Краткое описание:

Пептидная регуляция в организме осущестувляется с помощью регуляторных пептидов (РП), состоящих всего из 2-70 аминокислотных остатков в отличие от более длинных белковых цепочек. Существует специальная научная дисциплина - пептидомика - изучающая пулы пептидов в тканях.

Пептидная регуляция в организме осущестувляется с помощью регуляторных пептидов (РП), состоящих всего из 2-70 аминокислотных остатков в отличие от более длинных белковых цепочек.

Пептидный «фон», присутствующий во всех тканях, традиционно воспринимался раньше просто как «обломки» функциональных белков, но оказалось, что он выполняет важную регуляторную функцию в организме. «Теневые» пептиды формируют глобальную систему биорегуляции (в виде хеморегуляции) и гомеостаза, - возможно, более древнюю, чем эндокринная и нервная системы.

В частности, эффекты, оказываемые пептидным «фоном», могут проявляться уже на уровне отдельной клетки, в то время как невозможно себе представить работу нервной или эндокринной системы в одноклеточном организме.

Определение понятия

Пептиды - это гетерополимеры, мономером которых являются остатки аминокислот, соединённые между собой пептидной связью.

Пептиды можно образно назвать «младшими братьями» белков, т.к. они состоят из тех же мономеров, что и белки - аминокислот. Но если такая полимерная молекула состоит более чем из 50 аминокислотных остатков - то это белок, а если менее - то пептид.

Большинство хорошо известных биологических пептидов (а их не так уж много) являются нейрогормонами и нейрорегуляторами. Основные пептиды с известной функцией в человеческом организме - пептиды тахикининового ряда, вазоактивные интестинальные пептиды, панкреатические пептиды, эндогенные опиоиды, кальцитонин и некоторые другие нейрогормоны. Кроме этого, важную биологическую роль играют антимикробные пептиды, секретируемые как животными, так и растениями (встречаются, например, в семенах или в слизи лягушек), а также антибиотики пептидной природы.

Но оказалось, что кроме этих пептидов, обладающих вполне определёнными функциями, ткани живых организмов содержат довольно мощный пептидный «фон», состоящий в основном из фрагментов более крупных функциональных белков, имеющихся в организме. Долгое время поэтому считалось, что такие пептиды - всего лишь «обломки» рабочих молекул, которые организм ещё не успел «подчистить». Однако в последнее время становится понятно, что этот «фон» играет важную роль в поддержании гомеостаза (тканевого биохимического равновесия) и регуляции множества жизненно важных процессов самого общего характера - таких как рост, дифференциация и восстановление клеток. Не исключено даже, что система биорегуляции на основе пептидов - эволюционный «предшественник» более современных эндокринной и нервной систем.

Изучением роли пептидных «пулов» стала заниматься специальная научная дисциплина - пептидомика .

Молекулярные пулы биомолекул выстраиваются в закономерном порядке.

Молекулярные пулы биомолекул

Генóм (совокупность генов) →

Транскриптóм (совокупность транскриптов, полученных на основе генов путём транскрипции) →

Протеóм (совокупность протеинов-белков, полученных на основе транскриптов путём трансляции) →

Пептидóм (совокупность пептидов, полученных на основе расщепления белков).

Таким образом, пептиды находятся в самом конце молекулярной цепочки информационно взаимосвязанных биомолекул.

Один из первых активных пептидов был получен из болгарской простокваши, которую в своё время высоко ценил ещё И.И. Мечников. Компонент клеточной стенки бактерий простокваши - глюкозаминил-мурамил- дипептид (ГМДП), - оказывает на организм человека иммуностимулирующее и противоопухолевое действие. Он был открыт при изучении кисломолочной бактерии Lactobacillus bulgaricus (болгарская палочка). Фактически, этот элемент бактерии представляет для иммунной системы как бы «образ врага», мгновенно запускающий каскад поиска и удаления патогена из организма. Кстати, быстрый ответ - неотъемлемое свойство врождённого иммунитета, в отличие от адаптивной реакции, требующей до нескольких недель, чтобы «развернуться» полностью. На основе ГМДП был создан лекарственный препарат ликопид, применяющийся сейчас для широкого спектра показаний, связанных в основном с иммунодефицитами и инфекционными заражениями - сепсисом, перитонитом, синуситами, эндометритами, туберкулёзом, а также при различных видах лучевой и химиотерапии.

В начале 1980-х годов стало понятно, что роль пептидов в биологии сильно недооценена - их функции много шире, чем у всем известных нейрогормонов. Прежде всего, обнаружилось, что пептидов в цитоплазме, межклеточной жидкости и тканевых экстрактах много больше, чем считалось до того - как по массе, так и по числу разновидностей. Более того, состав пептидного «пула» (или «фона») в разных тканях и органах существенно отличается, и эти отличия сохраняются у разных особей. Число «свеженайденных» в тканях человека и животных пептидов в десятки раз превышало количество пептидов «классических» с хорошо изученными функциями. Таким образом, разнообразие эндогенных пептидов значительно превосходит известный ранее традиционный набор пептидных гормонов, нейромодуляторов и антибиотиков.

Точный состав пептидных пулов определить сложно, - прежде всего, потому, что число «участников» существенным образом будет зависеть от концентрации, которую считать значимой. При работе на уровне единиц и десятых долей наномоля (10−9 М) это несколько сотен пептидов, однако при увеличении чувствительности методик до пикомолей (10−12 М) число зашкаливает за десятки тысяч. Считать ли такие «минорные» компоненты за самостоятельных «игроков», или же принять, что они не имеют собственной биологической роли и представляют лишь биохимический «шум» - вопрос открытый.

Довольно хорошо изучен пептидный пул эритроцитов. Установлено, что внутри эритроцитов происходит «нарезание» гемоглобиновых α- и β-цепей на серию крупных фрагментов (всего выделено 37 пептидных фрагментов α-глобина и 15 - β-глобина) и, кроме того, эритроциты выделяют в окружающую среду множество более коротких пептидов. Пептидные пулы образуются и другими культурами клеток (трансформированными миеломоноцитами, клетками эритролейкемии человека и др.), т.е. продукция пептидов культурами клеток - широко распространённый феномен. В большинстве тканей 30–90% всех идентифицированных пептидов являются фрагментами гемоглобина , однако идентифицированы и другие белки, порождающие «каскады» эндогенных пептидов, - альбумин, миелин, иммуноглобулины и др. Для части «теневых» пептидов предшественников пока не найдено.

Свойства пептидома

1. Биологические ткани, жидкости и органы содержат большое число пептидов, образующих «пептидные пулы». Эти пулы образуются как из специализированных белков-предшественников, так из белков с иными, своими собственными, функциями (ферментов, структурных и транспортных белков и др.).

2. Состав пептидных пулов устойчиво воспроизводится при нормальных условиях и не обнаруживает индивидуальных отличий. Это значит, что у разных особей пептидóмы мозга, сердца, лёгких, селезёнки и других органов будет примерно совпадать, но между собой эти пулы будут достоверно различаться. У разных видов (по крайней мере, среди млекопитающих) состав аналогичных пулов также весьма схож.

3. При развитии патологических процессов, а также в результате стрессов (в том числе, длительного лишения сна) или применения фармакологических препаратов состав пептидных пулов меняется, и иногда довольно сильно. Это может использоваться для диагностики различных патологических состояний, в частности, такие данные есть для болезней Ходжкина и Альцгеймера.

Функции пептидома

1. Компоненты пептидóма участвуют в регуляции нервной, иммунной, эндокринной и других систем организма, причём их действие можно рассматривать как комплексное, - то есть, осуществляемое сразу всем ансамблем пептидов.

Таким образом, пептидные пулы осуществляют общую биорегуляцию в содружестве с другими системами на уровне всего организма.

2. Пептидный пул в целом регулирует долговременные процессы («долго» для биохимии - это часы, дни и недели), отвечает за поддержание гомеостаза и регулирует пролиферацию, гибель и дифференцировку составляющих ткань клеток.

3. Пептидный пул образует тканевой полифункциональный и полиспецифичный «биохимический буфер», который смягчает метаболические колебания, что позволяет говорить о новой, ранее неизвестной системе регуляции на основе пептидов. Этот механизм дополняет давно известные нервную и эндокринную системы регуляции, поддерживая в организме своеобразный «тканевой гомеостаз» и устанавливая равновесие между ростом, дифференцировкой, восстановлением и гибелью клеток.

Таким образом, пептидные пулы осуществляют местную тканевую регуляцию на уровне отдельной ткани.

Механизм действия тканевых пептидов

Один из главных механизмов действия коротких биологических пептидов - через рецепторы уже известных пептидных нейрогормонов. Сродство «теневых» тканевых пептидов к этим рецепторам очень низкое - в десятки или даже тысячи раз ниже, чем у «основных» специфических биолигандов. Но нужно принимать во внимание тот факт, что концентрация «теневых» пептидов примерно в такое же число раз выше. В результате оказываемый ими эффект может иметь ту же величину, что и для пептидных гормонов, а, учитывая широкий «биологический спектр» пептидного пула, можно сделать вывод об их важности в регуляторных процессах.

В качестве примера действия через «не свои» рецепторы можно привести геморфины - фрагменты гемоглобина, которые действуют на опиоидные рецепторы, аналогично «эндогенным опиатам» - энкефалину и эндорфину. Доказывается это стандартным для биохимии способом: добавление налоксона - антагониста опиоидных рецепторов, используемого в качестве антидота при передозировке морфина, героина или других наркотических анальгетиков. Налоксон блокирует действие геморфинов, что и подтверждает их взаимодействие с опиоидными рецепторами.
В то же время, мишени действия большинства «теневых» пептидов не известны. По предварительным данным, некоторые из них могут влиять на работу рецепторных каскадов и даже участвовать в «управляемой гибели» клетки - апоптозе.

Концепция пептидной регуляции постулирует участие эндогенных пептидов в качестве биорегуляторов в поддержании структурного и функционального гомеостаза клеточных популяций, которые сами содержат и продуцируют эти факторы.

Функции регуляторные пептидов

1. Регуляция экспрессии генов.
2. Регуляция синтеза белка.
3. Поддержание устойчивости к дестабилизирующим факторам внешней и внутренней среды.
4. Противодействие патологическим изменениям.
5. Препятствие возрастным изменениям.

Короткие пептиды, выделенные из различных органов и тканей, а также их синтезированные аналоги (ди-, три_, тетрапептиды) обладают выраженной тканеспецифической активностью в органотипической культуре тканей. Воздействие пептидов приводило к ткнеспецифиеской стимуляции синтеза белка в клетках тех органов, из которых эти пептиды были выделены.

Источник:
Хавинсон В.Х., Рыжак Г.А. Пептидная регуляция основных функций организма // Вестник Росздравнадзора, № 6, 2010. С. 58-62.

Регуляторные пептиды представляют собой короткие цепочки, включающие от 2 до 50-70 аминокислотных остатков, а более крупные пептидные молекулы принято относить к регуляторным белкам. РП синтезируются во всех органах и тканях организма, но практически все они так или иначе влияют на деятельность ЦНС. Многие РП вырабатываются и нейронами, и клетками периферических тканей. К настоящему времени обнаружено и описано не менее сорока семейств РП, каждое из которых включает от двух до десяти представителей пептидов.
РП нельзя относить исключительно к гормонам. Одни из них являются медиаторами или соседствуют в синаптических окончаниях с классическими медиаторами непептидной природы, выделяясь как совместно, так и раздельно. Другие РП действуют на группы клеток, расположенные вблизи от места секреции, т. е. являются модуляторами. Третьи РП распространяются на большие расстояния, регулируя функции различных систем организма, - это классические гормоны. Примерами таких гормонов могут быть окситоцин, вазопрессин, АКТГ, либерины и статины гипоталамуса, но для РП характерно воздействие не на один орган-мишень, а одновременно на многие системы организма. Вспомните о том, что стимулятор сокращения гладкой мускулатуры окситоцин одновременно является блокатором памяти, а регулятор функций коры надпочечников - АКТГ - усиливает внимание, стимулирует обучение, подавляет потребление пищи и
половое поведение. Свойство РП одновременно влиять на целый ряд физиологических процессов получило название полимодальности. Все РП в той или иной степени обладают полимодальными эффектами. В том, что нейропептиды обладают множественными воздействиями на организм, заключен глубокий смысл. В случае возникновения какой-либо жизненной ситуации, требующей сложной ответной реакции организма, РП, дйствуя на все системы, позволяют оптимальным образом отреагировать на воздействие. Например, небольшой РП тафцин постоянно вырабатывается в кровяном русле. Тафцин - мощный стимулятор иммунитета, однако одновременно он действует и на ряд структур мозга, оказывая психостимуляционный эффект. Таким образом, в опасной ситуации усиленная выработка тафцина приводит и к улучшению работы мозга, и к усилению иммунитета. Первое воздействие тафцина позволит лучше среагировать на опасность и попытаться избегнуть ее или успешно противостоять ей, а усиление иммунитета необходимо для того, чтобы уменьшить последствия травм, полученных при контакте с врагом или жертвой.
Велика роль РП в реакции организма на неблагоприятные воздействия. Выше уже были представлены сведения о пептидах гипоталамуса и гипофиза и их значении в формировании реакции на стрессогенные воздействия. Кроме того, защитным воздействием при стрессе обладают эндогенные пептидные опиоиды, к которым относят пептиды нескольких групп: эндорфины, энкефалины, динорфины и др. Структура пептид-
пептидных опиоидов такова, что они могут взаимодействовать с оидными рецепторами различных классов, расположенных на наружной мембране клеток практически всех органов, и в том числе с рецепторами нейронов. Эти пептиды способствуют созданию положительных эмоций, хотя в больших дозах могут подавлять двигательную активность и исследовательское поведение.
Связываясь с опиатными рецепторами, опиоидные пептиды приводят к снижению болевых ощущений, что очень важно при воздействии на организм неблагоприятных факторов.
Однако можно привести примеры других регуляторных пептидов, которые являются медиаторами проведения информации от болевых рецепторов в мозг. Усиленная выработка таких пептидов в организме или их введение в организм извне приводит к усилению болевых ощущений.
Обнаружено, что целый ряд РП выступают как факторы, регулирующие цикл сон - бодрствование, причем одни пептиды способствуют засыпанию и увеличивают продолжительность сна, а другие, напротив, поддерживают мозг в активном состоянии.
Как увеличение, так и уменьшение выброса регуляторных пептидов может лежать в основе целого ряда патологических состояний, в том числе связанных с нарушениями функций мозга. Выше уже говорилось о том, что тиреолиберин - эффективный антидепрессант, но в больших количествах он может привести к возникновению маниакальных состояний. Мелатонин, напротив, фактор, способствующий возникновению
депрессии.
Несомненно, что нарушение в обмене некоторых РП лежит в основе заболевания шизофренией. Так, у больных в крови заметно повышен уровень некоторых опиоидных пептидов, а пептиды других классов (холецистокинин, дез-тирозил-гамма-эндорфин) обладают явным антипсихотическим эффектом.
Имеются сведения о том, что избыток некоторых РП может провоцировать судорожные состояния, тогда как другие РП обладают противосудорожными эффектами.
Очень велика роль РП и рецепторов к ним в генезе таких распространенных в наше время патологических состояний, как алкоголизм и наркомания. Ведь вводимые наркоманами в организм морфин и его производные взаимодействуют именно с теми рецепторами, которые у здорового человека необходимы для нормальной работы системы эндогенных пептидных опиоидов. Поэтому для лечения наркоманов, в частности, применяются блокаторы опиатных рецепторов.
Важно понимать, что все функции мозга находятся под постоянным контролем пептидной системы регуляции, всю сложность которой мы только начинаем понимать.

