1Е). К лимфати­ческим структурам относят лимфатические узлы, селезенку, тимус, миндалины, кольцо Вальдейера, аппендикс, Пейеровы бляшки.

Ко 2 стадии относят поражение двух или более лимфатических областей по одну сторону диафрагмы и/или локализованное пора­жение внелимфатического участка или органа с той же стороны диа­фрагмы (2Е).

При 3 стадии поражение лимфатических узлов регистрируется по обе стороны диафрагмы и может сопровождаться локализован­ным поражением внелимфатического органа (ЗЕ), или поражением селезенки (3S), или тем и другим (3ES).

К 4 стадии относят диффузное или диссеминированное пораже­ние одного или более внелимфатических органов с поражением (или без поражения) лимфатических структур. Крайне желательно гисто­логическое подтверждение поражения печени и костного мозга.

Гистологическое подтверждение поражения органов и тканей обозначается следующими символами: n(+) - внутрибрюшные и забрюшинные лимфатические узлы, Н(+) - печень, S(+) - селе­зенка, L(+), М(+) - костный мозг, Р(+) - плевра, 0(+) - кости, D(+) - кожа.

При отсутствии или наличии симптомов интоксикации (общие симптомы) выделяют подстадии А и В. Общими симптомами явля­ются: потеря массы тела до 10% и более в течение 6 мес., лихорадка с температурой выше 38°С, проливные поты.

Имеет большое практическое значение оценка «биологической активности» процесса. При этом используются 5 показателей: 1) СОЭ свыше 30 мм/час; 2) гаптоглобин свыше 1,5 г/л; 3) церулоплазмин свыше 185 ед./л; 4) альфа-2-глобулин свыше 10,0 г/л; 5) фибриноген свыше 4,0 г/л. Увеличение двух и более показателей оценивается под-стадией «b», отсутствие увеличения показателей - подстадией «а».

Кроме того, в педиатрической практике используется выделе­ние благоприятных и неблагоприятных прогностических факторов. К последним относятся: пубертатный период, массивное поражение средостения (более 1/3 диаметра грудной клетки), размеры лимфа­тических узлов более 5 см в диаметре, число зон поражения лимфа­тической системы более 5, ускоренная СОЭ более 50 мм/час, гисто­логический вариант - лимфоидное истощение.

Для выбора тактики лечения необходимо разделение больных по группам риска:

1 группа риска: больные 1-2Аа и 2Аb стадии, не имеющие не­благополучных прогностических факторов;

2 группа риска: больные 2Вb, ЗАа и ЗАb стадии, не имеющие неблагоприятных факторов;

3 группа риска: больные вне зависимости от клинической ста­дии, имеющие вариант «лимфоидное истоще­ние», и все больные с 4 стадией заболевания.

До недавнего времени в определении стадии распространенно­сти процесса широко использовалась эксплоративная (диагностиче­ская) лапаротомия со спленэктомией, биопсией печени, почек, уве­личенных лимфатических узлов в брюшной полости. Однако в на­стоящее время, в связи с расширением параклинических методов неинвазивной диагностики, а также в связи с применением индук­тивной цикловидной полихимиотерапии при любой стадии заболе­вания показания к проведению данного оперативного вмешательст­ва существенно снизились.

Основным показанием к проведению лапаротомии со спленэк­томией является сохраняющаяся спленомегалия, не поддающаяся цикловой полихимиотерапии, наличие проявлений гиперспленизма, аутоиммунной гемолитической анемии и тромбоцитопении, не купирующиеся глюкокортикоидной терапией.

Для решения вопроса о степени распространенности ЛГМ ши­роко применяются методы ультразвуковой и компьютерной томо­графии, радиоизотопные исследования (позитивная сцинтиграфия с использованием галия-67-цитрата) и др.

В настоящее время у детей, больных ЛГМ, применяется ком­плексное лечение, включающее химио- и лучевую терапию. Вне за­висимости от гистологического варианта и стадии заболевания ле­чение начинается сразу после установления или верификации диаг­ноза с индуктивной цикловой полихимиотерапии.

В детской практике наиболее часто применяются программы ЦОПП, ЦВПП, ЦОАПП. Лечение проводится в течение двух не­дель с двухнедельными перерывами. Программа ЦОПП включает:

1. Циклофосфан 600 мг/м 2 в/в в 1-й и 8-й дни цикла.

2. Винкристин 1,4 мг/м 2 в/в в 1-й и 8-й дни цикла.

3. Натулан (прокарбазин) 100 мг/м 2 per os с 1-го по 14-й дни цикла.

4. Преднизолон 30 мг/м 2 per os с 1-го по 14-й дни цикла. В программе ЦВПП винкристин заменен на винбластин 6 мг/м 2 так же в 1-й и 8-й дни цикла, а в программе ЦОАПП увеличена доза преднизолона до 40 мг/м 2 и добавлен адриамицин (или фарморубицин) в дозе 40 мг/м 2 в/в в 3-й и 15-й дни цикла. В программах с применением допана препарат назначается в дозе 3 мг/м 2 per os в 1 -и, 7-й и 14-й дни цикла.

Интенсивность проводимой терапии с включением противо­опухолевого антибиотика антрациклинового ряда зависит от группы риска. Больным 1-й группы риска не применяют программ с дан­ным препаратом. Больным 2-й и 3-й групп риска проводят химио­терапию с обязательным включением в программу антрациклиново­го антибиотика: для больных 2-й группы риска не менее чем в 3-х циклах, для больных 4-й группы риска не менее чем в 4-х циклах.

Для больных 2-й и 3-й групп риска общее число циклов индук­тивной химиотерапии составляет не менее 6-ти. Существуют прото­колы индуктивной терапии, при которых для больных с 1 и 2А ста­диями предусмотрено проведение двух циклов, а для больных с 2В и ЗА стадиями - 4-х циклов.

Через 2-3 недели после окончания индуктивной полихимиоте­рапии проводится консолидирующая лучевая терапия на зоны пер­вичного поражения в дозе 25-30 Гр. Первичные органные пораже­ния исключаются из зоны облучения при достижении полного эф­фекта не позднее 3-го цикла. Показания и методика облучения ор­ганных поражений устанавливаются специальными протоколами.

Реиндуктивные мероприятия также проводятся в зависимости от стадии заболевания и группы риска: больным 1-й и 2-й групп риска циклы реиндукции не проводятся, больным 3-й группы риска проводятся реиндукционные циклы химиотерапии с исключением противоопухолевых антибиотиков антрациклинового ряда 1 раз в 1,5-2 месяца в течение 8-12 месяцев.

Больным с ЛГМ показано проведение иммунокоррегирующей терапии как в период индуктивного, так и реиндуктивного лечения.

Необходимо помнить, что интенсивная химиотерапия и прове­дение лучевого лечения, обеспечивающие максимальную выживае­мость и выздоровление детей (даже с 4-й стадией) от ЛГМ, сопрово­ждаются развитием различных осложнений. Эти осложнения могут наблюдаться уже во время проведения первого цикла индуктивной химиотерапии или развиваться в более поздние сроки. Чаще всего, в первые дни лечения отмечаются диспептические расстройства раз­личной степени выраженности, что диктует необходимость прове­дения активной симптоматической терапии. Важным моментом в лечении является отказ от уменьшения (или отмены) доз цитостатических препаратов. Лишь развитие глубокой медикаментозной апла­зии кроветворения, присоединение тяжелых вирусно-бактериальных осложнений (у детей с ЛГМ довольно часто наблюдается герпетическая инфекция) требует временного прекращения лечения. В этот период на фоне компонентной гемотрансфузионной терапии про­водится активное антибактериальное, противовирусное (зоверакс, веролекс, ацикловир и т. д.), дезинтоксикационное, иммунокорригирующее лечение.

Таким образом, решающее значение в лечении лимфогрануле­матоза у детей придается строгому соблюдению режима и графика цикловой индуктивной полихимиотерапии и лучевого лечения. Пе­реход от одного этапа к другому возможен только при достижении полного эффекта на каждом этапе лечебных мероприятий.