Перевод Л. Бредневой

Ежегодно обновляемое пособие представлено авторами на Зальцбургском международном медицинском семинаре «Инфекционные заболевания», основанном Американско-австрийским фондом при финансовой поддержке Института «Открытое общество» (Фонда Джорджа Сороса) и содействии правительства Австрии в 1993 г. Вашему вниманию предлагается дополненное и переработанное издание 2008 г. Пособие отличает исключительно ясное, четкое изложение основ антимикробной терапии, ее современного состояния.

Использование материалов пособия и их публикация разрешены авторами.

Доктор Робертс – профессор Вейл-Корнеллского медицинского университета, адъюнкт-профессор Рокфеллеровского университета, практикующий врач Нью-Йоркского пресвитерианского госпиталя и Мемориального госпиталя для лечения больных раком и сопредельными заболеваниями (Нью-Йорк).

Последипломное образование и медицинскую степень доктор Робертc получил в Дормутском колледже и Темплском университете на медицинском факультете. Закончив резидентуру по внутренним болезням, два года служил в военном исследовательском институте Волтера Рида. Затем работал в качестве приглашенного исследователя и доцента в лаборатории клеточной физиологии и иммунологии Рокфеллеровского университета, после чего стал штатным сотрудником Корнеллского университета.

Последние 35 лет доктор Робертс заведует кафедрой инфекционных заболеваний, является действующим Президентом медицины, директором и деканом филиалов Корнеллского медицинского центра.

Нью-Йоркский госпиталь наградил доктора Робертса за обучение персонала в 1981 г., а в 1983-1984, 1995-1996, 1998-1999 гг. он признан студентами второго года обучения одним из наиболее уважаемых преподавателей в медицинском колледже Корнеллского университета. Пять лет был директором курса патологической физиологии у студентов второго года обучения.

Доктор Робертс – автор более 140 статей по инфекционной патологии, 30 глав книг и редактор 2 учебников. Круг его интересов включает вопросы молекулярной эпидемиологии полирезистентных грамположительных микроорганизмов, в частности ванкомицинрезистентный Enterococcus faecium, метициллинрезистентный Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis, пенициллинрезистентный Streptococcus pneumoniae.

Доктор Робертс входит в редколлегии различных медицинских журналов, является членом различных профессиональных организаций, включая общество докторов Американских колледжей и общества инфекционистов Америки.

Доктор Барри Хартман получил степень доктора медицины на медицинском факультете Государственного медицинского центра Херши и Медицинского центра Корнеллского университета (штат Пенсильвания).

Свои главные исследования доктор Хартман провел до 1985 г. в лаборатории Александра Томаша (Рокфеллеровский университет, Нью-Йорк), изучая механизм метициллинрезистентного Staphylococcus aureus. Барри Хартман оставил лабораторию для продолжения клинической практики и преподавательской деятельности.

Доктор Хартман в настоящее время является практикующим профессором Вейл-Корнеллского медицинского колледжа и практикующим врачом Нью-Йоркского пресвитерианского госпиталя в области внутренних и инфекционных заболеваний. Он получил несколько наград за преподавательскую деятельность. Круг его профессиональных интересов – антибиотики и резистентность к ним, хирургические инфекции, эндокардит, СПИД.

Свойства идеального антимикробного препарата

1. Селективная активность.

2. Бактерицидность.

3. Способность не вызывать значительную резистентность.

4. Соответствие терапевтическому ряду пенициллины/аминогликозиды.

5. Отсутствие токсичности.

6. Наличие постоянной антибактериальной активности – «срок хранения».

7. Низкая стоимость.

8. Удобство применения, per os однократно в день.

Факторы, влияющие на выбор антимикробного препарата

1. Контроль за чувствительностью микроорганизма к антибиотикам (АБ).

2. Токсичность АБ: нет препаратов полностью безопасных; дополнительная токсичность.

3. Возраст и масса тела пациентов. Женщинам в период беременности и детям противопоказаны тетрациклины, сульфаниламиды, хлорамфеникол, фторхинолоны; пациентам пожилого возраста (с заболеваниями почек) – ванкомицин, аминогликозиды.

4. При осложнении инфекционных заболеваний бактериальным шоком показано внутривенное введение высоких доз АБ широкого спектра действия.

5. Анатомическая локализация инфекции – проникновение в спинномозговую жидкость.

6. Сопутствующие заболевания печени и почек (метаболизм или экскреция АБ).

7. Антибактериальная специфичность препаратов.

8. Бактерицидная активность препаратов: «скомпрометированный хозяин», сердечные клапаны, остеомиелит, менингит.

9. Экскреция препаратов: экскреция нафциллина происходит в печени в отличие от пенициллина, экскреция которого происходит в почках. Хлорамфеникол метаболизируется в печени путем конъюгации, поэтому его нельзя назначать новорожденным.

10. Взаимодействие препаратов.

11. Генетические факторы.

Противопоказаны:

При дефиците глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (гемолизе) – сульфаниламиды, нитрофураны, хлорохин/примахин;

При нарушении ацетилирования (внезапном или постепенном) – изониазид.

12. Согласие пациента.

13. Стоимость препарата.

Причины неудач применения антибактериальной терапии

1. Неправильный диагноз.

2. Резистентность микроорганизма к АБ.

3. Необычная иммунная защита.

5. Ограниченные инфекции.

6. Инородное тело.

Ошибки в применении антибактериальной терапии
Поликлиническая практика

1. АБ – наиболее часто назначаемые препараты (15% случаев).

2. 60% пациентов с простудой, вирусными заболеваниями получают антибактериальную терапию (обычно пенициллин, тетрациклин или макролиды).

3. Каждый четвертый гражданин США принимает АБ 1 раз в год (при этом в 90% случаев АБ не назначены врачом).

Госпитальная практика

1. Каждый третий пациент получает АБ:

45% – один препарат;

20% – два препарата;

5% – четыре препарата (отделения интенсивной терапии).

2. Обосновано назначение лишь трети лекарственных средств (ЛС; успокоительные, слабительные).

3. 2/3 пациентов либо не нуждаются в антибактериальной терапии, либо получают неадекватную дозировку препарата.
Недостатки антибактериальной терапии

1. Несвоевременная идентификация возбудителя: эмпирическое назначение аминогликозидов может препятствовать обнаружению культур микобактерий.

2. Побочные реакции.

3. Микробная резистентность.

4. Возникновение госпитальных суперинфекций при одновременном использовании четырех АБ (отделения интенсивной терапии).

5. Высокая стоимость антибактериального лечения:

Затраты на разработку ЛС в США в 2002 г. составили 403 млн долларов; в 2006 г. – 1 млрд долларов;

В 2006 г. продажи рецептурных препаратов в мире составили 602 млрд долларов; в США – 252 млрд долларов;

Нью-Йоркский пресвитерианский госпиталь в 2006 г. насчитывал 2 400 коек (both campuses), при этом расходы на приобретение всех ЛС составили 125 млн долларов, на приобретение АБ – 20 млн долларов (16%).

Механизмы действия антибактериальных препаратов
1. Ингибирование биосинтеза фолиевой кислоты:

Пириметамин;

Сульфаниламиды;

Триметоприм.
2. Ингибирование синтеза белка:

Аминогликозиды;

Хлорамфеникол;

Клиндамицин;

Эритромицин и пролонгированные макролиды;

Тетрациклины;

Синерцид-квинпристин-дальфопристин;

Линезолид.
3. Влияние на клеточную мембану:

Амфотерицин В;

Нистатин;

Полимиксин;

Имидазолы;

Триазолы;

Даптомицин.
4. Ингибирование синтеза клеточной стенки:

β-лактамы:

Пенициллины;

Цефалоспорины;

Карбапенемы (имепинем);

Монобактамы (азтреонам);

Ванкомицин.
5. Ингибирование ДНК-полимеразы:

Фторхинолоны.
6. РНК-синтез:

Рифампицин.

Определение чувствительности АБ

1. Диско-диффузная техника (Кирби – Майера метод):

Автоматизированные системы «Микроскан» или «Витек».

2. Микробная ингибирующая концентрация/микробная поддерживающая концентрация:

Метод разведения в бульоне/агаре;

Титрационный микропланшет – 2 разведения;

Е-тест.
Определение концентрации АБ

1. Сывороточный бактерицидный тест (Shchicter).

2. Радиоиммуноферментный (РИФ) тест.

3. Энзимный (ELISA, EMIT) тест.

4. Хроматографический (GLS, HPLC) тест.

Механизмы резистентности микроорганизмов

1. Изменение мишени действия ЛС (центра связывания) – приобретенная невосприимчивость.

2. Влияние на транспорт АБ в бактериальную клетку (проникающий барьер) или повышенное выведение из клетки (например тетрациклина).

3. Инактивация или детоксикация АБ в промежуточной среде.

4. Блокирование реакций или метаболической чувствительности к АБ.

5. Создание неблагоприятных условий для метаболизма АБ.

6. Избыточный синтез ферментов.

7. Метаболический антагонизм.

Примеры резистентных микроорганизмов

1. Ампициллинрезистентный Haemophilus influenzae – β-лактамазы, внутренняя резистентность.

2. Пенициллинрезистентная Neisseria gonorreae – β-лактамазы, внутренняя резистентность.

3. Обширный спектр β-лактамаз, продуцируемых Klebsiella pneumoniae.

4. Метициллинрезистентный Staphylococcus aureus, внутренняя резистентность.

5. Пенициллинполирезистентный Streptococcus pneumoniae, внутренняя резистентность.

6. Ванкомицинполирезистентные энтерококки и стафилококки.

Фармакологические особенности АБ
I. Распределение:

Низкая концентрация в цереброспинальной жидкости:

Бензатин пенициллин – эффективны максимальные парентеральные дозы;

Макролиды;

Клиндамицин;

Цефалоспорины (І и ІІ поколения);

Аминогликозиды;

Тетрациклины;

Фторхинолоны – максимальные дозы позволяют достичь достаточной концентрации.

II. Метаболизм – экскреция:

А. Печень:

1. Нафциллин.

2. Макролиды.

3. Клиндамицин.

4. Хлорамфеникол.

5. Тетрациклины/тигециклин.

6. Сульфаниламиды.

7. Фторхинолоны.

8. Линезолид.

9. Дальфопристин/квинпристин (синерцид).

Б. Почки:

1. Пенициллины (нафциллин).

2. Ванкомицин.

3. Цефалоспорины (цефперазон, цефтриаксон).

4. Аминогликозиды.

5. Сульфаниламиды.

6. Липопептид/даптомицин.

7. Полимиксины.

III. Побочные реакции:

1. Местные реакции при пероральном, парентеральном, внутриоболочечном введении:

Гиперчувствительные реакции – β-лактамазы:

Немедленный тип (IgE);

Замедленный тип (IgG);

Эозинофилия.

2. Зависящие от дозы: токсическое воздействие на почки, ЦНС, костный мозг.

3. Иммунологические: повреждение оболочек эритроцитов и лейкоцитов (пенициллин).

4. Приготовление ЛС:

Na соль вместо К соли (1,6 милиэкв K/1 МЕ пенициллина – 4,2 милиэкв Na/г);

Арбенициллин/тикарцилин: консервант (парабен), лактоза;

Синдром Фанкони – при приеме тетрациклина с истекшим сроком годности.

5. Повышение температуры тела вызывает любой из АБ.

6. Взаимодействие препаратов.

7. Идиосинкразия.

Антибактериальная профилактика
1. Принципы антибактериальной профилактики:

Частое развитие инфекций после воздействия микроорганизмов;

Инфекция, вызванная одним микроорганизмом;

Наличие эффективных нетоксичных антибиотиков;

Короткий курс приема.
2. Единственный возбудитель – короткий курс профилактики:

Неонатальная офтальмия;

Бактериальный менингит;

Заболевания, передающиеся половым путем;

Инфекционный эндокардит.
3. Единственный возбудитель – длительный курс профилактики:

Острая ревматическая атака;

Туберкулез;

Путешествия в эндемические районы;

Неонатальная инфекция, вызванная Streptococcus B;

Пневмоцистоз;

После спленэктомии.
4. Множественные возбудители – длительный курс профилактики:

Рецидивирующие урологические инфекции;

Рецидивирующие респираторные инфекции;

Грамотрицательный сепсис у пациентов с нейтропенией;

Пациенты после трансплантации органов с вирусными/грибковыми поражениями.
5. Множественные возбудители – короткий курс профилактики:

A. Предоперационная профилактика:

Кардиологическая хирургия;

Сосудистая хирургия;

Ортопедическая хирургия;

Отоларингологическая хирургия;

Гастроинтестинальная хирургия;

Урологическая хирургия;

Акушерство и гинекология.

Б. Взгляд на профилактику перед хирургическим вмешательством:

Неотъемлемый риск развития инфекции в операционной ране;

Логическое обоснование профилактики;

Выбор момента времени и продолжительности применения антибактериальных препаратов;

Выбор антибактериального препарата.

Пенициллины
I. Натуральные пенициллины:

Пенициллин G* – растворимый кристаллин, растворимый прокаин, бензатин, феноксиэтил;

Пенициллин V* – феноксиметил пенициллин.
II. Полусинтетические пенициллиназорезистентные пенициллины:

Метициллин, нафциллин, оксациллин*;

Диклоксациллин*, клоксациллин.
III. Аминопенициллины:

Ампициллин (IV), амоксициллин*.
IV. Карбоксипенициллины:

Карбенициллин, тикарциллин.
V. Уреидопенициллины:

Пиперациллин.
VI. Комбинация ингибиторов β-лактамаз:

Ампициллин+сульбактам (Уназин)* – парентерально;

Амоксициллин+клавуланат* – перорально;

Тикарциллин+клавулановая кислота (Тиментин) – парентерально;

Пиперациллин+тазобактам (Зосин)* – парентерально.

Пенициллиназочувствительные пенициллины – узкий спектр действия:

Водный пенициллин G* (кристаллин, бензилпенициллин) – Пфизерпен;

Бензилпенициллин G прокаин – Пфизерпен, Кристициллин;

Бензилпенициллин G бензатин – Бициллин-LA, Пермапен;

Фенитициллин пенициллин (феноксиэтил) – Максипен, Синтициллин;

Пенициллин V калиевая соль* (феноксиметил) – Компоциллин-VK, V-Циллин К.

1. Грамположительные кокки (стрептококки группы А, Viridans Streptococci, пневмококки, менингококки, гонококки).

2. Грамположительные бактерии (Listeria, дифтероиды, Clostridia, Anthrax).

3. Грамотрицательные бактерии (Pasteurella multocida, Streptobacillus monilifomis, не продуцирующие β-лактамазы бактероиды).

4. Спирохеты.

5. Actinomyces israeli.

Пенициллиназорезистентные пенициллины – ограниченный спектр:

Нафтициллин натриевый (Унипен);

Оксациллин натриевый* (Простафлин,Бактоцил);

Клоксациллин натриевый (Тегопен);

Диклоксациллин натриевый* (Динапен, Верациллин).

Антимикробный спектр действия:

Грамположительные кокки (Staphylococcus aureus, стрептококки группы А, пневмококки).

Пенициллины, активные в отношении грамотрицательных бактерий:
1. Аминопенициллины:

Ампициллин:

Безводные формы (Омнипен, Пенбритин);

Натриевые соли (Полициллин-N);

Тригидрат (Полициллин-N);

Амоксициллин* (Лароцин).
2. Карбоксипенициллины:

Карбенициллин инданил натриевый (Геоциллин);

Тикарциллин (Тикар).
3. Уреидопенициллины:

Пиперациллин (Пипрацил).

Антимикробный спектр активности:
Ампициллин:

1. Грамположительные кокки (стрептококки группы А, пневмококки, энтерококки).

2. Грамотрицательные кокки (менингококки, гонококки).

3. Грамположительные бактерии (Listeria).

4. Грамотрицательные бактерии (E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella, кроме S. typhosa, Shigella, H. influenzae).

5. Спирохеты (Borrelia burgdorferi, T. Pallidum).

Тикарциллин:

1. Грамотрицательные бактерии (E. coli, Enterobacter, Proteus, Pseudomonas).

Уреидопенициллины*:

1. In vitro: высокоактивны в отношении семейства Enterobacteriaceae, включая Klebsiella, Serratia, Salmonella, Pseudomonas, B. fragilis, Enterococcus.

2. Фармакокинетика: период полураспада составляет 50-60 мин, высокий уровень содержания в желчи, выведение с мочой.

3. Преимущества: широкий спектр действия; чувствительны по отношению к ампициллину, карбенициллину и цефалотинрезистентным штаммам; отсутствие нефротоксичности; мононатриевая соль.

4. Недостатки: чувствительны к β-лактамазам S. аureus, E. coli, Klebsiella.

Ввиду непредвиденной резистентности в отношении колоний Pseudomonas (20%) не могут быть использованы в качестве монотерапии.

Комбинации ингибиторов β-лактамаз:

1. In vitro: спектр активности больше чем у амоксициллина, ампициллина, тикарциллина или пиперациллина, против микробов, продуцирующих специфические β-лактамазы (S. аureus, H. influenzae, гонококка, Klebsiella, Moraxella, бактероиды).

2. Имеют минимальную антибактериальную активность (сульбактам обладает активностью в отношении Acinetobacter).

3. Соотношение в сыворотке ампициллина/сульбактама (приблизительно 9:1) необходимо для оптимального подавления лактамаз, необходимый уровень не достигается в цереброспинальной жидкости из-за разницы проникновения в спинномозговую жидкость.

Антипсевдомональные пенициллины
ТИКАРЦИЛЛИН ПИПЕРАЦИЛЛИН

карбенициллин
тикарциллин+клавулановая кислота
пиперацилин+тазобактам*

Цефалоспорины
(β-лактамы и дигидротиазиновое кольцо; табл.1)
Первое поколение:

Парентеральные:

Цефалотин (Кефлин);

Цефазолин* (Анцеф);

Цефрадин (Велозеф).

Пероральные:

Цефалексин* (Кефлекс);

Цефадроксил* (Дурацеф);

Цефрадин (Велозеф).

Второе поколение:

Цефаклор* (Цеклор);

Цефлокситин* (Мефоксин);

Цефуроксим* (Зинацеф);

Цефотетан (Цефотан);

Цефпрозил* (Цефзил);

Цефдинир (Омницеф);

Цефуроксим акситил* (Цефтин);

Цефиксим (Супракс);

Лоракарбеф (Ларадид);

Цефподоксим* (Вантин);

Цефдиторен (Спектрацеф).

Третье поколение. Особенности: возросла резистентность к β-лактамазам, увеличилось время полураспада, повысился уровень содержания в крови, проникновения в спинномозговую жидкость, активность по отношению к Pseudomonas aeruginosa:

Цефотаксим (Клафоран) в педиатрическом формуляре;

Цефтриаксон* (Роцефин);

Цефтризоксим (Цефизокс);

Цефтазидим* (Фортаз);

Цефтибутен* (Седакс).

Четвертое поколение:

Цефепим* (Максипим).

Молекулярная структура третьего поколения цефалоспоринов:

Позиция 1 – увеличение активности в отношении гонококков.

Позиция 3 – ответственна за развитие кровотечений, дисульфурановых реакций.

Позиция 7 – увеличивает круг стабильности и резистентности к β-лактамам, период полураспада, уменьшает активность в отношении грамположительных бактерий.

Второе поколение цефалоспоринов:

Группа А (H. influenzae):

Цефуроксим*.

Группа В (анаэробы):

Цефокситин*;

Цефотетан.

Третье поколение цефалоспоринов:

Воздействующие на кишечную флору:

Цефтриаксон*;

Цефотаксим*;

Цефтизоксим.

Воздействующие на псевдомонаду:

Цефтазидим*.
Четвертое поколение цефалоспоринов:

Цефепим*.

Показания к назначению цефалоспоринов третьего поколения:

Респираторные, кардиологические, кишечные, урогинекологические инфекции, инфекции мягких тканей, вызванные:

Грамотрицательными микроорганизмами, резистентными к доступным в настоящее время АБ;

Грамотрицательными микроорганизмами, чувствительными к аминогликозидам у пациентов со сниженной функцией почек;

Грамотрицательный бактериальный менингит;

Цефтриаксон – при эндокардите, вызванном Streptococcus viridans;

Цефтриаксон – при поражении ЦНС при болезни Лайма.

Уникальные особенности цефалоспоринов третьего поколения:

Активны в отношении грамотрицательной кишечной палочки:

β-лактамная резистентность;

Обладают бактерицидным действием;

Высоко активны по отношению к чувствительным грамотрицательным бактериям (гонококкам);

Активны по отношению к полирезистентным грамотрицательным бактериям;

Активны в отношении Pseudomonas aeruginosa (цефразидим, цефепим);

Проникают в спинномозговую жидкость;

Имеют удлиненный период полураспада.

Недостатки:

1. Стоимость.

2. Ограниченная грамположительная активность.

3. Дисульфурановые реакции и кровотечения, связанные с метилтиотетразол-цепочкой в третьей позиции (цефоперазон).

4. Диарея, псевдомембранозный колит.

5. Суперинфицирование энтерококками+ кандидой.

6. Возникающая резистентность.

Индивидуальные особенности:

1. Активность в отношении Pseudomonas aeruginosa (цефоперазон, цефепим).

2. Увеличенное время полураспада (цефтриаксон).

3. Печеночный клиренс (цефтриаксон).

4. ЦНС – поражения при инфекции Лайма (цефтриаксон).

Карбапенемы

Тиенамицин – нестабилен.

Имипенем* – быстро метаболизируется, не активен в моче, оказывает токсическое действие на почки.

Примаксим* = имипенем+циластатин (ингибитор дегидропептидазы) – комбинация делает возможным повышение активности в моче.
Верное назначение («магическая пуля») – активен в отношении:

Грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов;

Анаэробов (широчайший спектр действия для любых парентеральных микробов);

Резистентных микроорганизмов – метициллинрезистентного S. aureus (MRSA), метициллинрезистентного S. epidermidis (MRSE), Pseudomonas maltophilia, Pseudomonas сepacia.

Доза: 500 мг каждые 6 ч внутривенно.

Проблемы:

1. Минимальная концентрация в спинномозговой жидкости.

2. Судороги , связанные с дозой (у пожилых, при почечной недостаточности).

3. Возникающая резистентность: P. aeruginosa (не используется в качестве монотерапии или профилактики).

4. Перекрестная аллергия с β-лактамами (10-25%).

Меропенем (Меррем) :

Стабильность по отношению к почечной дегидропептидазе;

Возможны незначительные судороги;

Спектр действия подобен таковому имипенема;

Одобрен в лечении менингитов у детей.

Эртапенем (Инванз)*:

Однократная дневная доза;

Ограниченная активность в отношении Pseudomonas, Acinetobacter, энтерококков.

Дорипенем (Дорибакс)*:

Широкий спектр активности;

Возможное увеличение активности по отношению к Pseudomonas.

Монобактамы (натуральные)
Азтреонам (Азактам)*:

Активность в отношении пенициллинсвязывающего белка-3 только грамотрицательных бактерий (включая Pseudomonas);

Резистентен в отношении β-лактамов гонококка;

Отсутствует активность по отношению к грамположительной флоре и анаэробам;

Применяется при инфекциях, вызванных резистентными микроорганизмами, или у пациентов с почечной недостаточностью;

Отсутствует перекрестная аллергия с β-лактамами;

Повышает функциональные печеночные тесты.

Доза: 1-2 г каждые 6-8 ч внутривенно при тяжелой гонококковой инфекции.

Ванкомицин
Спектр активности:

Грамположительные кокки (Viridans streptococci, энтерококки, S. aureus, S. epidermidis, S. pneumoniae);

Грамположительные бактерии (дифтероиды, Clostridium).
Клинические показания:
1. Резистентные микроорганизмы.

Системные инфекции, вызванные резистентными микроорганизмами:

Метициллинрезистентным S. аureus;

Метициллинрезистентным S. epidermidis;

Пенициллинрезистентным Streptococcus pneumoniae;

Другими грамположительными резистентными микроорганизмами.

Первоначальная эмпирическая терапия при клапанном эндокардите, предположительно вызванном метициллинрезистентным S. epidermidis.

Системная инфекция, вызванная S. аureus у больных, находящихся на гемодиализе.
2. Аллергия к пенициллину.

Назначается как альтернативная терапия у пациентов с задокументированной аллергией к пенициллину.
Терапевтические показания:

Энтерококковая инфекция;

Инфекция, вызванная S. aureus;

Инфекция, вызванная S. epidermidis.

3. Пероральный ванкомицин: назначение обосновано только после неудачной терапии или при тяжелых побочных реакциях, вызванных метронидазолом (метронидазол – препарат выбора для лечения псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile) .
Другие антибиотики с грамположительной активностью

Тейкопланин-гликопептид – одобрен для применения в Европе, но не в США.

Рамопланин-депсипептид – применяется местно и перорально.

Даптомицин-липопротеин (Кубицин).

Телитромицин-кетолид (Кетек) – из-за гепатотоксичности используется ограничено.

Тигециклин-глицилциклин (Тигасил) – подобен миноциклину.

Далбаванцин-липогликопептид – подобен тейкопланину, с длительным периодом полураспада.

Синерцид (инъекционный стрептограмин)*:

Дериват пристинамицина IA, квинипристина IIA (B) и далфопристина (A). Комбинация в соотношении 30:70 обеспечивает синергичную активность;

Связывается с 50S-субъединицей рибосом;

Проявляет бактериостатическое действие в отношении E. faecium (в отношении E. faecalis резистентен);

Высокая внутриклеточная активность и длительный эффект после окончания антибиотикотерапии.

Дозы: 7,5 мг/кг каждые 8 или 12 ч.
Побочные реакции:

Флебит (44%);

Повышение активности трансаминаз;

Синдром миалгии/артралгии.

Линезолид (Зувокс)*:

Входит в новый класс оксазолидинонов;

Cелективно связывается с 50S-субъединицей рибосом;

Высокая активность в отношении грамположительных микроорганизмов;

Бактериостатик (МПК90 (минимальная подавляющая концентранция – 2 мг/мл);

Пероральная и внутривенная форма выпуска (100% биодоступность).

Дозы: 400 и 600 мг каждые 12 ч.
Возможные побочные реакции: подавляет синтез моноаминоксидазы, вызывает супрессию костного мозга, неврит глазного нерва, периферическую нейропатию, лактоцидоз.

Даптомицин (Кубицин)*:

Липопептид – обладает бактерицидными свойствами;

Воздействует на бактериальную мембрану;

Повышает уровень креатинфосфокиназы;

Активен в отношении грамположительных бактерий, включая ванкомицинрезистентные микроорганизмы.
Показания: инфекции кожи и слизистых оболочек, не применяется при бактериемии.
Однократная дневная доза: 4 против 6 мг/кг /в/в.
Противопоказан пациентам с пневмонией – инактивируется сурфактантом.

Телитромицин (Кетек)*:

Входит в класс кетолидов;

Дериват 14-членного кольца макролидов (Кларитромицин);

Селективная активность по отношению к Допамину 11 и V из 23S-единицы рибосом (РНК);

Действует в отношении внебольничных микроорганизмов респираторной группы;

Сохраняющаяся активность в отношении erm-, mef-промежуточных макролидов, резистентных к S. pneumoniae;

Пероральная форма выпуска кислотостабильна, прием однократный.
Побочные реакции:

Могут усилиться симптомы миастении;

Гепатотоксичность, включая острый некроз гепатоцитов.

Аминогликозиды

Стрептомицина сульфат*

Неомицина сульфат (Мицифрадин)

Канамицина сульфат (Кантрекс)*

Гентамицина сульфат (Гарамицин)*

Тобрамицин (Небсин)*

Амикацин (Амикин)*

Нетилмицин (Нетромицин)

Спектиномицина дигидрохлорид (Тробицин)*
Спектр активности:

Грамотрицательные бактерии (E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Pseudomonas);

In vitro активен в отношении стафилококков, энтерококков, микобактерий в качестве комбинированной терапии;

Спектиномицин применяется только при лечении гонореи.
Специальные рекомендации в отношении дозировки: однократная дневная доза у пациентов с нормальной функцией почек.

Побочные реакции аминогликозидов:

1. Токсичность в отношении VIII пары черепных нервов:

Вестибулярной ветви: стрептомицин, гентамицин, тобрамицин;

Слуховой ветви: неомицин, канамицин, амикацин.

2. Нефротоксичность.

3. Паралич дыхательной мускулатуры, вызванный неостигмином.

4. Реакции гиперчувствительности встречаются редко.

5. Редко – парестезии и периферические нейропатии.

6. In vitro гентамицин инактивируется карбенициллином.

Показания к комбинированной терапии:

Начальная терапия, когда этиологический фактор неизвестен.

Полимикробная инфекция.

Маловыраженная или «замедленная» лекарственная резистентность к микобактерии туберкулеза.

Синергизм – результат действия совместного применения лекарственных средств в виде потенциирования эффекта одного препарата другим (табл.2 .).

Антибиотики широкого спектра действия
Хлорамфеникол (Хлоромицетин)* – используется редко ввиду потенциального развития апластической анемии.

Тетрациклины:

Тетрациклина гидрохлорид (Ахромицин V)*;

Тетрациклина фосфат (Тетрекс);

Демеклоциклин (Декломицин);

Доксициклин (Вибрамицин)*;

Миноциклин (Миноцин);

Тигециклин (Тигасил)*.
Спектр активности:
1. Хлорамфеникол:

Грамположительные кокки (пневмококки, S. aureus, E. faecium);

Грамотрицательные кокки (менингококки);

Грамотрицательные бактерии (E. coli, Klebsiella, Enterobacter, P. mirabilis, S. typhi, S. paratyphi, B. fragilis, H. Influenzae);

Риккетсия.
2. Тетрациклины:

Грамотрицательные бактерии (направленная чувствительность);

Donovania granulomatis (паховая гранулема);

H. ducreyi (шанкроид);

Mycoplasma pneumoniae;

Treponema pallidum;

Chlamydia (орнитоз, трахома, венерическая лимфогранулема, неспецифический уретрит);

Риккетсия;

Ureaplasma urealyticum;

Borrelia burgdorferi (Лайм-боррелиоз);

Ehrlichia.

Клинические показания к назначению тетрациклинов приведены в табл.3
Клинические показания к назначению хлорамфеникола:

1. Тиф и паратиф.

2. Системная инфекция, вызванная H. influenzae.

3. Абсцесс мозга, вызванный Bacteroid fragilis.

4. Альтернативный пенициллину препарат при пневмококковой и менингококковой инфекции.

5. Альтернативный тетрациклину препарат при риккетсиозах.

6. Альтернативный доксициклину препарат при эрлихиозе.

Эритромицин:

Эритромицина эстолят не входит в NYH-формуляр;

Эритромицина этилсукцинат (Эритроцин, Педиамицин)*;

Эритромицина глюцептат;

Эритромицина лактобионат (Эритроцина лактобионат)*;

Эритромицина стеарат (Эритроцина стеарат)*.

Пролонгированные макролиды:

Азитромицин;

Кларитромицин (Биаксин)*;

Диритромицин (Динабак).

Производные нитроимидазола:

Метранидазол (Флагил)*;

Тинидазол*.
Линкозамиды:

Клиндамицина гидрохлорид (Клеоцин)*;

Клиндамицина пальмитрат гидрохлорид;

Клиндамицина фосфат*.

Противотуберкулезные препараты:

Рифампицин (Римактан)*;

Рифабутин (Микобутин)*;

Рифамиксин (Ксифаксин)* – невсасываемое производное рифампицина.
Спектр активности:
1. Эритромицин:

Грамположительные кокки (стрептококки группы A, пневмококки, S. aureus);

Грамотрицательные кокки (гонококки);

Treponema pallidum;

Mycoplasma pneumoniae;

Legionella pneumophila;

Borrelia burgdorferi;

Chlamydia pneumoniae.
2. Макролиды пролонгированного действия (в дополнение к спектру активности эритромицина):
Азитромицин:

Toxoplasma gondii;

Chlamydia trachomatis;

Cryptosporidia;

M. avium-комплекс – в качестве профилактики у ВИЧ-позитивных пациентов.

Кларитромицин:

M. avium-комплекс;

H. influenzae;

Moraxella catarrhalis;

Chlamydia pneumonia;

Helicobacter pylori.

Диритромицин – спектр действия подобен таковому эритромицина.
3. Производные нитроимидазола:

Метронидазол* (см. клинические показания);

Тинидазол*.
4. Линкозамиды:
Клиндамицин:

Грамположительные кокки (стрептококки группы A, Streptococcus viridans, S. aureus);

Bacteroides fragilis;

Toxoplasma gondii (в сочетании с пириметамином).

Рифампицин:

Грамположительные кокки (S. aureus, S. epidermidis);

Грамотрицательные кокки – менингококки;

M. tuberculosis и M. leprae;

Legionella pneumophila.

Рифамбутин:

Mycobacterium avium-комплекс (профилактика);

Mycobacterium tuberculosis.

Рифамиксин:

Диарея путешественника;

C. difficile – в стадии изучения;

Воспалительные заболевания кишечника.

Клинические показания
1. Эритромицин:

Альтернативный препарат для лечения стрептококковой инфекции группы А и пневмококковой инфекции.

Инфекции (кожи и мягких тканей) легкой степени тяжести, вызванные S. aureus.

Инфекции, вызванные Mycoplasma pneumoniae.

Инфекции, вызванные Legionella pneumophila.

Инфекции, вызванные Chlamydia trachomatis.

Энтериты, вызванные Campylobacter jejeuni.

Коклюш.

Дифтерия.

Инфекции, вызываемые Rochalimaea.
2. Макролиды пролонгированного действия (в дополнение к показаниям к применению эритромицина):

Азитромицин:

Диарея при криптоспоридиозе;

Токсоплазмоз;

Профилактика Mycobacterium avium-комплекса.

Кларитромицин:

Инфекция, вызванная Mycobacterium avium-комплексом, и профилактика Mycobacterium avium-комплекса;

Лайм-боррелиоз.
3. Производные нитроимидазола:
Метронидазол/тинидазол:

Амебиаз;

Жиардиаз (лямблиоз);

Псевдомембранозный колит, вызванный C. difficile;

Трихомониаз;

Неспецифический вагинит, вызванный Gardnеrella;

Анаэробная гнойная инфекция, вызванная B. fragilis;

Helicobacter pylori в комбинации с висмутом и тетрациклином или амоксициллином.
4. Линкозамиды:
Клиндамицин:

Инфекции (кожи и мягких тканей) средней степени тяжести, вызванные S. aureus, включая внебольничные штаммы MRSA.

Аспирационная пневмония.

Бабеоз.

Хориоретинит, вызванный Toxoplasma gondii.

Анаэробная гнойная инфекция.
5. Противотуберкулезные препараты**:
Рифампицин, клинические показания:
Профилактика:

Менингококковая инфекция.

Инфекции, вызванные Hаemophilus influenzae.
Комбинированная терапия:

Туберкулез.

Инфекции, вызванные другими микобактериями.

Тяжелые стафилококковые инфекции:

а) эндокардит или остеомиелит, вызванный Staphylococcus aureus;

б) эндокардит, вызванный Staphylococcus epidermidis.

Легионеллез.

Рифамбутин, клинические показания:
Профилактика:

Mycobacterium avium-комплекс.

Рифамиксин (Ксифаксон), клинические показания:

Диарея путешественника.

Общие показания для этой группы препаратов (см. выше).

Побочные действия, характерные для взаимодействия рифампицина с рядом препаратов приведены в табл.4

Сульфаниламиды

Сульфатиазин

Сульфизоксазол (Гантризин)

Сульфаметоксазол (Гантанол)

Салицилазосульфапиридин (Азулфидин)

Антимикробный спектр активности:

1. Грамположительные кокки (стрептококки группы А), профилактика острого ревматизма.

2. Грамотрицательные кокки (менингококки).

3. Грамотрицательные бактерии (индивидуально по чувствительности).

4. Нокардиоз.

Триметоприм-сульфаметоксазол (Бактрим, Септра)*:

1. Грамотрицательные кокки (гонококки).

2. Грамотрицательные бактерии (род Hemophilus, S. typhosa, род Enterobacteriaceae).

3. Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii.

4. Нокардиоз.

5. Staphylococcus aureus – MRSA и MSSA.

6. Stenotrophomonas maltophilia.
Фосфомицин (Монурал):

1. Органический фосфонат.

2. Грамотрицательные бактерии (индивидуально по чувствительности).

3. Однократная доза для лечения инфекций урологического тракта, вызванных E. faecalis, E. coli.
Сульфаниламиды и клинические показания к их применению (табл.5).

Фторхинолоны

Фторхинолоны – синтетические препараты, дериваты налидиксовой кислоты.
I поколение:

1. Норфлоксацин (Нороксин).

2. Ципрофлоксацин (Ципро)*.

3. Офлоксацин (Флоксин).

4. Ломефлоксацин (Максаквин).

5. Эноксацин (Пенетрекс).
II поколение:

1. Левофлоксацин (Леваксин)*.

2. Моксифлоксацин (Авелокс).

3. Гемифлоксацин (Фактив).
Широкий спектр действия in vitro – активен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов:

Мeningococci;

Legionella;

Mycoplasma;

Гонококков;

Chlamidia;

Микроорганизмов, вызывающих кишечную патологию (Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter):

Pseudomonas aeruginosa (ципрофлоксацин и левофлоксацин);

Метициллинрезистентного S. aureus;

Микобактерий (M. tuberculosis, M. avium);

Анаэробов (моксифлоксацин).
Резистентность к фторхинолонам проявляют:

Анаэробы;

Пневмококки;

Стрептококки группы А, устойчивые к цефалоспоринам I поколения;

Метициллинрезистентный S. aureus (внезапно возникший).
Клинические показания:

Инфекции урологического тракта;

Энтериты;

Бронхиты;

Инфекции костей и суставов;

Левофлоксацина – пневмококковые инфекции, включая пенициллинрезистентные штаммы, внебольничные пневмонии.
Полимиксин (Колистиметат)

Поверхностно-активный агент в отношении мембраны бактериальной клетки, связывает фосфолипиды, вводится в/в или в/м.
Активен только в отношении аэробных грамотрицательных бактерий.

Резервный антибиотик в отношении мультирезистентных микробов.
Побочные эффекты:

Нефротоксичность – при нарушении функции почек необходимо корректировать назначения (избегать совместного применения с аминогликозидами);

Нейротоксичность, в том числе вероятность нейромышечной блокады с параличом дыхательных мышц.

Мупироцин (Бактробан)

Ингибирует белок посредством изолейцил t-РНК синтетазы.

Первично активен по отношению к грамположительным микроорганизмам.
Используется только местно при наличии:

Назальных MRSA-колоний;

Грамположительных инфекций кожи.

Ретапамулин (Алтабакс)*

Ингибирует синтез белка 50S-рибосомальной единицей.
Используется только местно при наличии:

Streptococcus pyogenes (не одобрен для лечения MRSA).

Тигециклин (Tигасил)

Ингибирует белок – подобен тетрациклину.
Активен в отношении:

Грамположительных микроорганизмов;

Грамотрицательных микроорганизмов;

Анаэробов.
Показания:

Осложненные инфекции кожи;

Осложненные инфекции брюшной полости;

Нозокомиальные инфекции, вызванные Acinetobacter, Stenotrophomonas (не активен в отношении P. aeruginosa)

Дозы: 50 мг в/в каждые 12 ч, затем 100 мг в/в однократно в сутки. Снижать только при тяжелых нарушениях печени.
Побочные реакции:

Фоточувствительность;

Тошнота;

Рвота;

Повышение уровня печеночных ферментов.
Противопоказания:

Беременность;

Детский возраст.

Побочные реакции
I. Пенициллины:

1. Реакции гиперчувствительности (1-10%):

Немедленного типа – анафилактический шок, уртикарные высыпания и ангионевротический отек;

Замедленного типа – кореподобные высыпания на коже, сывороточная болезнь.

2. Положительная реакция Кумбса: гемолитическая анемия.

3. Клонические и генерализованные судороги при приеме высоких доз.

4. Метициллин – интерстициальный нефрит (эозинофилы в моче).

5. Анемия и лейкопения.

6. Температурная реакция.

7. Гиперкалиемия (в одном миллионе единиц пенициллина G 1,6 mEq K+).

8. Ампициллин:

Генерализованная сыпь (7-24%) у пациентов с инфекционным мононуклеозом и цитомегаловирусной инфекцией;

Гастроинтестинальные симптомы, чаще диарея.

9. Тикарциллин:

Гипернатриемия (в одном грамме двунатриевой соли содержится 4,7 mEq Na);

Тромбоцитопении с кровотечениями.

II. Цефалоспорины:

1. Реакции гиперчувствительности (1-2%).

2. Тромбофлебит.

3. Гематологические изменения: лейкопения, положительная реакция Кумбса без гемолиза.

4. Кровотечения, ассоциированные с дефицитом витамина К.

III. Ванкомицин:

1. Тромбофлебит.

2. Нефротоксичность.

3. Ототоксичность.

4. Синдром «краснокожего».

5. Тромбоцитопения.

IV. Эритромицин:

1. Местные раздражения:

Тромбофлебиты;

Гастроинтестинальные симптомы.

2. Холестатические гепатиты.

V. Клиндамицин:

1. Гастроинтестинальные симптомы.

2. Псевдомембранозный колит (C. difficile).

3. Повышение активности печеночных ферментов.

4. Лейкопения.

VI. Рифампицин:

1. Реакции гиперчувствительного типа.

2. Печеночная и почечная токсичность.

3. Кратковременные нарушения печеночных тестов.

4. Ярко-оранжевое окрашивание мочи и секретов.

5. Взаимодействие с ферментными препаратами.

VII. Хлорамфеникол:

1. Супрессия костного мозга.

2. Обратимая панцитопения (зависит от дозы).

3. Необратимая апластическая анемия (идиосинкразия, частота – 1 случай на каждые 25-40 тыс. приемов, наиболее часто возникает при пероральном и местном применении).

4. Синдром «серого младенца», обусловлен неспособностью печени метаболизировать препарат.

VIII. Тетрациклины:

1. Гастроинтестинальные симптомы (прямое воздействие).

2. Гепатотоксичность (зависит от дозы, возникает во время беременности).

3. Фоточувствительные реакции.

4. Повреждение эмали зубов при приеме детьми до 8 лет.

5. Миноциклин – головокружение.

IX. Метронидазол/Тинидазол:

1. Гастроинтестинальные симптомы (тошнота) – встречаются редко.

2. Металлический вкус во рту, стоматиты, глосситы – встречаются редко.

3. Дисульфирамподобные реакции при одновременном применении с алкоголем.

4. Парестезии.

X. Триметоприм-сульфаметоксазол:

1. Аллергические реакции (сыпи, мультиформная эритема, синдром Стивенсона – Джонсона, токсический эпидермальный некроз (сульфаметоксазол).

2. Фоточувствительные реакции (сульфаметоксазол).

3. Гиперкалиемия при высоких дозах триметоприма.

4. Билирубиновая энцефалопатия – гипербилирубинемия у новорожденных (сульфаметоксазол).

Гематологические нарушения, включая гемолитическую анемию, агранулоцитоз, билирубинемию и т. д.

XI. Фторхинолоны:

1. Лекарственные взаимодействия – повышает уровень теофиллина и кумадина.

2. Кристаллурия.

3. В эксперименте было выявлено разрушение хрящей у недоношенных животных – не назначать детям до 18 лет и беременным.

4. Связывается с антацидами – уменьшает всасывание.

5. Ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин повышают риск разрыва ахиллового сухожилия при травме.

6. Моксифлоксацин увеличивает QT-интервал (аритмия типа «пируэт»).

7. Гемифлоксацин – сыпь.

Противотуберкулезные препараты

1. Первичного выбора:

Изониазид

Рифампицин

Этамбутамол

Пиразинамид

(Стрептомицин)

2. Альтернативного выбора:

Парааминосалициловая кислота

Циклосерин

Этионамид

Капреомицин

Канамицин

Противогрибковые препараты
олиены:

Амфотерицин В (АмВ):

АмВ-липидный комплекс (Абелцет)

АмВ-коллоидная дисперсия (Амфолекс)

АмВ-липосомы (Амбисом)

Нистатин
Эхинокандины:

Каспофунгин (Канцидас)

Микафунгин (Микамин)

Анидулафунгин (Эраксис)

Препараты других групп:

Флюцитозин (Анкобан)

Имидазолы:

Клотримазол (Миселекс)

Миконазол (Монистат)

Кетоконазол (Низорал)
Триазолы:

Флюконазол (Дифлюкан)

Итраконазол (Споранокс)

Вориконазол (Вифенд)

Позаконазол (Ноксафил)

Противотуберкулезные препараты первичного выбора
Изониазид

1. Бактерицидный препарат, ингибирующий синтез миколевой кислоты – важного компонента клеточной мембраны.

2. При пероральном приеме хорошо адсорбируется, максимальная концентрация в крови достигается через 1-2 ч.

3. Хорошо распределяется в организме, определяется в различных жидкостях (плевральной, асцитической), мокроте, слюне, а также в коже и мышцах.

4. Ацетилируется в печени и выводится почками:

Изониазид с низким уровнем ацетилирования (выпускается в США, странах Северной Европы) – более выражен токсический побочный эффект, связанный с высоким содержанием в крови (периферический неврит);

Изониазид с быстрым уровнем ацетилирования более гепатотоксичен.

5. Суточная доза для взрослых – 5 мг/кг перорально, максимальная суточная доза – 300 мг.

6. Спектр действия: M. tuberculosis, M. kansasii.

7. Побочные реакции:

Гепатит (развивается преимущественно у лиц пожилого возраста, а также лиц, принимающих одновременно рифампицин и алкоголь ежедневно);

Умеренное повышение уровня трансаминаз;

Периферический неврит;

Индивидуальная гиперчувствительность.

Рифампицин

1. В зависимости от концентрации препарат может обладать либо бактериостатическими, либо бактерицидными свойствами. Ингибирует синтез пиразинамидазы посредством подавления ДНК-зависимой РНК-полимеразы.

2. При приеме внутрь хорошо всасывается, проникает в ткани и распределяется в них.

3. Экскреция происходит с желчью (около 43%) и мочой (30-40%).Метаболизируется до диацетилированных форм.

4. Суточная доза для взрослых – 10 мг/кг перорально, максимальная суточная доза – 600 мг.

5. Спектр противотуберкулезной активности: M. tuberculosis, M. kansasii, M. marinum, некоторые штаммы M. avium.

6. Побочные реакции:

Ярко-розовый цвет жидких сред организма: слюны, слез, мочи, пота;

Кратковременное повышение печеночных проб.

Этамбутол
Фармакологические особенности:
1. Бактериостатическое действие проявляется в ингибировании синтеза одного или более продуктов обмена веществ чувствительного микроорганизма. Активен только в отношении делящейся бактериальной клетки.

2. Хорошо всасывается при приеме внутрь, пик концентрации в сыворотке крови достигается через 2-4 ч после приема однократной дозы.

3. Проникает в ткани, при приеме высокой дозы препарат обнаруживается в эритроцитах, почках, легких, слюне.

4. 2/3 дозы выводится с почками в неизмененном виде и 15% – с мочой в виде метаболитов.

5. Суточная доза для взрослых – 15-25 мг/кг перорально, максимальная суточная доза – 2,5 г.

6. Спектр действия: M. tuberculosis, M. marinum, 50% M. kansasii.

7. Побочные реакции:

Токсическое воздействие на глаза (снижение остроты зрения, утрата восприятия зеленого цвета, центральная скотома) зависит от дозы;

Гиперурикемия;

Аллергическая сыпь, анафилактический шок.

Пиразинамид
Фармакологические особенности:

1. Бактерицидный препарат. Антимикробная активность проявляется в зависимости от скорости метаболизма препарата (превращения в пиразоновую кислоту). M. tuberculosis продуцирует пиразаминазу, которая дезаминируется до активной формы пиразоновой кислоты.

2. При пероральном приеме хорошо всасывается, пик концентрации в плазме крови достигается через 2 ч после приема.

3. Проникает в ткани и жидкости, включая печень, легкие и спинномозговую жидкость.

4. 70% дозы выводится с мочой благодаря почечной фильтрации. Наибольшая часть выводится в качестве гидролизированных и гидроксилированных продуктов обмена.

5. Суточная доза для взрослых – 15-30 мг/кг перорально; максимальная суточная доза – 2-3 г.

6. Спектр активности: M. tuberculosis.

7. Побочные реакции:

Гепатит;

Гастроинтестинальные нарушения;

Гиперурикемия;

Артралгия;

Гипертермия.

Стрептомицин
Фармакологические особенности:
1. Бактерицидный препарат, ингибирует синтез белка чувствительного микроорганизма, необратимо связываясь с 30S-субъединицей рибосом.

2. При пероральном приеме плохо всасывается, необходимо в/м введение для достижения адекватного уровня в сыворотке крови.

3. Хорошо распределяется в средах организма, однако плохо проникает в спинномозговую жидкость, даже у пациентов с воспалением мозговых оболочек.

4. Выводится в неизмененном виде с мочой благодаря почечной фильтрации.

5. Суточная доза для взрослых – 15 мг/кг в/м, максимальная суточная доза – 1 г.

6. Спектр действия: M. tuberculosis, M. marinum, M. kansasii.

Принципы антибактериальной терапии

Основными препаратами в терапии больных бактериальными инфекциями являются антибиотики, которые позволяют проводить этиотропную терапию путем воздействия на причину заболевания. Сегодня термин “антибиотики” объединяет все лекарственные препараты, подавляющие жизнедеятельность возбудителей инфекционных заболеваний, таких как бактерии, грибки и простейшие. Данный класс препаратов включает вещества: а) природные – продуцируемые микроорганизмами; б) полусинтетические – получаемые в результате модификации структуры природных; в) синтетические (сульфаниламиды, хинолоны и др.). В настоящее время создано очень большое число новых противобактериальных средств, что связано с постоянно меняющимися свойствами давно известных микрорганизмов, появлением новых возбудителей и их лекарственной устойчивостью к антибиотикам.

В прошлом у врача часто была ограничена возможность выбора препарата. Сегодня в связи с открытием новых препаратов и модификацией уже известных компонентов лекарственных соединений значительно расширились возможности, но в то же время осложнился выбор этиотропного препарата.

Лечение инфекционных больных всегда должно быть комплексным и направлено в первую очередь на возбудителя болезни. Назначение препаратов обосновывается этиологией заболевания, а также патогенезом с учетом физиологических особенностей организма, тяжестью и периодом болезни.

При проведении этиотропной терапии прогнозирование ее эффективности обычно основывается на данных бактериологического или вирусологического исследований (идентификация вида микроорганизма – возбудителя инфекционного процесса, определение его чувствительности). В то же время, предсказать клинический эффект этиотропного препарата у конкретного больного бывает достаточно сложно, так как имеется много факторов, которые в конечном итоге влияют на возможные исходы терапии.

В отношении антибактериальной терапии факторы влияющие на ее эффективность можно распределить по четырем группам.

1. Чувствительность микроорганизма, вызвавшего заболевание, к назначенному антибактериальному препарату.
2. Факторы макроорганизма – иммунная система человека и ее взаимодействие с возбудителем и антибиотиком.
3. Фармакодинамические факторы взаимодействия антибиотиков и микроорганизмов в условиях макроорганизма – бактерицидное действие, активность субингибирующих концентраций, постантибиотический эффект.
4. Фармакокинетические факторы.

Сегодня число естественных, полусинтетических и синтетических антибактериальных препаратов измеряется тысячами. Однако на практике могут быть использованы лишь десятки антибиотиков, которые мало токсичны и имеют достаточный антибактериальный эффект.

Устойчивость бактериальных агентов инфекционных заболеваний к антибиотикам является основной причиной, ограничивающей эффективность антибактериальной терапии. Необходимо указать, что устойчивость возбудителей к антибиотикам может варьировать в широких пределах в различных регионах. Некоторые возбудители инфекционных заболеваний со времени открытия антибиотиков практически мало изменили характер первоначальной чувствительности к этим препаратам (стрептококки группы А, менингококки, бруцеллы, некоторые сальмонеллы). Наибольшее значение проблема устойчивости микроорганизмов приобрела по отношению к стафилококкам, шигеллам, эшерихиям, протею, среди которых антибиотикоустойчивые штаммы выделяются с наибольшей частотой.

У других, реже встречающихся микроорганизмов, таких как Citrobacter, Providenciae, Moraxella и Acinetobacter, также развивается резистентность к широкому ряду антибиотиков.

В настоящее время антибиотикоустойчивость является проблемой не только при госпитальных, но и при внебольничных инфекциях. Принципиально важным для практики моментом является то, что при амбулаторных инфекциях уровень антибиотикорезистентности в пределах обширного географического региона может быть предсказан на основании данных периодических скрининговых исследований. Для стационаров имеет значение только мониторинг микробиологической ситуации в конкретном учреждении. При госпитальных инфекциях существует ряд патогенов, в отношении которых антибиотики практически неэффективны. Такими сегодня являются метициллинорезистентные стафилококки, множественно резистентные энтерококки, псевдомонады и некоторые энтеробактерии.

Более важным показателем, определяющим развитие устойчивости к антибиотикам, является не столько объем используемых антибиотиков, сколько их тип (или типы). Применение некоторых антибиотиков, даже в небольших количествах, приводит к возникновению проблем резистентности. Лечебные учреждения, в которых существуют проблемы резистентности, должны не только проводить анализ общего количества используемых антибиотиков, но и обратить внимание на важнейший фактор – какие именно антибиотики применяются для лечения больных. Своевременная и правильная политика по замене применяемых антибиотиков на другие имеет принципиальное значение не только в эффективности антибактериальной терапии, но и в борьбе с резистентностью микроорганизмов к этим лекарственным препаратам.

Неудачи антибиотикотерапии связаны, прежде всего, с тем, что проводится лечение без учета чувствительности возбудителей инфекционного заболевания к назначаемому препарату, не соблюдается индивидуальная тактика антибиотикотерапии.

Бактериологические лаборатории играют важную роль в борьбе с инфекцией, осуществляя надзор за использованием антибиотиков и проводя оценку эффективности работы в больницах по борьбе с инфекциями. Следует, однако, иметь в виду, что лаборатории, пользующиеся ускоренными полуавтоматизированными или автоматизированными экспресс-методами определения чувствительности микробов, нередко получают заниженные показатели уровней резистентности, что затрудняет распознавание проблемы и оценку мероприятий по борьбе с устойчивостью. Тщательное осуществление мер по борьбе с инфекциями является важнейшим фактором, ограничивающим распространение резистентных микроорганизмов в лечебном учреждении.

Для определения чувствительности микробов к антибиотикам существует ряд методов: метод последовательных разведений в жидкой питательной среде или питательном агаре, метод диффузии в агар (метод дисков, насыщенных антибиотиками) и ускоренные методы. Метод дисков прост, широко используется, но дает лишь качественный ответ.

Микробиологическое исследование играет важную роль в диагностике, профилактике и лечении инфекционных заболеваний. Оно представляет собой многоступенчатый процесс (забор проб клинического материала и транспортировку его в лабораторию, проведение первичного посева и получение чистой культуры, дифференциацию и идентификацию выделенных культур, определение чувствительности их к антибактериальным препаратам). При заборе проб необходимо в каждом конкретном случае учитывать особенности предполагаемого инфекционного процесса. Исследуемый материал собирается в стерильную посуду, соблюдая правила асептики.

В инфекционной практике наиболее часто производится забор для микробиологического исследования ликвора, мочи, кала, крови, материала из зева.

Ликвор целесообразно забирать шприцом при спиномозговой пункции после тщательной дезинфекции кожи и немедленно доставлять в теплом виде в лабораторию или сохранять до посева при температуре 35-37°С.

Для микробиологического исследования мочи необходимо использовать среднюю порцию утренней мочи при естественном мочеиспускании после тщательного туалета наружных половых органов. При этом мочу собирают в стерильные флаконы с широким горлом или баночки с крышками.

Кровь для исследования берут на высоте температуры и озноба шприцом из вены после тщательной дезинфекции кожи. Посев крови необходимо делать у постели больного над спиртовкой.

Из зева забор материала производят тампоном с миндалин, дужек, язычка, задней стенки глотки. В случаях проведения исследований на менингококк забор материала производят изогнутым тампоном из носоглотки. Материал со слизистой носа забирают одним ватным тампоном из обеих ноздрей. Мокроту собирают утром после туалета полости рта в стерильную банку.

В качестве транспортных сред лучше использовать среды Стюарта и Амиеса, которые позволяют увеличить срок доставки сред в бактериологическую лабораторию до 48 часов.

Полученный исследуемый материал, как правило, микроскопируют в нативном состоянии и засевают на плотные питательные среды общего назначения (кровяной, шоколадный и сывороточный агар), а также селективноингибирующие среды: агар Эндо – для грамотрицательных бактерий, кровяной агар с налидиксовой кислотой или с колистином – для грамположительных бактерий, желточно-солевой или маннит-солевой агар – для стафилококков, среда Калины – для энтерококков, ТМ (Thayer-Martin) – для патогенных нейссерий, неселективные и селективные среды для выращивания анаэробов. Важным условием является получение изолированных колоний, используемых для получения чистых культур, их дифференциации и дальнейшего определения чувствительности к антибиотикам. В случаях, когда в биоматериале содержится небольшое количество микроорганизмов важным моментом является параллельный засев испытуемого материала в жидкие и полужидкие среды обогащения (сахарный бульон, сывороточный бульон, тиогликолевая среда). Наиболее трудоемким и ответственным этапом микробиологического исследования является дифференциация и идентификация возбудителей (определение родовой, видовой и типовой принадлежности микроорганизмов). Данный этап осуществляется при изучении целого комплекса свойств микроорганизмов: морфологических, тинкториальных, культуральных, ферментативных, антигенных. При идентификации микроорганизмов нужно работать только с чистой культурой, поскольку присутствие посторонних микроорганизмов может исказить результаты исследования и послужить поводом для ошибочного заключения.

В результате внедрения в клиническую практику большого количества антибактериальных препаратов существенно повысилась эффективность лечения инфекционных больных, однако у микроорганизмов появились новые механизмы резистентности. В свою очередь это повлекло ужесточения требований к стандартизации существующих методов оценки антибиотикорезистентности и разработки новых подходов к интерпретации результатов. Наиболее принципиальными изменениями в методологии оценки антибиотикорезистентности и интерпретации результатов являются следующие:

1. Концепция групповых препаратов, позволяющая максимально эффективно выявлять случаи приобретенной резистентности микроорганизма.
2. Концепция интерпритационного учета результатов оценки антибиотикочувствительности, основанная на моделировании генотипа исследуемого микроорганизма с последующей корректировкой данных, получаемых in vitro, и выдачей клинических рекомендаций по лечению.
3. Система контроля качества оценки антибиотикочувствительности.
4. Существенная корректировка критериев чувствительности микроорганизмов к известным антибактериальным препаратам и критериев чувствительности к новым.
5. Корректировка требований по составу питательных сред и содержания препаратов в дисках при постановке диско-диффузионного метода.
6. Эпсилометрический метод оценки антибиотикочувствительности.

Сегодня без учета перечисленных фактов невозможно получение достоверных результатов оценки антибиотикочувствительности, а соответственно и квалифицированное применение антибактериальных препаратов. Необходимо подчеркнуть, что основной целью исследований на антибиотикорезистентность является выявление приобретенной устойчивости к антибактериальным препаратам у возбудителей инфекционных болезней. Подтверждение наличия у микроорганизма природной чувствительности или устойчивости к антибиотикам не может являться целью практических исследований. При проведении исследований на антибиотикорезистентность, как правило, решаются две основные задачи. Обосновывается назначение оптимальной индивидуальной антибиотикотерапии у конкретного больного. Проводится обоснование эмпирической антибиотикотерапии, основываясь на данных эпидемиологического мониторинга за уровнем антибиотикорезистентности микроорганизмов, циркулирующих в конкретных регионах или учреждениях. Прежде, чем приступать к проведению исследования антибиотикорезистентности необходимо оценить целесообразность данного исследования, выбрать антибактериальные препараты, подлежащие включению в исследование, а также выбрать метод проведения исследований и контроль качества.

Исследования антибиотикорезистентности целесообразно проводить, если уровень устойчивости выделенного от больного этиологического агента к антибактериальным препаратам не может быть предсказан исходя из его идентификации или вероятной таксономической принадлежности. Необходимо помнить, что проведение исследований для практических целей по определению антибиотикорезистентности микроорганизмов при отсутствии стандартизованных методик для конкретного антибактериального препарата или возбудителя заболевания не рекомендуется из-за отсутствия обоснованных критериев оценки результатов и высокой вероятности получения недостоверных результатов. В таких случаях результаты исследований не могут служить основанием для назначения антимикробного препарата. Очень осторожно необходимо оценивать факты выявления резистентности у микроорганизмов, для которых этот феномен не был ранее описан в научной литературе.

Исследованию на антибиотикорезистентность подлежат все микроорганизмы, выделенные из первично стерильных жидкостей органов и тканей человека. Особое внимание целесообразно уделять изучению антибиотикорезистентности микроорганизмов, относящихся к таксономическим группам, у которых характерна высокая частота распространения приобретенной устойчивости.

Нет необходимости исследовать антибиотикорезистентность представителей нормальной микрофлоры человека при их выделении из естественных мест обитания.

При выборе антибиотиков, подлежащих к включению в исследование главными ориентирами являются сведения о природной устойчивости или чувствительности отдельных микроорганизмов или их групп и клиническая эффективность антибактериальных препаратов. Естественно, в исследование включаются антибактериальные препараты, обладающие природной активностью в отношении выделенных микроорганизмов с хорошей клинической эффективностью при соответствующих заболеваниях. Антибиотики, как правило, разделяются на две группы: подлежащие изучению в обязательном порядке и дополнительные. Причем, в каждой из указанных групп, препараты можно разбивать на подгруппы в соответствии с механизмом действия и микробиологическими свойствами. Такое деление позволяет в каждой подгруппе характеризовать препараты общими микробиологическими свойствами и наличием перекрестной резистентности. Кроме того, при подобном делении полученные сведения по антибиотикорезистентности к каждому из препаратов подгруппы могут быть с высокой степенью вероятности перенесены на всю подгруппу.

Таким образом, проблема резистентности бактерий к антибиотикам с каждым годом становится все более актуальной. В решении этой проблемы могут существенно помочь хорошие знания врачей антибиотикотерапии, правильная стратегия лечебного учреждения в выборе антибиотиков в соответствии с существующей ситуацией.

Несомненно, спектр микробиологической активности препарата является определяющим в выборе, однако, всегда необходимо учитывать фармакокинетические, фармакодинамические и экономические параметры.

В настоящее время существует понятие “химиотерапевтическая резистентность макроорганизма”, т.е. отсутствие результатов лечения не связано с антибиотиком, а определяется состоянием организма больного, снижением его реактивности. Не вызывает сомнений, что одним из важнейших факторов, определяющих исход инфекции, наряду с этиотропностью антибактериальной терапии, является иммунная система человека. Известно, что у больных с приобретенным или врожденным иммунодефицитом инфекции могут развиваться молниеносно, характеризоваться быстропрогрессирующим течением, при этом существенно снижена эффективность антибактериальных препаратов. При ряде иммунодефицитных состояний характерно развитие определенных инфекций: например, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (ранее обозначались как Pneumocystis carinii), у больных СПИДом, пневмококковый сепсис после спленэктомии и др. Несмотря на то, что в последние годы активно разрабатываются и внедряются в клиническую практику методы стимуляции и коррекции нарушенного иммунитета, следует отметить, что наши знания об иммунной системе человека и возможности ее стимуляции недостаточны для проведения дифференциальной иммунокорригирующей терапии.

Крайне недостаточны наши знания о взаимодействии антибактериальных средств и иммунной системы человека, а между тем, воздействие антибиотиков на специфические и неспецифические защитные реакции макроорганизма является важным компонентом противоинфекционной резистентности. В настоящее время выраженные иммуностимулирующие свойства установлены только у одного цефалоспоринового антибиотика третьего поколения – цефодизима и у ряда представителей группы макролидов. Они заключаются в прямом стимулирующем воздействии цефодизима на функциональное состояние нейтрофилов.

Некоторые макролиды (эритромицин, рокситромицин, спирамицин, азитромицин) в терапевтических дозах имеют основные функции нейтрофилов – адгезию и хемотаксис, благодаря чему они проникают в очаг воспаления. Кроме того, они могут усиливать антибактериальные действия нейтрофилов. Возможно, именно с этим свойством связан положительный эффект макролидов при инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa, у больных муковисцидозом, а также воздействие на внутриклеточных бактериальных агентов.

В последние годы было установлено, что макролидные антибиотики (в частности, рокситромицин, в меньшей степени кларитромицин и азитромицин), а также фторхинолоны уменьшают продукцию макрофагами цитокинов (интерлейкина-1) и фактора некроза опухоли, что снижает нежелательные последствия высвобождения эндотоксина (эндотоксический шок) при взаимодействии антибиотика и бактериальной клетки.

Антибиотики часто не оказывают достаточного эффекта при инфекционных заболеваниях, протекающих на фоне применения кортикостероидов, цитостатиков, при сопутствующей лучевой болезни и др.

Реакция органов и тканей или организма в целом на введенный препарат зависит не только от химических особенностей действующего вещества, но и от его взаимодействия с теми или иными реагирующими органами – “мишенями”. Неудачи лечения нередко могут быть обусловлены неправильным выбором доз и методом введения препарата, поздним началом лечения, применением антибактериальных препаратов в заниженных дозах при комбинированной терапии, недостаточностью продолжительности курса.

Не всегда учитывается возможность инактивации препаратов ферментативными системами организма, связывания их белками крови и тканей. Даже при чувствительности возбудителя к антибиотику неудовлетворительные результаты лечения могут быть из-за плохого проникновения препарата в очаг инфекции, связанного с недостаточностью кровоснабжения, образованием биологического барьера (наличие фибринозных наложений, некроза тканей и т.п.) вокруг очага инфекции, с неблагоприятными условиями всасывания при гинерализованном капиляротоксикозе и др.

Всасывание, распределение, метаболизм и выделение лекарства или его продуктов обмена во времени составляют сущность фармакокинетики. Величина фармакологического ответа на введенное лекарственное вещество определяется как фармакодинамика. Среди фармакодинамических факторов при лечении бактериальной инфекции имеют важное значение следующие: постантибиотический эффект и проантибиотический эффект или эффект субингибирующих концентраций.

Постантибиотический эффект это продолжающееся подавление роста бактерий in vitro при удалении антибиотика из инкубационной среды. Применительно к клинике он может иметь значение в объяснении того факта, что некоторые антибиотики проявляют эффективность при более длительных интервалах дозирования по сравнению с рассчитанными на основании значений их периода полувыведения. Постантибиотический эффект установлен у различных антибактериальных средств, причем наиболее длителен он у аминогликозидов и макролидов, менее выражен у фторхинолонов и практически отсутствует у беталактамных антибиотиков. Необходимо отметить, что в период постантибиотического эффекта микроорганизмы in vitro более подвержены бактерицидному действию нейтрофилов. Данные эффекты показаны на примере действия спирамицина на стрептококки и стафилококки в фазу постантибиотического эффекта.

Проантибиотический эффект или эффект субингибирующих концентраций обусловлен тем, что в концентрациях, не достигающих значений минимальных подавляющих (МПК), антибиотики, не оказывая бактерицидного или бактериостатического действия, способны влиять на структуру и функциональную активность бактериальной клетки. В эксперименте было показано, что некоторые антибактериальные средства в субингибирующих концентрациях изменяют морфологию бактериальной клетки, снижают вирулентность бактерий и делают их более подверженными фагоцитозу макрофагами и нейтрофилами. Самым важным эффектом субингибирующих концентраций антибактериальных препаратов является нарушение внешней мембраны микробной клетки, а также снижение продукции факторов вирулентности (адгезинов, токсинов и др.).

При концентрациях, превышающих МПК, некоторые бактериостатические антибактериальные препараты могут проявлять бактерицидное действие. Необходимо понимать, что характер действия антибиотика на микробные клетки (бактерицидный или бактериостатический) зависит от таких факторов, как вид микроорганизма, рН среды, концентрация антибиотика и др. Например, макролидные антибиотики характеризуются бактериостатическим действием, однако, в отношении некоторых микроорганизмов (стрептококки группы А, пневмококки) при концентрации, в 2-4 раза превышающей МПК, отмечается бактерицидный эффект. Наличие у антибиотика бактерицидной активности принципиально важно при лечении больных с иммунодефицитом или при локализации инфекций в месте, где ограничены возможности собственных защитных сил организма (например, инфекции центральной нервной системы). Зависимость бактерицидности действия антибиотика от его концентрации является важным фактором, которым определяется оптимальный режим дозирования.

Из фармакокинетических параметров антибактериального препарата наиболее важным, имеющим практическое значение, является биодоступность – доля препарата, попавшего в кровь, от введённой дозы. В ряде ситуаций фармакокинетические причины могут объяснять неудачи антибактериальной терапии. Вариабельность фармакокинетики антибиотиков обуславливает необходимость периодического контроля концентрации их в крови. Концентрация антибиотика, достигаемая в очаге поражения, должна превышать уровень чувствительности возбудителя к антибиотику и обеспечивать бактерицидный или бактериостатический эффекты. Фармакокинетика антибиотика может изменяться при печеночно-клеточной недостаточности, при нарушении выделительной функции почек и т.п. Речь идет о необходимости всестороннего учета свойств возбудителей инфекций.

Экспериментальные исследования in vitro и in vivo показали возможность установления количественной зависимости между концентрациями антибактериальных средств в крови/тканях и выраженностью клинического эффекта. На этом основано предсказание клинической эффективности конкретного препарата. При этом необходимо отметить, что эта зависимость имеет различные характеристики для разных классов антимикробных средств.

В частности, для беталактамных антибиотиков превышение определённых концентраций препарата в крови не сопровождается дальнейшим усилением его бактерицидного действия. Общее количество убитых микроорганизмов находится в прямой зависимости от времени, в течение которого концентрации антибиотиков в крови превышают значение МПК. Учитывая отсутствие у беталактамов значимого постантибиотического эффекта, наиболее важным для достижения клинического эффекта является поддержание сывороточных концентраций, превышающих МПК, между введениями антибиотика. Экспериментальными исследованиями in vivo было установлено, что при применении карбапенемов, пенициллинов, цефалоспоринов для достижения адекватного клинического эффекта концентрации, превышающие МПК, должны поддерживаться в течение не менее 1/2 интервала между дозами. Особенно важно соблюдение интервалов между введениями беталактамных антибиотиков при лечении больных тяжёлыми инфекциями.

Для определения оптимального режима дозирования антибиотика необходимо сопоставлять уровень концентраций препарата перед очередным введением (можно использовать данные справочной литературы) со значением МПК для выделенного возбудителя. При получении значений концентрации антибиотика превышающей или равной известному значению МПК, можно считать, что режим дозирования препарата выбран правильно. В случаях, если концентрация антибиотика меньше значения МПК, то интервалы между введением должны быть уменьшены.

В противоположность беталактамным антибиотикам, при применении аминогликозидов, выраженность бактерицидного действия прямо пропорциональна сывороточной концентрации. Наличие у аминогликозидов выраженного постантибиотического эффекта, позволяет получать хорошие клинические результаты путем увеличения разовой дозы, при этом интервалы между дозами не являются определяющими. Это позволяет рекомендовать однократное введение суточной дозы аминогликозидов. Однако при такой форме введения целесообразно использовать не усредненные суточные дозы, а проводить расчет с учетом веса пациента.

При применении фторхинолонов их клиническая эффективность определяется как величиной С макс, так и временем, в течение которого концентрация антибиотиков в крови превышает МПК. Экспериментальными и клиническими исследованиями было доказано, что одним из параметров, наиболее точно прогнозирующим эффективность фторхинолонов, является отношение величины площади под кривой «концентрация – время» к значению МПК (AUC/ МПК), в частности адекватный клинический эффект при применении ципрофлоксацина может быть достигнут при значении AUC/ МПК, превышающих 100.

Необходимо отметить, что результаты фармакокинетических и фармакодинамических исследований являются хорошей основой для проведения рациональной антибактериальной терапии. Однако не только они, в конечном итоге, определяют исходы антибактериальной терапии больного. Сложные взаимодействия между антибиотиком, микроорганизмом и макроорганизмом достаточно часто не поддаются точному количественному анализу или качественному описанию. Однако исследования в этом направлении помогают в понимании механизмов действия антибактериальных препаратов и, в конечном итоге, способствуют повышению эффективности лечения больных бактериальными инфекциями.

С точки зрения возможности применения антибактериальных препаратов, больных в инфекционных стационарах можно разделить на две группы. Первая – больные с инфекционными заболеваниями, при которых выбор антибактериального препарата полностью основывается на клиническом диагнозе, поскольку микроорганизм, вызывающий заболевание, всегда один и тот же. Вторая – больные с бактериальными заболеваниями, при которых выбор антибактериального препарата должен быть по возможности обоснован данными бактериологических исследований. Главным образом, это лица, заболевания у которых вызваны условно патогенными микроорганизмами (ангины, бронхиты, пневмонии и др.) В этих случаях желательно проведение проб на чувствительность микроорганизмов к антибиотикам.

Однако, как в первом, так и во втором случаях, необходимо придерживаться общих правил назначения антибактериальных препаратов. Необходимо наиболее точно установить диагноз с определением очага инфекции, возбудителя заболевания и его чувствительности к антибактериальным препаратам. Последнего легче достичь, если материал для определения возбудителя взят у больного до назначения этиотропной терапии. Возможно и эмпирическое назначение антибиотика, но в этих случаях необходимо использовать имеющиеся научные данные о чувствительности микроорганизма к антибиотикам и провести выбор конкретного препарата с учетом фармакокинетики, фармакодинамики, побочных действий, сопутствующей патологии и стоимости. Не следует назначать антибактериальные препараты до уточнения диагноза, за исключением неотложных ситуаций, когда у тяжелых больных антибактериальная терапия может назначаться даже при подозрении на бактериальную инфекцию. Преждевременное или необоснованное назначение антибактериальных препаратов является ошибочной тактикой, так как эти препараты потенциально опасны, дорогостоящи и могут способствовать селекции устойчивых штаммов микроорганизмов.

Наряду с антибактериальной терапией должны проводиться мероприятия, способствующие санации очага инфекции (дренирование абсцесса, удаление препятствия в мочевыводящих и дыхательных путях и др.).

При решении вопроса о целесообразности назначения антибактериальных средств следует учитывать, что в лечении больных хроническими инфекционными заболеваниями и в некоторых случаях острыми (гастроэнтерит и др.) далеко не всегда требуется назначение антибиотиков. Врач всегда должен проводить выбор оптимальных доз препаратов, кратности и способов введения, при этом необходимо определить длительность курса проводимой антибактериальной терапии.

Желательно проведение микробиологического контроля за излечением. Нецелесообразно назначение антибактериальных препаратов для лечения бактерионосителей. В этих случаях более рациональным является проведение мероприятий с целью нормализации естественной флоры (исключением является брюшной тиф).

Лечебный эффект антибактериального препарата связан с его воздействием на микроорганизм – возбудитель заболевания, в связи с чем результативность антибиотикотерапии зависит от точности установления этиологического агента инфекционного процесса с последующим выбором оптимального антибиотика. Антимикробный спектр антибиотика определяет основные показания к его применению или указывает на целесообразность комбинированной терапии. Представленные в таблицах 1-11 данные могут служить определенным ориентиром, позволяющим выбрать антибиотик при известной этиологии заболевания.

Иногда возникает необходимость сочетанного применения антибиотиков. Назначать два и более антибактериальных препарата целесообразно в следующих случаях: при имеющей место тяжелой или генерализованной инфекции с неустановленным возбудителем; больным с агранулоцитозом, иммунодефицитом также с неустановленным возбудителем заболевания. При проведении комбинированной антибактериальной терапии необходимо учитывать сочетаемость антибиотиков, которая основывается на перечисленных ниже моментах. Не следует комбинировать бактерицидное и бактериостатическое антибактериальное средство, так как имеется вероятность ослабления действия первого препарата. При комбинации антибиотиков необходимо учитывать механизм их воздействия на бактерии. Нежелательно назначать препараты, имеющие один механизм действия, так как конкуренция за “рецептор” будет ослаблять активность каждого.

Таблица 1

Антибактериальные препараты эффективные против

грамположительных кокков

БАКТЕРИАЛЬНЫЙ ВОЗБУДИТЕЛЬ	АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
	РЕКОМЕНДУЕМАЯ	РЕЗЕРВНАЯ
1	2	3
Staphylococcus : S . aureus Метициллинчувствительные Метициллинрезистентные S . epidermidis S.saprophyticus	Пенициллиназорезистентные пенициллины: оксациллин, клоксациллин, нафциллин + рифампицин или гентамицин Ванкомицин + рифампицин или гентамицин, линезолид Ампициллин, амоксициллин, фторхинолоны	Цефалоспорины 1 поколения, клиндамицин, ампициллин/сульбактам, амоксициллин, имипенем, фторхинолоны Фторхинолоны Цефалоспорины, ванкомицин+ рифампицин или гентамицин, линезолид
Streptococcus: S.pyogenes (serogr. A) S.agalactiae (serogr B) S.salivarius S.sanguis S.mutans S.pneumoniae	Пенициллин G или V, или ванкомицин Амоксициллин, ампициллин, азитромицин	Эритромицин, все бета-лактамные антибиотики, азитромицин, кларитромицин, линезолид Цефалоспорины, азитромицин, хлорамфеникол, клиндамицин, ванкомицин, линезолид

Окончание таблицы 1

1	2	3
Enterococcus: E.faecalis (serogr. D) E.faecium (serogr. D) Ванкомицинрезистентные	Пенициллин G (или ампициллин/амоксициллин) + гентамицин Ципрофлоксацин + гентамицин + рифампицин, линезолид Фторхинолоны, хлорамфеникол, тетрациклин, линезолид	Ванкомицин + гентамицин, ампициллин, фторхинолоны, имипенем Новобиоцин + ципрофлоксацин или доксициклин Ампициллин + ципрофлоксацин + аминогликозиды Нитрофурантоин
Peptostreptococcus (анаэробы): P.anaerobius P.asaccharolyticus	Пенициллин G, ампициллин/амоксициллин	Цефалоспорины 1 поколения, клиндамицин, хлорамфеникол, меропенем, эритомицин, доксициклин, ванкомицин, имипенем

Во время вспышки инфекции применение антибиотиков в целом должно быть ограничено. Это ограничение должно носить избирательный характер, оно должно относиться только к тем антибиотикам, к которым устойчивы микробы, вызвавшие вспышку. Что касается других антибиотиков, не связанных с проблемами резистентности в данном учреждении, то их, как правило, следует применять достаточно широко как в профилактических, так и в лечебных целях.

Врач, выписывающий антибиотик, должен самостоятельно решать, какой антибиотик наиболее пригоден в том или ином случае, при этом необходимо учитывать, что информация, содержащаяся в инструкциях, прилагаемых к упаковкам антибиотиков носит только ориентировочный характер. Еще более серьезной проблемой является необоснованное применение антибиотиков исключительно на эмпирической основе, т.е. несмотря на отсутствие точного микробиологического диагноза и клинико-лабораторных параметров, на которые можно было бы ориентироваться. Чаще всего назначают аминогликозиды, цефалоспорины из-за их широкого спектра действия, хотя при бактериологически подтвержденных инфекциях применение данных препаратов не совсем бывает оправдано.

Целью антимикробной терапии является достижение эффективной концентрации соответствующего лекарственного вещества в очаге (у ворот) инфекции и в то же время исключение возможности накапливания препарата в токсических дозах. При проведении курса противомикробной терапии врач должен принять несколько решений (табл. 1),

Таблица 1. Решения, которые необходимо принять при назначении курса антимикробной терапии
Необходимость антимикробной терапии
Источник инфекции и микроорганизм - объект воздействия Культивирование и чувствительность Эмпирическая терапия
Оценка клинического состояния Состояние иммунитета Физиологическое состояние
Определение особенностей организма реципиента, оказывающих отрицательное влияние на эффективность лекарственного средства
Выбор антимикробного средства Простая или комбинированная терапия Фармакокинетика лекарственного средства
Определение схемы приема препарата
Оценка реакции Эффективность Токсичность
Повторный анализ методов антимикробной терапии
Прекращение курса терапии

учитывающих различные особенности микроорганизмов, лекарственных веществ и организма пациента (табл. 2).

Таблица 2. Общие критерии для выбора антимикробных препаратов
Факторы, связанные со свойствами микроорганизмов Микроорганизм, на который оказывается воздействие Особенности чувствительности Бактерицидные или статические потребности Присутствие липополисахаридной (LPS) оболочки (грамотрицательные бактерии) Аэробные или анаэробные
Факторы, связанные со свойствами организма реципиента (хозяина) Влияние болезни на распределение лекарственного вещества Влияние болезни на токсичность лекарственного вещества Степень тяжести заболевания Намеченное место воздействия Доступность Воздействие на окружение Иммуноактивность
Факторы, связанные со свойствами лекарственных веществ Механизм: Действия Токсичности Резистентности Характеристики распределения Распределение Способ выведения Удобство применения Токсичность Доступность Стоимость

 Будьте осторожны при назначении курса антимикробной терапии
Характерной ошибкой является использование антимикробных средств при отсутствии инфекции. Необоснованное использование противомикробных препаратов не рекомендуется по нескольким причинам, в том числе из-за опасности суперинфекции, развития резистентных микроорганизмов, стоимости, неудобства и увеличения опасности накапливания препарата в токсических дозах в организме реципиента. Для обнаружения источника инфекции необходимо провести тщательное обследование пациента. Несмотря на то, что инфекции полости рта, дыхательных, мочевыводящих путей и кожи можно легко установить, инфекции, вызывающие бактериемию и желудочно-кишечные заболевания, могут развиваться менее заметно. Высокая температура, воспаление, клинические симптомы или патологии, характерные для нарушения функций внутренних органов, или структурные изменения, выявленные рентгенографией или другими методами получения изображения (визуализации), могут служить лишь косвенными доказательствами наличия инфекции. Для подтверждения присутствия бактерий можно использовать методы цитологии, анализа культуры микроорганизмов, а также анализ на грамотрицательные или грамположителные микроорганизмы, однако для точной диагностики инфекции в большинстве случаев необходима дополнительная информация.

 Необходимость воздействия на конкретный организм
Выбор антимикробных лекарственных веществ даже для простых инфекций необходимо производить на основе предполагаемых или известных данных о виде инфицирующего микроорганизма. Безусловно, лекарственное средство широкого спектра действия можно выбрать эмпирическим путем. Однако при выборе препарата необходимо руководствоваться ожидаемой эффективностью его воздействия на предполагаемый инфекционный микроорганизм. Необходимость более точной идентификации бактерий возрастает в случае хронической или рецидивирующей инфекции, а также в том случае, если инфекция связана с высокой опасностью заболеваемости или летального исхода. Часто выбор метода антимикробной терапии легко сделать эмпирическим путем на основании источника инфекции, поскольку некоторые бактерии чаще находятся в определенных системах органов тела. Например, мочеполовые пути часто инфицируются грамотрицательными аэробными микроорганизмами, а инфекционные заболевания органов брюшной полости, как правило, на первом этапе вызывают грамотрицательные аэробы, а затем анаэробные микроорганизмы. У пациентов с гранулоцитопенией или сниженным иммунитетом более высока вероятность инфицирования аэробными грамотрицательными микроорганизмами. Патогенные микроорганизмы часто являются отражением нормальной бактериальной флоры очагов заражения, например Escheria coli , Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae или Staphylococcus aureus. На организм пациентов, находящихся в особенно критическом состоянии, МОГУТ оказыватьТюздСйств имикроорганизмы из пищеварительного тракта или нозокомиальные организмы, часто обладающие резистентностью, для эффективного воздействия на которые требуются более дорогие и потенциальные токсичные лекарственные вещества.

Правильно произведенный сбор тканей, подвергшихся анализу на грамотрицательные или грамположительные микроорганизмы, часто имеет значение для выбора метода антимикробной терапии. Анализ одного вида бактерий часто свидетельствует о необходимости проведения антибиотикотерапии. В то же время изоляция нескольких видов бактерий может означать заражение пробы, образующей колонии микрофлоры, или полимикробную инфекцию. Важную роль играет различие между грамположительными и грамотрицательными бактериями. Липополисахаридная оболочка (LPS) грамотрицательных бактерий может защищать их от воздействия защитных сил организма, препятствовать прохождению лекарственных веществ в организме, а также являться источником эндотоксинов, от которых зависит заболеваемость и смертность, связанные с заражениями, вызванными грамотрицательными организмами. Если вид патогенного микроорганизма точно не установлен, для проведения эмпирической терапии следует использовать антимикробные средства широкого спектра или комбинированные средства с незначительной вероятностью проявления резистентности и токсичности. Важную также установить различие между аэробными и анаэробными бактериями, поскольку анаэробы обладают присущей им резистентностью ко многим противомикробным средствам. Кроме тот, янаяррбцяя среда может оказать отрицательное влияние на антимикробную эффективность и воздействие защитных сил организма, в особенности в случае применения бактериостатических лекарственных препаратов.

Не забывайте о данных исследования бактериальной культуры и противомикробной чувствительности при сложных инфекциях
Бактериальное культивирование и определение чувствительности к антибиотикам имеет особое значение в случае, если инфицирующий микроорганизм обладает резистентностью по отношению к используемым противомикробным средствам, когда требуется изменение дозировки лекарственного вещества или в случае доступности менее дорогого препарата, обладающего такой же эффективностью. Особо важное значение бактериального культивирования и чувствительности к антибиотикам имеет для животных, недавно прошедших курс лечения антимикробными средствами. Даже при немедленном начале курса противомикробной терапии бактериальное культивирование и определение чувствительности может иметь решающее значение для успеха лечения. Например, в 35% случаев после культивирования и определения чувствительности вносятся соответствующие изменения в предварительно определенный курс противомикробной терапии критически больных животных.

Бактериальное куливирование и чувствительность к антибиотикам не только позволяют идентифицировать инфицирующие организмы, но и предоставляют конкретные данные относительно эффективности лекарственных препаратов. Обычно используются два метода бактериального культивирования: дисковая диффузия и разведение в пробирке. Каждый метод исследования дает различную информацию. Дисковая диффузия является полуколичественным методом определения особенностей чувствителыгости Концентрация лекарственного вещества в агаре вокруг диска примерно пропорциональна концентрации препарата в сыворотке пациента при введении лекарства в рекомендованный (указанной на этикетке) лозе. Однако относительную чувствительность бактерий к воздействию лекарственных веществ невозможно определйть при помощи этого метода. В то женремя метод разведения в пробирке позволяет получить количественные данные об объеме лекарственного вещества, необходимого для угнетения роста бактерий.

Анализ способности бактерий размножаться и расти на средах, содержащих уменьшающуюся концентрацию лекарственного вещества, позволяет определить минимальную ингибирующую концентрацию антибиотика (МИК), угнетающую роль бактерий in vitro (таблица 3). Величина этой дозы определяет выбор лекарственного вещества, способного достигнуть аналогичных значений концентрации in vivo, и является основой для сравнения относительной чувствительности организма по отношению к другим лекарственным средствам. Считается, что для обеспечения эффективности воздействия концентрация лекарственного вещества в очаге инфекции должна быть по меньшей мере равной значению минимальной ингибирующей концентрации антибиотика. С другой стороны, концентрация лекарственного вещества в плазме обычно должна быть более высокой для обеспечения адекватной его концентрации в тканях. Однако неоправданное увеличение доз противомикробных препаратов с целью достижения минимальной дозы антибиотика, угнетающей рост бактерий определенного вида in vitro, может привести к накопленйю препарата в организме реципиента в токсичных дозах.

«Критической МИК» для конкретного лекарственного вещества является наибольшая достаточно безопасная концентрация препарата, которую можно достигнуть при помощи клинически приемлемой дозы и способа применения препарата (см. таблицу 3). МИК зависит от конкретного вида бактериальной культуры и конкретного вида лекарственного вещества. В тоже время критическая МИК является специфической для конкретного реципиента и конкретного лекарственного вещества. Таким образом, критическая МИК будет одинаковой для любого организма (см. таблицу 3). Критическое значение концентрации для конкретного организма может отличаться в зависимости от вида животного (из-за различий в чувствительности или в характере распределения лекарственного средства) и конкретной лаборатории. Необходимо обратиться в лабораторию, предоставляющую данные относительно методов культивирования и чувствительности к антибиотикам, с целью получения критических значений, используемых в ходе проводимых там исследований.

Таблица 3. Минимальная ингибирующая концентрация некоторых антибиотикоа, подавляющая рост широко распространенных бактерий1 (МИК^ [мкг/мл])
Препарат	Критическое значение	Staphylococcus aureus	Е. со//	Klebsiella sp.	Proteus sp.	Serratia sp.	Pseudomonas aureus
Амикацин	>32	2->64	1-2	1-2	2-4	4-16	2-64
Амоксициллин (отдельно) с клавулановой кислотой	>32 >16	4-64 0,25-> 16	> 8-2048 8-16	> 16-1024 8-32	>0,5->128 1 -8	>32-512 >16-256	2048 32-512
Ампициллин	>32	0,125-64	8-512	> 512	>2	> 512	—
Цефазолин	>32	4-32	2-> 128	4-32	8-16	512	—
Цефотаксим	>32	2-64	0,06-16	0,125	0,03-<0,125	4-32	>32-64
Цефокситин	>32	>16	4	8	4	64	—
Цефтиофур	>32	—	—	—	—	—	—
Цефалексин	>32	4-> 128	8-32	8-32	8-64	> 32 — 256	> 128->2048
Цефалотин	>32	32	8	16	—	>256	—
Хлорамфеникол	>32	8	128	512	64	512	—
Ципрофлоксацин	>32	0,25-4	> 0,0075 — 0,25	0,03 — 0,25	0,03 — 0,25	0,125-8	0,012-1
Клиндамицин	>32	25->128	—	—	—		—
Доксициклин	>32	8	64	32	32	32	32
Энрофлоксацин	>32	—	—	—	—	—	—
Гентамицин	>32	—	0,5-16	0,05-> 16	0,5-4	8-32	1 ->32
Имипенем/циластин	>32	0,06 ->16	0,125-0,5	0,25-0,5	1 -4	2	2-8
Канамицин	>32	2	16	32	8	128	—
Пенициллин G	>32	0,5 — 32	—	—	—	—	—
Пиперациллин	>32	4-1024	1 ->1024	16-128	2-> 1024	8-256	16-512
Тикарциллин (отдельно) с клавулановой кислотой	>32	-2	512 32	512 32	8 0,5	512 28	100-512 512
Тобрамицин	>32	0,25	0,5	1	0,5	32	4-6
Триметоприм- сульфонамид	>32	—	—	—	—	—	—
Ванкомицин	>32	1-2	—	—	—	—	—
1 Информация о значении МИК взята из публикаций по вопросам лечения людей. МИК^ — это минимальная доза антибиотика, угнетающая in vitro рост 90% исследованных микроорганизмов. В различных публикациях приводятся разные значения МИК. Приведенные данные можно сравнить с данными о микроорганизмах, культивированных от пациентов, для оценки относительной чувствительности этих организмов по сравнению с бактериями, описанными в литературе (Lorian, 1996) . 2 Klebsiella sp. или Serratia sp. 3 приводится только как значение МИК. 4 Дозу антибиотика, необходимую для достижения концентрации в плазме, в 4-10 раз превышающей значение МИК определенного микроорганизма, можно вычислить на основании объема распределения лекарственного вещества (Vd) по формуле: доза (мг/кг) = 4 МИК Vd. Например, для гентамицина значение МИК составляет 2 мкг/мл, а терапевтический коэффициент — 4, поэтому доза будет равна 4 (2 мг/л) 0,25 л/кг, или 2 мг/кг.

На основании данных о разведении в пробирке бактерии относят к чувствительным (S) к конкретному лекарственному веществу, если МИК значительно ниже критического значения этого показателя. Рост патогенных микроорганизмов со средним (MS) или промежуточным (IS)значением чувствительности угнетается при концентрации препарата, приближающейся к критическому значению МИК. Такие бактерии могут вызывать отрицательные реакции организма пациента или никак не воздействовать на него. МИК для резистентных (R) бактерий превышает критическое значение минимальной дозы. Эффективное значение концентрации в организме пациента такого препарата, воздействующего на определенный микроорганизм, вряд ли будет достигнуто. В таких случаях опасность кумуляции лекарственного вещества в токсических дозах может также перевесить потенциальную выгоду от применения терапии. Критическое значение минимальной дозы антибиотиков нового поколения, угнетающих рост бактерий, в некоторых случаях труднее определить в связи с переходом на профессиональную гибкую маркировку диапазонов дозировки.Лекарственные вещества необходимо выбирать таким образом, чтобы при их применении в соответствии со схемой, препятствующей накоплению вещества в токсических дозах, можно было достигнуть предельной концентрации лекарственного вещества в плазме, существенно превышающей МИК. Многие бактерии будут чувствительны к воздействию определенного лекарственного вещества при концентрациях намного ниже критического значения минимальной дозы. Разницу между критическим значением и собственным значением МИК можно использовать для сравнения относительной эффективности различных антимикробных препаратов. Например, для амикацина критическое значение составляет 32 мкг/мл, поэтому Е. coli со значением МИК 2 мкг/мл имеет относительно большую чувствительность к амикацину, чем Е. coli со значением МИК 16 мкг/мл. Оба вида должны считаться чувствительными (хотя второй вид можно рассматривать как имеющий среднюю чувствительность), однако рост бактерий первого вида, по-видимому, угнетается в большей степени. Если тот же самый вид Е. coli со значением МИК 2 мкг/мл по отношению к амоксицилину имеет значение МИК 16 мкг/мл (при критическом значении 32 мкг/мл), то, по-видимому, росту этого микроорганизма будет легче воспрепятствовать путем применения амикацина, а не амоксицилина, поскольку значение МИК амикацина дальше отстоит от своего критического значения МИК, чем значение МИК амоксициллина. Несмотря на то, что различия между значениями МИК для конкретного вида бактерий и конкретного лекарственного вещества (16 или 32) могут казаться достаточно большими (в особенности в контексте предельной концентрации лекарственного вещества в плазме), такое отличие соответствует только одному раствору в пробирке. Это является примером опасности переоценки данных о чувствительности. Если значение МИК определенного организма находится достаточно близко к критическому значению, то в силу возможных расхождений в интерпретации данному микроорганизму может в одной лаборатории быть присвоена степень чувствительности «S» или «MS», а в другой - «R». Такие возможные расхождения в оценке являются одной из причин, по которой следует избегать использования лекарственных веществ, в отношении которых определенный организм обладает чувствительностью «MS» (или если значение МИК близко к критическому), за исключением случаев, если концентрация лекарственного вещества в очаге инфекции может намного превышать значение МИК, определенное при анализе in vitro. Наглядным примером может быть использование лекарственных веществ, выводимых почками, для лечения инфекции мочевыводящих путей или использование лекарственных веществ, выводимых с желчью, для лечения инфекции желчных путей. Накопление определенных лекарственных веществ лейкоцитами (фторхинолоны, макролиды) может также привести к концентрации препарата в тканях, значительной превышающей МИК (или критическое значение МИК), несмотря на более низкую концентрацию в плазме.

МИК бактерий может изменяться при последующих инфекциях, вызванных бактерией того же самого вида, а также способна изменяться в самом процессе инфекционного заболевания. Увеличение значения МИК может просто отражать различный подход к оценке результатов анализа (в особенности если различия выявляются только при разведении в пробирке), однако может также считаться следствием выработки резистентности по отношению к определенному лекарственному веществу. В таких случаях курс антимикробной терапии может быть изменен за счет использования дополнительного препарата или перехода на новый, более эффективный препарат. При полимикробных инфекциях значение МИК определенного лекарственного вещества, вероятно, будет разным для каждой инфицирующей бактерии. Считается, что легче воспрепятствовать росту бактерий с низким значением МИК по отношению к определенному лекарственному веществу, чем росту микроорганизма с более высоким значением МИК по отношению к тому же самому лекарственному веществу.

 Необходимость локализации очага инфекции
Период полувыведения многих антимикробных средств намного короче, чем интервал между их введением (например, 2-часовой период полувыведения для аминогликозидов, вводимых с интервалом в 12-24 часа). В результате концентрация лекарственного вещества в плазме или в очаге инфекции может быть намного ниже значения МИК и его нельзя будет обнаружить в течение определенного времени между приемами препарата. К счастью, этот самый низкий уровень концентрации лекарственного вещества может и не снизить эффективность его воздействия на микроорганизмы. Продолжение воздействия на микроорганизмы определенного антибактериального средства после непродолжительной экспозиции (или отсутствия заметной концентрации препарата) называется постантибиоттеским действием (ПАД). Постантибиотическое действие имеет терапевтически важное значение для некоторых антибиотиков, применяемых против определенных организмов. Различные лекарственные вещества имеют разную продолжительность ПАД на бактерии. Для некоторых бактерий продолжительность ПАД зависит от отношения между предельной концентрацией лекарственного вещества в плазме и минимальной дозой антибиотика, угнетающей рост бактерий in vitro. Например, ПАД аминогликозидов максимально увеличивается при большом коэффициенте угнетения (по-видимому, наилучшим способом определения коэффициента является соотношение концентрации лекарственного вещества в плазме и МИК), а также за счет значительного интервала между приемами лекарственного средства. С другой стороны, эффективность многих антимикробных бета-лактамных препаратов увеличивается при постоянном их применении или сокращении интервалов между введением доз, что приводит к превышению значения концентрации лекарственного вещества в плазме над значением МИК в течение большей части интервала между приемами лекарственного средства. ПАД может изменять интервал между приемами некоторых антибиотиков. По-видимому, интервал между приемами лекарственного средства должен быть равен времени, в течение которого значение концентрации лекарственного вещества в плазме превышает значение МИК, к которому следует прибавить продолжительность постантибиотического действия. ПАД может не наблюдаться при использовании некоторых лекарственных препаратов, присутствии определенных видов бактерий или, например, при лечении некоторых пациентов с пониженным иммунитетом.

Отношение между концентрацией лекарственного вещества в плазме, МИК и терапевтической эффективностью (а также постантибиотическим действием) зависит от свойств лекарственного вещества. Это видно на примере сравнения бета-лактамных антимикробных препаратов и аминогликозидов. Эффективнрсть аминогликозидов зависит от дозы (то есть увеличивается при максимизации коэффициента угнетения), а эффективность бета-лактамных антимикробных препаратов зависит от времени (то есть увеличивается, если концентрация лекарственного вещества в плазме превышает значение МИК в течение большей части интерваламежду приемами препарата). Таким образом.применение слишком малой дозы особенно вредно при использовании аминогликозидов. В тоже время, при использовании бета-лактамных антимикробных препаратов следует избегать увеличения интервала между приемами лекарственного средства. Оптимальное соотношение концентрации лёкарственного вещества в плазме, МИК, а также параметра, позволяющего с наибольшей точностью предсказывать эффективность противомикробного воздействия (например, пиковое значение концентрации лекарственного вещества в плазме; значения, не выходящие за пределы кривой зависимости концентрации препарата от времени; продолжительность времени, в течение которого концентрация лекарственного вещества в плазме превышает значение МИК) окончательно не определено для всех антибиотиков. Эффективность фторированных хинолонов (фторхинолонов), по-видимому, зависит от дозы, хотя может также зависеть от времени (см. следующую статью).

Соотношение между МИК и концентрацией лекарственного вещества в плазме может также служить критерием для понимания различия между бактериостатическими и бактерицидными лекарственными веществами. Микроорганизмы, рост которых только угнетается бактериостатическими лекарственными веществами, должны уничтожаться иммунной системой организма. В отличие от них, микроорганизмы, подвергаемые воздействию бактерицидныхпрепаратов, уничтожаются этими препаратами. Для ликвидации очагов инфекции в организме пациентов с иммунодефицитом, а также, в особенности, с гранулоцитопенией, требуются бактерицидные лекарственные вещества. Эффективность терапии инфекционных заболеваний пациентов с ослабленным иммунитетом также зависит от бактерицидной активности антибиотика. Это относится к септицемии, менингиту, эндокардиту клапанов и остеомиелиту. МИК очень близка к концентрации, необходимой для уничтожения микроорганизма. Однако различия между бактерицидными и бактериостатическими лекарственными веществами зависят от концентрации, воздействующей на бактерии. Бактерицидное лекарственное средство может легко утратить свою эффективность воздействия на микроорганизмы, если в очаге инфекции не будет обеспечена концентрация, достаточная для уничтожения бактерий. В то же время, если лекарственные вещества сконцентрированы в тканях (например, мочевыводящих путях и предстательной железе), в некоторых случаях даже статическое лекарственное средствоможет стать бактерицидным.

Необходимо учитывать факторы, уменьшающие концентрацию активного лекарственного вещества в очаге инфекции. В большинстве случаев намеченная концентрация лекарственного вещества в плазме равна значению МИК этого вещества, умноженному на «терапевтический коэффициент», составляющий от 4 до 10. Более высокое значение коэффициента следует использовать при лечении пациентов со сниженным иммунитетом, воздействии на особенно вирулентные микроорганизмы, при серьезных инфекциях или инфекциях, связанных с особенностями организма пациента, снижающих проницаемость инфекции или эффективность воздействия на нее у ворот инфекции. Более высокие значения коэффициента следует также использовать при воздействии на инфекции в тканях, проникновение в которые обычно затруднено (то есть отношение концентрации лекарственного вещества в тканях к его концентрации в плазме не превышает 0,75). В большинстве случаев при умножении значения МИК на величину терапевтического коэффициента концентрация лекарственного вещества в плазме должна быть ниже критического значения МИК для данной бактерии, чтобы избежать накопления лекарственного вещества в токсических дозах

Таким образом, чем ближе значение МИК для определенной бактерии к критическому значению МИК для лекарственного вещества, тем меньше вероятность ошибки. При приближении значения МИК к критическому для сохранения величины терапевтического коэффициента необходимо увеличивать рекомендованную дозу лекарственного вещества. К счастью, большинство антибиотиков достаточно безопасны, и при воздействии на инфекции, вызванные микроорганизмами с высоким значением МИК, дозу можно увеличивать выше критического значения (то есть выходить за пределы указанной на этикетке дозы).

Несмотря на достижение намеченной концентрации лекарственного вещества в плазме курс лечения может не дать желаемого результата в случае, если состояние организма пациента уменьшает концентрацию активного лекарственного вещества у ворот инфекции. Изменение состояния пациента может повлиять на распределение лекарственного вещества в организме, в результате чего концентрация препарата в плазме будет меньше предполагаемого значения. Степень распределения лекарственного вещества зависит от состояния полостей, заполненных жидкостью, которое изменяется в соотаетствйи с возрастом, видом животного и состоянием водного баланса. Поступление лекарственного вещества в намеченные органы может сильно изменяться в зависимости от реакций сердечно-сосудистой системы, в особенности вследствие шока или отеков.

При лечении пациентов, находящихся в критическом состоянии, необходимо учитывать факторы, воздействующие на процесс выведения антибиотиков. Изменения клубочковой фильтрации приводят к параллельным изменениям процесса вывода лекарственных веществ через почки. При дисфункции почек для уменьшения дозировки или увеличения интервалов между приемами потенциально токсических лекарственных препаратов необходимо использовать определенные концентрации креатинина в сыворотке. Точно так же при серьезных изменениях функции печени может быть показан выбор антибиотиков, активизация или выведение которых не зависит от функции печени.

На эффективность действия лекарственных средств у ворот инфекции могут воздействовать также и другие факторы, находящиеся в зависимости от состояния пациента. Отложение волокнистой ткани в инфицированном месте уменьшает возможность проникновения лекарственного средства. Микросреда может значительно снизить активность антимикробного средства (таблица 4). Например, гнойный экссудат, типичными свойствами которого является кислотность, гиперосмотичностьи кислородная недостаточность, снижает эффективность многих антибиотиков. I йпоксйческая среда может также ослабить фагоцитарную защиту организма. Гемоглобин и продукты воспаления могут вступать с антибиотиками в реакцию связывания. Некоторые антибактериальные средства угнетают нейтрофильную функцию. Эффективность антибиотиков может также снижаться вследствие особенностей организма пациента, изменяющих механизм действия лекарственного вещества. Например, бета-лактамные антибиотики становятся менее эффективными в гипертонической среде (среде с повышенным осмотическим давлением). Их можно обнаружить в медуллярной интерстициальной ткани или продуктах воспалительного процесса.

Таблица 4. Воздействие микросреды на эффективность антибиотиков
Фактор	Действие
Кислый pH	Пенициллины инактивируются при pH < 6,0 Аминогликозиды и энрофлоксацин более эффективны при щелочном pH
Гипертония, гиперосмолярность	Снижение эффективности бета-лактамных антибиотиков
Гной	Кислый pH Гипертоническое Гиперосмолярное Связывание белка некоторых лекарственных препаратов Связывание с осадком (аминогликозиды)
Низкое напряжение кислорода	Инактивирование аминогликозидов Замедление роста микроорганизмов => снижение эффективности бактерицидных лекарственных средств Снижение фагоцитарной активности лейкоцитов
Значительный инокулят	Более высокая концентрация ферментов, инактивирующих антибиотики Требуется более высокая концентрация молекул лекарственного вещества
Действие лейкоцитов	Уменьшение хемотаксиса, фагоцитоза, метаболизма

Не все факторы, зависящие от состояния организма пациента, оказывают отрицательное воздействие на эффективность антибиотиков. Например, вочаге воспаления лейкоциты могут концентрировать некоторые антибиотики (включая макролиды, линкозамиды и фторхинолоны) более чем в 20 раз активнее, чемплазмайли окружающие жидкости.

Таким образом, лекарственные вещества, достигающие только бактериостической концентрации в плазме, могут стать бактерицидными внутри клеток и, в особенности, в отношении некоторых внутриклеточных патогенных микроорганизмов, за исключением случаев, когда лекарственное вещество изолировано в субклеточных органеллах.

При выборе антибиотика обращайте внимание на особенности его распределения в организме
Большинство противомикробных препаратов хорошо распределяются во внеклеточных жидкостях. Заметным исключением являются головной мозг, предстательная железа й глаза. Растворимые в воде лекарственные вещества (c объемом распределения, как правило, менее 0,3 л/кг) обычно распределяются только во внеклеточной жидкости. В то же время жирорастворимые лекарственные вещества (с объемом распределения, как правило, равным или превышающим 0,6 л/кг) проникают сквозь липидные мембраны и таким образомcf большей вероятностью могут распределиться по всей жидкости тела. Для мочеполовых путей самцов в этом отношении характерны две диаметрально противоположных особенности. Если лекарственное вещество выводится в активной форме вместе с мочой, это не порождает никаких проблем. Однако проникнуть в почки и предстательную железу более трудно. Для воздействия на инфекщшдщражающие ткани, а также на инфекции, связанные с выраженной реакцией ткани или вызванные внутриклеточными микроорганизмами, следует использовать жирорастворимые антибиотики.

Распределение аминогликозидов и большинства бета-лактамных антибактериальных средств ограничено внеклеточной жидкостью. В отличие от этих веществ, фторхинолоны и комбинации триметоприма - сульфонамида распределяются по всем тканям тела, включая предстательную железу и глаза. Одним из наиболее труднопреодолимых препятствий в процессе распределения лекарственного вещества является гематоэнцефалический барьёр, поскольку он предотвращает проникновение антибиотиков в центральную нервную систему и также активно или разрушает некоторые лекарственные вещества(некоторые цефалоспорины). Имипенем, сочетание триметопримасульфонамида, а также фторхинолоны могут образовывать бактерицидные концентрации в отношений некоторых инфекций центральной нервной системы, а хлорамфеникол способен достигать бактериостатической концентрации в отношении других инфекнйй.

Необходимо также принимать во внимание особенности проникновения лекарственного вещества в бактерии. Грамотрицательные микроорганизмы скрыты в стенках клеток под несколькими слоями различных структур. Белки, скрытые во внешней мембране и известные под названием поринов или протеинов внешней мембраны, образуют каналы, по которым могут проникать небольшие молекулы (включая лекарственные вещества). В большинстве случаев жирорастворимые лекарственные вещества могут в различной степени пассивно диффундировать сквозь стенки клеток, а водорастворимые лекарственные вещества (например, бета-лактамные антибиотики и аминогликозиды) попадают в эти микроорганизмы главным образом через порины. Различный размер поринов оказывает влияние на резистентность микроорганизмов воздействию антибиотиков. Например, Pseudomonas spp. имеют очень маленькие порины, что делает их недоступными для проникновения многих видов лекарственных веществ.

И, наконец, определенное значение может иметь степень связывания лекарственного вещества с белками. Лекарственные вещества, связанные с белками, не распределяются в тканях, а у ворот инфекции они могут вновь вступить в реакцию связывания с белками очага воспаления.

 Не допускайте формирования устойчивости к воздействию антибиотиков
Из-за устойчивости бактерий к воздействию противомикробных препаратов терапия часто не дает положительного результата. Способность бактерий к выработке резистентности по отношению к противомикробным средствам зависит от вида и штамма. Резистентность может быть врожденной или приобретенной. Аминогликозиды неэффективны по отношению к анаэробным организмам, потому что лекарственное вещество должно активно транспортироваться внутрь клетки (этот процесс зависит от кислорода). Приобретенная устойчивость часто формируется в течение курса терапии. Причиной может быть случайная мутация или перенос генетического материала между микроорганизмами - обычно через плазмиды. Вызванная мутацией устойчивость, как правило, вырабатывается медленно и часто сопровождается другими изменениями, вследствие которых организм становится менее жизнеспособным, то есть увеличивается вероятность его уничтожения другими лекарственными веществами. С другой стороны, устойчивость, выработанная посредством плазмидов, имеет большое клиническое значение. Выработанная посредством плазмидов устойчивость грамотрицательных бактерий является обычным явлением, может развиваться быстро и передаваться от вида к виду. Разовый перенос плазмидами генетического материала может вызвать устойчивость к нескольким антибиотикам (до 7 антибиотиков).

Механизм бактериальной резистентности имеет различную природу и может включать:

1. изменение в структуре стен клеток, в белках (белки, связывающие пенициллин) или в ферментах;
2. формирование ферментов, уничтожающих антибиотики (бета-лактамазы уничтожают пенициллин)
3. изменения во внутриклеточных транспортных белках (тетрациклины), метаболических путях (сульфонамиды) или местах связывания антибиотиков (для аминогликозидов - на рибосомах).

Бактерии часто реагируют на противомикробное средство при помощи одного или нескольких из этих механизмов. Был установлен факт уменьшения эффективности антибиотиков, которые традиционно считались очень действенными при лечении инфекций, вызванных микроорганизмами. Это подчеркивает значение устойчивости по отношению к противомикробным препаратам. Особенно важную роль играет устойчивость выработанная посредством плазмидов, поскольку она быстро формируется и может передаваться другим видам микроорганизмов.

В интересах пациента, врача и общества следовать соответствующим методикам с целью уменьшения устойчивости к антибиотикам. Даже если вызванная плазмидами устойчивость к определенному антибиотику (например, энрофлоксацин) наблюдалась нечасто, она может сформироваться в течение нескольких десятков лет. Необходимо выяснить, использовались ли в последнее время антибиотики для лечения пациента. Развитие инфекционных болезней, несмотря на применявшуюся или применяемую противомикробную терапию, позволяет сделать вывод о том, что инфицирующий микроорганизм обладает устойчивостью к использованию антибиотиков. Предшествовавшая антимикробная терапия может изменить особенности резистентности группы микроорганизмов к ряду лекарственных веществ, даже если они до этого не применялись. По-видимому, наиболее эффективным способом уменьшения опасности формирования резистентности является выбор лекарственного вещества на основании информации о бактериальной культуре и чувствительности к антибиотикам. Однако в течение курса антимикробной терапии может развиться и вторичная устойчивость. Последующие анализы бактериальной культуры и чувствительности к антибиотикам во многих случаях позволяют обнаружить устойчивость микроорганизмов, если пациент проходит длительный курс лечения антибиотиками. При сложных инфекциях клиницист должен воспользоваться методами, разработанными фармацевтическими фирмами для уменьшения резистентности.

Например, устойчивость микроорганизмов к антибиотикам удавалось снижать за счет:

1. синтеза более мелких молекул, способных проникать в небольшие порины (например, пенициллины расширенного спектра действия, тикарциллин и пиперациллин);
2. «защиты» антибиотика от бета-лактамазы (например, добавление клавулановой кислоты);
3. изменения химического соединения с целью замедления процесса его разрушения бактериальными ферментами (например, амикацин, имеющий более крупную структуру, чем гентамицин);
4. создания растворимых в липидах соединений, более способных к образованию эффективных концентраций в различных тканях (например, доксициклин по сравнению с другими тетрациклинами).

Судя по всему, наиболее важное значение для уменьшения возможности формирования устойчивости к антибиотикам имеет обеспечение адекватной концентрации лекарственного вещества у ворот инфекции. В критической стадии болезни^или при хронических заболеваниях устойчивость микроорганизмов к антибиотикам можно свести к минимуму, если подвергнуть их воздействию максимальной концентрации лекарственных веществ в течение достаточно длительного периода времени. Следовательно, внутривенное введение антибиотика следует использовать в ситуациях, угрожающих жизни пациента, а также в качестве меры профилактики или для воздействия на ткани, трудно доступные для проникновения лекарственных веществ. Дозы необходимо по возможности увеличивать в соответствии со значением МИК и на основании данных систематической регистрации, учета и оценки побочных действий лекарственных препаратов. Также необходимо соблюдать соответствующий интервал между приемами лекарственного средства. При разработке схемы приема препарата необходимо учитывать факторы, оказывающие влияние на состояние пациента. Необходимо выбирать лекарственные вещества, обладающие большей устойчивостью к инактивации микроорганизмами (то есть амикацин, а не гентамицин). Кроме того, в снижении резистентности микроорганизмов к антибиотикам может сыграть определенную роль комбинированное лечение антибиотиками (например, комбинация антибиотиков, защищенных бета-лактамазой; комбинация бета-лактамов с аминогликозидами).

 Не навреди!
Поскольку клетки «хозяина» являются эукариотическими, а большинство антибиотиков, как правило, воздействуют на прокариотические клетки бактерий, токсичность антибиотиков часто не связана с механизмом противомикробного действия. В большинстве случаев антибиотики вполне безопасны и надежны, однако заметные проблемы возникают при использовании комбинаций триметоприма-сульфонамида для лечения болезней, связанных с иммунной системой. При лечении щенков крупных пород энрофлоксацином наблюдаются дефекты хрящевой ткани. Аминогликозиды вызывают нефротоксичность (как правило, ее можно избежать в случае применения лекарственного вещества 1 раз в день). Кроме того, лекарственные вещества, воздействующие на мембраны клеток (колистин, полимиксин BV очень ирфрптоксичны и поэтому их можно использовать только для местного применения. Выделения эндотоксина после применения антибиотиков может привести к повышению токсичности. Секреция эндотоксина может оказать влияние на выбор антибиотика для лечения животного, инфицированного большим количеством грамотрицательных микроорганизмов. Эндотоксины инициируют выделение цитокинов и других медиаторов септического шока. Многолетний опыт применения лекарственных веществ для лечения септицемии показывает, что при использовании аминогликозидов выделяется наименьшее количество эндотоксина, а при использовании бета-лактамных антибиотиков (за исключением имипенема) эндотоксин выделяется в наибольшем объёме. При использовании хинолонов эндотоксин выделяется в различных объемах.

 Изменяйте схему приема, дозу и способ применения препарата только при наличии показаний
Очевидно, что для успешного лечения болезни необходимо обеспечить адекватную концентрацию лекарственного вещества в очаге инфекции. Рекомендации относительно дозировки, напечатанные на упаковке лекарственного средства, основаны на опыте изучения состояния здоровых представителей конкретного вида животных. Если не руководствоваться научно обоснованными рекомендациями относительно дозировки определенного лекарственного вещества, одобренного для применения с целью лечения животных одного вида, для терапии представителя другого вида, это может не дать желаемых результатов или привести к формированию резистентности, а также к накоплению препарата в организме в токсических дозах. Прежде чем применять для лечения инфицированных животных лекарственные вещества, предназначенные для лечения людей, необходимо тщательно изучить их свойства.

Лечение антибиотиками должно быть своевременным. Доза антибиотика, введенная при первом появлении клинической инфекции, будет иметь намного больший терапевтический эффект. Необходимо соблюдать рекомендации относительно дозировки, указанные на упаковке лекарственного вещества, однако из этого правила существуют исключения. В рекомендациях, приведенных на упаковке продукта, могут быть не учтены новые данные относительно эффективности антибиотиков. Изменения дозировки по сравнению с указанной на упаковке должны быть основаны на последних данных, приведенных в научной литературе, а также продиктованы логикой. Для определения дозы лекарственного вещества или интервала между приемами поддерживающих доз для конкретного пациента можно использовать метод систематической регистрации, учета и оценки побочных действий лекарственных препаратов, который позволяет оптимальным образом определить новую дозу для пациентов, находящихся в критическом состоянии. К сожалению, свойства лишь немногих лекарственных веществ можно определить быстро, точно и с небольшими затратами. При наличии достаточных данных о свойствах антибиотика дозу можно рассчитать на основании значения МИК (требуемая доза равна значению минимальной дозы антибиотика, угнетающей рост бактерий, умноженному на терапевтический коэффициент, составляющий от 4 до 10, а затем на величину объема распределения). Если объем распределения лекарственного вещества в организме неизвестен, дозу антибиотика можно увеличить по сравнению с указанной на упаковке в зависимости от того, насколько МИК отличается от критического значения МИК, а также от того, насколько вероятно проникновение этого лекарственного вещества к входным воротам инфекции. Увеличение дозы вдвое показано для лекарственных веществ, эффективность которых определяется главным образом на основании соотношения МИК и концентрации лекарственного вещества в плазме (например, фторхинолоны, аминогликозиды, метронидазол). Уменьшение интервала между приемами лекарственного средства показано для антибиотиков, эффективность которых проявляется в случае превышения концентрации лекарственного вещества в плазме значения МИК в течение большей части этого интервала (например, бета-лактамные и «бактериостатические» антибиотики). Парентеральный и в особенности внутривенный способы применения показаны для борьбы с инфекциями, угрожающими жизни пациента. Их также можно использовать при необходимости максимизации концентрации лекарственного вещества в тканях.

 Избегайте необоснованного сочетания антибиотиков
Показаниями для комбинированной терапии являются:

1. достижение широкого спектра противомикробцого действия для эмпирической терапии;
2. воздействие на полимикробную инфекцию, включающую микроорганизмы, не чувствительные к одним и тем же лекарственным веществам;
3. уменьшение вероятности формирования устойчивости к антибиотикам
4. уменьшение опасности неблагоприятных реакций при снижении дозы потенциально токсинных антибиотиков.

Часто рациональное использование сочетания различных антибиотиков является эффективным методом повышения эффективности противомикробного действия препаратов, применяемых для лечения пациентов, находящихся в критическом состоянии. Основными причинами отказа от комбинированной терапии является повышенная опасность суперинфекции, вероятность накопления лекарственных веществ в организме в токсических дозах, если оба препарата потенциально токсичны, высокая стоимость этого метода и связанные с ним неудобства. Сочетания противомикробных препаратов следует выбирать в зависимости от вида микроорганизма, на который они должны воздействовать, а также механизма действия препаратов (рис. 1).

Сочетание антибиотиков может привести кантагонистическому, аддитивному или синергическому противомикробному действию. Антагонистического действия необходимо избегать, в особенности при ослабление защитных сил организма пациента. В большинстве случаев не следует использовать лекарственные средства, угнетающие рибосомы и, тем самым, рост микроорганизмов (например, хлорамфеникол, тетрациклин и эритромицин) с препаратами, механизм действия которых зависит от синтеза белка и роста микроогрганизмов (бета-лактамы) или формирования белка, на который препарат должен воздействовать (то есть фторхинолоны). Имеется достаточно подтверждений антагонизма между бета-лактамами и бактериостатическими средствами, угнетающими рибосомы. Антагонизм между ингибиторами рибосом и фторированными хинолонами менее явно выражен, хотя имеются документальные подтверждения антагонизма хлорамфеникола и ципрофлоксацина. Возможен также химйческий антагонизм между двумя и более антибиотиками. Аминогликозиды инактивируются химическим путем при достаточной концентрации пенициллинов. Однако химический антагонизм между этими вёщёствам маловероятен в большинстве клинических ситуаций. Исключением может быть одновременное внутривенное введение обоих препаротов в болших дозах.

В большинстве случаев лекарственные вещества, вызывают аддитивный эффект . Вероятность аддитивного действия также высока в том случае, если активные метаболиты Вырабатываются из активного исходного соединения, например, при лреобрячппяним янрпфлокса)гинав ципрофлоксацин в ходе обмена веществ. Однако антагонистическое действие может быть следствиемконкуренции лекарственных веществ за ограниченное число объектов воздействия (хлорамфеникол и эритромицин).

 Синергизм (взаимное усиление действия лекарственных веществ) в большинстве случаев может наблюдаться, если два противомикробных средства уничтожают бактерии при помощи независимых механизмов действия или при последовательном воздействии на метаболические пути и угнетении их. Примером синергизма, вызванного последовательным угнетением метаболических путем, являются комбинации тринитоприма и сульфаномида или амоксицилина и клавулановой кислоты. Примером синергизма, вызванного уничтожением микроорганизмов через независимые метаболические пути, является синергизм между бета-лактамами и аминогликозидами. Их механизм действия дополняет друг друга.
Кроме того, их зфективность увеличивается вследствие того, что аминогликозиды легче проникают в бактерии из-за вызванного воздействием бета-лактама увеличения проницаемости стенки клетки. Кроме того, к синергическим сочетаниям относятся комбинация бета-лактамов с фторхинолонами. Такая комбинация может воздействовать на Pseudomonas sp. , который нечуствителен к фторхинолонам. Амйнбгликозиды действуют синергически совместно потенцированными комбинациями сульфаномида на Nocardia и Actinomyces sp. Бета-лактамы и, в частности, пеницйллины также воздействуют синергически на Nocardia и Actinomyces sp.

Выбор е пользу комбинированного лечения антибиотиками иногда бывает обусловлен полимикробной инфекцией. Аминогликозиды или фторхинолоны часто используют в сочетании с бета-лактамами, метронидазолом или клиндамицином для воздействия на аэробные грамположительные и грамотрицательные инфекции или инфекции, вызванные как аэробными, так и анаэробными микроорганизмами.

 Профилактика предпочтительнее лечения
Существуют различия между использованием антибиотиков для лечения и их использованием в целях профилактики. При инфекции или предполагаемой инфекции, вызванной бактериями, вследствие инфицирования (открытый перелом; заражение содержимого брюшной полости с кишечной жидкостью) существуют показания для противомикробной терапии, а не противомикробной профилактики. При необходимости проведения противомикробной профилактики в сочетании с инвазивной манипуляцией (хирургическая операция) при принятии решения следует учитывать следующее:

1. антибиотик должен воздействовать на наиболее вероятный патогенный микроорганизм (Staphylococcus или грамотрицательные бактерии кишечной группы при большинстве хирургических вмешательств, а также анаэробные микроорганизмы в стоматологии);
2. до момента потенциального заражения у входных ворот инфекции должна быть достигнута адекватная концентрация лекарственного вещества;
3. выбранный антибиотик должен иметь продолжительный период полувыведения или при длительных процедурах необходимо вводить повторные дозы;
4. необходимо выбирать наименее токсичное лекарственное вещество;
5. применять антибиотики следует в течение как можно более короткого периода времени.

В большинстве случаев необходимо вводить разовую дозу лекарственного средства, чтобы в момент воздействия на бактерии достигалось пиковое значение концентрации препарата в тканях. При хирургических вмешательствах, во время операции или в послеоперационный период можно ввести вторую дозу. В стоматологии до начала лечения с целью уменьшения количества бактерий в ротовой полости можно ввести несколько доз антибиотика.

 Не выбирайте неподходящие методы терапии только из-за низкой цены или большего удобства
Соблюдение хозяином животного рекомендаций врача может оказать значительное влияние на эффективность лекарственного средства. Лекарство, которое можно применять два раза в день, по-видимому, будет более эффективным, чем препарат, вводимый через каждые 8 часов. Стоимость антибиотиков, безусловно, оказывает влияние на их выбор, однако цену следует принимать во внимание только после учета всех остальных факторов. Несколько дешевых, но менее эффективных антибиотиков могут стоить дороже, чем сильнодействующее, но дорогостоящее противомикробное средство.

Улучшение клинического состояния пациента можно ожидать через 48-72 часа после начала применения антибиотиков. Симптомами, свидетельствующими о необходимости антибактериальной терапии, являются повышенная температура и лейкоцитоз, однако существуют и другие причины воспалительного процесса и лихорадки, не связанные с инфекцией. Кроме того, лейкоцитоз может не наблюдаться у пациента со сниженным иммунитетом. Отсутствие положительных результатов лечения может быть связано с неправильным выбором или применением антибиотика, неправильной дозой или интервалом между приемами поддерживающей дозы, а также некоторыми факторами, обусловленными состоянием организма пациента. Первые две причины неудачи лечения можно определить путем систематической регистрации, учета и оценки побочных действий лекарственных препаратов, а также посредством бактериального культивирования и определения чувствительности.

При назначении других антибиотиков в случае, если выбранный курс лечения не дал положительных результатов, необходимо выбирать самый дешевый и наименее токсичный антибиотик, эффективность которого подтверждается бактериальным культивированием и определением чувствительности in vitro при условии, что активное лекарственное вещество может достичь очага инфекции. Необходимо также использовать антибиотик с наиболее узким спектром действия с целью минимизации угнетения нормальной микрофлоры и опасности выработки устойчивости к антибиотикам. Неоднозначная реакция на антибиотики может свидетельствовать о необходимости использования дополнительных противомикробных препаратов для уничтожения потенциально устойчивых микроорганизмов. Применять антибиотики следует в течение достаточно длительного периода времени для полного разрешения воспалительного процесса. В то же время курс лечения антибиотиками должен быть достаточно коротким для того, чтобы исключить возможность их накопления в организме в токсических дозах, а также формирования устойчивости и возникновения суперинфекции. Продолжительность противомикробной терапии во многих случаях зависит от степени тяжести заболевания. При гранулоцитопении, септицемии или других серьезных заболеваниях курс лечения антибиотиками, как правило, должен составлять 10-14 дней. В тоже время, при менее серьезных инфекционных болезнях может быть достаточным применение антибиотиков в течение 7-10 дней. При высокой температуре пациента следует лечить антибиотиками, пока температура не будет нормальной в течение 4-5 дней.

Антимикробная терапия (АТ) - вид терапии, предполагающий использование антимикробных препаратов (АМП) - группы лекарственных средств (ЛС), действие которой избирательно направлено на подавление жизнедеятельности возбудителей инфекционных заболеваний, таких как бактерии, грибы, простейшие, вирусы. Под избирательным действием понимают активность только в отношении возбудителей инфекции при сохранении жизнеспособности клеток хозяина, и действие не на все, а на определённые роды и виды микроорганизмов.

Все АМП, несмотря на различия химической структуры и механизма действия, объединяет ряд специфических свойств: мишень для их действия находится не в тканях человека, а в клетке микроорганизма; активность данной группы ЛС не является постоянной, а снижается со временем, что обусловлено формированием у микроорганизмов лекарственной устойчивости/резистентности.

Прогресс в области клинической микробиологии, существенно расширивший представления о возбудителях инфекционных заболеваний, а также неизменная потребность в новых классах АМП, обусловленная распространением антибиотикорезистентных возбудителей и растущими требованиями к безопасности фармакотерапии, превратили АМП в самую многочисленную группу ЛС. Так, в РФ в настоящее время используется более 30 групп АМП, а общее число препаратов (без учета генериков) превышает 200.

АМП, как и другие ЛС, подразделяются на группы и классы (пенициллины, цефалоспорины, макролиды и т.д.). Такое деление имеет большое значение с точки зрения понимания общности механизмов действия, спектра активности, фармакокинетических особенностей, характера нежелательных реакций (НР).

Необходимо отметить, что между АМП одного поколения или класса, незначительно отличающимися по химической структуре, могут быть существенные различия по фармакодинамике и фармакокинетике. Поэтому их неверно рассматривать как взаимозаменяемые.

Виды антимикробной терапии и критерии выбора АМП

АТ может быть этиотропной и эмпирической. Этиотропная АТ - это целенаправленное применение АМП, активных в отношении установленного возбудителя инфекции. Данный вид АТ является наиболее рациональным, так как позволяет выбрать препарат(-ы) узкого спектра с наиболее оптимальным соотношением эффективность/безопасность.

Эмпирическая АТ - это применение АМП до получения сведений о возбудителе инфекционного процесса и его чувствительности к АМП. Она составляет основу современной терапии внебольничных инфекций. Эмпирическая АТ проводится с учётом наиболее вероятных возбудителей данной инфекции и предполагаемой их чувствительности к доступным АМП. При этом по возможности, следует учитывать локальные данные антибиотикорезистентности потенциальных патогенов. Существует несколько общих принципов назначения системных АМП, обеспечивающих их наиболее эффективное использование в клинической практике:

• Точно поставленный диагноз , позволяющий определить с одной стороны локализацию инфекционного процесса, с другой - предполагаемого возбудителя.
• Обоснованность применения АМП . Некоторые бактериальные и многие вирусные инфекции не требуют специфического лечения. В то же время их применение способствует селекции антибиотико­резистентных штаммов микроорганизмов и создаёт потенциальный риск развития НР.
• Выбор оптимального АМП/комбинации АМП с учётом характера инфекции, её локализации и тяжести течения, а также индивидуальных особенностей пациента и фармакологических свойств ЛС. Известно, что большинство инфекционных заболеваний на сегодняшний день может успешно лечиться одним препаратом (монотерапия), однако в опредёленных случаях следует использовать одновременно два и более АМП (комбинированная терапия).

При комбинировании нескольких АМП, возможно получение in vitro различных эффектов в отношении определённого микроорганизма: аддитивное действие, синергизм, антагонизм. Существует несколько показаний для использования комбинаций АМП:

1. Профилактика формирования резистентности микроорганизмов к АМП . Несмотря на то, что данное показание является одним из наиболее частых при назначении комбинированной АТ, преимущества такого подхода доказаны только в отдельных клинических ситуациях - туберкулёз, инвазивная синегнойная инфекции. Это же показание лежит в основе использования рифампицина в комбинации с другими АМП для лечения стафилококковых инфекций.
2. Лечение инфекций полимикробной этиологии . При ряде полимикробных инфекций достаточно использования монотерапии АМП. В то же время, в некоторых случаях (например, при интраабдоминальных инфекциях, вызванных смешанной аэробной и анаэробной микрофлорой), возникает необходимость в использовании комбинаций препаратов. В то же время необходимо отметить, что подобному подходу существует альтернативы в виде назначения карбапенемов, ингибиторозащищённых пенициллинов или антианаэробных фторхинолонов (моксифлоксацин).
3. Эмпирическая терапия у пациентов с нейтропенией или инфекциями неясной этиологии . В случае необходимости начинать терапию до получения результатов микробиологического исследования, целесообразно назначение комбинации АМП, позволяющей охватить возможно более широкий спектр предполагаемых возбудителей. В последующем после получения результатов микробиологического исследования возможен перевод пациента на монотерапию.
4. Синергизм . Использование комбинаций АМП, обладающих синергизмом in vitro для лечения инфекций, вызванных микроорганизмами со сниженной чувствительностью, является чрезвычайно привлекательным подходом. Однако в условиях in vivo только при ограниченном числе инфекций комбинированная АТ оказалась более эффективной, чем монотерапия. Одним из наиболее показательных примеров является терапия энтерококкового эндокардита. Лечение данного заболевания пенициллинами в монотерапии приводит к высокой частоте неэффективности вследствие того, что энтерококки имеют сниженную природную чувствительность к данному препарату. Добавление к пенициллину гентамицина или стрептомицина приводит и in vitro , и in vivo к синергизму с достижением клинической эффективности, аналогичной таковой при стрептококковом эндокардите. Более высокая клиническая эффективность комбинаций АМП, обладающих синергизмом in vitro , по сравнению с монотерапией была продемонстрирована у пациентов с иммунодефицитными состояниями.

В то же время следует помнить, что комбинированная АТ, как правило, является более дорогой терапевтической альтернативой. Кроме того, совместное применение нескольких АМП повышает вероятность развития НР, причём в случае их появления чрезвычайно сложно определить, с каким конкретно препаратом связаны НР. Необходимо избегать использования неизученных комбинаций АМП, так как они могут ослаблять действие друг друга и ухудшать исход лечения пациента.

• Выбор оптимального режима дозирования (разовой дозы, кратности применения) и пути введения, показаний к мониторингу его концентрации в сыворотке крови.
• Определение продолжительности АТ . За некоторым исключением, оптимальная продолжительность АТ остается не до конца определённой в связи с отсутствием клинических исследований, направленных на изучение данного вопроса. Рекомендуемая продолжительность АТ основывается преимущественно на анализе клинического опыта ведения пациентов с определённой инфекцией и может зависеть от многих факторов - возбудителя, локализации инфекции, состояния иммунной системы, наличия значимых сопутствующих заболеваний и осложнений. Для пациентов с нетяжёлыми инфекциями длительность приёма АМП обычно не превышает 7-14 дней, в литературе всё чаще появляются исследования, свидетельствующие о возможности ещё большего сокращения сроков применения АМП при респираторных инфекциях; а приём одной дозы фосфамицина является высокоэффективной терапевтической альтернативой лечения острого неосложнённого цистита. В то же время пациентам с иммуносупрессией, некоторыми бактериальными (остеомиелит, эндокардит, хронический простатит) и вирусными инфекциями (хронический гепатит, ВИЧ-инфекция) необходимы продолжительные курсы АТ.

Наиболее значимые характеристики АМП и факторы со стороны пациента, определяющие выбор АМП представлены в таблице. Рациональная АТ должна обеспечивать максимально высокую вероятность клинического излечения (тактическая цель) и минимальный риск развития и распространения антибиотикорезистентности (стратегическая цель). Поскольку для лечения одной и той же инфекции на рынке обычно присутствует несколько терапевтических альтернатив со сходными микробиологическими и клиническими характеристиками, немаловажную роль при выборе АМП играют стоимость терапии и удобство применения.

Таблица. Факторы, значимые при выборе АМП для эмпирической АТ

№	Пациент	АМП
1	Возраст, генетические особенности	Данные об эффективности
2	Эпидемиологические данные	Данные о профиле безопасности
3	Тип инфекции по месту возникновения - внебольничные, связанные с оказанием медицинской помощи (включая нозокомиальные)	Спектр и уровень природной активности
4	Локализация и степень тяжести инфекции	Данные о распространённости вторичной резистентности
5	Предшествующая АТ	Характер действия в терапевтических концентрациях («цидное» или «статическое»)
6	Известная гиперчувствительность к АМП	Проникновение в труднодоступные очаги и через естественные барьеры (гематоэнцефалический, капсула предстательной железы)
7	Сопутствующие заболевания
8	Функция органов элиминации
9	Беременность, кормление грудью

Возраст пациента является одним из существенных факторов при выборе АМП. Так, у детей раннего возраста и пожилых пациентов существуют некоторые особенности в этиологии инфекций, что в первом случае обусловлено внутриутробным инфицированием и недостаточной зрелостью иммунной системы, во втором - наличием хронических сопутствующих заболеваний и физиологическим ослаблением факторов противоинфекционной защиты. Вероятность инфицирования микроорганизмов с определёнными механизмами вторичной резистентности также может зависеть от возраста. Так, известным фактором риска выявления пенициллинорезистентного S. pneumoniae является возраст моложе 2 и старше 65 лет.

С возрастом может меняться и фармакокинетика АМП. Так, рН желудочного сока у детей в возрасте до 3 лет и у лиц старше 60 лет выше по сравнению с другими возрастными группами. Это обусловливает, в частности, увеличение всасывания у них пероральных пенициллинов. Другим примером является функция почек, которая снижена у новорождённых и пожилых пациентов. Вследствие этого дозу АМП, которые выводятся преимущественно через почки, необходимо корригировать пропорционально степени уменьшения клубочковой фильтрации. Новорождённые также отличаются незрелостью ферментных систем печени, изменением распределения АМП вследствие большего объёма внеклеточной жидкости, более низким содержанием альбуминов в плазме крови. Лица пожилого возраста нередко получают другие ЛС в связи с наличием хронических сопутствующих заболеваний, поэтому они больше подвержены риску лекарственных взаимодействий, а НР на АМП регистрируются у них достоверно чаще. Ряд АМП (например, фторхинолоны) не разрешён к применению у детей, другие имеют возрастные ограничения (в частности, тетрациклины не применяются у детей в возрасте до 8 лет). При выборе АМП как у детей, так и у пожилых пациентов особое внимание нужно уделять удобству назначенного режима АТ. Для детей при пероральном приёме актуально использование специальных детских лекарственных форм, у пожилых пациентов нужно стремиться к назначению АМП с 1-2-кратным приёмом в сутки, что повышает комплаентность к проводимой терапии.

Генетические и метаболические особенности . Наличие генетических и метаболических особенностей также может оказать значительное влияние на использование или переносимость некоторых АМП. Так, например, скорость конъюгации и биологической инактивации изониазида определена генетически. Так называемые «быстрые ацетиляторы» наиболее часто встречаются среди азиатской популяции, «медленные» - в США и Северной Европе. Сульфаниламиды, хлорамфеникол и некоторые другие препараты способны вызывать гемолиз у лиц с дефицитом глюкоза-6-фосфат дегидрогеназы.

Анализ предшествующего приёма АМП позволяет оценить их переносимость, в том числе наличие и характер аллергических реакций. Кроме того, факт недавнего приёма АМП (1-3 месяца до развития данного эпизода инфекции) значим с точки зрения оценки структуры потенциальных возбудителей и профиля их антибиотикорезистентности.

Место возникновения инфекции играет ключевую роль при выборе режима эмпирической АТ, так как определяет структуру возбудителей и их чувствительность к АМП. Внебольничные инфекции развиваются у пациентов, находящихся вне стационара. К нозокомиальным относят инфекции, развившиеся у пациента не менее чем через 48 ч с момента госпитализации при условии, что при поступлении в стационар признаков инфекции не наблюдалось, и пациент не находился в инкубационном периоде инфекционного заболевания. К этой же категории относят инфекции, явившиеся следствием предшествующей госпитализации (≤90 дней) и инфекционные заболевания у медицинских работников. Наряду с традиционным термином «нозокомиальная инфекция» в последние годы используется термин «инфекции, связанные с оказанием медицинской помощи», который более полно отражает факт связи инфицирования с пребыванием пациента в стационаре. К этой категории, в частности, относятся инфекции, развивающиеся у лиц в учреждениях длительного пребывания (дома престарелых, инвалидов, хосписы и др.). Структура возбудителей внебольничных инфекций и их профиль чувствительности к АМП, как правило, является легко прогнозируемым и не требует дополнительных исследований. Этиология нозокомиальных инфекций зависит от многих факторов - профиля стационара, контингента пациентов, политики применения АМП. Нозокомиальные инфекции могут вызываться так называемыми «оппортунистическими» патогенами с относительно невысокой вирулентностью, которые широко распространены в окружающей среде, устойчивы ко многим внешним факторам и быстро приобретают резистентность к АМП.

Выбор АМП для эмпирической терапии нозокомиальных инфекций представляет непростую задачу. Он предполагает регулярный мониторинг структуры возбудителей и антибиотикорезистентности в конкретном ЛПУ и его структурных подразделениях, который должен включать оценку распространённости штаммов энтеробактерий, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), MRSA, уровень продукции металлобеталактамаз среди P. aeruginosa и Acinetobacter spp., устойчивость возбудителей нозокомиальных инфекций к фторхинолонам, аминогликозидам и ингибиторозащищённым пенициллинам.

Локализация инфекции является чрезвычайно важным моментом не только при выборе конкретного АМП, но и пути его введения и режима дозирования. Для обеспечения эффективной элиминации возбудителя концентрация АМП в очаге инфекции должна достигать адекватного уровня (как минимум, быть не ниже МПК в отношении возбудителя). Концентрации АМП, в несколько раз превышающие МПК, как правило, обеспечивают более высокую клиническую эффективность, однако могут быть трудно достижимыми в ряде очагов. Наибольшую проблему для достижения терапевтических концентраций и эффективной элиминации возбудителей представляют инфекции в так называемых «забарьерных» органах (инфекции ЦНС, простаты, глазного яблока), локусах с нарушенным кровоснабжением (абсцессы), при наличии инородных тел (шунты, искусственный сустав и др.) Для прогнозирования клинической эффективности чаще всего используются сывороточные концентрации АМП. Однако их прогностическая ценность в большинстве случае (за исключением бактериемии) носит относительный характер, так как может существенно отличаться от тканевых концентраций АМП.

Тяжесть инфекции играет решающее значение при определении сроков начала АТ и пути введения АМП. Известно, что у пациентов с тяжёлыми инфекциями целесообразно как можно раннее с момента постановки диагноза назначение АМП, так как это достоверно улучшает прогноз. Так, временной интервал для принятия решения об инициации АТ при сепсисе не должен превышать 60 минут, при внебольничной пневмонии у госпитализированных пациентов - 4 часа. Выбор оптимального пути введения АМП определяется тяжестью клинических проявлений инфекции и возможностью перорального приёма ЛС, которая, в свою очередь, зависят от общего состояния пациента и сопутствующих заболеваний. У пациентов с нетяжёлыми инфекциями АМП назначаются внутрь, при этом предпочтение следует отдавать препаратам с высокой и предсказуемой биодоступностью, которая не зависит от приёма пищи и других ЛС. При тяжёлых, особенно угрожающих жизни инфекциях (сепсис, менингит и др.) АТ должна начинаться с внутривенного введения АМП. В дальнейшем при клиническом улучшении возможен перевод пациента на пероральный приём того же или близкого по спектру АМП. Такой режим лечения известен как «ступенчатая» терапия, при равной с парентеральным введением эффективности он обеспечивает существенное сокращение затрат и более раннюю выписку пациента из стационара. Необходимо отметить, что лечение пациентов в стационаре не всегда должно начинаться с парентерального введения АМП, у лиц с нетяжёлой инфекцией и благоприятным преморбидным фоном можно начинать АТ сразу с пероральных лекарственных форм препаратов.

В чрезвычайно редких случаях возможно интратекальное или интравентрикулярное введение некоторых АМП плохо проникающих через гематоэнцефалический барьер при терапии менингитов, вызванных полирезистентными штаммами возбудителей. В то же время, внутривенное введение АМП позволяет достигать терапевтических концентраций в плевральной, перикардиальной, перитонеальной или синовиальной полостях, вследствие чего их введение непосредственно в вышеуказанные области не рекомендуется.

Функция печени и почек является одним из наиболее важных факторов при решении вопроса о выборе АМП, особенно в случае, если высокие сывороточные или тканевые концентрации препарата являются потенциально токсичными. Так как большинство АМП частично или полностью выводятся через почки, в случае нарушения их функции для многих из них требуется коррекция режима дозирования (дозы и/или кратности применения). Исходя из степени влияния почечной недостаточности на экскрецию АМП можно разделить на 3 группы:

1. ЛС, которые применяются в обычной дозе. К ним, например, относится большинство макролидов, цефтриаксон, цефоперазон, феноксиметилпенициллин, клиндамицин.
2. ЛС, которые противопоказаны при почечной недостаточности, так как экскретируются с мочой в активной форме и характеризуются особо выраженной кумуляцией при нарушении функции почек. В эту группу относят нефторированные хинолоны, нитрофурантоин, сульфаниламиды, тетрациклин.
3. ЛС, режим дозирования которых меняется в зависимости от степени почечной недостаточности.

Инактивация некоторых АМП (макролиды, линкозамиды, тетрациклины и др.) может существенно замедляться при нарушении функции печени. Следует отметить, что в условиях печёночной недостаточности при приёме таких АМП за счёт возрастающей «нагрузки» на гепатоциты, в свою очередь, увеличивается риск развития печёночной комы. Поэтому при наличии клинических и/или лабораторных признаков печёночной недостаточности необходима коррекция режима дозирования, либо отказ от приёма АМП, интенсивно метаболизирующихся в печени. Каких-либо чётких рекомендаций по коррекции дозы АМП при печёночной недостаточности не существует, обычно в случае тяжёлых заболеваний печени суточная доза уменьшается на 50%.

Беременность и лактация . Выбор АМП у беременных и кормящих грудью также представляет определённые сложности. Считается, что все АМП в той или иной степени способны проникать через плаценту, вследствие этого их назначение беременным может оказывать прямое воздействие на плод. Однако степень проникновения АМП и «последствия» для плода могут существенно варьировать. В настоящее время используется несколько классификаций, определяющих безопасность применения АМП у беременных. Широкое распространение в РФ получили категории риска, разработанные FDA (Администрация по контролю за ЛС и пищевыми продуктами США). В соответствии с критериями, приведёнными ниже, все АМП по риску применения у плода делятся на 5 категорий:

А - в контролируемых исследованиях у беременных женщин не выявлено риска неблагоприятного действия на плод. Повреждающее действие на плод маловероятно.

В - исследования у животных не выявлено риска для плода; в исследованиях у животных были получены данные о нежелательном действии на плод, однако эти данные не подтвердились в контролируемых исследованиях у беременных женщин.

С - исследования у животных выявили неблагоприятное действие на плод, контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, потенциальная польза, связанная с применением ЛС у беременной, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск, либо исследования у животных и беременных женщин не проводились.

D - имеются доказательства риска неблагоприятного действия ЛС на плод человека, однако потенциальная польза, связанная с применением ЛС у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск (ситуация, угрожающая жизни женщины, при которой другие ЛС неэффективны или не могут применяться).

Х - исследования у животных и клинические испытания выявили нарушения развития плода и/или имеются доказательства риска неблагоприятного действия ЛС на плод человека, полученные на основании опыта применения ЛС у человека; риск, связанный с применением ЛС у беременной, превышает потенциальную пользу. Данная группа ЛС противопоказана беременным и женщинам репродуктивного возраста, не использующим адекватные методы контрацепции.

Несмотря на практически полное отсутствие клинически подтверждённых данных о тератогенном потенциале АМП у людей, источником информации могут быть исследования у животных, а также анализ практического опыта применения в рамках эпидемиологических исследований. Так, на сегодняшний день известно, что большинство пенициллинов и цефалоспоринов безопасны для плода при использовании у беременных. В то же время, например, метронидазол обладал тератогенным эффектом у грызунов, поэтому его не рекомендуется назначать беременным в I триместре.

Практически все АМП проникают в грудное молоко. Количество препарата, проникающее в молоко, зависит от степени его ионизации, молекулярной массы, растворимости в воде и липидах. В большинстве случаев концентрация АМП в грудном молоке является достаточно низкой. Однако даже низкие концентрации определённых ЛС способны привести к неблагоприятным последствиям для ребёнка. Так, например, даже малые концентрации сульфаниламидов в грудном молоке могут приводить к повышению уровня несвязанного билирубина в крови (вытесняя его из связи с альбуминами) у недоношенных новорождённых.

Следует подчеркнуть, что при отсутствии достоверных данных о безопасности того или иного АМП у беременных и/или кормящих от их применения лучше воздерживаться. Кроме того, назначение любого АМП у данной категории пациентов должно тщательно мониторироваться в связи с отсутствием препаратов с подтверждённой в контролируемых исследованиях безопасностью для плода (категория А).

Оценка эффективности антимикробной терапии

Основным методом оценки эффективности АТ у конкретного пациента является мониторинг клинических симптомов и признаков заболевания, а также результатов параклинических методов обследования. Для некоторых АМП (например, аминогликозиды, ванкомицин) может проводиться мониторинг их сывороточных концентраций с целью профилактики развития токсических эффектов, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Ещё одним методом мониторинга эффективности терапии является определение бактерицидного титра сыворотки (использовался у пациентов с остеомиелитом, бактериемией и инфекционным эндокардитом). Принцип метода основан на инкубации серийных разведений сыворотки пациента с бактериальной взвесью возбудителя с целью определения максимального разведения, при котором подавляется рост или наступает гибель выделенного у больного микроорганизма. Согласно результатам многоцентрового исследования, пиковый и остаточный титры, соответственно, по крайней мере, 1:64 и 1:32 являются прогностическими показателями эффективности терапии инфекционного эндокардита. Однако вследствие сравнительно низкой стандартизации метода, он не нашёл широкого распространения в клинической практике.

Эффективность эмпирически назначенной АТ оценивается в течение 48-72 ч с момента начала лечения, при достаточном клиническом ответе АТ продолжается, при отсутствии должного эффекта - пересматривается. Смена режима АТ проводится при документированной клинической неэффективности, развитии угрожающих здоровью или жизни пациента НР, вызванных АМП, при применении препаратов, имеющих ограничения по длительности применения вследствие кумулятивной токсичности (например, аминогликозиды, хлорамфеникол).

К смене АМП в случае неэффективности нужно подходить осмысленно с учётом особенностей клинической картины заболевания и характеристик препарата. Неудачи АТ могут быть связаны со множеством причин. При этом в первую очередь нужно оценить правильность постановки диагноза, так как многие неинфекционные заболевания вызывают сходные с инфекциями клинические симптомы. Отсутствие эффекта от проводимой АТ может быть связано с неправильным выбором АМП, который выполнен без учёта его природной активности и уровня антибиотикорезистентности ключевых патогенов, поздним началом лечения, использованием низких доз, нерационального пути введения и недостаточной продолжительностью курса АТ.

Эффективность АМП может снижаться при одновременном назначении других ЛС, обладающих антагонизмом, либо оказывающих влияние на метаболизм и выведение АМП. Даже при должной чувствительности возбудителя к АМП возможны неудовлетворительные результаты лечения из-за плохого проникновения препарата в очаг инфекции вследствие его физико-химических свойств, недостаточного кровоснабжения, образования биологического барьера вокруг очага инфекции, присоединения суперинфекции.

Следует отметить, что лихорадка, являющаяся одним из ключевых клинических проявлений инфекции, может развиваться и на приём АМП. Применение этиотропных средств должно дополняться адекватной дезинтоксикационной терапией, а также использованием препаратов или средств патогенетической терапии, улучшающих прогноз (вазопрессоры, кислородотерапия, дексаметазон, активированный протеин С и др.). Не менее важным является учёт комплаентности к проводимой терапии.

Антибиотикорезистентность - фактор, определяющий выбор антимикробных препаратов для терапии инфекций мочевыводящих путей

Л.С. Страчунский В.В. Рафальский
НИИ антимикробной терапии Смоленской государственной медицинской академии

Выбор препарата для лечения пациентов с внебольничными инфекциями мочевыводящих путей (ИМП) традиционно базируется на 2 основополагающих положениях. Первое заключается в том, что структура возбудителей, вызывающих амбулаторные ИМП, с высокой долей вероятности предсказуема: 75-90% случаев инфекции вызывает Escherichia coli, 5-10% - Staphylococcus saprophyticus и 5-10% - другие возбудители . Второе положение подразумевает необходимость принимать во внимание резистентность этих возбудителей, в первую очередь E. coli. Исходя из этих положений, эмпирическая терапия короткими курсами ко-тримоксазола, до последнего времени являлась терапией выбора острого цистита в большинстве стран мира . Приведенные выше положения, применимы и при эмпирическом выборе начальной терапии острого пиелонефрита и осложненных ИМП. Как правило, в дальнейшем, антибиотикотерапия этих форм ИМП может корректироваться после получения результатов бактериологического исследования мочи.

Антибиотикорезистентность, которая традиционно считалась проблемой только для внутрибольничных инфекций и осложненных ИМП, выходит сейчас на первый план при неосложненных амбулаторных ИМП. В течение последних десятилетий в мире отмечено несколько тенденций в динамике антибиотикорезистентности уропатогенной E. coli, заставляющих пересматривать требования к антибиотикам для терапии ИМП. В частности, наиболее авторитетными руководствами по терапии ИМП, не рекомендуется использовать ко-тримоксазол, как препарат выбора, при неосложненных ИМП, если уровень резистентности E.coli к этому антибиотику превышает 10-20% . В регионах, где уровень резистентности к ко-тримоксазолу превышает пороговый уровень, в качестве препаратов выбора должны рассматриваться другие антимикробные препараты, такие как фторхинолоны, фосфомицин.

Этиология внебольничных ИМП

Существует два важных фактора влияющих на особенности этиологии и резистентности возбудителей ИМП - место возникновения инфекции и наличие осложняющих факторов. По месту возникновения ИМП принято подразделять на внебольничные (амбулаторные) и госпитальные (нозокомиальные, внутрибольничные). Первые возникают у амбулаторных пациентов вне стационаров, хотя могут быть причиной госпитализации. К госпитальным ИМП относят инфекции, развившиеся не ранее 48 после госпитализации пациентов в стационар. Этиология внебольничных ИМП достаточно хорошо изучена за последние десятилетия. Главной особенностью этих инфекций является достаточно прогнозируемый спектр возбудителей, на 85-95% представленный бактериями рода Enterobacteriacea, в основном E.coli. Структура возбудителей нозокомиальных ИМП существенно сложнее - доля E.coli как правило значительно ниже, возрастает роль P.auroginosa, неферментирующих грамотрицательных палочек, энтерококков, стафилококков. Спектр возбудителей нозокомиальных ИМП достаточно сложно предсказать, так как он может значительно отличаться между разными городами, стационарами и даже между разными отделениями одного и того же стационара. В рамках настоящей статьи будут обсуждаться особенности этиологии и резистентности только амбулаторных ИМП.

Наличие или отсутствие осложняющих факторов у пациентов с ИМП является одним из ключевых параметров, определяющих особенности наблюдения пациентов и выбора терапии . К микробиологическим особенностям осложненных ИМП относятся: более широкий спектр возбудителей и высокая частота выделения резистентных бактерий, по сравнению с неосложненными ИМП . E. coli является основным возбудителем как при неосложненных, так и при осложненных ИМП. Однако, при осложненных ИМП более часто выделяются другие бактерии, такие как, Proteus mirabilis, Klebsiella spp., Citrobacter spp., Pseudomonas spp., Enterococcus spp. и др.

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что основным возбудителем внебольничных ИМП в России у всех категорий пациентов является E. coli . Наибольшее этиологическое значение E.coli имеет при внебольничных ИМП у взрослых пациентов (85,9%) и несколько меньше у беременных женщин и детей (53,1% и 62,9% соответственно). Учитывая наибольшую этиологическую значимость E.сoli в структуре ИМП во всех изучаемых популяциях пациентов, для практики, в первую очередь, важно знать антибиотикорезистентность именно этого возбудителя.

Антибиотикорезистентность E.сoli

Мониторинг резистентности возбудителей ИМП постоянно проводятся во многих странах мира, и является либо самостоятельным исследованием, либо частью более масштабных проектов, например SENTRY. Нередко эти исследования являются многоцентровыми международными, например проект ECO-SENS, который проводится на территории стран Европы и Канады .

Для анализа изменений резистентности уропатогенов к антибиотикам с течением времени наибольший интерес представляют эпидемиологические исследования, проводимые в Северной Америке в течение последних 10-15 лет (Рисунок 1). В США, как и большинстве стран Европы, отмечается четкая тенденция роста резистентности уропатогенной E.coli к аминопенициллинам (ампициллин) и ко-тримоксазолу. В то же время чувствительность к нитрофурантоину и фторхинолонам (ципрофлоксацин) остается высокой. Данные исследования ECO-SENS свидетельствуют о высоком уровне устойчивости в Европе уропатогенной E.coli к таким антибиотикам как ампициллин и ко-тримоксазол. Резистентность к фторхинолонам, нитрофуранам и фосфомицину по данным этого исследования была невысокой.

Рисунок 1. Динамика резистентности штаммов E.coli, выделенных у взрослых с неосложненными внебольничными ИМП в Северной Америке, %

Исследование ECO-SENS подтвердило предположение о существовании значительных географических отличий в уровне и характере антибиотикорезистентности. Так, частота выделения штаммов E.coli, резистентных к ко-тримоксазолу, колебалась от 12,2% в Великобритании до 25,7% в Испании, а к ципрофлоксацину от 0,6% до 14,7% в тех же странах.

Таблица 1. Резистентности штаммов E.coli, выделенных у взрослых с неосложненными внебольничными ИМП в некоторых странах Европы, данные исследования ECO-SENS, %

Страна	Ампициллин	Ко-тримоксазол	Ципрофлоксацин	Нитрофурантоин	Фосфомицин
Бельгия	30,7	14,6	2,9	0,7	0,7
Франция	27,6	15,1	2,0	1,0	1,0
Германия	29	21	2,2	0,7	0
Нидерланды	28,7	10,3	2,1	1,0	0,5
Норвегия	23,8	11,3	0	0	1,2
Испания	53,9	25,7	14,7	4,2	0,5
Великобритания	37,2	12,2	0,6	0	0
По всем странам в среднем	29,8	14,8	2,3	1,2	0,7

В связи с существованием региональных отличий в уровне антибиотикорезистентности, крайне важной задачей является мониторинг резистентности возбудителей ИМП в России. Данные по этиологии возбудителей различных форм амбулаторных ИМП и их антибиотикорезистености были получены в ходе многоцентровых проспективных эпидемиологических исследований UTIAP-I, UTIAP-II, АРМИД, АРИМБ, организованных НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии и Научно-методическим центром по мониторингу за антибиотикорезистентностью Минздрава России. Особенностью данных исследований явилось использование во всех исследовательских центрах стандартизованной методики бактериологического исследования мочи. Собранные в исследовательских центрах штаммы передавались для реидентификации и определения чувствительности к антибактериальным препаратам в центральную лабораторию. Оценка чувствительности микроорганизмов была проведена к основным антибиотикам применяемых для терапии ИМП: ампициллину, амоксициллину/клавуланату, гентамицину, ко-тримоксазолу, нитрофурантоину, цефуроксиму, цефотаксиму, ципрофлоксацину, фосфомицину.

При анализе данных по устойчивости у всех категорий пациентов с амбулаторными ИМП (взрослые, беременные женщины, дети), были выявлены сходные закономерности (Таблица 2). Наиболее активным препаратом во всех популяциях пациентов с внебольничными ИМП явился фосфомицин - не выявлено ни одного резистентного к данному антибиотику штамма E.coli. Также достаточно высокой активностью обладали ко-амоксиклав, цефалоспорины II-III, фторхинолоны. Наиболее высокий уровень резистентности уропатогенной E.coli определялся к таким антибиотикам как ампициллин (амоксициллин) - частота выявления устойчивых штаммов от 31,6 до 51,5% и ко-тримоксазолу от 14,5 % до 35,5%.

Таблица 2. Резистентность E.coli, выделенной у пациентов с амбулаторными ИМП в России, к пероральным антибиотикам, %

Антибиотик	Категория пациентов
	Беременные с ИМП, n=117	ИМП у взрослых, n=428	ИМП у детей, n=330
Ампициллин (амоксициллин)	31,6	37,1	51,5
Амоксициллин/клавуланат	3,4	2,6	3,9
Цефуроксим	3,4	2,4	3,9
Ко-тримоксазол	14,5	21	35,5
Нитрофурантоин	4,3	1,2	-
Налидиксовая к-та	-	6,9	7
Ципрофлоксацин	-	4,3	-
Фосфомицин	0	0	0
Нитроксолин	-	92,91	-

1 - частота выделения нечувствительных штаммов (резистентные+умереннорезистентные)

β-лактамы

Высокая резистентность возбудителей ИМП к β-лактамам описана в литературе достаточно давно. Около 25% уропатогенных штаммов E.coli еще в начале 90-х были резистентны к ампициллину и цефалоспоринам I поколения . В настоящее время этот уровень превышает 40% как в США, так и в европейских странах . Устойчивость E.coli, выделенной от пациентов с ИМП в России составляет от 31,6 до 51,5% в зависимости от популяции пациентов (Таблица 2).

Несколько меньше данных накоплено по резистентности возбудителей ИМП к ингибиторзащищенным аминопенициллинам, в том числе к амоксициллину/клавуланату. В целом чувствительность уропатогенов к амоксициллину/клавуланату значительно выше, чем к ампициллину или амоксициллину. Однако, несмотря на относительной невысокий уровень резистентности (2,6-3,9%), в России выделяется достаточно много штаммов с промежуточной чувствительностью к этому антибиотику - 12,5-13% (Рисунок 2), в связи с этим, клиническая и микробиологическая эффективность этого антибиотика для терапии ИМП может быть недостаточно высокой. Большинство (>80%) энтерококков, выделенных от пациентов с ИМП в России чувствительны к ампициллину.

Рисунок 2. Распределение МПК амоксициллина/клавуланата для штаммов E.coli, выделенных от пациентов с неосложненными ИМП (пунктиром обозначены пограничные концентрации)

Сульфаметоксазол/триметоприм (ко-тримоксазол)

До 1990 гг резистентность к ко-тримоксазолу среди возбудителей внебольничных ИМП была низкой и не превышала 5% . Однако в последние 10-15 лет отмечается четкая тенденцию к росту резистентности уропатогенной E coli к ко-тримоксазолу. Как было сказано выше, в США резистентность к этому антибиотику возросла за последние 20 лет с 7% до 18-20%. Аналогичная закономерность выявлена в Великобритании и Канаде .

В России резистентность E coli, выделенной у пациентов с ИМП, к ко-тримоксазолу колеблется от 14,5% в случаях ИМП у беременных до 35,5% при ИМП у детей. У взрослых с неосложненными ИМП этот показатель составляет 21%. Очевидно, что уровень резистентности к этому антибиотику превысил критический уровень в 10-20%, что не позволяет рассматривать этот препарат в качестве терапии выбора при ИМП.

Одним из объяснений роста резистентности возбудителей ИМП к ко-тримоксазолу, является увеличение применения этого препарата для терапии и профилактики пневмоцистной пневмонии у ВИЧ инфицированных пациентов в последнее десятилетие . Однако, в России, где также отмечается высокий уровень резистентности к этому антибиотику, его использование у ВИЧ инфицированных не получило такого распространения, как в США или Европе. На наш взгляд, объяснением высокого уровня резистентности уропатогенов к ко-тримоксазолу может быть неоправданно широкое применение этого антибиотика, особенно при респираторных инфекциях. Кроме того, ко-тримоксазол в России отпускается безрецептурно и часто применяется населением самостоятельно без каких-либо объективных показаний .

Нефторированные (ранние, примитивные) хинолоны

В связи с разработкой более совершенных препаратов - фторхинолонов, интерес к нефторированным фторхинолонам, как препаратам для терапии ИМП, в настоящее время, незначительный. Нефторированные хинолоны уступают по микробиологической активности и фармакокинетическим характеристикам фторхинолонам. По данным исследований, выполненных в Европе, до 17% уропатогенной E.coli резистентны к налидиксовой кислоте . В ряде городов Российской Федерации, например в Санкт-Петербурге, резистентность E.coli к хинолонам достигает 16-17%. Кроме того, для поддержания адекватных концентраций в моче ранние хинолоны необходимо принимать не реже 4 раз в сутки, что резко снижает комплаентность пациентов к этим уросептикам. Учитывая угрозу роста антибиотикорезистентности в целом и к возбудителям ИМП в частности, необходимо принимать во внимание свойство ранних хинолонов индуцировать развитие резистентности не только к самим ранним хинолонам, но и к фторхинолонам.

Фторхинолоны

Фторхинолоны, наряду с фосфомицином, являются препаратами, эффективность которых не уступает ко-тримоксазолу при терапии неосложненных ИМП короткими курсами. Фторхинолоны применяются в случае аллергии к ко-тримоксазолу или в тех регионах, где устойчивость к ко-тримоксазолу превышает 10-20%. Резистентность к фторхинолонам существенно различается в зависимости от региона. Так, в США на протяжении последних 10 лет отмечается низкий уровень устойчивости к фторхонолонам возбудителей ИМП и медленный рост резистености с 0,7% в 1995 до 2,5% в 2001 г. . В некоторых странах Европы, таких как Испания, уровень резистентности к фторхинолонам возбудителей внебольничных ИМП может достигать 15% (Таблица 1). В России уровень резистености к фторхинолонам (ципрофлоксацину, норфлоксацину) относительно низкий - 4,3% (Таблица 2).

Фторхинолоны сохраняют высокую активность в отношении других грам(-) возбудителей ИМП. Отмечается относительно высокая резистентность энтерококков к фторхинолонам (20-40%), однако этиологическая роль этих возбудителей для амбулаторных ИМП невелика. S saprophyticus, как правило, чувствителен к большинству фторхинолонов, МПК ципрофлоксацина и офлоксацина несколько выше, чем других препаратов этой группы .

Нитрофурантоин

Нитрофурантоин - один из самых старых антимикробных препаратов, и, тем не менее, уровень резистентности к этому антибиотику остается невысоким в течении нескольких десятилетий. В странах Европы и США устойчивость уропатогенной E.coli к нитрофурантоину не превышает 1-2% . По нашим данным, в России резистентность к этому антибиотику составляет 1,2-4,3% в зависимости от популяции пациентов (Таблица 2).

Такое медленное развитие резистености объясняется несколькими факторами. С одной стороны, у нитрофурантоина существует несколько механизмов действия, поэтому, для развития резистентности, у бактерии должны одновременно развиться несколько мутаций. С другой стороны, нитрофурантоин имеет ограниченное применение при ИМП в силу относительно плохой переносимости и безопасности, а также фармакокинетических особенностей - нитрофурантоин не накапливается в высоких концентрациях в паренхиме почек. Поэтому этот антибиотик показан только при остром неосложненном цистите.

Уровень резистентности других грам(-) уропатогенов, например K. pneumoniae, к нитрофурантоину выше, чем у E. coli . Нитрофурантоин остается активным и в отношении грам(+) возбудителей ИМП, например S. saprophyticus и энтерококков, включая ванкомицинрезистентные штаммы.

Нитроксолин

Нитроксолин - устаревший антисептик, которые более 20 лет снят с производства в большинстве стран мира. Соответственно, исследования по изучению резистентности уропатогенов к этому препарату не проводятся. Критерии интерпретации чувствительности микроорганизмов к нитроксолину не пересматриваются уже более 15 лет. Учитывая, что этот препарат все еще применяется в России и странах СНГ, нами проводилось изучение чувствительности уропатогенов к нитроксолину в ходе проектов UTIAP-1 и UTIAP-2. Полученные данные позволяют утверждать, что 92,9% штаммов E.coli нечувствительны к данному антибиотику. Как видно из гистограммы распределения МКП (Рисунок 3), даже при неосложненных ИМП практически вся популяция E.coli находится в зоне промежуточной резистентности к нитроксолину, что свидетельствует о низкой микробиологической активности препарата и несовершенстве критериев интерпретации чувствительности.

Рисунок 3. Распределение МПК нитроксолина для штаммов E.coli, выделенных от пациентов с неосложненными ИМП (пунктиром обозначены пограничные концентрации), Россия, 2000-01 гг.

Фосфомицин

Фосфомицина трометамол - один из новых антимикробных препаратов, разработанных для терапии ИМП, в первую очередь - острого неосложненного цистита. Фосфомицин - единственный препарат, который обладает достаточно высокой эффективность при терапии острого цистита одной дозой. Фосфомицин является антибиотиком широкого спектра действия, активным в отношении большинства аэробных грам(-) и грам(+) бактерий. В исследованиях in vitro показано, что при концентрации, достигаемой фосфомицином в моче, большинство возбудителей ИМП, включая ванкомицин-резистентных энтерококков, чувствительны к этому антибиотику.

В Европе, несмотря на широкое применение препарата, резистентность к нему очень низкая и колеблется от 0 до 1,5% . Подобно нитрофурантоину, фосфомицин сохраняет свою активность и в случае инфекций, вызванных возбудителями, резистентными к другим антибиотикам. Было показано, что 100% фторхинолон-резистентных уропатогенных E. coli чувствительны к фосфомицину . Вероятно, такая особенность фосфомицина объясняется наличием нескольких механизмов действия. Благодаря уникальному механизму действия фосфомицина, практически не встречается перекрестная резистентность с другими антибиотиками.

По данным многоцентровых российских исследований (UTIAP, ARMID, ARIMB), не выявлено штаммов E.coli, резистентных к фосфомицину (Таблица 2). Данные полученные в России вполне согласуются с данными, полученными в крупных зарубежных многоцентровых микробиологических исследованиях, таких, как ECO-SENS , свидетельствующие о крайне низкой (0-1%) частоте выделения устойчивых к фосфомицину штаммов.

Влияние антибиотикорезистентности на эффективность терапии ИМП

Способность микроорганизмов формировать устойчивость к антибиотикам сопряжена с рядом негативных последствий, как для отдельных пациентов, так и для общества в целом. При устойчивости возбудителя инфекции к антибиотикам резко возрастает вероятность неудачи эмпирического лечения конкретного пациента. Назначить адекватную терапию и предотвратить неблагоприятный исход возможно при своевременном получении данных о спектре и уровне антибиотикорезистентности возбудителя. В то же время, каждое конкретное заболевание, вызываемое резистентным микроорганизмом, является проявлением процесса формирования и распространения устойчивости в микробной популяции.

До настоящего времени существовал некоторые сомнения относительно влияния резистентности уропатогенов, выявляемой in vitro на клиническую и микробиологическую эффективность антибиотикотерапии ИМП, так как известно, что уроантисептики, создают достаточно высокие концентрации в моче. В последние годы получены данные, доказывающие снижение клинической эффективности антибиотика, в частности ко-тримоксазола, в случае широкого распространения резистентных штаммов.

Оказалось, что МПК для большинства штаммов E coli, резистентных к ко-тримоксазолу выше, чем концентрации этого антибиотика в моче . Исследования по изучению чувствительности возбудителей ИМП в России позволили рассчитать МПК и МПК 90 основных антибиотиков, применяемых для терапии ИМП и сравнить их с пиковыми концентрациями в моче (Рисунок 4). Пиковые концентрации триметоприма (основного и наиболее активного компонента ко-тримоксазола) и ампициллина в моче ниже МПК 90 штаммов E.coli, выделенных у пациентов с ИМП. Напротив, фосфомицин и фторхинолоны накапливаются в моче в очень высоких концентрациях, позволяющих превысить МПК 90 в 31 и 19 раз, соответственно. Таким образом, ко-тримоксазол и ампициллин в большинстве случаев не создают в моче концентраций достаточных для эрадикации возбудителя.

Рисунок 4. МПК 90 (по данным исследования UTIAP-2, Россия, 2000-01 гг) и пиковые концентрации антибиотиков в моче . Значения МПК 90 представлены столбиками, соответствующие пиковые концентрации антибиотиков - пунктирными линиями.

Наибольший интерес и убедительность имеют данные, полученные в больших проспективных исследованиях, спланированных специально для того, чтобы выяснить влияние антибиотикорезистености на клиническую эффективность терапии ИМП. В одном из исследований, проведенном в Израиле, где профиль антибиотикорезистентности во много сходен с Россией, анализировали клиническую и микробиологическую эффективность терапии ко-тримоксазолом 960 мг дважды в день у женщин с острым неосложненным циститом (ОНЦ) в зависимости от наличия или отсутствия у возбудителя устойчивости к ко-тримоксазолу . Всем пациенткам до начала терапии проводили микробиологическое исследование мочи, а выделенные возбудители тестировали на чувствительность к антибиотикам, в том числе и ко-тримоксазолу. Оказалось, что клиническая эффективность терапии (улучшение) составила 88% в случае ОНЦ, вызванного чувствительными штаммами, и 54%, если заболевание вызывали резистентные бактерии, различия были статистически достоверными (Рисунок 5). При анализе бактериологической эффективности были выявлены еще большие различия - эрадикация возбудителя достигалась в 86% случаев, если уропатогены были чувствительны и только в 42%, если резистентны.

Аналогичные данные были получены при изучении пациентов с острым пиелонефритом (Рисунок 6) . В многоцентровом рандомизированном исследовании, выполненном в США, женщины с острым внебольничным пиелонефритом получали терапию либо ципрофлоксацином 500 мг 2 раза в день в течение 7 дней, либо ко-тримоксазолом 960 мг 2 раза в день в течение 14 дней. При оценке бактериологической эффективности, оказалось, что если инфекция была вызвана чувствительным к ко-тримоксазолу штаммом, то частота эрадикации составляла 96%, а если резистентным, то 50% (p<0,05). Кроме того, было установлено, что в случае пиелонефрита, вызванного резистентным уропатогеном, клиническая эффективность снижается с 92% до 35% (p<0,05).

Рисунок 5. Клиническая (улучшение) и микробиологическая (эрадикация возбудителя) эффективность терапии ОНЦ ко-тримоксазолом в зависимости от наличия или отсутствия резистентности у возбудителей

Рисунок 6. Клиническая (улучшение) и микробиологическая (эрадикация возбудителя) эффективность терапии пиелонефрита ко-тримоксазолом в зависимости от наличия или отсутствия резистентности у возбудителей

Таким образом, в настоящее время накоплены убедительные данные, полученные как в исследованиях in vitro, так и в клинических испытаниях, позволяющие утверждать, что клиническая, и микробиологическая эффективность антибиотиков в 1,6-3 раза ниже у пациентов с ИМП, вызванными резистентными возбудителями.

Факторы риска антибиотикорезистентности возбудителей ИМП

Учитывая, что в случае ИМП, вызванных резистентными штаммами эффективность терапии может существенно снижаться, для врача важно иметь представление о факторах, прогнозирующих случаи инфекции, вызванной резистентными к тем или иным антибиотикам уропатогенами.

Наиболее детально изучены факторы риска развития ИМП, вызванных уропатогенами, резистентными к ко-тримоксазолу. В нескольких исследованиях , выполненных по типу случай-контроль, были проанализированы предполагаемые факторы риска выделения резистентного возбудителя ИМП (Таблица 3).

Таблица 3. Факторы риска развития ИМП, вызванных резистентными к ко-тримоксазолу уропатогенами

Оказалось, что шанс развития ИМП, вызванных резистентными к ко-тримоксазолу возбудителями, был в 5,1 раз выше у женщин, получавших ко-тримоксазол по поводу текущего эпизода ИМП или в течение 3 месяцев до этого эпизода. Соответственно, шанс развития ИМП, вызванных резистентными к ко-тримоксазолу возбудителями в 4,5 раза выше у пациентов, которым в течение 3 предшествующих месяцев назначали любые антибиотики, в 3,1 раза выше при наличии диабета, и в 2,5 раза выше при наличии в анамнезе госпитализаций. Возраст, предшествующие эпизоды ИМП, онкологические заболевания, хроническая неврологическая патология не были достоверно связаны с повышением риска антибиотикорезистентности к ко-тримоксазолу.

При более детальном анализе оказалось, что при исключении влияния предшествующих госпитализаций, диабет не является независимым фактором риска антибиотикорезистентности. Предполагается, что более частое выделение резистентных уропатогенов у пациентов страдающих диабетом может быть связано с более высокой частотой госпитализаций.

Заключение

Таким образом, основным возбудителем амбулаторных ИМП является E.coli. Рост резистентности этого возбудителя обуславливает снижение эффективности антибиотикотерапии, поэтому данные по изучению устойчивости E.coli к антибиотикам лежат в основе современной концепции выбора препаратов для терапии ИМП. В России, как и в большинстве стран мира, отмечается рост резистентности E.coli к аминопенициллинам и ко-тримоксазолу, что заставляет пересматривать место этих антибиотиков в терапии амбулаторных ИМП. В качестве препаратов выбора необходимо рассматривать, в первую очередь, антибиотики с высокой микробиологической активностью - фосфомицин и фторхинолоны.

Литература

1. Gupta K. Addressing Antibiotic Resistance Am J Med 2002; 113 (1A): 29S-34S
2. Warren J.W., Abrutyn E., Hebel J.R., e.a. Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. Infectious Diseases Society of America (IDSA). Clin. Infect. Dis 1999; 29: 745-58.
3. Gupta K, Scholes D, Stamm WE. Increasing prevalence of antimicrobial resistance among uropathogens causing acute uncomplicated cystitis in women. JAMA. 1999;281: 736-738.
4. Gupta K, Sahm DF, Mayfield D, Stamm WE. Antimicrobial resistance among uropathogens that cause community acquired urinary tract infections in women: a nationwide analysis. Clin Infect Dis. 2001;33:89-94.
5. Dyer IE, Sankary TM, Dawson JA. Antibiotic resistance in bacterial urinary tract infections, 1991 to 1997. West J Med. 1998;169:265-268.
6. Naber K.G., Bergman B., Bishop M.C., et al., for the Urinary Tract Infection (UTI) Working Group of the Health Care Office (HCO) of the European Association of Urology (EAU). EAU guidelines for the management of urinary and male genital tract infections. Eur Urol 2001; 40: 576-588.
7. Gupta K. Emerging antibiotic resistance in urinary tract pathogens. Infect Dis Clin North Am. 2003; 17(2) :243-59.
8. Kahlmeter G. An International Survey of the Antimicrobial Susceptibility of pathogens from Uncomplicated Urinary Tract Infections: the ECO-SENS Project. J Antimicrob. Chemother., 2003; 51 (1): 69-76.
9. Wright S.W., Wrenn K.D., Haynes M.L. Trimethoprim-sulfamethoxazole resistance among urinary coliform isolates. J Gen Intern Med. 1999; 14: 606-609.
10. Steinke D.T., Seaton R.A., Phillips G., MacDonald T.M., Davey P.G. Factors associated with trimethoprim-resistant bacteria isolated from urine samples. J Antimicrob Chemother. 1999; 43: 841-843.
11. Hooton T.M., Latham R.H., Wong E.S., Johnson C., Roberts P.L., Stamm W.E. Ofloxacin versus trimethoprim-sulfamethoxazole for treatment of acute cystitis. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33(8): 1308-12.
12. Winstanleya T.G., Limba D.I., Eggingtona R., Hancockb F. A 10 year survey of the antimicrobial susceptibility of urinary tract isolates in the UK: the Microbe Base project. J Antimicrob Chemother 1997; 40: 591-594.
13. Zhanel G.G., Karlowsky J.A., Harding G.K., Carrie A., Mazzulli T., Low D.E., et al. A Canadian national surveillance study of urinary tract isolates from outpatients: comparison of the activities of trimethoprim- sulfamethoxazole, ampicillin, mecillinam, nitrofurantoin, and ciprofloxacin. The Canadian Urinary Isolate Study Group. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44(4):1089-92.
14. Karlowsky J.A., Kelly L.J., Thornsberry C., Jones M.E., Sahm D.F. Trends in antimicrobial resistance among urinary tract infection isolates of Escherichia coli from female outpatients in the United States. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46(8): 2540-5.
15. Козлов С.Н., Рачина С.А., Домникова Н.П., Карпов О.И., Кузин В.Б., Лещенко И.В. и др. Фармакоэпидемиологический анализ лечения внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2000; №3: 74-81.
16. Андреева И.В., Рачина С.А., Петроченкова Н.А., Галкин Д.В., Горенкова Е.В. и др. Самостоятельное применение антимикробных препаратов населением: результаты многоцентрового исследования. Клиническая фармакология и терапия, 2002; №3: 15-26.
17. Davidson R., Fuller J., Mazzulli T., Porter-Pong S., McGeer A., Low D.E. High-level trimethoprim-sulfamethoxazole resistance in community-acquired urinary tract gram-negative isolates. Presented at the 38th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. San Diego, CA, September 24-27, 1998.
18. McCarty J.M., Richard G., Huck W., Tucker R.M., Tosiello R.L., Shan M., et al. A randomized trial of short-course ciprofloxacin, ofloxacin, or trimethoprim/sulfamethoxazole for the treatment of acute urinary tract infection in women. Ciprofloxacin Urinary Tract Infection Group. Am J Med 1999; 106(3): 292-9.
19. Brown P.D., Freeman A., Foxman B.. Prevalence and predictors of trimethoprim-sulfamethoxazole resistance among uropathogenic Escherichia coli isolates in Michigan. Clin Infect Dis 2002; 34(8): 1061-6.
20. Shrestha N. K., Tomford J. W. Fosfomycin: a review. Infect Dis Clin Pract 2001;10:255-260.
21. Henry D.C., Bettis R.B., Riffer E., Haverstock D.C., Kowalsky S.F., Manning K., Hamed K.A., Church D.A.. Comparison of once-daily extended-release ciprofloxacin and conventional twice-daily ciprofloxacin for the treatment of uncomplicated urinary tract infection in women.. Clin Ther 2002;24(12):2088-104.
22. Meyers B.R., Wilkinson P., Mendelson M.H., Walsh S., Bournazos C., Hirschman S.Z. Pharmacokinetics of ampicillin-sulbactam in healthy elderly and young volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 1991; 35(10): 2098-101.
23. Raz R., Chazan B., Kennes Y., Colodner R., Rottensterich E., Dan M., et al. Empiric use of trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX) in the treatment of women with uncomplicated urinary tract infections, in a geographical area with a high prevalence of TMP-SMX-resistant uropathogens. Clin Infect Dis 2002; 34(9): 1165-9.
24. Talan D.A. Stamm W.E., Hooton T.M., Moran G.J., Burke T., Iravani A., et al.Comparison of ciprofloxacin (7 days) and trimethoprim-sulfamethoxazole (14 days) for acute uncomplicated pyelonephritis pyelonephritis in women: a randomized trial. JAMA 2000; 283(12): 1583-90.
25. Rafalski V., Ahmetova L., Babkin P., Kogan M. e.a. Antibiotic drug prescription in community-acquired urinary tract infection: a Russian multicenter pharmacoepidemiological survey // 23 Intrenational Congress of Chemotherapy, Durban, South Africa, 7-9 June 2003.- Abs. SA 113.- P. 4.
26. Hoban D.J., Bouchillon S.K., Johnson J.L., Zhanel G.G., Butler D.L., Miller L.A., et al. Comparative in vitro activity of gemifloxacin, ciprofloxacin, levofloxacin and ofloxacin in a North American surveillance study. Diagn Microbiol Infect Dis 2001;40(1-2):51-7.
27. Ungheri D., Albini E., Belluco G. In-vitro susceptibility of quinolone-resistant clinical isolates of Escherichia coli to fosfomycin trometamol. J Chemother 2002; 14(3): 237-40.
28. Nicolle L.E. Epidemiology of Urinary Tract Infection. Infect Med, 2001; 18: 153-162.
29. Nicolle L. A Practical Guide to Antimicrobial Management of Complicated Urinary Tract Infection. Drugs Aging, 2001; 18: 243-254.
30. Рафальский В.В., Страчунский Л.С., Кречикова О.И., Эйдельштейн И.А., Ахметова Л.И., Бабкин П.А. и др. Резистентность возбудителей амбулаторных инфекций мочевыводящих путей по данным многоцентровых микробиологических исследований UTIAP-I и UTIAP-II. Урология 2004; 2: 10-16.
31. Winstanleya T.G., Limba D.I., Eggingtona R., Hancockb F. A 10 year survey of the antimicrobial susceptibility of urinary tract isolates in the UK: the Microbe Base project. J Antimicrob Chemother 1997; 40: 591-4.

Август 2009 г.