Обязательным является определение статуса эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, оптимальным является метод иммуногистохимии.

Одновременно проводится иммуногистохимическое определение экспрессии HER2-рецепторов для выбора дальнейшего лечения.

Данное исследование поддержано Представительством фармацевтической компании "Hoffman-La Roche" в Армении.

В случае, если это исследование дает результат (++), необходимо провести определение амплификации HER2 гена методами флюоресцентной (FISH) или хромогенной гибридизации in situ (CISH).

Что такое рецепторы к эстрогенам и прогестерону?

Рецепторы к эстрогенам и прогестерону являются белковыми молекула¬ми, которые располагаются на поверхности опухоли. Эстрогены и прогестерон, которые вырабатываются в организме человека, соединяются с этими рецепторами. В результате происходит стимуляция роста опухоли.

Как определить наличие рецепторов к эстрогенам и прогестерону?

Материалом для исследования является опухоль (полученная после операции) или ее часть (после биопсии).
Метод: иммуногистохимическое окрашивание (ИГХ).

Зачем определять ЭР и ПР?

Определение рецепторов к эстрогенам и прогестерону является одной из важнейших диагностических мер, позволяющих определять чувствительность опухоли к гормоноте¬рапии. Рецепторный статус является важнейшим фактором в определении риска развития рецидива рака молочной железы.

Где можно определить ЭР и ПР?

В Центре Медицинской генетики и первичной охраны здоровья проводится определение рецепторного статуса. В настоящее время в Ереване существует только одна лаборатория, в которой проводится исследование на содержание эстрогеновых и прогестероновых рецепторов. Если вам необходимо определение рецепторов вы можете обратиться к нам.

При проведении иммуногистохимического окрашивания нами используются реактивы фирмы ДАКО (Дания), являющейся признанным лидером в данной области во всем мире.

Как часто встречаются гормональные рецепторы на поверхности клеток РМЖ?

• Около 75% всех раковых опухолей молочной железы являются гормонально-позитивными в плане эстрогеновых рецепторов (Эр-положительные).
• Около 65% из этих гормонально-позитивных опухолей имеют на поверхности и прогестероновые рецепторы (Пр-положительные).
• Около 25% всех раковых опухолей молочной железы являются гормонально-негативными как в плане эстрогена, так и прогестерона.
• Около 10% всех раковых опухолей молочной железы являются гормонально-позитивными в плане эстрогеновых рецепторов и негативными в плане прогестероновых рецепторов.
• Около 5% всех раковых опухолей молочной железы являются гормонально-негативными в плане эстрогеновых рецепторов и позитивными в плане прогестероновых рецепторов.

Цель исследования - изучить прогностическое значение рецепторного статуса опухолей при раннем раке молочной железы (I стадии). Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ историй болезни 1036 пациенток с ранним раком молочной железы (T1N0M0-стадии), которые получили лечение в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН и Клинике РМАПО с 1985 по 2009 гг. Изучено прогностическое значение рецепторов эстрогенов (ER), прогестерона (PR) и HER2, а также прогностическое значение гиперэкспрессии HER2 при раннем раке молочной железы как в самостоятельном варианте, так и в сочетании с рецепторами стероидных гормонов. Результаты. На основании сочетания рецепторов выделены иммуногистохимические подтипы рака молочной железы: люминальный А и В, тройной негативный рак и рак с гиперэкспрессией HER2. Установлено, что самостоятельного прогностического значения наличие или отсутствие рецепторов стероидных гормонов ER и PR в опухоли при раннем раке молочной железы не имеет. Гиперэкспрессия HER2 является не прогностическим признаком при анализе общей выживаемости, но неблагоприятным фактором для безрецидивной выживаемости как в самостоятельном варианте, так и в комбинациях с рецепторами стероидных гормонов.

Свернуть

Рак молочной железы , рецепторный статус опухоли er pr her2 , иммуногистохимические подтипы рака молоч- ной железы

Короткий адрес: https://сайт/14316692

IDR: 14316692

Список литературы Прогностическое значение рецепторного статуса опухоли при раннем раке молочной железы

• Alan S. Coates, Marco Colleoni, Aron Goldhirsch. Is adjuvant chemotherapy useful for women with luminal a breast cancer? Journal of Clinical Oncology 2012; 30: 1-4.
• Islam T., Matsuo K., Ito H., Hosono S., Watanabe M., Iwata H., Tajima K., Tanaka H. Reproductive and hormonal risk factors for luminal, HER2-overexpressing, and triple-negativebreast cancer in Japanese women. Ann Oncol 2012 Sept; 23(9): 2435-2441.
• Kwon M.J., Park S., Choi J.Y., Oh E., Kim Y.J., Park Y.H., Cho E.Y., Kwon M.J., Nam S.J., Im Y.H., Shin Y.K., Choi Y.L. Clinical significance of CD151 overexpression in subtypes of invasive breast cancer. Br J Cancer 2012 Feb 28; 106(5): 923-930.
• Xie W., Yang J., Cao Y., Peng C., Ning H., Zhang F., You J. Expression of Y-Box-binding protein 1 in Chinese patients with breast cancer. Tumour Biol 2012 Feb; 33(1): 63-71.
• Oliveira-Costa J.P., Zanetti J.S., Silveira G.G., Soave D.F., Oliveira L.R., Zorgetto V.A., Soares F.A., Zucoloto S., Ribeiro-Silva A. Differential expression of HIF-1a in CD44+CD24-/low breast ductal carcinomas. Diagn Pathol 2011 Aug 8; 6: 73.
• Kim S.R., Paik S. Genomics of adjuvant therapy for breast cancer. Cancer J 2011 Nov-Dec; 17(6): 500-504.
• Lu M., Li B., Li Y., Mao X., Yao F., Jin F. Predictive role of molecular subtypes in response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancerpatients in northeast china. Asian Pac J Cancer Prev 2011; 12(9): 2411-2417.
• Cheang M.C., Chia S.K., Voduc D., Gao D., Leung S., Snider J., Watson M., Davies S., Bernard P.S., Parker J.S., Perou C.M., Ellis M.J., Nielsen T.O. Ki67 index, HER2 status, and prognosis of patients with luminal B breast cancer. J Natl Cancer Inst 2009 May 20; 101(10): 736-750.
• Pazaiti A., Fentiman I.S. Basal phenotype breast cancer: implications for treatment and prognosis. Womens Health (Lond Engl) 2011 Mar; 7(2): 181-202.
• Tran B., Bedard P.L. Luminal-B breast cancer and novel therapeutic targets. Breast Cancer Res 2011 Nov 30; 13(6): 221.
• Arnes J.B., Bgin L.R., Stefansson I., Brunet J.S., Nielsen T.O., Foulkes W.D., Akslen L.A. Expression of epidermal growth factor receptor in relation to BRCA1 status, basal-like markers and prognosis in breast cancer. J Clin Pathol 2009 Feb; 62(2): 139-144.
• Gucalp A., Traina T.A. Triple-negative breast cancer: adjuvant therapeutic options. Chemother Res Pract 2011; р. 696208.
• Collins L.C., Martyniak A., Kandel M.J., Stadler Z.K., Masciari S., Miron A., Richardson A.L., Schnitt S.J., Garber J.E. Basal cytokeratin and epidermal growth factor receptor expression are not predictive of BRCA1 mutation status in women with triple-negative breast cancers. Am J Surg Pathol 2009 Jul; 33(7): 1093-1097.

Иммуногистохимическая диагностика рецепторного статуса рака молочной железы (PR, ER, ki67, Her2 neu) – исследование биоптата ткани, меченого антителами, под микроскопом. Анализ выполняется для определения рецепторного статуса рака молочной железы.

ИГХ-исследования проводят после выполнения гистологического исследования.

Иммуногистохимические исследования
Иммуногистохимические исследования – вид морфологического исследования тканей, полученных в ходе биопсии, и меченых специфическими антителами. В основе метода лежит принцип взаимодействия «антиген-антитело». Ткань, в которой происходит патологический процесс, экспрессирует антигены. При нанесении на образец ткани антител, образуется комплекс антиген-антитело. Благодаря меткам, он становится доступным для визуализации. Врач-патоморфолог изучает количество клеток, окрашенных маркером. Он определяет в исследуемой ткани локализацию клеток, гормонов и их рецепторов, ферментов, иммуноглобулинов, компонентов клеток и отдельных генов.

Иммунногистохимическое исследование определяет характер иммунологических нарушений. Анализ выявляет пациенток с аутоиммунным воспалением и аутоиммунным ответом в эндометрии, что определяет тактику их ведения.

Рак молочной железы (РМЖ) - злокачественная опухоль железистой ткани молочной железы. РЖМ занимает первое место среди всех злокачественнsх заболеваний у женщин.

В зависимости от наличия биологических маркеров опухоли - экспрессии гормональных рецепторов (эстрогена и/или прогестерона), экспрессии HER2 - выделяют гормон-рецептор-положительный, HER2-положительный и тройной негативный РМЖ.

• HER2/neu-положительные (HER2+) типы рака молочной железы отличаются высокой экспрессией белка HER2/neu;
• HER2/neu-негативные (HER2-) типы рака молочной железы отличаются низкой экспрессией или отсутствием белка HER2/neu/

Считается, что у одной из пяти женщин с раком груди опухоль является HER2-положительной. Большинство раковых опухолей молочной железы являются гормонально-зависимыми: эстрогены и прогестерон оказывают на них стимулирующий эффект (пролиферативный и неопластический). При HER2-положительном раке молочной железы на поверхности опухолевых клеток присутствует избыток HER2-рецепторов. Данное явление носит название «положительный HER2-статус» и диагностируется у 15 20% женщин, страдающих РМЖ.

HER2 - рецептор эпидермального фактора роста человека 2-го типа, который присутствует в тканях и в норме, участвуя в регуляции деления и дифференцировки клеток. Его избыток на поверхности опухолевых клеток (гиперэкспрессия) предопределяет быстрый неконтролируемый рост новообразования, высокий риск метастазирования, низкую эффективность некоторых видов лечения. HER2-положительный РМЖ является особенно агрессивной формой данного заболевания, поэтому точное определение HER2-статуса имеет ключевое значение для выбора тактики лечения.

Рецепторы к эстрогену (ER) и прогестерону (PR)
Эстроген и прогестерон - основные женские половые гормоны. Они вырабатываются яичниками и являются основными регуляторами деятельности репродуктивной системы женщины.

Рецепторы присутствуют в различных тканях, в том числе в молочных железах и матке.

Рецепторы к эстрогену (ER) и прогестерону (PR) являются веществами белковой природы, которые локализованы на поверхности опухолевой клетки. Под влиянием женских половых гормонов, рецепторы формируют комплекс, который стимулирует появление новых опухолевых клеток. Разрушение этого механизма лежит в основе гормонотерапии.

Иммуногистохимическое определение ER и PR способно повести дифференциальную диагностику характера опухоли, выявить чувствительность опухоли к гормонам. Анализ позволяет скорректировать и уточнить лечение, а также оценить эффективность.

Опухоли с высоким содержанием рецепторов к эстрогенам и прогестерону являются высокодифференцированными. Они обладают низкой пролиферативной активностью и характеризуются не агрессивным течением. Опухоли с такими показателями хорошо отвечают на гормональную терапию и имеют хороший прогноз. Эффективность гормональной терапии составляет около 50% при опухолях, экспрессирующих рецепторы к эстрогенам, и 75% при опухолях, экспрессирующих рецепторы к обоим гормонам.

Если опухолевые клетки имеют низкое число рецепторов к эстрогенам, гормональная терапия обычно неэффективна. Исключение составляют случаи, когда опухолевые клетки экспрессируют рецепторы только к прогестерону. При таком варианте гормональная терапия эффективна у 10% таких больных.

Ki -67
Ki -67 это маркер пролиферативной активности. Антиген экспрессируется только во время деления клетки, в периоде ее покоя маркер отсутствует.

Показатель позволяет понять находится ли заболевание в активной фазе или ремиссии.

Показания к проведению ИГХ-исследования

• рак молочной железы;

Подготовка
Подготовка определяется лечащим врачом.

Диагностическое выскабливание слизистой оболочки матки рекомендовано проводить в среднюю и позднюю фазу пролиферации - на 7–10-й день менструального цикла.

Материалом для исследования являются парафиновый блок и предметные стекла. В случае если материалом является образец ткани в растворе формалина, дополнительно должна быть выполнена услуга изготовления стекол.

При проведении гистологического исследования в сторонней лаборатории необходимо предоставить протокол гистологического исследования.

Интерпретация результатов
Ответ выдается в виде описания микропретарата, применяемых красителей и заключения. Заключение может интерпретировать только врач, направивший на проведение исследования.

Злокачественные образования молочной железы относится к самым частым болезням с летальным исходом среди женского населения во всем мире. Они лидируют среди раковых заболеваний, и составляют около 11% от общего числа диагностированных онкологических новообразований.

К большому счастью, современный уровень развития медицины позволил снизить уровень смертности женщин страдающих от рака молочной железы, из-за открытия современных препаратов для химиотерапии, и улучшенному скринингу с возможностью более ранней диагностики.

Перед тем как поставить точный диагноз и начать необходимую терапию рака молочной железы, нужно выяснить биологический портрет опухоли. В комплекс этого описания должно входить:

• Стадия опухоли;
• Наличие метастаз;
• Индекс пролиферативной активности ki-67;
• Статус HER2.

HER 2 это ген, (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) – человеческий рецептор эпидермального фактора роста 2. Являет собой трансмембранный белок, который имеет, огромную роль в процессах движения сигналов роста на клеточном уровне. HER2 относится к семейству HER-белков, которые состоят из рецепторов фактора роста 4 видов: HER1, HER2, HER3, HER4.

В нормальной физиологии, HER2 способствует передачи сигналов, которые регулируют деление и жизненный цикл клеток, но его гиперэкспрессия может стать причиной злокачественной мутации. Связь гиперэкспрессии HER2 и канцерогенеза хорошо изучена на примере рака груди у женщин (примерно 30% женщин больных раком груди, имеют HER2 позитивный тип) , так же, данный тип онкологического процесса относится к главным маркерам рака ЖКТ (около 15-20% случаев поражения желудка или пищевода относятся к HER2 – позитивным).

Сегодняшнее диагностирование рака, в обязательном порядке включает определение HER2 статуса, опираясь на полученные результаты диагностики, врачи делают прогноз на дальнейшее лечение и выживаемость пациентки. Отличительной чертой HER2 позитивного рака молочной железы считается его повышенная агрессивность (он растет и распространяется намного быстрее, чем HER2 негативный тип). Но невзирая на это, HER2 позитивный рак показывает отличные показатели эффективности терапии специфическими препаратами Герцептин и Лапатиниб, которые не помогут при диагнозе HER2 негативный рак молочной железы.

Диагностика

Наилучшим методом исследования HER2 типа рака, считается патологоанатомическое исследование, которое проводится двумя способами (иммуногистохимия и гибридизация in situ). Эти методики помогают увидеть максимально полную картину патологического процесса, рассчитать морфологическую характеристику и интерпретировать количественную экспрессию HER2.

Иммуногистохимия – является методом микроскопического исследования с применением светлого поля, при котором проводят параллельное определением HER2-статуса, и оценивают морфологию тканей. ИГХ достаточно простой метод, проводится быстро и не требует больших финансовых затрат (чем пользуются многие патологоанатомические лаборатории).

Но полагаться на результаты только этого метода неразумно, так как критерии оценивания ИГХ в большей степени субъективные и полуколичественные, что в некоторых случаях приводит к получению неправильных результатов.

Материал, который был оценен как ИГХ-2 позитивный, необходимо протестировать повторно с использованием метода гибридизации in situ, что бы получить более достоверный результат.

Гибридизация in situ (FISH ) – эта методика микроскопического исследования, но уже в темном поле, для которого используют ДНК зонды, которые связанные с флуоресцентной меткой для количественного определения уровня амплификации гена HER2. Методика проведения состоит в связывании HER2 зонда и локусом гена HER2 на 17 хромосоме, в то время как зонд CEP17 связывается с центромерным участком 17 хромосомы.

Полученный ответ исследования оценивают как пропорции числа копий гена HER2 к числу копий 17 хромосомы. FISH-положительным считается образец, в котором соотношение HER2:CEP17 больше или равно 2,0.

В большинстве случаев in situ применяют для подтверждения неопределенных результатов ИГХ, но он может быть использован в роли начального и основного метода.

Те пациентки, которые пользовались методом гибридизации как первичным диагностическим методом, и их образцы оценены как положительные, сразу же направляются на анти-HER2-терапию. Если же в качестве основного метода было применено ИГХ, гибридизация in situ должна выполняться при всех ИГХ 2 + результатах для подтверждения HER2 статуса и определения количественной оценки амплификации гена HER2. Целевое лечение опухоли является эффективной для больных женщин с гиперэкспрессией HER2 (то есть положительный HER2 тип рака).

Сделаны выводы, насчет больных с результатами ИГХ3+, которые имеют положительный HER2 статус, но на ИГХ 0/1+ — был отрицательный. В таком случае ИГХ2+ образцы считаются неопределенными и подлежат повторному тестированию методом гибридизации in situ. Образец ИГХ 2+/ ISH – положительный, расцениваются как HER2 позитивный.
Если у доктора возникают сомнения насчет результата ИГХ3+, он решает провести повторное определение HER2 статуса, но уже с использование другого метода.

Лечение

Увеличенная активность HER2 рецептора отмечается приблизительно у 1/3 всех больных женщин с диагнозом рак молочной железы, что взаимосвязано с негативными прогнозами насчет протекания процесса и реакцией новообразования на химио и гормонотерапию. Гиперэкспрессия данных рецепторов делает рак в большей степени агрессивным. Это позволяет делать прогноз насчет прогрессирования процесса, и представляет возможность определить цели для нацеленного действия на злокачественные клетки, которые содержат данный рецептор.

Ген HER2, влияет на продукцию белка HER2, относится к протоонкогенам, то есть, не смотря на то, что белок в норме имеет регулирующую функцию, любое отклонение в генах HER2 может стать предрасполагающим фактором к возникновению рака, вот почему в диагностике рака важен показатель статуса HER2.

Около 30% больных раком груди имеют повышенное количество белка HER2. Если сравнивать таких пациентов с женщинами, которые имеют HER2 отрицательный тип, можно выяснить что первая группа поддается более сложному течению онкологического процесса и быстрому развитию, а методы лечения по типу химиотерапии способны только усугубить их состояние.
Особенности HER2+ рака:

• Существует большой процент того, что он рецидивирует после лечения.
• Практика показывает, что HER2+ рак слабо реагирует на лечение противоопухолевыми препаратами, которыми проводят стандартное лечение рака молочной железы. Так же, доказаны негативные последствия применения стандартных приемов химиотерапии для лечения данного типа рака, они выражаются в виде увеличения выработки белка, и увеличения скорости роста опухоли.

Начало ранней таргетной терапии препаратом Герцептин, позволяет предупредить раннюю прогрессию образования путем блокировки HER2 рецепторов. Современные специалисты в области онкологии, пользуются передовыми методиками терапии, которые показывают отличные результаты, за счет прямого воздействия на измененные клетки – мишени. Сделаны выводы по поводу приема препарата Герцептин (пациенты, которые начали лечение данным препаратом на ранних стадиях, имеют на 50% ниже прогноз насчет рецидива, нежели те пациенты, которые не лечились данным средством).

Во время использования Герцептина параллельно с химиотерапией, у половины пациентов наблюдают полное исчезновение опухоли. