Рост является одним из наиболее важных показателей, характеризующих здоровье ребенка , поскольку является с одной стороны стабильным показателем, а с другой стороны является наиболее чувствительным к большому количеству внешних и внутренних факторов среды. Внутренние (эндогенные) факторы определяют генетическую программу конечного роста ребенка: пол, раса, внутриутробные нарушения роста, семейная низкорослость, возраст вступления в пубертат и продолжительность пубертата, функционирование эндокринной системы, уровень здоровья, особенности метаболизма и др факторы. Внешние (экзогенные) факторы, действуют отрицательно на возможности реализации генетической программы роста: образ жизни, продолжительность сна, психологический климат в семье, стрессы, уровень физической активности, питание, урбанизация и другие.
Следует уточнить, что нормальные процессы роста требуют согласованной работы многих гормональных, метаболических, ростовых и других факторов, вовлеченных в «гипоталамо-гипофизарную – ростовую ось». Особое место уделяется гормону роста (соматотропному гормону - СТГ), инсулиноподобному фактору роста-1 (ИРФ-1), а также белкам, которые транспортируют ИРФ. Выделяют большое число других факторов, способных влиять на линейный рост. Среди них особое место занимает питание. Известно, что макронутриенты обеспечивают организм «строительными блоками» и энергией, необходимой для роста и развития ребенка. В то же время доказано, что и микронутриенты являются незаменимыми для реализации процессов роста. Нутриенты практически имеют для роста такое же значение, как ИРФ-1 и транспортирующие его белки (! по данным ВОЗ, более 230 млн. населения имеют задержку роста вследствие недоедания).
Особенностью детского организма является его интенсивный рост : чем моложе организм, тем интенсивнее идут процессы роста. В течение второго месяца внутриутробного развития длина эмбриона увеличивается примерно на 1 см в сутки, в последние месяцы беременности скорость роста уменьшается до 1,5 мм в сутки. За внутриутробный период развития, с момента образования яйцеклетки до полного формирования плода, его масса увеличивается в 6 в 12 степени раз.
Длина тела новорожденного ребенка колеблется от 46 до 56 см. Принято считать, что если новорожденный малыш имеет длину тела 45 см и менее, то он недоношен. Длина тела у детей первого года жизни определяется с учетом ежемесячного ее увеличения. В первом квартале жизни ежемесячная прибавка длины тела составляет 3 см, во втором - 2,5, в третьем - 1,5, в четвертом - 1 см. Общая прибавка длины тела за 1-й год - 25 см.
Также рост ребенка первого года жизни можно оценить по следующим двум формулам: (1) для детей младше 6 мес.: 66см - 2см х n , где n - число месяцев до 6 мес.; то есть, если ребенку, например, 5 мес., то по формуле получается: 66см - 2см х 1 = 64см - это средний рост, который должен быть у ребенка в 4 месяца; (2) для детей старше 6 мес.: 66см + 1,5см х n , где n - число месяцев после 6 мес.; то есть, если ребенку 8 мес., то по формуле его рост, в среднем, должен быть 66см + 1,5см х 2 = 69см.
За 2-й и 3-й годы жизни прибавки длины тела составляют соответственно по 12-13 и 7-8 см. Длина тела у детей от 2 до 15 лет вычисляется также по формулам, предложенным И. М. Воронцовым, А. В. Мазуриным (1977). Длина тела детей в 8 лет принимается за 130 см, на каждый недостающий год от 130 см отнимается 7 см, а на каждый превышающий год прибавляется 5 см. Таким образом формулы расчеты выглядят следующим образом: (1) для детей младше 8 лет: 130см - 7см х n , где n - число лет до 8; то есть, если ребенку 7 лет, то его приблизительный рост должен быть 130см - 7см х 1 = 123см; (2) для детей старше 8 лет: 130см +5см х n , где n-число лет после 8; например, ребенку 10 лет, его приблизительный рост должен быть 130см + 5см х 2 = 140см.
Но следует учитывать тот факт, что метод определения норм роста по формулам, имеет некоторую погрешность. Поэтому существует более точный метод определения уровня роста. Это метод центильных таблиц , имеющиеся (таблицы) у всех специалистов, работа которых в той или иной степени связана со здоровьем ребенка. Согласно данным этих таблиц можно думать о нарушении роста у ребенка, если длина тела ребенка меньше 10% перцентиля нормального центильного распределения величин роста и ниже 2 SD от среднего показателя для данного возраста (это должно вызывать тревогу у врача).
В случае выявления задержки роста у ребенка необходимо провести у него более детальные антропометрические измерения и (! ) включить такого ребенка в группу детей, требующих длительного медицинского наблюдения.
Отмечаются следующие основные причины задержки и низкого роста у детей : задержка внутриутробного развития; нарушение синтеза гормона роста и др. факторов роста; семейная низкорослость, конституционально низкий рост; хромосомные аномалии; вторичная недостаточность гормона роста и факторов роста при врожденных пороках развития и хронических заболеваниях.
(! ) При подозрении на замедление и задержку роста необходимо провести углубленное обследование ребенка . План обследования ребенка должен предусматривать: регистрацию фактических показателей физического развития (длина тела – рост, окружность головы, окружность грудной клетки, др. – при необходимости); вычисление массо-ростовых индексов по выбору врача; определение индивидуального и среднего роста матери и отца; получение рентгенограммы левой кисти и запястья для определения костного возраста; тироксина; уровня кальция, фосфора, изофермента щелочной фосфатазы – костной щелочной фосфатазы, остеокальцина в сыворотке крови; рентгенографию черепа (турецкого седла); определение кариотипа; проведение специального исследования: определение гормона роста в крови или в моче; определение ИРФ-1 в крови; определение базального уровня кортизола до и после нагрузки АКТГ (адренокортикотропный горомон); проведение компьютерной (КТ) или ЯМР – томографии черепа.
В ходе и после проведения обследования проводится дифференциальная диагностика различных вариантов задержки роста (низкорослости) с целью определения ее формы, прогноза конечного роста и выбора методов терапии. Известно, что в 92% случаев задержка роста у детей не связана с эндокринной патологией. Поэтому на приеме врачу педиатру и в последующем эндокринологу (! ) необходимо решить основной вопрос – «связана низкорослость с соматотропной недостаточностью или обусловлена другими причинами », поскольку от ответа на этот вопрос будет зависеть дальнейшая программа наблюдения за ребенком и (при необходимости) его лечения.
Дефицит роста (низкорослость) - рост ниже 3 перцентили или ниже 2 стандартных отклонений (Нарушения роста могут присутствовать задолго до того мо-мента, когда рост окажется ниже этого уровня и может быть выявлен намного раньше при оценке скорости роста ребенка и анализе его индивидуальной кривой роста.
Пример ранней диагностики замедления темпов роста . Пациентка А. На момент диагностики (хронологический возраст 2 года 6 мес) SDS роста ~ - 1,8. Заподозрить заболевание удалось в связи с замедлением темпов роста и высоким ростом родителей (мама - 178 см, папа - 194 см). Кривая роста здорового ребенка в большинстве случаев не сильно отличается от перцентили среднего роста родителей.
Отклонение от конституционально обусловленной кривой роста свидетельствует о наличии патологического фактора, влияющего на рост.
Причины низкорослости
Семейная низкорослость.
Конституциональная задержка роста и пубертата, (на долю первых двух причин приходится около 40% случаев низкорослости).
Дефицит соматотропного гормона (8%):
- «идиопатический»;
- врожденный (врожденные аномалии гипоталамогипофизарной области, патология развития центральной нервной системы);
- приобретенный (опухоли гипоталамо-гипофизарной области, опухоли головного мозга, не связанные с гипоталамо-гипофизарной областью, лечение по поводу опухолей (хирургическое лечение, лучевая терапия).
Резистентность к соматотропный гормон (редкие генетические мутации).
Внутриутробная задержка роста (10%).
Остеохондродисплазии (ахондроплазия, гипохондроплазия).
Хромосомные нарушения (синдром Шерешевского-Тернера, Нунан, Дауна, Прадера-Вилли).
Эндокринные заболевания (гипотиреоз, гипопаратиреоз, гиперкортицизм, гипоркортицизм, преждевременное половое развитие).
Хронические соматические заболевания (врожден¬ные пороки сердца, хроническая почечная недостаточность, целиакия).
Недоедание.
Семейная низкорослость
Имеется наследственная предрасположенность к задержке роста. Один или оба родителя, часто еше кто-либо из кровных родственников имеют низкий рост. Задержка роста отмечается с раннего возраста, однако дефицит роста соответствует дефициту родительского роста. Кривая роста идет ниже, но практически параллельно нижней границе нормы. Костный возраст, как правило, соответствует хронологическому. Уровни ИРФ-1 и стимулированная секреция соматотропного гормона в норме. Диагноз «семейная низкорослость» правомерен только в тех случаях, когда исключены другие возможные причины низкорослости. «Семейную» низкорослость нередко диагностируют у больных с гипохондроплазией.
Конституциональная задержка роста и пубертата
Наиболее часто встречается в подростковом возрасте, но может иметь место и в более раннем возрасте. Чаще встречается у мальчиков. Индивидуальный график роста, как правило, соответствует 3 перцентили или несколько ниже нижней границы нормы. Скорость роста в пределах нормы. Отставание костного возраста от хронологического составляет 2-4 года, и эта разница с возрастом остается неизменной. За счет этого прогнозируемый конечный рост укладывается в пределы допустимых значений для данной семьи. Начало полового развития, а вместе с ним и пубертатное ускорение роста отсрочены (сроки зависят от степени отставания костного возраста). Как правило, данный вариант развития имеет семейный анамнез.
Секреция соматотропных гормонов нормальная. Если костный возраст > 10 лет, стимуляционный тест должен проводиться на фоне применения экзогенных половых гормонов (тестостерон 100 мг в/м - у мальчиков или этинилэсградиол 0,2-0,5 мг внутрь 2 раза в день - для девочек, в течение 3 сут для обоих полов).
Лечение
Терапию тестостероном (50-100 мг в/м, 1 раз в месяц в течение 3-бмес). обычно назначают мальчикам 14 лет и старше, которые серьезно обеспокоены задержкой своего полового развития.
Дефицит соматотропного гормона
Дефицит гормона роста может быть вызван: полным или частичным нарушением секреции соматотропного гормона на уровне гипофиза, секрецией патологического гормона роста, либо опосредованно - снижением уровней ростовых факторов, зависимых от соматотропного гормона. Различаюттотальный (выраженный) и парциальный (умеренный) СТГ-дефицит, врожденный и приобретенный СТГ-дефицит (манифестирует в любое время после рождения). Дефицит соматотропного гормона может быть изолированным (изолированный СТГ-дефицит, изолированный дефицит гормона роста) или сочетаться с дефицитом других тропных гормонов аденогипофиза (множественный дефицит гормонов аденогипофиз, гипопитуитаризм). Гипопитуитаризм определяется как отсутствие или снижение функции двух или более гипофизарных гормонов. В настоящее время синдром СТГ-дефицитаудетей рассматривается как комплекс патогенетически различных заболеваний, объединенных обшей клинической симптоматикой. Частота дефицита соматотропного гормона у детей колеблется от 1:4000 до 1:10 000 новорожденных. Дефицит соматотропного гормона может быть идиопатическим и органическим, семейным и спорадическим, с выявленным генетическим дефектом или не выявленным.
Врожденный СТГ-дефицит
. Наследственные формы
. Генетическая основа дефицита гормона роста при наличии родственников первой степени родства с той же патологией (с ростом
Заподозрить генетическую основу дефицита соматотропного гормона можно при следующих условиях:
Раннее начало отставания в росте,
Отягощенный семейный анамнез в отношении низкорослости или близкородственный брак,
Рост ниже (-)З SD от среднего,
Крайне низкий ответ соматотропного гормона на фоне стимуляционных тестов,
Очень низкие уровни ИРФ-I и ИРФСБ-3 (> 2 SD ниже средней для соответствующего возраста и пола). Наследственный изолированный СТГ-дефицит Врожденный изолированный дефицит соматотропного гормона ассоциирован с 5 различными наследуемыми заболеваниями.
Для пациентов, имеющих мутации POU1F1, характерен выраженный дефицит соматотропного гормона/пролактин, тогда как степень выраженности недостаточности териотропного гормона может варьировать.
Наиболее частым из всех известных в настоящее время генетических дефектов, лежащих в основе врожденного гипопитуитаризма, является патология PROP1. В отличие от лиц с дефектом POUIF1 (PIT1), пациенты с мутацией PROPI имеют сопутствующий гипогонадизм и гипокортицизм. Гипокортицизм развивается постепенно и манифестирует, как правило, не ранее подросткового возраста, чаще на третьем десятилетии жизни, хотя могут встречаться случаи с дебютом в раннем детстве.
Около 20% пациентов с мутациями PROP1 имеют гиперплазию аденогипофиза на магнитно-резонансную томографию с последующей ее инволюцией в процессе жизни, вплоть до развития «пустого турецкого седла». Ранее данную МРТ-картину гиперплазии аденогипофиза расценивали как опухолевый процесс (краниофарингиома, аденома гипофиза), что приводило порой к оперативным вмешательствам на гипофизе. В настоящее время подобная МРТ-картина у ребенка любого возраста с дефицитом соматотропного гормона/Пролактина/териотропного гормона является показанием для молекулярной диагностики, в первую очередь, для анализа гена PROP1.
Патология гена HESX-1 («homeobox gene expressed in embryonic stem cells») описана у детей с гипопитуитаризмом, сочетанным с септооптической дисплазией (синдром de Morsier). Синдром de Morsier подразумевает триаду врожденных аномалий среднего мозга, зрительного анализатора и гипофиза:
гипоплазия зрительных нервов и хиазмы;
агенезия/гипоплазия прозрачной перегородки и мозолистого тела;
гипоплазия гипофиза и гипопитуитаризм.
Приобретенный дефицит соматотропного гормона
Наиболее частой причиной приобретенной недостаточности гормона роста являются опухоли центральной нервной системы различной этиологии, в первую очередь, затрагивающие гипоталамо-гипофизарную область. После проведенного лечения таких опухолей (операция, лучевая терапия, химиотерапия), как правило, проявления гипопитуитаризма нарастают.
Краниофарингиома, развивающаяся из остатков эпителия кармана Ратке, является опухолью гипоталамо-гипофизарной области, наиболее часто встречаемой в детском возрасте. На ее долю приходится около 56% среди всех опухолей хиазмально-селлярной области). У детей с крани-офарингиомой до хирургического лечения СТГ-дефицит развивается в 97% случаев и в 100% - после операции.
В зависимости от места исходного роста опухоли выделяют три основные локализации:
Эндосупраселлярные (располагаются в полости турецкого седла, по мере своего роста приподнимают диафрагму, располагаясь перед хиазмой зрительных нервов),
Стебельные (рост из ножки гипофиза, образуют многочисленные кисты на основании мозга),
Интра-экстравентрикулярные (гистогенетически связаны с воронкой дна III желудочка и часто разрушают его) и две более редкие:
Субселлярные (рост из основной пазухи),
Интравентрикулярные (расположены в III желудочке, дно III желудочка при этом остается интактным). Более редкими опухолями являются аденома гипофиза, герминома и гамартома.
Прогрессированный рост или проводимое лечение объемных образований (например, глиома зрительных нервов, астроцитома), анатомически не связанных с гипофизом, но локализующихся в непосредственной близости к гипоталамогипофизарной области, также могут осложняться недостаточностью соматотропного гормона.
Соматотрофы крайне чувствительны к облучению, которое применяется для лечения пациентов с медуллобластомой, ретинобластомой, лимфогранулематозом, острым лимфобластным лейкозом. Облучение головного мозга в дозе 40 Гр и выше практически в 100% вызывает развитие соматотропной недостаточности. Развитие соматотропной недостаточности у детей в ряде случаев наблюдается после общего облучения при пересадке костного мозга, у пациентов, получающих химиотерапию по поводу онкологических заболеваний.
Приобретенная соматотропная недостаточность в большинстве случаев сочетается с дефицитом других тропных гормонов, вне зависимости от причин ее возникновения. При этом «выпадение» гипофизарных гормонов происходит не одновременно, а имеет определенную стадийность. Секреция соматотропного гормона страдает в первую очередь, и лишь затем может присоединиться недостаточность тиреотрофов, гонадотрофов, кортикотрофов. Гораздо реже развивается несахарный диабет.
Клиническая картина
Основными клиническими чертами соматотропной не-достаточности являются:
постнатальное отставание в росте;
прогрессирующее замедление роста.
Пропорциональное телосложение (размах рук равен росту, окружность головы соответствует росту, коэффициент «верхний сегмент/нижний сегмент» не превышает нормальных значений). При значительном отставании костного созревания, при оценке пропорциональности телосложения необходимо учитывать костный возраст ребенка:
Мелкие черты лица («кукольное лицо», лицо «херувима») в сочетании с крупным нависающим лбом, за счет недоразвития костей лицевого скелета при удовлетворительном росте костей мозгового черепа. Могут встречаться запавшая переносица, мелкие орбиты, микрогнатия
Характерные ранние постнатальные симптомы врожденного СТГ-дефицита: гипогликемии натощак, часто выраженная длительная желтуха, неонатальный холестаз.
Задержка костного созревания
Позднее закрытие большого родничка
Позднее прорезывание зубов, запоздалая смена зубов.
Иногда - недоразвитие эмали, неправильный рост зубов. Нередко - множественный кариес зубов.
Истончение кожи ___
Усиленная венозная сеть на волосистой части головы у детей раннего возраста (отчасти за счет истончения кожи).
Симптоматика множественного дефицита гормона аденогипофиза:
Как правило нормальное интеллектуальное развитие - признаки, характерные для врожденного дефицита гормона роста
Гипогликемии
Поскольку соматотропный гормон играет важную роль в регуляции углеводного обмена, активируя продукцию глюкозы печенью и замедляя ее периферический клиренс, в условиях дефицита гормона роста возможно развитие гипогликемии. Гипогликемии более характерны для пациентов младшего возраста, выявляются примерно в 10% случаев. На первом году жизни риск развития гипогликемии гораздо выше. Клинические проявления гипогликемии: повышенный аппетит, бледность, потливость, беспокойство, судорожный синдром, как правило, наблюдаются в ранние утренние часы, но могут возникать и во сне. Риск неонатальной гипогликемии выше при сопутствующей недостаточности адринокортикотронного гормона.
Причины задержки роста
Причин задержки роста множество.Схема классификации основных причин его представлена в табл. 79.
Для практического врача довольно трудно помнить сотни весьма редких синдромов, которые могут проявляться в виде карликовости, однако вполне возможно выявить фенотипические черты, которые позволят заподозрить генетическое заболевание.
Подозрение на генетическое заболевание важно не только само по себе, но и для исключения необходимости дальнейших сложных исследований в поисках других причин карликовости.
Таблица 79. Причины задержки роста
| Пренатальная и неонатальная патология | Задержка роста плода
Системное заболевание матери Плацентарная недостаточность Неонатальная инфекция Цитомегаловирусная инфекция Токсоплазмоз Пренатальное заболевание (врожденная патология), травма |
| Генетическая патология | Семейная или врожденная карликовость
Хромосомные заболевания, поддающиеся диагностике Синдром Дауна Синдром Тернера Генетические заболевания костей (описано более 50, среди них наиболее известна ахондроплазия) Карликовость неясной этиологии Прогерия Синдром Нунана Лепрочаунизм Врожденные дефекты метаболизма Гликогенозы Цистиноз |
| Системная патология | Заболевания внутренних органов
Почечная недостаточность Легочная недостаточность Печеночная недостаточность Сердечная недостаточность Системные заболевания Воспалительные заболевания толстого кишечника Туберкулез Лечение системных заболеваний Глюкокор тикоиды (по поводу злокачественных новообразований или астмы) Эндокринная недостаточность или гиперсекреция гормонов Гипотиреоз Болезнь Кушинга Сахарный диабет |
| Гипоталамо-гипофизарная патология | Объемные процессы
Опухали гипофиза Краниофарингиомы Другие опухоли ЦНС Инфильтративные заболевания (например, саркоидоз) Травма |
| Резистентность к СТГ | Карликовость типа Ларона
Голодание Нервная анорексия Патологические формы СТГ |
Если карликовость вызывается каким-либо системным заболеванием, то оно, как правило, очевидно. Иногда карликовость может быть основным проявлением недиагностированной ранее патологии почек или толстого кишечника воспалительного происхождения.
Аналогичным образом нарушение роста может быть начальным проявлением ювенильного гипотиреоза или болезни Кушинга. При большинстве из этих заболеваний уровень СТГ и соматомедина низкий, хотя при хронической почечной недостаточности уровень СТГ может быть повышен, а уровень соматомедина С, по данным различных авторов, может широко варьировать.
Для семейной или наследственной карликовости характерны указания на малый рост в семейном анамнезе. При этом скорость роста может быть нормальной, и даже график роста с учетом роста родителей в данной популяции не отличается от нормального. При рентгенографии у детей с семейной карликовостью отмечается нормальное созревание костей, половое развитие происходит в соответствии с возрастом.
Обсуждая так называемую семейную карликовость, следует учитывать влияние окружающей среды на рост родителей ребенка. Например, считалось, что представители монголоидной расы генетически ниже ростом, чем представители европеоидной расы, но оказалось, что при улучшении питания у населения Японии сегодняшнее поколение существенно выше своих родителей, таким образом этот «генетический дефект» оказался корригированным.
Одной из важнейших причин карликовости является дефицит СТГ. В последнее время появилась возможность его коррекции. Дефицит СТГ может наблюдаться изолированно, быть лишь одним из проявлений гипофизарной недостаточности, вызываться объемными образованиями ЦНС. Иногда причину его обнаружить не удается. Он может быть полным или частичным, приводить к значительной или малозаметной задержке роста. Для дефицита СТГ характерен низкий уровень соматомедина С.
Диагноз конституциональной задержки роста обычно ставят у детей, чаще мальчиков, если рост у них немного не достигает нижней границы нормы. При этом происходит задержка полового созревания, поэтому обычно такие больные обращаются к врачу в период, когда у сверстников уже началось половое созревание и они начали бурно расти. Как правило, у детей с этой патологией нормальное половое созревание и ускорение роста происходят спустя несколько лет, и ребенок достигает нормального роста или роста близкого к норме.
У таких детей обычно наблюдается задержка созревания костей, но костный возраст соответствует их росту. Нередко и в семейном анамнезе отмечается подобная патология. Хотя конституциональную задержку роста часто считают вариантом нормы, отрицая ее эндокринный генез, некоторые исследователи полагают, что дети с подобными симптомами могут с успехом получать лечение СТГ.
Сложность нейроэндокринных механизмов регуляции роста ярко проявляется у детей с психосоциальным обеднением (депривация). У таких детей из неблагополучных семей отмечается физическая и интеллектуальная незрелость. При первичных обследованиях у них обычно выявляется недостаток СТГ. После перемещения ребенка в более здоровую обстановку с нормальным, социальным окружением эндокринные нарушения спонтанно регрессируют, возникает компенсаторное ускорение роста.
Хроническое голодание или неполноценное питание также способствуют задержке роста. В этих случаях уровень СТГ может быть нормальным или повышенным, а уровень соматомедина - низким. При улучшении питания уровень соматомедина восстанавливается, рост становится нормальным или ускоряется.
Описан ряд случаев патологических форм СТГ. У детей с этой, патологией обнаруживается карликовость, нормальный или повышенный уровень СТГ при иммунологическом анализе, но при биологической пробе выявляется сниженная активность СТГ. Уровень соматомедина С низкий, в ответ на экзогенное введение СТГ он повышается.
При карликовости Ларона уровень СТГ повышен, но выражен рецепторный или пострецепторный блок в тканях-мишенях. У детей с этой патологией отмечается карликовость, низкий уровень соматомедина С, резистентный к экзогенному СТГ. Вероятно, существуют и другие варианты нарушения функции СТГ или СТГ-рецепторов.
Распространенность
Реальную частоту случаев карликовости среди населения установить невозможно, даже если принять любые априорные критерии заболевания. Некоторые авторы предлагают называть карликовостью любые случаи, когда рост ребенка более чем на два стандартных отклонения ниже нормы, однако у родителей многих из них также отмечается малый рост, а у детей не обнаруживается никаких видимых признаков заболевания. С другой стороны, дети, которые согласно этим критериям имеют нормальный рост, могут страдать каким-либо заболеванием, после лечегшя которого рост существенно ускоряется.Среди основных потенциально излечимых причин карликовости в настоящее время гораздо чаще, чем раньше, обнаруживается дефицит СТГ. По данным одной из групп исследователей, среди детей с ростом более чем на 2-5 стандартных отклонений ниже среднего для их возраста у 5 % обнаруживается дефицит СТГ. Даже если исключить вероятность дефицита СТГ у детей более высокого роста, не вошедших в исследование, то в данной популяции частота карликовости составит не менее 1:4000.
По данным других исследователей, предполагают, что более легкие формы дефицита СТГ встречаются гораздо чаще. Недавно проведено исследование с пробным лечением СТГ детей, у которых предполагали нормальный вариант низкого роста или семейную карликовость.
Оказалось, что существенная часть из них реагирует на лечение СТГ увеличением скорости роста и концентрацией в плазме соматомедина С. Данные этого спорного по своей методике и целям исследования демонстрируют трудность установления диагноза дефицита СТГ, а также потенциальную роль лечения СТГ у детей даже без видимой гормональной патологии.
Э.П. Касаткина
Задержка роста у детей дифференциальная диагностика и лечение введение
Задержки роста у детей - состояние гетерогенное. Многие эндокринные, соматические, генетические и хромосомные заболевания сопровождаются задержкой роста. Наиболее часто отставание в росте обусловлено конституциональными особенностями роста и развития ребенка. Важнейшей клинической проблемой задержек роста у детей является дифференциальная диагностика различных вариантов нанизма с целью определения точного варианта низкорослости, прогноза заболеваний и, следовательно, выбора методов терапии.
Наиболее выраженные клинические проявления и наиболее тяжелый прогноз заболеваний имеют пациенты с соматотропной недостаточностью, составляющие не более 8-9% общего количества низкорослых детей. Долгое время эти больные были абсолютно бесперспективными в плане лечения. В настоящее время дети с дефицитом гормона роста (ГР) на фоне заместительной гормональной терапии рекомбинантным соматотропином прекрасно растут и при длительной терапии могут достичь вполне удовлетворительных параметров физического развития взрослого человека. В связи с этим, выявление среди низкорослых детей больных с соматотропной недостаточностью, то есть отбор больных для заместительной терапии ГР, является очень важной клинической задачей. Однако решение этой задачи сопряжено с большими трудностями, которые обусловлены многообразием форм нанизма и тем, что гормональные методы исследования соматотропной недостаточности довольно сложны, трудно переносятся детьми и являются дорогостоящими. Данное обстоятельство диктует необходимость напомнить педиатрам о гетерогенности нанизма у детей, представить все многообразие форм заболеваний, характеризующихся задержкой роста, дать ключевые симптомы каждого варианта заболевания, диагностические тесты, облегчающие дифференциальную диагностику нанизма и отбор больных для лечения ГР.
Классификация задержки роста
В настоящее время существует большое количество классификаций нанизма. Обобщая данные литературы и собственный опыт, мы предлагаем следующую классификацию задержки роста. На наш взгляд, данная классификация может быть использована в повседневной работе детского эндокринолога.
Таблица 1. КЛАССИФИКАЦИЯ ЗАДЕРЖКИ РОСТА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ
1. ЭНДОКРИННО-ЗАВИСИМЫЕ ВАРИАНТЫ
1.1. Соматотропная недостаточность
1.1.1. Пангипопитуитаризм 1.1.1.1. Идиопатический вариант 1.1.1.2. Органический вариант
1.1.2. Изолированный дефицит ГР 1.1.2.1. Выраженный дефицит 1.1.2.2. Частичный дефицит 1.1.2.3. Селективный дефицит (нейросекреторная дисфункция наблюдается у большинства детей с семейной низкорослостью) 1.1.2.4. Психосоциальный нанизм
1.1.3. Синдром Ларона
1.2. Дефицит тиреоидных гормонов
1.2.1. Классический вариант гипотиреоза
1.2.2. Легкий вариант гипотиреоза (доминирует клиника задержки роста)
1.3. Нарушение уровня половых гормонов
1.3.1. Гипогонадизм
1.3.2. Задержка полового развития
1.3.3. Преждевременное половое развитие (в анамнезе)
1.4. Избыток глюкокортикоидов
2. ЭНДОКРИННО-НЕЗАВИСИМЫЕ ВАРИАНТЫ
2.1. Соматогеннообусловленные
Врожденные и приобретенные хронические заболевания, сопровождающиеся:
2.1.1. гипоксией
2.1.2. анемией
2.1.3. нарушением питания и процессов всасывания
2.1.4. нарушением функции почек
2.1.5. нарушением функции печени
2.2. Патология костной системы
2.3. Генетические и хромосомные заболевания
2.3.1. Примордиальный нанизм
2.3.2. Синдром Шерешевского-Тернера
3. КОНСТИТУЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ФИЗИЧЕСКОГО РАЗВИТИЯ
3.1. Синдром позднего пубертата
3.2. Семейная низкорослость
1. ЭНДОКРИННО-ЗАВИСИМЫЕ ВАРИАНТЫ ЗАДЕРЖКИ РОСТА
Наиболее тяжелые нарушения процессов роста наблюдаются при патологии эндокринной системы. Известно, что практически все гормоны непосредственно или пермиссивно участвуют в процессах роста.
Наиболее выраженным ростовым эффектом обладает соматотропный гормон. Синтез и секреция ГР осуществляется высокоспециализированными клетками гипофиза - соматотрофами. Регулируется секреция ГР гипоталамическими структурами через рилизинг-гормоны, оказывающие стимулирующий (соматолиберин - ГРРГ) или подавляющий (соматостатин) эффект. В последние годы открыта новая физиологическая система, контролирующая пульсовую секрецию ГР - рилизинг-пептиды (ГРРП). К настоящему времени синтезирован целый спектр рилизинг-пептидов, способных усиливать секрецию ГР. Исследуется возможнось использовать эти препараты при лечении детей с задержкой роста, обусловленной соматотропной недостаточностью гипоталамического происхождения, то есть при сохранной функции соматотрофов. Секреция гипоталамических гормонов, в свою очередь, контролируется несколькими нейротрансмиттерными системами (катехоламинэргической, серотонинэргической, дофаминэргической), оказывающими стимулирующий или ингибирующий эффект.
На уровне тканей ростовой эффект ГР осуществляется специфическими пептидами - инсулиноподобными факторами роста (соматомединами). Основным местом синтеза этих пептидов является печень. Контролирует синтез соматомединов ГР. Основной точкой приложения ИФР являются эпифизы трубчатых костей, где при участии этих пептидов происходит пролиферация хондроцитов и, следовательно, осуществляется линейный рост ребенка (рис. 1).
Pис. 1. СХЕМА РЕГУЛЯЦИИ СЕКРЕЦИИ ГР
Секреция ГР подвержена суточным колебаниям и имеет пульсирующий характер. Максимально высокие пики ГР наблюдаются в ночные часы: до 70% суточного количества гормона выделяется ночью. Кроме того, ГР принимает активное участие в адаптационных реакциях организма, и, следовательно, его уровень в течение суток может изменяться и по этой причине. Так, повышение ГР наблюдается при гипогликемии и физической нагрузке. Аминокислоты, глюкагон, вазопрессин, тиреоидные и половые гормоны активно влияют на синтез и выделение ГР и во многом определяют его уровень в крови.
Основной эффект ГР - активация анаболических процессов, что реализуется в ростовой эффект, увеличение мышечной массы и усиление физической активности. Однако известно, что ГР активно влияет и на другие процессы, которые, безусловно, способствуют реализации ростового эффекта. Так, ГР повышает абсорбцию кальция и тем самым улучшает минерализацию костной ткани, активизирует процессы гликогенолиза, липолиза и транспорт глюкозы в ткани и, следовательно, усиливает энергетический обмен. Липолитический эффект ГР способствует также снижению массы тела за счет уменьшения количества подкожного и висцерального жира. Гипохолестеринэмический эффект гормона, наряду с непосредственным влиянием ГР на сократимость миокарда, оказывает существенное влияние на состояние сердечно-сосудистой системы. Хорошо известно влияние гормона роста на интеллектуальные возможности и психический статус человека: усиливается интеллектуальная активность, улучшаются память и настроение.
Тиреоидные гормоны (ТГ) в физиологических количествах оказывают значительный анаболический эффект. В отличие от эффекта ГР, тиреоидные гормоны в большей степени влияют на дифференцирование, созревание тканей и, прежде всего, костной, чем на линейный рост ребенка. В связи с этим задержки роста при дефиците ТГ характеризуются диспропорциональным развитием ребенка. В то же время ТГ, активно влияя на синтез и секрецию ГР и, следовательно, уровень ГР, ускоряют и линейный рост.
Половые гормоны (ПГ) обладают мощным анаболическим эффектом, ускоряя как линейный рост - пубертатный скачок в росте, так и дифференцировку костей скелета. Однако следует помнить, что ростовой эффект половых гормонов осуществляется лишь в присутствии ГР, уровень которого в этот период жизни под влиянием половых гормонов значительно повышается.
Инсулин играет важную роль в регуляции процессов роста, так как, с одной стороны, обеспечивает анаболические процессы энергетически, с другой - непосредственно усиливает синтез белка.
Глюкокортикоиды , активизируя процессы глюконеогенеза, оказывают выраженный катаболический эффект. Отрицательное влияние на процессы роста кортизол оказывает и по той причине, что активно тормозит секрецию ГР.
Минералокортикоиды и тиреокальциотонин непосредственно не участвуют в процессах роста, однако, усиливая процессы концентрации калия в клетке (минералокортикоиды) и оссификацию костной ткани (тиреокальциотонин). безусловно, улучшают ростовой эффект анаболических гормонов.
В период внутриутробной жизни значительный ростовой эффект, наряду с ГР и ТГ. оказывает хорионический соматомамотропин (плацентарный лактоген). Именно этот гормон в период внутриутробной жизни, в отсутствие основных анаболических гормонов (врожденный гипотиреоз, соматотропная недостаточность), обеспечивают нормальный рост плода.
Итак, совместное действие вышеперечисленных гормонов осуществляет нормальные процессы роста и развития. В то же время на каждом этапе жизни ребенка какой-либо из анаболических гормонов проявляет особенно высокую активность. Так в первые годы жизни высок уровень ТГ. Именно на этом этапе ТГ обеспечивают окончательное созревание органов и систем и, прежде всего, ЦНС. В то же время высокий уровень ТГ активно стимулирует секрецию ГР, то есть оказывает выраженный ростовой эффект.
После 3-4-х лет жизни и до наступления пубертата превалируют процессы линейного роста. Подобный эффект обеспечивается в основном анаболическим действием ГР. На этом этапе жизни темпы роста составляют 5-6 см в год.
На фоне пубертатного периода повышается уровень половых гормонов и в ответ на это - уровень ГР, что способствует ускоренному росту подростка (до 10-15 см в год). В то же время половые гормоны ускоряют процессы дифференцирования костей скелета, в результате чего происходит слияние эпифизарных щелей и прекращается рост человека. Во многом окончательный рост взрослого человека определяется сроками начала и продолжительностью пубертатного периода. Сроки начала и характер течения пубертата генетически детерминированы.
Таким образом, задержка роста и отставание "костного" возраста являются симптомами многих эндокринных заболеваний, для которых характерен дефицит анаболических или избыток катаболических гормонов.
Соматотропная недостаточность у детей характеризуется наиболее выраженной задержкой роста. Частота этого варианта нанизма, по данным разных авторов, составляет от 1:10000 до 1:15000. Дефицит ГР может быть результатом повреждения гипоталамических или гипофизарных структур. У части пациентов клиника соматотропной недостаточности, при нормальном уровне гормона роста в крови, может быть обусловлена нарушением периферической чувствительности к действию гормона в результате патологии рецепторов или, возможно, синтеза биологически неактивного ГР. Соматотропная недостаточность довольно часто сочетается с выпадением других тройных гормонов - пангипопитуитаризм. Различают идиопатический и органический варианты заболевания. Идиопатический вариант заболевания встречается значительно чаще, однако в последние годы, в связи с совершенствованием диагностической техники, все чаще появляется возможность выявить истинную природу заболевания. Так, использование методов КТ или МРТ позволяет обнаружить опухоли и дефекты развития гипоталамо-гипофизарной системы и отнести подобных больных в разряд органического варианта заболевания. Совершенствование генетических методов исследования позволяет выявить патологию гена ГР и, таким образом, уточнить причину соматотропной недостаточности.
Итак, при идиопатическом варианте пангипопитуитаризма признаков органического повреждения ЦНС нет, патологический процесс, как правило, формируется на уровне гипоталамических структур. У мальчиков заболевание встречается в 2-4 раза чаще, чем у девочек.
Клиническая картина заболевания обусловлена дефицитом тройных гормонов и нарушением в силу этого функции эндокринных желез. При этом доминируют симптомы дефицита ГР, то есть имеет место выраженная пропорциональная задержка роста. При отсутствии лечения рост взрослых больных не превышает 120 см у женщин и 130 у мужчин. При рождении и в первые месяцы жизни дети с соматотропной недостаточностью поданным физического развития практически не отличаются от здоровых детей. Задержка роста становится заметной на
втором году жизни. Постепенно темпы роста ухудшаются, и после 4-х лет жизни дети прибавляют в год не более 2-3-х см. "Костный" возраст значительно отстает от хронологического (более чем на 2 года).
Помимо задержки роста, у детей с дефицитом ГР имеет место склонность к гипогликемическим состояниям (снижены процессы гликогенолиза). Гипогликемия у некоторых детей может быть первым признаком заболевания и нередко выявляется уже в период новорожденности.
Дефицит тиреотропного гормона у больных с пангипопитуитаризмом является причиной вторичного врожденного гипотиреоза, что определяет целый комплекс характерных симптомов: психическая вялость, сухость кожных покровов, брадикардия, гипотония, запоры, позднее появление и поздняя смена зубов. Интеллект страдает в меньшей степени, чем при первичном врожденном гипотиреозе. Это обусловлено тем, что щитовидная железа при вторичном гипотиреозе не повреждена и способна нормально функционировать. Роль стимулятора функции щитовидной железы в период внутриутробной жизни берет на себя хориогонин. В этих условиях щитовидная железа плода внутриутробно синтезирует достаточное количество тиреоидных гормонов для созревания ЦНС. В постнатальном периоде жизни выраженный дефицит ТГ у больных с соматотропной недостаточностью ухудшает процессы роста и дифференцировки костей скелета.
Дефицит гонадотропных гормонов (ГТГ) является причиной развития гипогонадизма. У части мальчиков с пангипопитуитаризмом уже при рождении имеются признаки внутриутробного дефицита ГТГ (крипторхизм и микрофалус). В дальнейшем у всех больных выявляются симптомы тяжелого гипогонадизма; вторичные половые признаки отсутствуют, зоны роста остаются открытыми. Выраженный дефицит половых гормонов и отсутствие вследствие этого пубертатного скачка в росте у подобных детей еще более усугубляют задержку роста.
У большинства больных с пангипопитуитаризмом имеют место дефицит АКТГ и гипокортицизм, однако симптомы гипокортицизма у больных, как правило, не выявляются. Лишь на фоне терапии тиреоидными и анаболическими препаратами, повышающими активность метаболических процессов, потребность в глюкокортикоидах возрастает и могут выявляться симптомы надпочечниковой недостаточности, чаще в ответ на стрессовую ситуацию.
У взрослых пациентов с врожденной соматотропной недостаточностью, помимо задержки роста, имеют место ожирение с абдоминальным типом распределения жира, снижение мышечной массы тела, остеопороз, гипрехолестеринемия и ранний атеросклероз, низкий уровень физической и интеллектуальной активности. Все это в значительной степени ухудшает качество жизни больных.
При органическом варианте может иметь место повреждение гипоталамо-гипофизарной системы вследствие врожденных дефектов (аплазия или гипоплазияб септо-оптическая дисплазия, синдром пустого турецкого седла, аневризма) или деструктивных повреждений. Однако наиболее часто у таких больных выявляется врожденная опухоль - краниофарингеома. Помимо задержки роста, у больных с органическим вариантом соматотропной недостаточности может иметь место выраженная неврологическая симптоматика, признаки повышения внутричерепного давления, ограничение полей зрения. По мере прогрессирования процесса и выпадения других тройных гормонов появляются симптомы гипотиреоза, гипокортицизма, гипогонадизма. Характерен для данного заболевания несахарный диабет, иногда транзиторный.
При изолированном дефиците ГР другие тройные гормоны выделяются в нормальных количествах, в связи с чем наблюдается более благоприятное течение заболевания: рост взрослых больных несколько выше (у женщин - 125 см, у мужчин - 145 см), симптомов гипотиреоза нет, половое созревание наступает обычно на 2-4 года позже, но протекает нормально, больные, как правило, фертильны. "Костный" возраст отстает от хронологического, но дифференцировка костей скелета нарушается в меньшей степени, чем при пангипопитуитаризме. По окончании пубертатного периода зоны роста у больных закрываются.
В настоящее время известны еще три варианта изолированного дефицита СТГ:
Частичный дефицит ГР встречается примерно у 10% больных с изолированным дефицитом ГР. Этот вариант заболевания характеризуется неполным выпадением ГР и более легким течением заболевания.
Селективный вариант заболевания характеризуется нарушением регуляции синтеза ГР из-за нейросекреторной дисфункции. При этом чаще нарушается лишь спонтанная секреция ГР. Однако возможны и другие варианты: снижение спонтанной и стимулированной (на одной из проб) секреции ГР, или при нормальном уровне спонтанной секреции снижение (на одной из проб) стимулированной секреции ГР. По нашим наблюдениям, селективный вариант изолированного дефицита ГР имеет место у большинства детей с семейной низкорослостью.
Психосоциальный нанизм может иметь место у детей из неблагополучных семей. У подобных детей развивается выраженная задержка роста, "костного" возраста, психического развития, доказано наличие дефицита ГР. При изменении условий жизни детей уровень ГР самостоятельно восстанавливается, дети начинают расти, однако отставание интеллектуального развития, как правило, сохраняется в течение всей жизни.
Синдром Ларона обусловлен нарушением чувствительности рецепторов к ГР. Клиническая картина у больных с подобным синдромом идентична клинической картине изолированного дефицита ГР. Взрослые больные с этим синдромом редко достигают роста 130 см. В то же время уровень ГР (базальный и стимулированный) у больных обычно превышает нормальные показатели, достигая в отдельных случаях 50-100 нг/мл. Отсутствие эффекта ГР объясняют снижением уровня соматомединов (прежде всего ИФР1). синтез которых не повышается при введении экзогенного ГР. Описаны семейные случаи заболевания, часто в этих семьях регистрируются кровные браки.
Помимо дефицита ГР (или нарушения механизма его действия), выраженная задержка роста может быть обусловлена дефицитом других анаболических гормонов: тиреоидных, половых.
Для подавляющего большинства больных врожденным гипотиреозом характерна выраженная задержка роста и "костного" возраста. Однако, в отличие от пациентов с соматотропной недостаточностью, у данной группы больных имеет место диспропорциональная задержка роста и другие характерные клинические симптомы основного заболевания, позволяющие без труда установить причину задержки роста.
Сложность при дифференциальной диагностике этих состояний может возникнуть лишь в том случае, когда у больного с легким вариантом первичного врожденного гипотиреоза имеет место пропорциональная задержка роста и "костного" возраста (моносимптомный вариант заболевания) и нет других симптомов врожденного гипотиреоза. Особенности гормонального профиля этих заболеваний позволяют без труда установить правильный диагноз: повышение уровня ТТГ и нормальный, на фоне стимуляции, уровень ГР (после насыщения тиреоидными гормонами) позволяет исключить у больного дефицит соматотропного гормона как причину задержки роста и установить диагноз первичного гипотиреоза (моносимптомный вариант).
Для больных с гипогонадизмом и задержкой полового созревания также характерна задержка роста и "костного" возраста. Однако эти симптомы начинают обращать на себя внимание лишь в подростковом возрасте. В детстве темпы роста и "костный" возраст, как правило, соответствуют хронологическому.
Выраженная задержка роста как результат преждевременного слияния эпифизарных щелей всегда имеет место у больных с преждевременным половым развитием любой этиологии.
Высокий уровень глюкокортикоидов (синдром Иценко-Кушинга, длительный прием глюкокортикоидных препаратов), обладающих катаболическим эффектом, также может быть причиной задержки роста у детей.
Диагностика подобных вариантов задержки роста нетрудна, так как на первый план в клинической картине выступают характерные симптомы основного заболевания.
Задержка роста может быть обусловлена двумя принципиально разными проблемами. Первая - когда ребенок отстает в росте в силу имеющегося заболевания. Тогда необходимо лечение, которое, вполне возможно, действительно позволит ему и подрасти, и сохранить здоровье. Какие же из этих факторов влияют на рост? Инфекционные заболевания, пороки сердца, хронические заболевания костей и т. д. вызывают многообразные нарушения в организме и задерживают его рост.
Особенно большое влияние оказывают заболевания желез внутренней секреции, таких, как гипофиз, щитовидная железа, надпочечники. Именно поэтому отставание в росте должно служить поводом для обращения к эндокринологу. Наиболее тяжелые нарушения процессов роста наблюдаются при патологии эндокринной системы. Известно, что практически все гормоны непосредственно или пермиссивно участвуют в процессах роста.
Рост человека запрограмирован генетически. Он осуществляется за счет соматотропина. Cоматотропный гормон (СТГ, cоматотропин, соматропин, гормон роста) - один из гормонов передней доли гипофиза. По строению является пептидным гормоном. Гормоном роста он называется за то, что у детей и подростков, а также молодых людей с ещё не закрывшимися зонами роста в костях он вызывает выраженное ускорение линейного (в длину) роста, в основном за счет роста длинных трубчатых костей конечностей.
Секреция соматотропина постепенно понижается с возрастом. Она минимальна у пожилых и стариков, максимальна у подростков в период интенсивного линейного роста и полового созревания. У взрослых патологическое повышение уровня соматотропина или длительное введение экзогенного соматотропина в дозах, характерных для растущего организма, приводит к утолщению костей и огрублению черт лица, увеличению размеров языка - так называемому акромегалоидному строению скелета.
Если секреция этого гормона прекращается раньше времени, то рост останавливается. Это может быть по разным причинам: травмы. болезни и др.
Задержка роста (нанизм), обусловленная дефицитом соматотропного гормона - одна из актуальных проблем всего общества. Заболевание проявляется в существенном замедлении физического развития, в результате дети, не получающие соответствующего лечения, с годами не могут достичь обычного среднего роста взрослого человека и обречены всю жизнь оставаться маленькими, по сути - инвалидами.
На самом деле нанизм - это огромное несчастье для людей, лишенных гормона роста. Обычные люди растут все детство и юность. Гормон роста у них вырабатывается и позднее, но в меньших количествах.
Но поддерживать гормонотерапию затем необходимо всю оставшуюся жизнь. Прекращать нельзя, потому что гормон роста отвечает и за работу сердца, за рост и формирование мозга, за сердечную деятельность, за костную плотность, за силу мышц, за жизненную силу, наконец. Очень важно выявить заболевание в раннем возрасте, в этом случае возможно своевременное проведение необходимых терапевтических мероприятий.
Вторая проблема роста - когда человек здоров, но просто недоволен своим ростом, ему хочется быть повыше. В этом случае надо внимательно проанализировать его образ жизни, и в зависимости от результатов дать какие-то советы. Но ни о каких медицинских препаратах в подобном случае речи идти не должно - от чего лечить, если человек здоров?
Итак, низкий рост - не всегда патология. Самой распространенной формой задержки роста (около 75%) является конституционная, которая в свою очередь разделяется на 3 типа:
- конституционная низкорослость: у родителей низкого роста - низкого роста ребенок;
- конституционная задержка роста: до периода полового созревания ребенок растет медленно, а затем резко догоняет в росте своих одногодков и даже может перерасти их;
- смешанная форма: самая распространенная.
Можно ребенку с задержкой роста вырасти? Поддержанию нормального темпа роста чрезвычайно способствует правильное и здоровое питание, обеспечение нужным количеством витаминов и минералов, достаточный сон и регулярные физические упражнения. Дети, которые плохо едят, обычно немного отстают по росту от своих сверстников, хотя здесь намного важнее качество, чем количество пищи. Родители также должны сознавать, что рост их ребенка в большой степени генетически запрограммирован. И если ребенок "запрограммирован" на низкий рост, бесполезно впихивать в него большую, чем ему необходимо, порцию еды или витаминов, это не поможет.
Очень важна при задержке роста физическая активность, когда специальными упражнениями стимулируется работа зон роста. Вообще, современные дети относительно мало двигаются. Большей популярностью среди них пользуются не санки, велосипед или мяч, а телевизор или компьютер. Причем, уменьшение двигательной активности, как и количества чистого воздуха, не способствует высокому росту. Сегодня существуют различные методы увеличения роста от простых гимнастических упражнений до мощнейших комплексов растяжения. Те же, кто всерьез берется за проверенные методы, уже через 2-3 месяца получают потрясающие результаты.
"Задержка роста" и другие статьи из раздела