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Гродненский государственный медицинский университет

Кафедра нормальной физиологии

На тему: «Пептиды-регуляторы»

Гродно 2015

Введение

Общие данные

Либерины и Статины

Опиоидные пептиды

Вазопрессин и Окситоцин

Другие пептиды

Введение

Регулямторные пептимды (нейропептиды), биологически активные вещества, состоящие из различного числа аминокислотных остатков (от двух до нескольких десятков). Различают олигопептиды, состоящие из небольшого числа аминокислотных остатков, и более крупные - полипептиды, хотя точной границы между этими двумя группами веществ не существует. Еще более крупные аминокислотные последовательности, содержащие более сотни аминокислотных остатков обычно называют регуляторными белками.

Общие данные

Интерес к регуляторным пептидам и бурное развитие исследований в этой области возникли в 1970-х годах после работ, выполненных в Нидерландах группой исследователей под руководством Д. де Вида. Работами этой лаборатории было установлено, что адренокортикотропный гормон (АКТГ) передней доли гипофиза, включающий 39 аминокислотных остатков (АКТГ1 - 39), ранее широко известный как стимулятор выброса гормонов коры надпочечников, способен оказывать выраженное действие на обучаемость животных. Вначале возникло предположение о том, что это действие связано с гормональным эффектом АКТГ, но впоследствии удалось показать, что небольшие фрагменты АКТГ - АКТГ4 -10 и даже АКТГ4 -7, лишенные гормональной активности, оказывают стимулирующий эффект на обучаемость, не уступающий по силе эффекту целой молекулы. В дальнейшем способность стимулировать процессы памяти были показаны для гипоталамического нейрогромона вазопрессина, дотоле известные функции которого ограничивались влиянием на сосудистый тонус и на водный обмен.

В результате этих и последовавших за ними широких исследований было установлено, что регуляторные пептиды составляют обширную регуляторную систему, обеспечивающую широкий спектр межклеточных регуляторных процессов в организме, причем не только в центральной нервной системе, как думали в начале (отсюда и название «нейропептиды»), но и в периферических системах. Поэтому в настоящее время термин «регуляторные пептиды» является более употребительным.

По современным представлениям система регуляторных пептидов принимает участие в регуляции практически всех физиологических реакций организма и представлена огромным количеством регуляторных соединений: уже сейчас их известно более тысячи и это число, по-видимому, не окончательное.

В организме человека и животных регуляторные пептиды могут выполнять функции медиаторов (где их действие реализуется через систему рецепторов «медленного» типа), нейромодуляторов, изменяющих, иногда на несколько порядков, сродство «классических» медиаторов к их рецепторам нейрогормонов и периферических гормонов. Последнее обстоятельство играет особую роль, так как позволяет по новому взглянуть на принципы гуморальной регуляции. Если раньше понимание этой регуляции основывалось на представлении о существовании небольшого количества эндокринных желез, «дирижировавших» внутренней средой организма, то имеющиеся сведения о системе регуляторных пептидов позволяют рассматривать в качестве такой железы практически каждый орган и характеризовать межклеточные и межорганные взаимодействия как постоянно ведущийся «диалог». Многие из регуляторных пептидов обнаружены в значительных количествах, как в ЦНС, так и в периферических органах. Так, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), холецистокинин и нейропептид У обнаружены в головном мозгу и в органах желудочно-кишечного тракта. Желудок выделяет пептидный гормон гастрин, почки - ренин и т. д. Замечено, что регуляторный пептид, освобождающийся в кровь или спинномозговую жидкость из одного участка организма, побуждает другие органы стимулировать или, напротив задерживать выброс других регуляторных пептидов, что, в свою очередь запускает новую волну регуляторных процессов. Это дало основание И. П. Ашмаринуговорить о существовании каскадных процессов в системе регуляторных пептидов. Благодаря этим процессам эффект от однократного введения пептида сохраняется достаточно длительное время (до нескольких суток), тогда как время жизни самого пептида не превышает нескольких минут.

Характерной чертой системы регуляторных пептидов является наличие у большинства пептидов плейотропии - способности каждого соединения оказывать влияние на несколько физиологических функций. Так, помимо уже упоминавшихся АКТГ и вазопрессина, окситоцинстимулирует сокращение гладкой мускулатуры матки, стимулирует функцию молочных желез и замедляет выработку условных реакций; тиреолиберин вызывает выброс гормонов щитовидной железы, а также активирует эмоциональное поведение и уровень бодрствования; холецистокинин-8 угнетает пищедобывательное поведение и усиливает моторику и секрецию желудочно-кишечного тракта; нейропептид У, напротив, усиливает пищедобывательное поведение, но при этом вызывает сужение сосудов головного мозга и снижает проявления тревожности и т. д. Особый интерес представляют два регуляторных пептида - ВИП и соматостатин. Первый, помимо того, что он вызывает снижение кровяного давления, расширения бронхов, усиливает работу пищеварительного тракта, является еще и активатором выброса большого количества других регуляторных пептидов. Второй, наоборот, угнетает выход многих пептидов, за что получил название «всеобщего ингибитора» или «пангибина».

Второй характерной особенностью пептидной регуляции является то обстоятельство, что многие физиологические функции практически одинаково изменяются под влиянием различных регуляторных пептидов. Так, известно несколько регуляторных пептидов, активирующих эмоциональное поведение (тиролиберин, меланостатин, кортиколиберин, б-эндорфин и др.). Многие регуляторные пептиды обладают способностью снижать кровяное давление (ВИП, вещество Р, нейротензин и ряд других). На основании этих характеристик системы регуляторных пептидов Ашмарин сформулировал представление о так называемом функциональном пептидном континууме. Суть этого представления заключается в том, что каждый из пептидов, с одной стороны, обладает уникальным комплексом активностей, а с другой - многие проявления биоактивности каждого из пептидов совпадают или близки к таковым ряда других регуляторных пептидов. В результате каждый пептид выступает как созданный эволюцией «пакет программ» для включения или модуляции такого большого количества функций, что обеспечивается возможность для плавного и непрерывного перехода от одного комплекса функций к другому.

Современная классификация регуляторных пептидов основывается на их структуре, функциях и местах синтеза в организме. В настоящее время выделяют несколько семейств наиболее изученных пептидов. Основными из них являются следующие.

Либерины и Статины

Рилизинг-гормоны, или иначе рилизинг-факторы, либерины, статины - класс пептидных гормонов гипоталамуса, общим свойством которых является реализация их эффектов через стимуляцию синтеза и секреции в кровь тех или иных тропных гормонов передней доли гипофиза.

К известным рилизинг-гормонам относятся:

· кортикотропин-рилизинг-гормон

· соматотропин-рилизинг-гормон

· тиреотропин-рилизинг-гормон

· гонадотропин-рилизинг-гормон

Кортикотропин-рилизинг-гормон, или кортикорелин, кортиколиберин, кортикотропин-рилизинг-фактор, сокращённо КРГ, - один из представителей класса рилизинг-гормонов гипоталамуса. Он действует на переднюю долю гипофиза и вызывает там секрецию АКТГ.

Этот пептид состоит из 41 аминокислотного остатка, который имеет молекулярную массу 4758,14 Да. Синтезируется в основном паравентрикулярным ядром гипоталамуса (а также отчасти клетками лимбической системы, ствола мозга, спинного мозга, интернейронами коры). Ген CRH, отвечающий за синтез КРГ, располагается на 8-й хромосоме. Период полураспада кортиколиберина в плазме составляет примерно 60 мин.

КРГ вызывает усиление секреции передней долей гипофиза проопиомеланокортина и, как следствие, производимых из него гормонов передней доли гипофиза: адренокортикотропного гормона, в-эндорфина,липотропного гормона, меланоцитстимулирующего гормона.

КРГ также является нейропептидом, принимающим участие в регуляции ряда психических функций. В целом действие КРГ на ЦНС сводится к усилению реакций активации, ориентировки, к возникновению тревоги, страха, беспокойства, напряжения, ухудшению аппетита, сна и половой активности. При кратковременном воздействии повышенные концентрации КРГ мобилизуют организм на борьбу со стрессом. Длительное воздействие повышенных концентраций КРГ приводит к развитию состояния дистресса - депрессивного состояния, бессонницы, хронической тревоги, истощению, понижению либидо.

Соматотропин-рилизинг-гормон, или соматрелин, соматолиберин, соматотропин-рилизинг-фактор, сокращённоСРГ или СРФ - один из представителей класса рилизинг-гормонов гипоталамуса.

СРГ вызывает усиление секреции передней долей гипофиза соматотропного гормона и пролактина.

Как и все рилизинг-гормоны гипоталамуса, СРГ является по химическому строению полипептидом. Соматолиберин синтезируется в дугообразном (аркуатном) и вентромедиальном ядрах гипоталамуса. Аксоны нейронов указанных ядер оканчиваются в области срединного возвышения. Высвобождение соматолиберина стимулируется серотонином и норадреналином.

Основным фактором, реализующим отрицательно обратную связь в виде угнетения синтеза соматолиберина является соматотропин. Биосинтез соматолиберина в организме человека и животных осуществляется главным образом в нейросекреторных клетках гипоталамуса. Оттуда через портальную кровеносную систему соматолиберин попадает вгипофиз, где избирательно стимулирует синтез и секрецию соматотропина. Биосинтез соматолиберина осуществляется и в других вне-гипоталамических областях мозга, а также в поджелудочной железе, кишечнике, плаценте, и в отдельных типах нейроэндокринных опухолей.

Синтез соматолиберина усиливается при стрессовых ситуациях, при физических нагрузках, а также во сне.

Тиреотропин-рилизинг-гормон, или тиреорелин, тиреолиберин, тиреотропин-рилизинг-фактор, сокращённо ТРГ - один из представителей класса рилизинг-гормонов гипоталамуса.

ТРГ вызывает усиление секреции передней долей гипофиза тиреотропного гормона, а также, в меньшей степени, усиление секреции пролактина,.

ТРГ также является нейропептидом, принимающим участие в регуляции некоторых психических функций. В частности, установлено наличие антидепрессивного действия экзогенного ТРГ при депрессиях, независимого от увеличения секреции тиреоидных гормонов, также обладающих некоторой антидепрессивной активностью.

Сопутствующее повышение секреции пролактина под действием ТРГ является одной из причин нередко наблюдаемой при первичном гипотиреозе (при котором повышен уровень ТРГ вследствие уменьшения подавляющего действия тиреоидных гормонов на тиреотропную функцию гипоталамуса) гиперпролактинемии. Иногда гиперпролактинемия при этом бывает настолько значительной, что приводит к развитию гинекомастии, галактореи и импотенции у мужчин, галактореи или патологически обильной и длительной физиологической лактации у женщин, мастопатий, аменореи.

Гонадотропин-рилизинг-гормон, или гонадорелин, гонадолиберин, гонадотропин-рилизинг-фактор, сокращённо ГнРГ - один из представителей класса рилизинг-гормонов гипоталамуса. Существует также аналогичный гормон эпифиза.

ГнРГ вызывает усиление секреции передней долей гипофиза гонадотропных гормонов - лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона. При этом ГнРГ в большей степени влияет на секрецию лютеинизирующего, чем фолликулостимулирующего гормона, за что и называется нередко также люлиберин илилютрелин.

Гонадотропин-рилизинг-гормон по строению является полипептидным гормоном. Вырабатывается в гипоталамусе.

Секреция ГнРГ происходит не постоянно, а в виде коротких пиков, следующих друг за другом с строго определёнными временными интервалами. При этом интервалы эти различны у мужчин и у женщин: в норме у женщин выбросы ГнРГ следуют каждые 15 мин в фолликулярной фазе цикла и каждые 45 мин в лютеиновой фазе и во время беременности, а у мужчин - каждые 90 мин.

Опиоидные пептиды

пептид регуляторный либерин статин

Опиоидные пептиды - группа нейропептидов, являющихся эндогенными лигандами-агонистами к опиоидным рецепторам. Обладают анальгезирующим действием. К эндогенным опиоидным пептидам относят эндорфины, энкефалины, динорфины и др. Система опиоидных пептидов головного мозга играет важную роль в формировании мотиваций, эмоций, поведенческой привязанности, реакции на стресс и боль и в контроле приёма пищи. Опиоид-подобные пептиды могут также поступать в организм с пищей (в виде казоморфинов, экзорфинов и рубисколинов), но обладают ограниченным физиологическим действием.

Пищевые опиоидные пептиды:

· Казоморфин (в молоке)

· Глютеновый экзорфин (в глютене)

· Глиадорфин/глютеоморфин (в глютене)

· Рубисколин (в шпинате)

Адренокортикотропный гормон, или АКТГ, кортикотропин, адренокортикотропин, кортикотропный гормон(лат. adrenalis-надпочечный, лат. cortex-кора и греч. tropos - направление) - тропный гормон, вырабатываемыйэозинофильными клетками передней доли гипофиза. По химическому строению АКТГ является пептидным гормоном.

В некоторой степени кортикотропин повышает также синтез и секрецию минералокортикоидов - дезоксикортикостерона и альдостерона. Однако кортикотропин не является основным регулятором синтеза и секреции альдостерона. Основной механизм регуляции синтеза и секреции альдостерона находится вне влияния осигипоталамус - гипофиз - кора надпочечников - это ренин-ангиотензин-альдостероновая система.

Кортикотропин также в небольшой степени увеличивает синтез и секрецию катехоламинов мозговым веществом надпочечников. Однако кортикотропин не является основным регулятором синтеза катехоламинов в мозговом веществе надпочечников. Регуляция синтеза катехоламинов осуществляется в основном через симпатическую стимуляцию хромаффинной ткани надпочечников либо через реакцию хромаффинной ткани надпочечников на такие факторы, как её ишемия илигипогликемия.

Кортикотропин также повышает чувствительность периферических тканей к действию гормонов коры надпочечников (глюкокортикоидов и минералокортикоидов).

В больших концентрациях и при длительном воздействии кортикотропин вызывает увеличение размеров и массы надпочечников, особенно их коркового слоя, увеличение запасов холестерина, аскорбиновой и пантотеновой кислот в коре надпочечников, то есть функциональную гипертрофию коры надпочечников, сопровождающуюся увеличением общего содержания в них белка и ДНК. Объясняется это тем, что под влиянием АКТГ в надпочечниках повышается активность ДНК-полимеразы и тимидинкиназы - ферментов, участвующих в биосинтезе ДНК. Длительное введение АКТГ ведёт к увеличению активности 11-бета-гидроксилазы, сопровождающееся появлением в цитоплазме белкового активатора фермента. При повторных инъекциях АКТГ в организме человека также изменяются соотношения секретируемых кортикостероидов (гидрокортизона и кортикостерона) в сторону значительного увеличения секреции гидрокортизона.

Также АКТГ способен к меланоцитостимулирующей активности (он способен активировать переход тирозина в меланин) за счет последовательности 13-ти аминокислотных остатков N-концевого участка. Это объясняется схожестью последней с последовательностью аминокислот в б-меланоцитостимулирующем гормоне.

Большое число данных указывает на то, что АКТГ/МСГ-подобные пептиды способны ингибировать процессы воспаления.

АКТГ способен к взаимодействию с другими пептидными гормонами (пролактином, вазопрессином, TRH, VIP, опиоидными пептидами), а также с медиаторными системами моноаминов гипоталамуса. Установлено, что АКТГ и его фрагменты способны влиять на память, мотивацию, процессы обучения.

Вазопрессин и Окситоцин

Антидиуретический гормон (АДГ)

Антидиуретический гормон (АДГ), или вазопрессин, осуществляет в организме 2 основные функции. Первая функция заключается в его антидиуретическом действии, которое выражается в стимуляции реабсорбции воды в дистальном отделе нефрона. Это действие осуществляется благодаря взаимодействию гормона с вазопрессиновыми рецепторами типа V-2, что приводит к повышению проницаемости стенки канальцев и собирательных трубочек для воды, ее реабсорбции и концентрированию мочи. В клетках канальцев происходит также активация гиалуронидазы, что приводит к усилению деполимеризации гиалуроновой кислоты, в результате чего повышается реабсорбция воды и увеличивается объем циркулирующей жидкости. В больших дозах (фармакологических) АДГ суживает артериолы, в результате чего повышается артериальное давление. Поэтому его также называют вазопрессином. В обычных условиях при его физиологических концентрациях в крови это действие не имеет существенного значения. Однако при кровопотере, болевом шоке происходит увеличение выброса АДГ. Сужение сосудов в этих случаях может иметь адаптивное значение. Образование АДГ усиливается при повышении осмотического давления крови, уменьшении объема внеклеточной и внутриклеточной жидкости, снижении артериального давления, при активации ренин-ангиотензиновой системы и симпатической нервной системы. При недостаточности образования АДГ развивается несахарный диабет, или несахарное мочеизнурение, который проявляется выделением больших количеств мочи (до 25 л в сутки) низкой плотности, повышенной жаждой. Причинами несахарного диабета могут быть острые и хронические инфекции, при которых поражается гипоталамус (грипп, корь, малярия), черепно-мозговые травмы, опухоль гипоталамуса. Избыточная секреция АДГ ведет, напротив, к задержке воды в организме.

Окситоцин

Окситоцин избирательно действует на гладкую мускулатуру матки, вызывая ее сокращения при родах. На поверхностной мембране клеток существуют специальные окситоциновые рецепторы. Во время беременности окситоцин не повышает сократительную активность матки, но перед родами под влиянием высоких концентраций эстрогенов резко возрастает чувствительность матки к окситоцину.

Окситоцин участвует в процессе лактации. Усиливая сокращения миоэпителиальных клеток в молочных железах, он способствует выделению молока. Увеличение секреции окситоцина происходит под влиянием импульсов от рецепторов шейки матки, а также механорецепторов сосков грудной железы при кормлении грудью. Эстрогены усиливают секрецию окситоцина. Функции окситоцина в мужском организме изучены не достаточно. Считают, что он является антагонистом АДГ. Недостаток продукции окситоцина вызывает слабость родовой деятельности.

Другие пептиды

Панкреатические пептиды первоначально были обнаружены в органах пищеварительной системы. Название этого семейства довольно условно, так как они весьма различны по строению и функциям и, помимо мест их первоначального обнаружения, широко распространены по организму, в частности, в больших количествах обнаруживаются в мозгу. К числу представителей этого семейства относятся нейропептид У, ВИП, холецистокинин и ряд других.

Эндозепины, тормозящие рецепторы ГАМК, вызывают ощущение страха, тревоги и провоцируют конфликтные состояния.

Из числа регуляторных пептидов, относящихся к другим семействам, наиболее интересными и изученными являются вещество Р - медиатор сенсорной и, в частности, болевой чувствительности; нейротензин, обладающий обезболивающим и гипотензивным действием; бомбезин, эффективно снижающий температуру тела; брадикинин и ангиотензин, влияющие на сосудистый тонус.

Образование регуляторных пептидов в организме обычно происходит путем так называемого процессинга, когда из крупных молекул предшественников происходит выщепление нужных пептидов соответствующими пептидазами. Так, известен полипептид проопиомеланокортин, содержащий 256 аминокислотных остатков., в состав которого входят АКТГ и его активные фрагменты, б?,в? и г? эндорфины, мет-энкефалин и три вида меланоцитстимулирующего гормона. Активные регуляторные пептиды, подвергаясь дальнейшему распаду, часто образуют фрагменты, также обладающие физиологической активностью, причем бывают случаи, когда один из таких фрагментов функционально противоположен исходной молекуле. Такой поэтапный процессинг лежит в основе тонкой регуляции физиологических функций и способствует быстрой и адекватной смене регулируемых пептидами функциональных состояний.

Практическое применение регуляторных пептидов в клинических целях еще не получило достаточного распространения, хотя представляется достаточно перспективным. Эти соединения за редкими исключениями не являются токсичными, и поэтому риск передозировки достаточно невелик. Основным недостатком регуляторных пептидов в терапевтическом аспекте является неспособность их подавляющего большинства всасываться в желудочно-кишечном тракте и короткая продолжительность жизни. Поэтому в качестве способов их введения используются либо подкожные инъекции, либо, что во многих случаях является наиболее удобным, интраназальное введение. Для защиты пептидов от разрушающего действия пептидаз используют модифицированные молекулы. Для этих целей иногда производят замену L-аминокислот на их D-изомеры. В последнее время получило признание введение в молекулу активного пептида аминокислоты пролина, устойчивого к действию протеолитических ферментов.

Список использованных источников

· Ерошенко Т. М., Титов С. А., Лукьянова Л. Л. Каскадные эффекты регуляторных пептидов // Итоги науки и техники. Сер. Физиология человека и животных. 1991. Т. 46

· Биохимия мозга / Под ред. И. П. Ашмарина, П. В. Стукалова, Н. Д. Ещенко. СПб., 1999. Гл.9.

· Гомазков О. А. Функциональная биохимия регуляторных пептидов. - М.: Наука, 1993.

· Регуляторные пептиды и биогенные амины: радиобиологические и онкорадиологические аспекты. - Обнинск: НИИМР, 1992.

· Физиологическое и клиническое значение регуляторных пептидов. - Пущино: Науч. центр биол. исслед., 1990.

Размещено на Allbest.ru

...

Подобные документы

Рассмотрение особенностей вегетативной нервной системы. Знакомство с основными путями и механизмами регуляции иммунного ответа. Анализ симпатического отдела вегетативной нервной системы. Общая характеристика биологически активных веществ головного мозга.

презентация , добавлен 30.11.2016


Характеристика строения и функций отделов промежуточного мозга - таламической области, гипоталамуса и желудочка. Устройство и особенности кровоснабжения среднего, заднего и продолговатого отделов головного мозга. Система желудочков головного мозга.

презентация , добавлен 27.08.2013


Методика изготовления рабочего анатомического препарата "Артерии латеральной поверхности головного мозга" для детального изучения строения головного мозга и кровоснабжения его латеральной поверхности. Описание анатомического строения артерий мозга.

курсовая работа , добавлен 14.09.2012


История открытия BNP, обзор семейства натрийуритических пептидов. Химическая природа BNP: биосинтез, хранение и секреция. Транспорт рецепторов натрийуретических пептидов. Клиническое значение и физиологическое действие BNP. Терапия с использованием BNP.

реферат , добавлен 25.12.2013


Начало многовековой истории наркотических анальгетиков с опия - высушенного млечного сока мака снотворного. Физиологические функции эндогенных пептидов и опиоидных рецепторов. Лекарственные препараты, в состав которых входят ненаркотические анальгетики.

презентация , добавлен 10.11.2015


Изображение правого полушария головного мозга взрослого человека. Структура мозга, его функции. Описание и предназначение большого мозга, мозжечка и мозгового ствола. Специфические черты строения головного мозга человека, отличающие его от животного.

презентация , добавлен 17.10.2012


Изучение строения коры головного мозга - поверхностного слоя мозга, образованного вертикально ориентированными нервными клетками. Горизонтальная слоистость нейронов коры головного мозга. Пирамидальные клетки, сенсорные зоны и моторная область мозга.

презентация , добавлен 25.02.2014


Строение больших полушарий головного мозга. Кора больших полушарий головного мозга и ее функции. Белое вещество и подкорковые структуры мозга. Основные составляющие процесса обмена веществ и энергии. Вещества и их функции в процессе обмена веществ.

контрольная работа , добавлен 27.10.2012


Исследование строения мозгового отдела. Оболочки головного мозга. Характеристика групп черепно-мозговых травм. Открытие и закрытые повреждения. Клиническая картина сотрясения головного мозга. Раны мягких тканей головы. Неотложная помощь пострадавшему.

презентация , добавлен 24.11.2016


Характеристика биологически активных добавок как концентратов натуральных или идентичных натуральным биологически активных веществ. Химический состав парафармацевтиков. Свойства нутрицевтиков - эссенциальных нутриентов. Основные формы выпуска БАДов.

Пептиды - это целый класс, в который входит очень большое количество веществ. К ним относятся короткие белки. То есть короткие цепочки, состоящие из аминокислот.

К классу пептидов относятся:

1. пищевые: продукты расщепления белков в желудочно-кишечном тракте;
2. пептидные гормоны: инсулин, тестостерон, гормон роста и многие другие;
3. ферменты, например, пищеварительные ферменты;
4. «регуляторные» или биорегуляторы.

Виды пептидов и их воздействие на организм

«Пептидные биорегуляторы» или «регуляторные пептиды» были открыты в начале семидесятых годов прошлого столетия русским ученым Хавинсоном В. Х. и его коллегами. Это очень короткие цепочки аминокислот, задачей которых в любом живом организме является, регулирование активности генов, то есть обеспечение реализации генетической (наследственной) информации содержащейся в ядре каждой живой клетки.

Поэтому, если вы слышите слово пептид , это еще не значит, что вы имеете дело с биорегулятором .

В наше время, на вооружении человечества имеется огромный спектр соединений с амидными (пeптидынми) связями.

Уникальным открытием российских ученых является открытие самого факта существования этих веществ и того, что они абсолютно одинаковы у всех млекопитающих и строго органо-специфичны, то есть направлены именно на тот орган, из которого были выделены.

Существует два вида пептидных биорегуляторов:

1. Натуральные - эти вещества выделяют из органов молодых животных.
2. Искусственные (синтезированные) пептидные соединения.

Первенство в создании искусственных регуляторных пептидов так же принадлежит России.

Научно доказано, что физиологическая роль регуляторных пептидов заключается в обеспечении экспрессии генов или, другими словами, активации ДНК, которая без соответствующего пeптида не активна.

Проще говоря, они являются ключами к генам. Они запускают механизм чтения наследственной информации, регулируя синтез белков, специфичных для ткани того или иного органа.

Влияние возраста на синтез белка

С возрастом, а также под влиянием экстремальных факторов окружающей среды скорость обменных процессов в каждой клетке организма замедляются. Это приводит к возникновению дефицита биорегуляторов, что, в свою очередь, приводит к еще большему замедлению обменных процессов. Как следствие - возникает ускоренное старение.

Клинически и экспериментально доказано, что восполнение дефицита регуляторных пептидов замедляет процесс старения, и таким образом, можно продлить жизнь более чем на 42%. Такого эффекта невозможно достичь ни какими другими веществами.

История создания

История открытия - это история поисков учеными способов борьбы со старением, с преждевременным старением.

Изучения состава экстрактов белков привело к открытию существования в живой природе биорегуляторов.

На основе этой технологии были созданы 2 десятка натуральных соединений и огромное множество искусственных аналогов. Почти 50 лет эти вещества используются в советской и российской военной медицине. В клинических испытания участвовало более 15 миллионов человек. В ходе многолетнего применения, регуляторные пептиды, как натуральные, так и искусственные, показали высочайшую эффективность в лечении различных патологий, и что наиболее важно - свою абсолютную физиологическую адекватность. Ведь за все время их применения не зарегистрировано ни одного случая побочного эффекта или передозировки. То есть: пептидные соединения абсолютно безопасны в применении. Все гениальное как всегда просто - восполняя, возникший по какой-либо причине, дефицит регуляторных пептидов, мы помогаем клеткам нормально синтезировать собственные «эндогенные» соединения.

Как принимать пептиды

Прием биорегуляторов полезен в любом возрасте, а людям старше 40 лет, необходим, для нормальной и полноценной жизни.

В продуктах питания присутствуют регуляторные аминокислотные соединения, не зря народная мудрость гласит: «что болит, то и нужно есть». Однако концентрация этих веществ в продуктах слишком низкая и неспособна вылечить синдром ускоренного старения.

Многолетнее применение биорегуляторов расставило эти вещества по мощности ревитализационного эффекта. Выделенные из тканей и органов молодых, здоровых млекопитающих являются самыми мощными геропротекторами - это препараты, наиболее сильно замедляющие процесс старения.

Искусственные аналоги имеют несколько меньший ревитализационный эффект.

Пептидные биорегуляторы не имеют противопоказаний и побочных эффектов. Позволяют за счет восстановления тканей поддерживать работу систем организма человека на оптимальном уровне, снижать биологический возраст, достигать максимального терапевтического эффекта.

Пeптиды в косметологии

Благодаря своей физиологической адекватности и малым размерам, пeптидные соединения легко проникают в организм через кожу и широко применяются в анти возрастной косметологии. При этом нормализуются обменные процессы в клетках кожи. Так, хрящевые пeптиды улучшают выработку собственного эластина и коллагена - это приводит к мощному лифтинг-эффекту.

Заключение

Совершенно очевидно то, что открытие пeптидов - это одно из величайших вех в истории человечества. У этих соединений большое будущее и, благодаря им, наши будущие поколения будут жить насыщенной и продуктивной жизнью максимально долго, насколько позволяют наши гены.

Однако, необходимо понять то, что их применение - это не панацея от старости, это выведение скорости старения на природный генетически обусловленный уровень. А он позволяет доживать до 100-120 лет, при этом, человек будет сохранять свою активность и деятельность.

Этот гептапептид первоначально был разработан в Институте Молекулярной Генетики Российской Академии Наук и наделен несколькими потенциально выгодными свойствами, для разного действия и применения. Недавно селанк прошел третью стадию обследований в России, и вскоре был доступен к употреблению.Существует также препарат, который отпускаеться по рецепту-семакс, который также был разработан Институтом молекулярной генетики и сертифицирован в России и на Украине. Тем не менее, по некоторым данным пользователей, у селанка есть больше преимуществ.

Селанк классифицируется как ноотропное средство анксиолитического типа, его используют для уменьшения тревоги и улучшения когнитивных функций. Свойства селанка: снижение стресса, облегчение депрессии, предотвращение ангедонии(неспособность получать удовольствие), улучшение настроения в эмоциональнонестабильных людей, и прекращение бессонницы. Он также может оказаться полезным для лечения различных форм тревоги, таких как ГТР (генерализированное тревожное расстройство), РСТ (расстройство социальной тревожности), паническое расстройство, а также приступы тревоги. Как ноотроп, селанк может повысить концентрацию внимания, уменьшить умственную усталость, улучшить когнитивные функции, память и сон.

Эти эффекты не несут за собой побочных действий, таких как бензодиазепины:физическая зависимость, психологическая зависимость, снижение двигательных функций. На самом деле, селанк лишен побочных эффектов, и, можно полагаться на исследования, где сказано, что препарат абсолютно безопасный. Поэтому он хорошо подходит для долгосрочного использования.Один из механизмов действия-увеличение концентрации серотонина в крови, который является нейромедиатором, известным как регулятор настроения и оказывает воздействие на аппетит и сон. Дефицит уровня серотонина может привести к депрессии, отсутствию аппетита, бессонницы. Селанк также оказывает значительное влияние на модуляцию природной опиоидной системы организма, что приводит к возрастанию эндорфинов и последующим улучшением чувства благополучия и общего настроения. Кроме того, селанк увеличивает уровень дофамина, который является еще одним важным нейромедиатором для функций, таких как:познание, мотивация, настроение, память, сон, и обучение.

Те, кто испытал селанк на себе, часто говорили об стабилизации настроения, удовлетворенности и благополучии. Он не создает седативный эффект, от которого притупляются чуства и физической способности, а, скорее, приводит к успокоению. Он не влиял на людей как седативное, не притуплял ощущения и физические возможности, а скорее умиротворял. Вследствии чего-улучшение когнитивных функций и ясность ума. Менее вероятные психические расстройства такие как стресс, которые могут привести к бессоннице. Для тех, кто, кажется, потерял удовольствие в жизнедея тельности или хобби, которыми наслаждались, селанк может восстановить их.

Многие читатели, может быть бодибилдеры, или атлеты, могут найти уникальное применение данного препарата и включить его в свою программу и план питания. Далеко не секрет, что некоторые стероиды приводят к беспокойству, бессоннице, и другим физическим и психоэмоциональным проблемам. Некоторые препараты, такие как тренболон или большие дозы андрогенов могут привести к вышеописанным побочным действиям... среди каких есть и другие побочные эффекты. Селанк может смягчить интенсивность этих побочек.

С точки зрения дозирования, ранее думали, что 1-3 мг нормальная доза, но многие дискуссии доказали, что селанкявляется еффективным и при приеме 250-500 мкг. Я предлагаю пройти личные исследования, чтобы определить, идеальные принципы дозирования. Когда речь идет о токсичности, селанка, то даже увеличение дозы в 500 раз, никак не повлияло на организм. Это должно устранить любые опасения передозировки от этого пептида.

Если вы боретесь с любым из вопросов, перечисленных выше... или просто хотели бы извлечь выгоду из селанка, то это сравнительно недорогой пептид, и является хорошим выбором для вас. Большинство людей, которые использовали этот препарат,
давали позитивные отклики.И включат его в свою долгосрочную программу. К сожалению много бодибилдеров даже не смотрели в сторону этого пептида серьезно, просто потому, что это не приводит к прямому накоплению мышечной ткани или силы, но я считаю, что можно рискнуть и попробовать дать шанс такому препарату.

В течение многих лет феномен старения рассматривался в рамках этических и социальных проблем. Только за последнее столетие общество осознало, что процесс старения нужно исследовать в другом аспекте: как специальный физиологический механизм организма, имеющий определённое эволюционное значение.

Старение - самая сложная проблема медицины и биологии. Процесс старения - это постепенная инволюция тканей и нарушение функций организма. Симптомы старости появляются уже в конце репродуктивного периода и становятся более интенсивными по мере дальнейшего старения.

В конце ХІХ века И.И. Мечников показал, что повышение клеточного иммунитета способствует увеличению продолжительности жизни. Он разработал фагоцитарную теорию иммунитета и считал, что в самом организме человека заложены возможности, позволяющие успешно бороться с патологической старостью . В 1908 г. он был удостоен Нобелевской премии по физиологии или медицине совместно с П. Эрлихом. И только через столетие П. Догерти и Р. Цинкернагель выполнили детальные исследования специфичности клеточного иммунитета при вирусной инфекции (Нобелевская премия по физиологии или медицине в 1996 г.) .

Д. Уотсон и Ф. Крик совместно с М. Уилкинсоном получили Нобелевскую премию по физиологии или медицине в 1962 г. «за открытие молекулярной структуры нуклеиновых кислот и ее значение в передаче информации в живой материи».

В 1961 г. Ф. Жакоб и Ж. Моно предложили модель генетической регуляции белкового синтеза при участии низкомолекулярного лиганда, который вытесняет репрессор и вызывает аллостерический конформационный переход в структуре ДНК в бактериальной клетке . Они получили Нобелевскую премию по физиологии или медицине в 1965 г. вместе с А. Львовым .

В результате многолетней работы М. Ниренберг и Г. Корана расшифровали генетический код и смогли определить кодоны (триплеты нуклеотидов) для каждой из двадцати аминокислот (Нобелевская премия по физиологии или медицине в 1968 г. совместно с Р. Холли) .

Фундаментальные исследования биохимии нуклеиновых кислот и определение последовательности оснований в РНК и ДНК были выполнены в 60 - 70 годы ХХ столетия П. Бергом, У. Гильбертом и Ф. Сэнджером (Нобелевская премия по химии в 1980 г.).

Экспериментальные и клинические исследования в геронтологии показали, что иммунная защита организма является первой системной функцией, которая нарушается при старении . Пептидные экстракты тимуса и пептиды, выделенные из этих экстрактов, были первыми препаратами, предложенными для коррекции иммунодефицитного состояния .

Происхождение пула коротких регуляторных пептидов в организме стало очевидным после открытия А. Чихановером, А. Гершко и И. Роузом убиквитин-опосредованной деградации белков в протеосомах (Нобелевская премия по химии в 2004 г.). В их работах было показано, что короткие пептиды играют важную роль в передаче биологической информации, как например, аутокринные гормоны и нейропептиды. Один высокомолекулярный белок может быть гидролизован различными путями, что приводит к возникновению нескольких коротких пептидов. Этот механизм может производить пептиды, несущие совершенно различные биологические функции по сравнению с исходной макромолекулой . В работах американского математика С. Карлина было показано, что в макромолекулах белков имеется несколько типов повторяющихся блоков аминокислотных остатков с заряженными боковыми группами. Наибольшее количество таких блоков содержится в ядерных белках: факторах транскрипции, белках центромеров и группе белков высокой подвижности . Протеосомный гидролиз этих белков в ядре может обеспечить присутствие достаточного набора пептидов с заряженными боковыми группами.

До начала работ коллектива нашего института регулирующая роль коротких пептидов в теориях генного контроля синтеза белков высших организмов не рассматривалась.

При старении, кроме снижения иммунитета, происходят и другие изменения на клеточном уровне. В частности, внутренняя структура клеточного ядра также изменяется в процессе старения. ДНК-белковый комплекс клеточного ядра (хроматин) самоорганизуется в хромосомы только при клеточном делении. В стационарном состоянии хроматин существует в двух разновидностях: эухроматин и гетерохроматин . Гетерохроматин обычно локализован на периферии ядра и содержит в целом неактивную часть генома: гены, блокированные репрессорами. Соотношение эухроматин/гетерохроматин меняется при старении за счёт снижения содержания активного эухроматина, что определяет снижение синтеза белка в клетке .

Таким образом, старение организма имеет много уровней дисфункции и может быть классифицировано как системный синдром. Перспективные результаты коррекции иммунодефицитов с помощью эндогенных регуляторных пептидов указывали на необходимость дальнейшего расширения исследований .

Открытие пептидной регуляции старения

Известно, что видовой предел продолжительности жизни животных и человека примерно на 30-40% превышает среднюю длительность жизни. Это связано с воздействием на организм различных неблагоприятных факторов, которые приводят к изменению экспрессии и структуры генов, что сопровождается нарушением синтеза белка и снижением функций организма (рис. 1) .

Рис. 1. Видовая продолжительность жизни человека и его биологический резерв.

Современная медико-демографическая ситуация в России характеризуется высокой преждевременной смертностью, уменьшением рождаемости, снижением средней продолжительности жизни, что в сочетании с ростом числа лиц пожилого и старческого возраста ведет к депопуляции населения и дефициту трудового потенциала .

В последнее десятилетие достижения в теоретической и прикладной геронтологии позволили осуществлять целенаправленную регуляцию возрастных изменений. Исходя из этого, одной из приоритетных задач современной геронтологии является профилактика ускоренного старения и возрастной патологии, направленная на увеличение средней продолжительности жизни, сохранение активного долголетия и достижение видового предела жизни человека .

Применение достижений фундаментальной науки в медицине привело к пониманию того, что прогресс клинической медицины во многом зависит от медицины молекулярной, т.е. исследований, проводимых на уровне генов и биологически активных молекул. Молекулярная медицина также широко использует достижения генетики, молекулярной и клеточной биологии для конструирования новых лекарственных средств и технологий .

Одним из актуальных направлений молекулярной медицины является изучение генетических механизмов старения. В настоящее время установлено, что существуют гены, которые регулируют механизмы индивидуального развития и возникновения многих заболеваний .

При возрастном снижении процессов пролиферации и дифференцировки клеток существует возможность осуществлять коррекцию этих нарушений путем воздействия на экспрессию генов . Изучение генетических механизмов старения и развития возрастной патологии составляет основу регуляторной терапии - использования модуляторов транскрипции, сдерживающих и восстанавливающих наступающие с возрастом генетические изменения. Для этого необходимо знание генома, возникающих нарушений и использование веществ селективного воздействия на экспрессию генов . Создание эффективных биорегуляторов, способствующих достижению видового предела продолжительности жизни и сохранению основных физиологических функций, является одной из наиболее актуальных проблем современной биогеронтологии. В исследованиях, посвященных данной проблеме, значительное внимание уделяется роли пептидов в предотвращении ускоренного старения .

Пептидная регуляция гомеостаза занимает важное место в сложной цепи физиологических процессов, приводящих к старению клеток, тканей, органов и организма в целом. Морфо-функциональным эквивалентом старения является инволюция органов и тканей и прежде всего тех, которые относятся к основным регуляторным системам - нервной, эндокринной и иммунной . Имеются данные, свидетельствующие о возрастной гипоплазии, а в ряде случаев и об атрофии шишковидной железы (эпифиза), тимуса, нейронов коры головного мозга и подкорковых структур, сетчатки, сосудистой стенки, половых органов .

В начале 1970-х гг. мы изучали механизм иммунодепрессии в эксперименте и клинике. Было установлено, что по мере старения происходит инволюция центрального органа иммунной системы - тимуса (рис. 2, 3) и нейроэндокринной системы - эпифиза . Также было выявлено достоверное снижение синтеза белка в клетках различных тканей организма (рис. 4) .

Субкапсулярная зона коры (ребенок 2 года)
В - свечение полипептидов тимуса в телах и отростках, образующих ячейки Кларка, а также в виде гранул на мембранах тимоцитов внутри ячеек.

Субкапсулярная зона коры (мужчина 46 лет)
А - окраска гематоксилином и эозином;
В - свечение полипептидов тимуса в телах и отростках эпителиальных клеток, образующих группы по 2-5 клеток.

Рис. 2. Возрастная инволюция тимуса (непрямой иммунофлюоресцентный метод с антителами к полипептидам тимуса, х600).

Иммунофлюоресцентная лазерная конфокальная микроскопия, х400 (красное свечение - Rodamin G, зеленое свечение - FITC).

Рис. 3. Синтез транскрипционных протеинов (PAX 1) в тимусных эпителиальных клетках человека (исследование выполнено совместно с Биомедицинским научно-исследовательским центром принца Филиппа, Валенсия, Испания).

Рис. 4. Синтез белка в гепатоцитах крыс разного возраста.

Для восстановления функций тимуса, эпифиза, костного мозга и других органов нами был разработан специальный метод выделения и фракционирования низкомолекулярных пептидов из экстрактов этих органов .

На уровне целого организма у различных животных было продемонстрировано значительное разнообразие биологической активности коротких пептидов и особенно пептидного препарата тимуса (лекарственный препарат «тималин») и препарата эпифиза (лекарственный препарат «эпиталамин») . Эти пептидные препараты в многочисленных экспериментах способствовали достоверному увеличению средней продолжительности жизни животных до 25-30% по сравнению с контролем . В большинстве экспериментов отмечено также некоторое увеличение максимальной продолжительности жизни. Наиболее значимый эффект увеличения максимальной продолжительности жизни был отмечен у мышей CBA при введении им пептида Ala-Glu-Asp-Gly и составил 42,3% . Особенно следует отметить отчетливую корреляцию увеличения средней продолжительности жизни и основного показателя клеточного иммунитета - реакции бласттрансформации лимфоцитов с фитогемагглютинином (РБТЛ с ФГА), характеризующего функцию Т-лимфоцитов, при введении препаратов тимуса и эпифиза животным (рис. 5) .

Рис. 5. Влияние пептидных препаратов на среднюю продолжительность жизни и РБТЛ с ФГА у мышей.

Значительное увеличение средней продолжительности жизни животных безусловно было связано с тем, что низкомолекулярные пептиды, выделенные из эпифиза и тимуса, обладали достоверной противоопухолевой активностью, что выражалось в резком снижении в 1,4-7 раз частоты возникновения как спонтанных, так и индуцированных облучением или канцерогенами злокачественных опухолей у животных (рис.6) . Следует подчеркнуть, что этот беспрецедентный уровень уменьшения количества опухолей был отмечен в подавляющем большинстве экспериментов (более 30). Результаты этих исследований, учитывая общий механизм канцерогенеза у всех млекопитающих, имеют огромное практическое значение для профилактики опухолей у людей .

Рис. 6. Влияние пептидного препарата эпифиза на частоту возникновения опухолей у животных.

В специальных экспериментах было установлено, что короткие пептиды, выделенные из различных органов и тканей, а также их синтезированные аналоги (ди-, три-, тетрапептиды) обладают выраженной ткане-специфической активностью как в культуре клеток, так и в экспериментальных моделях у молодых и старых животных (рис. 7) .

Воздействие пептидов приводило к тканеспецифической стимуляции синтеза белка в клетках тех органов, из которых эти пептиды были выделены. Эффект усиления синтеза белка при введении пептидов выявлен у молодых и старых животных (рис. 8).

Рис. 7. Пептидная тканеспецифическая регуляция роста эксплантатов тканей в органотипических культурах клеток.

Рис. 8. Влияние пептидов на синтез белка в гепатоцитах крыс разного возраста.

Особенно значимым явился факт восстановления репродуктивной системы у старых самок крыс после введения пептидного препарата эпифиза . Так, фаза эструса у животных, аналогичная менопаузе у женщин, от исходного состояния 95% уменьшилась после введения препарата до 52%, а остальные фазы цикла, характерные для нормы, возросли от исходных 5% до 48%. Необходимо подчеркнуть, что в другом эксперименте ни у одной старой крысы беременность после спаривания с молодыми самцами не наступала. После введения препарата эпифиза при повторном спаривании у 4 крыс из 16 наступила беременность, и у них родились по 5-9 здоровых крысят.

Таким образом, были установлены главные преимущества низкомолекулярных пептидов по сравнению с высокомолекулярными белковыми регуляторами: они обладают высокой биологической активностью, проявляют тканеспецифичность, у них отсутствуют видоспецифичность и иммуногенность. Эти характеристики сближают регуляторные пептиды с пептидными гормонами .

В течение многих лет проводилось подробное изучение молекулярных масс, химических свойств, аминокислотного состава и последовательности аминокислот низкомолекулярных пептидов из тимуса, эпифиза и других органов . Полученная информация была использована для осуществления химического синтеза некоторых коротких пептидов. Сравнение показало, что биологическая активность природных и синтетических препаратов в основном идентична. Так, например, дипептид тимуса Glu-Trp стимулировал иммунитет, снижал темп старения и подавлял возникновение спонтанных опухолей у животных . Биологическая активность природных и синтетических пептидов была сходной при стандартном тестировании в культуре тканей и у животных . Эти результаты указывали на перспективность применения пептидов в качестве геропротекторных препаратов . Учитывая актуальность поиска новых лекарственных средств - геропротекторов, были проведены доклинические исследования пептидных препаратов на различных уровнях.

На уровне клеточных структур было обнаружено, что короткие пептиды активируют гетерохроматин в клеточных ядрах людей старческого возраста и способствуют «высвобождению» генов, репрессированных в результате гетерохроматинизации эухроматиновых районов хромосом, которая происходит при старении (табл. 1) .

Структурная конденсация хроматина находится в тесной корреляции с функциональной гетерогенностью. Установлено, что при старении усиливается гетерохроматинизация, которая коррелирует с инактивацией ранее активных генов . Плотно конденсированные гетерохроматиновые районы хромосом генетически инактивированы, поздно реплицируются. Деконденсированные (эухроматиновые) районы хромосом активно функционируют. Известно, что необходимым условием для транскрипционной активности генов является активный хроматин . Как уже упоминалось выше, в клеточном ядре существует две разновидности хроматина: светлый эухроматин и плотный гетерохроматин, расположенный рядом с ядерной мембраной. Транскрипция генов происходит в светлой фазе - в эухроматине. При старении объём гетерохроматина в ядре увеличивается в среднем от 63% до 80%. Регуляторные пептиды увеличивают содержание эухроматина в ядре. Это означает, что большее число генов оказывается доступным для факторов транскрипции, а транскрипция происходит более интенсивно, и синтез белка увеличивается. Иными словами, чем выше содержание эухроматина в ядре, тем интенсивнее синтез белка в клетке . Результаты этого эксперимента позволили сделать крайне важный вывод о том, что гетерохроматинизация хроматина является обратимым процессом, а это подтверждает возможность восстановления синтеза белка и следовательно функций организма .

Важнейшим экспериментальным фактом явилось обнаружение способности пептидов индуцировать дифференцировку полипотентных клеток (рис. 9) . Так, добавление пептидов сетчатки к полипотентным клеткам эктодермы ранней гаструлы лягушки Xenopus laevis привело к возникновению клеток сетчатки и пигментного эпителия. Этот выдающийся результат в значительной степени объясняет положительный клинический эффект после применения препарата сетчатки у людей при дегенеративных заболеваниях сетчатки и у животных с генетически детерминированным пигментным ретинитом .

Рис. 9. Индукционное влияние пептидов сетчатки на полипотентные клетки эктодермы ранней гаструлы Xenopus laevis.

Добавление других коротких пептидов к полипотентным клеткам эктодермы в этой же экспериментальной модели приводило к возникновению различных тканей. Эти эксперименты показали, что пептиды способны индуцировать дифференцировку клеток в зависимости от структуры добавляемого вещества. Анализ результатов этих исследований дает основание сделать принципиальный вывод о возможности целенаправленной индукции дифференцировки полипотентных клеток и использования биологического клеточного резерва различных органов и тканей организма, что составляет основу увеличения продолжительности жизни до видового предела.

Известно, что число хромосомных аберраций используется как маркер повреждений ДНК в стареющем организме. Соматические мутации могут возникать из-за накопления устойчивых аберраций и лежат в основе возрастной патологии, включая злокачественные опухоли . Достоверная антимутагенная и репаративная активность пептидов тимуса и эпифиза была подтверждена снижением числа хромосомных аберраций в клетках костного мозга и эпителия роговицы животных с ускоренным старением .

На уровне регуляции активности генов установлено, что пептиды Lys-Glu и Ala-Glu-Asp-Gly при введении в организм трансгенных мышей подавляют экспрессию гена HER-2/neu (рак молочной железы человека в 2 - 3,6 раза по сравнению с контролем). Это подавление экспрессии гена сопровождается достоверным уменьшением диаметра опухоли (рис. 10) .

Рис. 10. Влияние пептидов на развитие аденокарцином молочной железы и экспрессию онкогена HER-2/neu у трансгенных мышей (исследование выполнено совместно с Национальным центром старения, Анкона, Италия).

Обнаружено, что добавление пептида Ala-Glu-Asp-Gly в культуру легочных фибробластов человека и инкубирование их при 30º С в течение 30 мин индуцирует экспрессию гена теломеразы, активность теломеразы и способствует удлинению теломер в 2,4 раза. Активация экспрессии гена сопровождается увеличением числа делений клеток на 42,5%, что демонстрирует преодоление предела клеточного деления Хейфлика (рис. 11) . Этот важнейший результат полностью коррелирует с ранее указанным максимальным увеличением продолжительности жизни у животных (42,3%) после введения этого пептида .

С использованием ДНК-микрочиповой технологии выполнено исследование влияния пептидов Lys-Glu, Glu-Trp, Ala-Glu-Asp-Gly, Ala-Glu-Asp-Pro на экспрессию 15247 генов сердца и головного мозга мышей . В экспериментах использовали клоны, входящие в библиотеку кДНК Национального института старения США. В этих экспериментах были получены уникальные данные по изменению экспрессии различных генов под влиянием пептидов (рис. 12). Важным выводом явилось то, что каждый пептид специфически регулирует конкретные гены. Результаты эксперимента указывают на существующий механизм пептидной регуляции генетической активности. В эксперименте было также установлено что дипептид Lys-Glu, обладающий иммуномодулирующей активностью, регулирует экспрессию гена интерлейкина-2 в лимфоцитах крови .

Рис. 11. Преодоление лимита деления соматических клеток человека при добавлении пептида Ala-Glu-Asp-Gly в культуру легочных фибробластов.

Рис. 12. Влияние пептидов на экспрессию генов в сердце мыши (исследование выполнено совместно с Национальным институтом старения, Балтимор, США).

На молекулярном уровне существовал очевидный разрыв между многочисленными доказательствами специфических эффектов, вызванных регуляторными пептидами в активации транскрипции генов , и ограниченными схемами процесса, который лежит в основе селективного связывания факторов транскрипции со специфическими сайтами ДНК. При этом неспецифическое связывание белков с двойной спиралью ДНК было доказано физико-химическими методами . Для активации транскрипции гена в клетках высших организмов, как правило, требуются десятки макромолекулярных активаторов и факторов транскрипции.

Нами была предложена молекулярная модель взаимодействия регуляторных пептидов и двойной спирали ДНК на промоторном участке гена (рис. 13, 14, 15, 16) .

Рис. 13. Развернутая конформация пептида Ala-Glu-Asp-Gly (проекция на плоскость). Представлены концевые и боковые функциональные группы, способные к комплементарным взаимодействиям с ДНК.

—NH 3 , —OH - протон-донорные группы;
=O - протон-акцепторные группы;
Утолщенная линия обозначает основную пептидную цепь.

Рис. 14. Метрическое расположение функциональных групп на поверхности большой канавки при встраивании каждой нуклеотидной пары в двойную спираль ДНК.
Штриховая линия представляет перпендикулярную плоскость, в которой расположены ароматические структуры нуклеиновых оснований.

—NH 2 - протон-донорные группы;
= 7 N - протон-акцепторные группы;
—CH 3 - гидрофобная (метильная) группа.

Рис. 15. Последовательность нуклеотидных пар в двойной спирали ДНК, функциональные группы которой комплементарны функциональным группам пептида Ala-Glu-Asp-Gly.
Эта последовательность нуклеотидных пар многократно повторяется на промоторном участке гена теломеразы.

Рис. 16. Модель комплементарного взаимодействия пептида Ala-Glu-Asp-Gly с двойной спиралью ДНК (комплекс ДНК-пептид на промоторном участке гена теломеразы).

Геометрическая и химическая комплементарность аминокислотной последовательности пептида и последовательности нуклеотидных пар ДНК были положены в основу молекулярной модели. Регуляторный пептид распознаёт специфический сайт в двойной спирали ДНК, если его собственная аминокислотная последовательность комплементарна на достаточном протяжении последовательности нуклеотидов ДНК; другими словами - их взаимодействие специфично из-за совпадения последовательностей.

Каждая последовательность нуклеотидных пар в двойной спирали ДНК образует уникальный узор функциональных групп на поверхности большой канавки двойной спирали ДНК. Пептид в развёрнутой β-конформации может комплементарно расположиться в большой канавке ДНК вдоль оси двойной спирали. Литературные данные о молекулярной геометрии двойной спирали ДНК и пептидной β-нити были использованы для того, чтобы найти последовательность нуклеотидных пар для специфического связывания ДНК и пептида Ala-Glu-Asp-Gly. Скрининг показал, что этот тетрапептид может быть размещён в большой канавке ДНК с последовательностью нуклеотидов на ведущей цепи ATTTG (или ATTTC) в соответствии с комплементарностью расположения их функциональных групп .

Для экспериментальной проверки молекулярной модели были использованы синтетические препараты: ДНК [поли(dA-dT):поли(dA-dT)] (двойная спираль) и пептид Ala-Glu-Asp-Gly. С помощью гельхроматографии было доказано, что пептид Ala-Glu-Asp-Gly образует устойчивый межмолекулярный комплекс с двойной спиралью ДНК (рис. 17) .

Рис. 17. Гельхроматография пептида и ДНК на сефадексе G-25 в физиологическом растворе при комнатной температуре.

Комплементарное связывание пептида с последовательностью нуклеотидов на ведущей цепи ТАТАТА двойной спирали может быть осуществлено посредством шести водородных и одной гидрофобной связей между функциональными группами обоих участников.

В нормальных физиологических условиях ДНК существует в форме двойной спирали, две полимерных цепи которой удерживаются вместе водородными связями между парами оснований на каждой цепи. Большинство биологических процессов, включающих ДНК (транскрипция, репликация), требует, чтобы двойная спираль разделилась на отдельные цепи. В частности, известно, что локальное разделение цепей двойной спирали предшествует транскрипции генов РНК полимеразой. Для того, чтобы началась транскрипция (синтез матричной РНК), двойная спираль ДНК должна быть освобождена от гистонов, а в том месте, где начинается синтез матричной РНК, цепи двойной спирали должны быть разделены (рис. 18).

Рис. 18. Схема локального разделения цепей [поли(dA-dT):поли(dA-dT)] в результате связывания пептида Ala-Glu-Asp-Gly в большой канавке двойной спирали ДНК.

C использованием спектрофотометрии в ультрафиолетовой области растворов синтетической двойной спирали ДНК и пептида Ala Glu Asp Gly обнаружен концентрационно зависимый гиперхромный эффект (увеличение оптической плотности раствора при длине волны 260 нм) в смеси пептида и двуспиральной ДНК. Гиперхромный эффект свидетельствует о частичном разрушении водородных связей между нуклеотидными парами двойной спирали и о локальном разделении цепей двойной спирали (аллостерическое конформационное изменение) .

В специальном эксперименте установлено, что разделение цепей (плавление) свободной синтетической ДНК происходит при температуре +69,50 С. В системе ДНК с пептидом плавление спирали произошло при +280 С и характеризовалось снижением показателей энтропии и энтальпии процесса примерно в 2 раза . Этот важный факт указывает на практическую возможность термодинамически облегченного пути разделения цепей ДНК при температурном режиме, характерном для биохимических реакций большинства живых организмов. Это свидетельствует также о том, что разделение цепей ДНК при физиологической температуре не является денатурацией и характерно для инициации процесса синтеза белка. Эксперименты in vitro показывают, что короткий пептид определённой структуры и аминокислотной последовательности может участвовать в активации транскрипции генов на этапе разделения цепей двойной спирали ДНК. Биохимический аспект этого факта состоит в сходстве структуры и аминокислотной последовательности регуляторного пептида и специфического участка пептидной цепи макромолекулярного фактора транскрипции.

Следует сделать выводы , что изучение биологической активности пептидов на различных структурных уровнях и исследование физико-химических процессов их взаимодействия показало несомненную высокую физиологическую активность пептидных регуляторов и перспективность их дальнейшего использования. Основным выводом явилось то, что пептиды обладают способностью регулировать экспрессию генов. В доклинических исследованиях установлена высокая биологическая активность и безопасность синтезированных пептидов . Так, введение пептидов Lys-Glu, Ala-Glu-Asp-Gly животным способствовало уменьшению частоты развития опухолей и увеличению средней продолжительности жизни . Пептид Ala-Glu-Asp-Pro стимулировал регенерацию нерва , пептид Lys-Glu-Asp-Trp снижал уровень глюкозы в крови у животных с экспериментальным сахарным диабетом , пептид Ala-Glu-Asp увеличивал плотность костной ткани , пептид Ala-Glu-Asp-Leu способствовал восстановлению функций клеток бронхиального эпителия , пептид Ala-Glu-Asp-Arg восстанавливал функциональную активность клеток миокарда .

В настоящее время продолжается исследование пептидных препаратов, выделенных из хрящей, семенников, печени, сосудов, мочевого пузыря, щитовидной железы, а также синтезированных пептидов, регулирующих функцию мозга, сетчатки, иммунной системы, пролиферацию и дифференцировку полипотентных клеток. Эти физиологически активные вещества обладают, как правило, значительной тканеспецифической активностью и безусловно перспективны для создания на их основе новых лекарственных препаратов для биорегулирующей терапии .

Применение пептидных биорегуляторов у обезьян. Учитывая значительную достоверную биологическую активность пептидов, следующим целесообразным этапом явилось изучение пептидных регуляторов у обезьян (макак резусов, Macaca mulatta) . Важным достижением оказался результат полного восстановления уровня секреции мелатонина до нормы молодых животных (6-8 лет) у старых обезьян (20-26 лет) после введения пептида эпифиза (рис. 19) .

Рис. 19. Влияние пептида эпифиза на продукцию мелатонина у обезьян различного возраста.

У этих же старых обезьян после введения пептида восстановился до нормы суточный ритм секреции основного гормона надпочечников - кортизола (рис. 20). Введение пептида или препарата эпифиза старым животным привело также к восстановлению нарушающейся при старении толерантности к глюкозе. Восстанавливающее действие пептидов эпифиза на функцию островкового аппарата поджелудочной железы и метаболизм глюкозы, по-видимому, связано с восстановлением как чувствительности бета-клеток к уровню глюкозы в крови, так и периферических тканей к инсулину . В связи с полной корреляцией механизмов старения у приматов и человека логично использование пептидов эпифиза для коррекции функции пинеальной железы, продуцирующей мелатонин, островкового аппарата поджелудочной железы и гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы у людей старших возрастных групп.

Рис. 20. Влияние пептида эпифиза на продукцию кортизола у обезьян различного возраста (в разное время суток).

Применение пептидных биорегуляторов у людей. Учитывая вышеизложенные данные, свидетельствующие о высокой геропротекторной активности как природных тканеспецифических, так и синтетических пептидных препаратов, особое внимание в последние годы было уделено изучению эффективности пептидных препаратов и пептидов у людей пожилого и старческого возраста . Так, ежегодное курсовое применение препаратов тимуса («тималин») и эпифиза («эпиталамин») привело к достоверному снижению смертности пациентов в течение наблюдаемого периода (6-12 лет) (табл. 2), что было связано с улучшением функций иммунной, эндокринной, сердечно-сосудистой систем, мозга, повышением плотности костной ткани (рис. 21, 22) . Следует отметить, что применение препарата тимуса привело к снижению в 2 раза частоты острых респираторных заболеваний (рис. 23) .

Особенно значимым явился факт восстановления уровня секреции мелатонина у пациентов после введения пептида или препарата эпифиза (рис. 24) .

Применение препарата эпифиза у пациентов приводило к значительному повышению антиоксидантной активности , устойчивости организма к стрессорным воздействиям , оказывало нормализующее действие на углеводный обмен . Гипогликемическое действие препарата эпифиза было обусловлено возрастанием секреции инсулина, которое сочеталось с повышением чувствительности периферических тканей к инсулину. Влияние пептидов эпифиза на уровень гликемии носило модулирующий характер и снижалось по мере достижения компенсации заболевания. После лечения этим препаратом больных инсулиннезависимым сахарным диабетом с гипертонической болезнью у них отмечалось снижение артериального давления и восстановление диастолической функции миокарда . Значительный лечебный эффект после применения препарата эпифиза был отмечен у больных женщин с климактерической миокардиодистрофией, что коррелировало с нормализацией у них показателей иммунной и эндокринной систем . Эффективность препарата эпифиза обнаружена при лечении больных аспириновой астмой, у которых выявлено исходно низкое содержание мелатонина, а также у пациентов с астеническим состоянием .

Рис. 21. Влияние препарата тимуса на показатели метаболизма у пациентов пожилого возраста (60-74 года).

Рис 22. Динамика РБТЛ с ФГА у пациентов пожилого возраста через 3 года после введения 6 курсов пептидных биорегуляторов.

Рис. 23. Частота острых респираторных заболеваний у пациентов пожилого возраста при применении препарата тимуса.

Рис. 24. Влияние препарата эпифиза на уровень мелатонина в крови пожилых людей.

Применение препарата тимуса было крайне эффективным у больных после тимэктомии по поводу опухолей тимуса. Через 6-18 мес. после операции у них развивалось тяжелое иммунодефицитное состояние, которое выражалось в резком увеличении частоты респираторных вирусных инфекций, возникновении повторных пневмоний, появлении фурункулеза, снижении способностей тканей к регенерации, появлении признаков преждевременного старения (ослабление тургора кожи, поседение волос, увеличение массы жировой ткани, нарушение функции эндокринной системы и т.д.). Этим пациентам вводили только препарат тимуса без других лекарственных препаратов. После курса лечения отмечено восстановление показателей клеточного иммунитета, исчезновение фурункулеза, усиление мышечного тонуса. Впоследствии отмечено значительное снижение частоты вирусных заболеваний и пневмоний. Повторные курсы препарата проводились через 6-8 мес. Эти больные получали пептиды тимуса как природного происхождения (лекарственный препарат «тималин»), так и синтетического (лекарственный препарат «тимоген») в течение 15-20 лет. Следует подчеркнуть, что применение пептидов тимуса у этих пациентов явилось жизненно важным методом лечения . Особенная ценность этого исследования заключалась в том, что обнаружена полная корреляция с позитивными результатами при введении пептидов тимуса животным после удаления у них тимуса .

Применение пептидных препаратов тимуса (лекарственных препаратов «тималин», «тимоген», «вилон») оказалось эффективным при многих заболеваниях и состояниях, связанных со снижением клеточного иммунитета и фагоцитоза: при лучевой терапии и химиотерапии у онкологических больных, при острых и хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях, использовании массивных доз антибиотиков, при угнетении процессов регенерации в посттравматическом и послеоперационном периоде в случаях различных осложнений, при облитерирующих заболеваниях артерий конечностей, при хронических заболеваниях печени, предстательной железы, в комплексном лечении некоторых форм туберкулеза, лепры .

Значительным нейропротекторным действием обладает пептидный препарат «кортексин», выделенный из коры головного мозга. Этот препарат улучшает процессы памяти, стимулирует репаративные процессы в головном мозге, ускоряет восстановление его функций после стрессорных воздействий. Препарат эффективно применяется при черепно-мозговой травме, нарушениях мозгового кровообращения, вирусных и бактериальных нейроинфекциях, энцефалопатиях различного генеза, острых и хронических энцефалитах и энцефаломиелитах. Особенно высокая эффективность пептидного препарата мозга отмечена у лиц пожилого и старческого возраста .

Яркой клинической эффективностью обладает пептидный препарат «ретиналамин», выделенный из сетчатки глаза животных. Этот уникальный препарат был создан нами впервые в медицинской практике и применен у больных при различных дегенеративных заболеваниях сетчатки, в том числе при диабетической ретинопатии, инволюционной дистрофии, пигментной дегенерации сетчатки и при другой патологии. Особенно важной явилась способность препарата восстанавливать электрическую активность сетчатки, что, как правило, коррелировало с улучшением функции зрения .

Отчетливый эффект у больных отмечен после применения пептидного препарата «простатилен» («сампрост»), выделенного из предстательной железы животных. Препарат оказался эффективным при хроническом простатите, аденоме, осложнениях после операций на предстательной железе, а также при различных возрастных нарушениях функции простаты .

Многолетнее изучение и применение пептидных препаратов эпифиза, тимуса, мозга, сетчатки, простаты показало их высокую эффективность у пациентов различных возрастных групп, но особенная эффективность была отмечена у лиц старшего возраста (старше 60 лет). Безусловным достоинством этой группы пептидных биорегуляторов-геропротекторов является отсутствие каких-либо побочных реакций. Необходимо подчеркнуть, что в течение 26 лет препараты получили более 15 млн человек с различной патологией. Эффективность применения составляла в среднем 75-85%.

Представленные результаты клинических исследований безусловно открывают определенные перспективы для решения некоторых демографических проблем .

Заключение

Исследование механизмов старения показало, что в основе этого процесса лежит инволюция основных органов и тканей организма, которая сопровождается снижением синтеза белка в клетках. Выделенные из органов молодых животных пептиды при введении в организм способны индуцировать синтез белка, что сопровождается восстановлением основных жизненных функций. Установлено, что длительное применение у животных (как правило со второй половины жизни) пептидов - как выделенных из органов, так и синтезированных аналогов, приводит к достоверному увеличению средней продолжительности жизни до 25-30% и достижению видового предела.

Обнаружено, что короткие пептиды (ди-, три- и тетрапептиды) способны комплементарно взаимодействовать на промоторном участке генов со специфическими сайтами связывания ДНК, вызывая разделение цепей двойной спирали и активацию РНК полимеразы. Выявление феномена пептидной активации транскрипции генов указывает на природный механизм поддержания физиологических функций организма, в основе которого лежит комплементарное взаимодействие ДНК и регуляторных пептидов. Этот процесс является фундаментом развития и функционирования живой материи (рис. 25, 26). Подтверждением этому служат полученные нами экспериментальные данные. Установлено, что инкубирование пептида с ДНК приводит к разделению ее цепей при 28ºС и сопровождается вдвое меньшими значениями энтальпии и энтропии процесса. Активация экспрессии гена теломеразы была получена при инкубировании с этим же пептидом при 30º С, что сопровождалось увеличением числа делений фибробластов на 42,5%. Введение этого пептида животным позволило добиться максимального увеличения продолжительности жизни на 42,3%, что коррелировало с феноменом увеличения делений фибробластов.

Профилактическое применение пептидных препаратов у людей привело к значительному восстановлению основных физиологических функций и достоверному снижению смертности в различных возрастных группах в течение периода наблюдения 6 - 12 лет.

Рис. 25. Роль пептидов в цикле биосинтеза ДНК, РНК, белков.

Рис. 26. Механизм пептидной регуляции биохимических и физиологических процессов.

Необходимо подчеркнуть, что данный подход к профилактике старения базируется не только на экспериментальных и клинических данных, но и на технологических разработках, имеющих мировую новизну .

Таким образом, можно заключить, что старение - эволюционно детерминированный биологический процесс возрастного изменения структуры хроматина и экспрессии генов , следствием которого является нарушение синтеза регуляторных тканеспецифических пептидов в различных органах и тканях. В связи с этим, дальнейшее изучение механизмов геропротекторного действия пептидов открывает новые перспективы в развитии концепции пептидной регуляции старения, в профилактике ускоренного старения, возрастной патологии и увеличении периода активного долголетия человека .

Автор и его коллектив смеют надеяться, что весь комплекс 35-летних экспериментальных и клинических исследований может явиться важным вкладом в развитие научного наследия выдающегося отечественного ученого И.И. Мечникова в области геронтологии и принести большую пользу людям, особенно в пожилом и старческом возрасте.

Благодарность

Автор выражает искреннюю признательность академикам РАН и РАМН А.И. Григорьеву, М.А. Пальцеву, Р.В. Петрову, академикам РАН В.Т. Иванову, С.Г. Инге-Вечтомову, А.Д. Ноздрачеву, академикам РАМН В.Г. Артамоновой, И.П. Ашмарину, Н.П. Бочкову, Ф.И. Комарову, Е.А. Корневой, Б.А. Лапину, Г.А. Софронову, К.В. Судакову, Б.И. Ткаченко, В.А. Тутельяну, академикам АМН Украины, членам-корреспондентам РАМН О.В. Коркушко и Г.М. Бутенко, члену-корреспонденту РАН Д.П. Дворецкому, члену-корреспонденту РАМН Г.М. Яковлеву, профессорам В.Н. Анисимову, А.В. Арутюняну, Б.И. Кузнику, Л.К. Шатаевой, сотрудникам Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН профессорам И.М. Кветному, В.В. Малинину, В.Г. Морозову, Г.А. Рыжак, заслуженному врачу РФ Л.В. Козлову, докт. мед. наук С.В. Трофимовой, канд. хим. наук Е.И. Григорьеву, канд. мед. наук С.В. Анисимову, И.Э. Бондареву, С.В. Серому, канд. биол. наук О.Н. Михайловой, А.А. Черновой и зарубежным коллегам профессорам Т.А. Лежаве (Грузия), А.И. Яшину (США), J. Atzpodien (Германия), K.R. Boheler (США), C. Franceschi (Италия), E. Lakatta (США), J. Martinez (Франция), M. Passeri (Италия) за многолетнюю помощь в работе.

Список литературы

1. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения // СПб.: Наука. - 2003. - 468 с.
2. Анисимов В.Н., Локтионов А.С., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Увеличение продолжительности жизни и снижение частоты опухолей у мышей при введении полипептидных факторов тимуса и эпифиза, начатом в разном возрасте // Докл. АН СССР. - 1988. - Т. 302, № 2. - С. 473-476.
3. Анисимов В.Н., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Увеличение продолжительности жизни и снижение частоты опухолей у мышей C3H/Sn под влиянием полипептидных факторов тимуса и эпифиза // Докл. АН СССР. - 1982. - Т. 263, № 3. - С. 742-745.
4. Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х. Влияние полипептидного препарата эпифиза на продолжительность жизни и частоту спонтанных опухолей у старых самок крыс // Докл. АН СССР. - 1991. - Т. 319, № 1. - С. 250-253.
5. Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Роль пептидов эпифиза в регуляции гомеостаза: двадцатилетний опыт исследования // Успехи соврем. биол. - 1993. - Т. 113, вып.6. - С. 752-762.
6. Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Дильман В.М. Снижение порога чувствительности гипоталамо-гипофизарной системы к действию эстрогенов под влиянием экстракта эпифиза у старых самок крыс // Доклады АН СССР. - 1973. - Т.213, №2. - С. 483-485.
7. Бочков Н.П. Генетика - медицине XXI века // Вестник Рос. военно-мед. акад. - 1999. - № 1. - С. 44-47.
8. Бочков Н.П., Соловьева Д.В., Стрекалов Д.Л., Хавинсон В.Х. Роль молекулярно-генетической диагностики в прогнозировании и профилактике возрастной патологии // Клинич. медицина. - 2002. - № 2. - С. 4-8.
9. Виноградова И.А., Букалев А.В., Забежинский М.А., Семенчеко А.В., Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н.Геропротекторный эффект пептида ALA-GLU-ASP-GLY у самцов крыс, содержащихся при разных режимах освещения // Бюл. экспер. биол. - 2008. - Т. 145,№ 4. - С. 455-460.
10. Возианов А.Ф., Горпинченко И.И., Бойко Н.И., Дранник Г.Н., Хавинсон В.Х. Применение простатилена при лечении больных с заболеваниями предстательной железы // Урология и нефрология. - 1991. - № 6. - С. 43-46.
11. Гончарова Н.Д., Хавинсон В.Х., Лапин Б.А. Пинеальная железа и возрастная патология (механизмы и коррекция) // - СПб.: Наука. -2007. - 168 с.
12. Давыдов М.И., Заридзе Д.Г., Лазарев А.Ф., Максимович Д.М., Игитов В.И., Борода А.М., Хвастюк М.Г. Анализ причин смертности населения России // Вестник РАМН. - 2007. - № 7. - С. 17-27.
13. Коркушко О.В., Лапин Б.А., Гончарова Н.Д., Хавинсон В.Х., Шатило В.Б., Венгерин А.А., Антонюк-Щеглова И.А., Магдич Л.В. Нормализующее влияние пептидов эпифиза на суточный ритм мелатонина у старых обезьян и людей пожилого возраста // Успехи геронтологии. - 2007. - Т. 20., № 1. - С. 74-85.
14. Коркушко О.В., Хавинсон ВХ., Бутенко Г.М., Шатило В.Б. Пептидные препараты тимуса и эпифиза в профилактике ускоренного старения. // СПб.: Наука. - 2002. - 202 с.
15. Коркушко О.В., Хавинсон В.Х., Шатило В.Б., Антонюк-Щеглова И.А. Геропротекторный эффект пептидного препарата эпифиза эпиталамина у пожилых людей с ускоренным старением // Бюл. экспер. биол. - 2006. - Т. 142, № 9. - С. 328-332.
16. Корнева Е.А., Шхинек Э.К. Гормоны и иммунная система. // Л.: Наука. - 1988. - 248 с.
17. Кузник Б.И., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Цитомедины: 25-летний опыт экспериментальных и клинических исследований // СПб.: Наука. - 1998. - 310 с.
18. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Выделение из костного мозга, лимфоцитов и тимуса полипептидов, регулирующих процессы межклеточной кооперации в системе иммунитета // Докл. АН СССР. - 1981. - Т.261, № 1. - С. 235-239.
19. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Иммунологическая функция тимуса // Успехи совр. биол. - 1984. - Т.97, вып.1. - С. 36-49.
20. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Роль клеточных медиаторов (цитомединов) в регуляции генетической активности // Изв. АН СССР. Сер.биол. - 1985. - № 4. - С. 581-587.
21. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Пептидные биорегуляторы (25-летний опыт экспериментального и клинического изучения) // СПб.: Наука. - 1996. - 74 с.
22. Нобелевский лауреат И.И. Мечников. Т.1. Хавинсон В.Х. Развитие идей И.И. Мечникова в работах по пептидной регуляции старения // СПб.: Гуманистика. - 2008. - 592 с.
23. Ноздрачев А.Д., Марьянович А.Т., Поляков Е.Л., Сибаров Д.А., Хавинсон В.Х. Нобелевские премии по физиологии или медицине за 100 лет // СПб.: Гуманистика. - 2002. - 688 с.
24. Пальцев М.А. Молекулярная медицина и прогресс фундаментальных наук // Вестник РАН. - 2002. - Т. 72, № 1. - С. 13-21.
25. Петров Р.В., Хаитов Р.М. Иммунный ответ и старение// Успехи соврем. биол. - 1975. - Т. 79, вып.1. - С. 111-127.
26. Поворознюк В.В., Хавинсон В.Х., Макогончук А.В., Рыжак Г.А., Ереслов Е.А., Гопкалова И.В. Изучение влияния пептидных регуляторов на структурно-функциональное состояние костной ткани крыс при старении // Успехи геронтологии. - 2007. - Т. 20., № 2. - С. 134-137.
27. Трофимова С.В., Хавинсон В.Х. Сетчатка и старение // Успехи геронтологии. - 2002. - Вып. 9. - С. 79-82.
28. Тутельян В.А., Хавинсон В.Х., Малинин В.В. Физиологическая роль коротких пептидов в питании // Бюл. экспер. биол. - 2003. - Т. 135,№ 1. - С. 4-10.
29. Фролькис В.В., Мурадян Х.К. Старение, эволюция и продление жизни // Киев: Наук. Думка. - 1992. - 336 с.
30. Хавинсон В.Х. Тканеспецифическое действие пептидов // Бюл. экспер. биол. - 2001. - Т. 132, № 8. - С. 228-229.
31. Хавинсон В.Х. Пептидная регуляция старения // Вестник РАМН - 2001. - № 12. - С. 16-20.
32. Хавинсон В.Х. Влияние тетрапептида на биосинтез инсулина у крыс с аллоксановым диабетом // Бюл. экспер. биол. - 2005. - Т. 140, № 10. - С. 453-456.
33. Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н. Синтетический дипептид вилон (L-Lys-L-Glu) увеличивает продолжительность жизни и угнетает развитие спонтанных опухолей у мышей // Докл. АН. - 2000. - Т. 372, № 3. - С. 421-423.
34. Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н. Синтетический пептид эпифиза увеличивает продолжительность жизни и угнетает развитие опухолей у мышей // Докл. АН. - 2000. - Т. 373, № 4. - С. 567-569.
35. Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н. Пептидные биорегуляторы и старение // СПб.: Наука. - 2003. - 223 с.
36. Хавинсон В.Х., Анисимов С.В., Малинин В.В., Анисимов В.Н. Пептидная регуляция генома и старение // М.: РАМН - 2005. - 208 с.
37. Хавинсон В.Х., Жуков В.В. Пептиды тимуса и механизмы иммуномодуляции // Успехи соврем. биол. - 1992. - Т.112, вып.4. - С. 554-570.
38. ХавинсонВ.Х., Земчихина В.Н., Трофимова С.В., Малинин В.В. Влияние пептидов на пролиферативную активность клеток сетчатки и пигментного эпителия // Бюл. экспер. биол. - 2003. - Т. 135,№ 6. - С. 700-702.
39. Хавинсон В.Х., Кветной И.М., Ашмарин И.П. Пептидергическая регуляция гомеостаза // Успехи соврем. биол. - 2002. - Т. 122, № 2. - С. 190-203.
40. Хавинсон В.Х., Малинин В.В. Механизмы геропротекторного действия пептидов // Бюл. экспер. биол. - 2002. - Т. 133, № 1. - С. 4-10.
41. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Применение пептидов тимуса в качестве геропротекторных средств // Пробл. стар. и долгол. - 1991. - Т.1, № 2. - С. 123-128.
42. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Анисимов В.Н. Влияние эпиталамина на свободнорадикальные процессы у человека и животных // Успехи геронтологии - 1999. - вып. 3. - С. 133-142.
43. Хавинсон В.Х., Серый С.В., Малинин В.В. Коррекция пептидами тимуса и костного мозга радиационных нарушений иммуно- и гемопоэза // Радиобиол. - 1991. - Т.31, вып.4. - С. 501-505.
44. Хавинсон В.Х., Соловьев А.Ю., Шатаева Л.К. Плавление двойной спирали ДНК при связывании с геропротекторным тетрапептидом // Бюл. экспер. биол. - 2008. - Т. 146, № 11. - С. 560-562.
45. Хавинсон В.Х., Шатаева Л.К. Модель комплементарного взаимодействия олигопептидов с двойной спиралью ДНК// Мед. акад. журн. - 2005. - Т. 5,№ 1. - С. 15-23.
46. Хавинсон В.Х., Шатаева Л.К., Бондарев И.Э. Модель взаимодействия регуляторных пептидов с двойной спиралью ДНК // Успехи соврем. биол. - 2003. - Т. 123, № 5. - С.467-474.
47. Шатаева Л.К., Ряднова И.Ю., Хавинсон В.Х. Исследование информационной ценности олигопептидных блоков в регуляторных пептидах и белках // Успехи соврем. биол. - 2002. - Т. 122, № 3. - С. 282-289.
48. Яковлев Г.М., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Новиков В.С. Перспективы биорегулирующей терапии // Клинич. мед. - 1991. - Т. 69, №5. - С. 19-23.
49. Alexandrov V.A., Bespalov V.G., Morozov V.G., Khavinson V.Kh., Anisimov V.N. Study of the post-natal effects of chemopreventive agents on ethylnitrosourea-induced transplacental carcinogenesis in rats. II. Influence of low-molecular-weight polypeptide factors from the thymus, pineal glands, bone marrow, anterior hypothalamus, brain cortex and brain white substance // Carcinogenesis. - 1996. - Vol.17, № 8. - P. 1931-1934.
50. Anisimov V.N., Arutjunyan A.V., Khavinson V.Kh. Effects of pineal peptide preparation Epithalamin on free-radical processes in humans and animals // Neuroendocrinology Lett. - 2001. - Vol. 22. - P. 9-18.
51. Anisimov S.V., Boheler K.R., Khavinson V.Kh., Anisimov V.N. Elucidation of the effect of brain cortex tetrapeptide Cortagen on gene expression in mouse heart by microarray // Neuroendocrinology Lett. - 2004. - V. 25. № 1/2. - P. 87-93.
52. Anisimov V.N., Bondarenko L.A., Khavinson V.Kh.Effect of pineal peptide preparation (epithalamin) on life span and pineal and serum melatonin level in old rats // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1992. - V. 673. - P 53-57.
53. Anisimov V.N., Khavinson V.Kh. Small peptide-associated modulation of aging and longevity. // Modulating aging and longevity. - Kluwer Academic Publishers (Printed in Great Britain) - S.I.S.Rattan (ed.). - 2003. - P. 279-301.
54. Vladimir N.Anisimov, Vladimir Kh. Khavinson. Pineal peptides as modulators of aging // Aging interventions and therapies - World Scientific. - Suresh I. S. Rattan (ed.). - 2005. - P. 127-146.
55. Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Mikhalski A.I., Yashin A.I. Effect of synthetic thymic and pineal peptides on biomarkers of ageing, survival and spontaneous tumour incidence in female CBA mice // Mech. Ageing Dev. - 2001. - V. 122, № 1. - P. 41-68.
56. Anisimov V.N., Khavinson V. Kh., Morozov V. G. Carcinogenesis and aging. IV. Effect of low-molecular-weight factors of thymus, pineal gland and anterior hypothalamus on immunity, tumor incidence and life span of C3H/Sn mice // Mech.Ageing Dev. - 1982. -- Vol. 19. - P. 245-258.
57. Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Morozov V. G. Twenty years of study on effect of pineal peptide preparation: epithalamin in experimental gerontology and oncology // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1994. - Vol.719. - P. 483-493.
58. Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Morozov V.G. Effect of synthetic dipeptide ThymogenÒ (Glu-Trp) on life span and spontaneous tumor incidence in rats // The Gerontologist. - 1998. - Vol. 38. - P. 7-8.
59. Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Morozov V.G. Immunomodulatory peptide L-Glu-L-Trp slows down aging and inhibits spontaneous carcinogenesis in rats // Biogerontology. - 2000. - V. 1. - P. 55-59.
60. Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Popovich I.G., Zabezhinski M.A. Inhibitory effect of peptide Epitalon on colon carcinogenesis induced by 1,2-dimethylhydrazine in rats // Cancer Lett. - 2002. - V. 183. - P. 1-8.
61. Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Popovich I.G., Zabezhinski M.A., Alimova I.N., Rosenfeld S.V., Zavarzina N.Yu., Semenchenko A.V., Yashin A.I. Effect of epitalon on biomarkers of aging, life span and spontaneous tumor incidence in female swiss-derived SHR mice // Biogerontology. - 2003. - № 4. - P.193-202.
62. Anisimov V.N., Khavinson K.Kh., Provinciali M., Alimova I.N., Baturin D.A., Popovich I.G., Zabezhinski M.A., Imyanitov E.N., Mancini R., Franceschi C. Inhibitory effect of the peptide epitalon on the development of spontaneous mammary tumors in Her-2/NEU transgenic mice // Int. J. Cancer. - 2002. - V. 101. - P. 7-10.
63. Anisimov V.N., Loktionov A.S., Khavinson V. Kh., Morozov V. G. Effect of low-molecular-weight factors of thymus and pineal gland on life span and spontaneous tumour development in female mice of different age // Mech. Ageing Dev. - 1989. - Vol. 49. - P. 245-257.
64. Anisimov V.N., Mylnikov S.V., Khavinson V.Kh. Pineal peptide preparation epithalamin increases the lifespan of fruit flies, mice and rats // Mech. Ageing Dev. - 1998. - Vol. 103. - P. 123-132.
65. Anisimov V.N., Mylnikov S.V., Oparina T.I., Khavinson V.Kh. Effect of melatonin and pineal peptide preparation epithalamin on life span and free radical oxidation in Drosophila melanogaster // Mech.Ageing Dev. - 1997. - Vol. 97. - P. 81-91.
66. ArkingR. Biology of aging. Observations and principles // Sunderland: Sinauer. - 1998. - 486 p.
67. Audhya T., Scheid M. P., Goldstein G. Contrasting biological activities of thymopoietin and splenin, two clously related polypeptide products of thymus and spleen // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1984. - V. 81, №. 9. - P. 2847-2849.
68. Bellamy D. The thymus in relation to problems of cellular growth and aging // Gerontologia. - 1973. - V.19. - P.162-184.
69. Dilman V.M., Anisimov V.N., Ostroumova M.N., Khavinson V. Kh., Morozov V. G. Increase in lifespan of rats following polypeptide pineal extract treatment // Exp. Pathol. - 1979. - Bd. 17, № 9. - P. 539-545.
70. Dilman V.M., Anisimov V.N., Ostroumova M.N., Morozov V. G., Khavinson V.Kh., Azarova M.A. Study of the anti-tumor effect of polypeptide pineal extract // Oncology.- 1979. - Vol. 36, № 6. - P. 274-280.
71. Djeridane Y, Khavinson V.Kh., Anisimov V.N., Touitou Y. Effect of synthetic pineal tetrapeptide (Ala-Glu-Asp-Gly) on melatonin secretion by the pineal gland of young and old rats // J.Endocrinol.Invest. - 2003. - Vol. 26, № 3. - P. 211-215.
72. Finch C. Longevity, senescence and the genome // Chicago: Univ. of Chicago Press. - 1990. - 922 p.
73. Frolkis V.V. On the regulatory mechanism of molecular-genetic alterations during aging // Exp. Geront. - 1970. - Vol. 5. - P. 37-47.
74. Goldstein G., Scheid M., Hammerling U. et al. Isolation of a polypeptide that has Lymphocyte-differentiating properties and is probably represented universally in living cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1975. - V. 72, № 1. - P.11-15.
75. Goncharova N.D., Vengerin A.A., Khavinson V.Kh., Lapin B.A. Pineal peptides restore the age-related disturbances in hormonal functions of the pineal gland and the pancreas // Experimental Gerontology. - 2005. - V.40. - P. 51-57.
76. Hannappel E., Davoust S., Horecker B.L. Thymosin β8 and β9: Two new peptides isolated from calf thymus homologous to thymosin β4 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1982. - V. 82. - P. 1708-1711.
77. Hayflick L. The future of ageing // Nature. - 2000. - Vol. 408, N 6809. - P. 267-269.
78. Hirokawa K. The thymus and aging // Immunology and aging. New York; London, - 1977. - P. 51-72.
79. Ivanov V.T., Karelin A.A., Philippova M.M. et al. Hemoglobin as a source of endogenous bioactive peptides: the concept of tissue-specific peptide pool // Biopolymers.- 1997. - V. 43, N 2. - P. 171-188.
80. Jacob F., Monod J. Genetic regulation mechanisms in the synthesis of proteins // J. Mol. Biol. - 1961. - V.3. - P. 318-356.
81. Karlin S., Altschul S.F., Method for assessing the statistical significance of molecular sequence features by using general scoring schemes. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, - 1990, - V. 87, N 6, - P. 2264-2268.
82. Khavinson. V. Kh. Peptides and ageing // Neuroendocrinology Letters. - Special Issue - 2002. - 144 p.
83. Khavinson V.Kh.; US Patent № 6,727,227 B1 «Tetrapeptide revealing geroprotective effect, pharmacological substance on its basis, and the method of its application»; 27.04.2004.
84. Khavinson V.Kh.; US Patent № 7,101,854 B2 «Tetrapeptide stimulating the functional activity of hepatocytes, pharmacological substance on its basis and the method of its application»; 05.09.2006.
85. Khavinson V.Kh., Goncharova N., Lapin B. Synthetic tetrapeptide epitalon restores disturbed neuroendocrine regulation in senescent monkeys // Neuroendocrinology Lett. - 2001. - V. 22. - P. 251-254.
86. Khavinson V.Kh., Izmailov D.M., Obukhova L.K., Malinin V.V Effect of epitalon on the lifespan increase in Drosophila melanogaster // Mech. AgeingDev. - 2000. - V. 120. - P. 141-149.
87. Khavinson V.Kh., Korneva E.A., Malinin V.V., Rybakina E.G., Pivanovich I.Yu., Shanin S.N. Effect of epitalon on interleukin-1ß signal transduction and the reaction of thymocyte blast transformation under stress // Neuroendocrinology Lett. - 2002. - V. 23. № 5/6. - P. 411-416.
88. Khavinson V.Kh, Lezhava T.A., Monaselidze J.R., Jokhadze T.A., Dvalis N.A., Bablishvili N.K., Trofimova S.V. Peptide Epitalon activates chromatin at the old age // Neuroendocrinology Lett. - 2003. - V. 24. № 5 - P. 329-333.
89. Khavinson V.Kh., Malinin V.V. Gerontological aspects of genome peptide regulation // Basel (Switzerland): Karger AG. - 2005. - 104 p.
90. Khavinson V.Kh., Mikhailova O.N. Health and aging in Russia // Clobal health and global aging / (ed. by Mary Robinson et al.); foreword by Robert Butler. - L st ed. - 2007. - P. 226-237.
91. Khavinson V., Morozov V. Peptides of pineal gland and thymus prolong human life // Neuroendocrinology Lett. - 2003. - V. 24. №. 3/4. - P. 233-240.
92. Khavinson V.Kh., Morozov V.G., Anisimov V.N. Experimental studies of the pineal gland preparation Epithalamin. - The pineal gland and cancer. - Bartsch C., Bartsch H., Blask D.E., Cardinali D.P., Hrushesky W.J.M., Mecke D. (Eds.) - Springer-Verlag Berlin Heidelberg. - 2001. - P. 294-306.
93. Khavinson V.Kh, Morozov V.G., Malinin V.V., Grigoriev E.I.; US Patent № 7,189,701 B1 «Tetrapeptide stimulating the functional activity of neurons, pharmacological agent based thereon and method of use thereof»; 13.03.2007.
94. Khavinson V., Razumovsky M., Trofimova S., Grigorian R., Razumovskaya A. Pineal-regulating tetrapeptide epitalon improves eye retina condition in retinitis pigmentosa // Neuroendocrinology Lett. - 2002. - V. 23. - P. 365-368.
95. Khavinson V., Shataeva L., Chernova A. DNA double-helix binds regulatory peptides similarly to transcription factors // Neuroendocrinology Lett. - 2005. - V. 26. №. 3. - P. 237-241.
96. Khavinson V.Kh., Solovieva D.V. New approach to the prophylaxis and treatment of age-related pathology // Romanian J. of Gerontology and Geriatrics. - 1998. - Vol. 20, № 1. - P. 28-34.
97. Khavinson V.Kh., Ryzhak G.A., Grigoriev E.I., Ryadnova I.Yu.; EP Patent № 1 758 922 B1 «Peptide substance restoring function of respiratory organs»; 13.02.2008.
98. Khavinson V.Kh., Ryzhak G.A., Grigoriev E.I., Ryadnova I.Yu.; EP Patent № 1 758 923 B1 «Peptide substance restoring myocardium function»; 13.02.2008.
99. Kirkwood T.B. Genes that shape the course of ageing // Trends Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 14, N 8. - P. 345-347.
100. Kossoy G., Zandbank J., Tendler E., Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Popovich I.G., Zabezhinski M.A., Zusman I., Ben-Hur H. Epitalon and colon carcinogenesis in rats: proliferative activity and apoptosis in colon tumors and mucosa // Int. J. Mol. Med. - 2003. - V.12, №. 4. - P. 473-477.
101. Kozina L.S., Arutjunyаn A.V., Khavinson V.Kh. Antioxidant properties of geroprotective peptides of the pineal gland // Arch. Gerontol. Geriatr. Suppl. 1. - 2007. - P. 213-216.
102. Kvetnoy I.M., Reiter R.J., Khavinson V.Kh. Claude Bernard was right: hormones may be produced by “non-endocrine” cells // Neuroendocrinology Lett. - 2000. - Vol. 21.- P. 173-174.
103. Lezhava T. Heterochromatization as a key factor in aging // Mech. Ageing Dev. - 1984. - V.28. N 2-3, - P. 279-288.
104. Lezhava T. Human chromosomes and aging.From 80 to 114 Years.// Nova Biomedical.- 2006. - New York. - 177 p.
105. Mechnikov I. Etudes sur la nature humaine: essai de philosophie optimiste // Paris: Masson. - 1903. - 399 p.
106. Morozov V.G., Khavinson V.Kh.; USPatent№5,070,076 «Thymus-Gland preparation and method for producing same»; 03.12.1991.
107. Morozov V.G., Khavinson V.Kh.; USPatent№ 5,538,951 «Pharmaceutical preparation for the therapy of immune deficiency conditions»; 23.07.1996.
108. Morozov V.G., Khavinson V.Kh. Natural and synthetic thymic peptides as therapeutics for immune dysfunction // Int.J. Immunopharmacology. - 1997. - Vol. 19, № 9/10. - P. 501-505.
109. Pisarev O.A., Morozov V. G., Khavinson V.Kh., Shataeva L.K., Samsonov G.V. Isolation, physico-chemical and biological propepties of the immunity polypeptide bioregulator from thymus // Chemistry of Peptides and Proteins. - Berlin, New York. - 1982. - Vol. 1. - P. 137-142.
110. Sibarov D.A., Kovalenko R.I., Malinin V.V., Khavinson V.Kh. Epitalon influences pineal secretion in stress-exposed rats in the daytime // Neuroendocrinology Lett. - 2002. - V. 23. - P. 452-454.
111. Tucer J.D. Radiation cytogenetics from chromosomes to single nucleotides and from metaphase cells to tissues. // Cancer Metastas.Rev., 2004, V.23, P. 341-349.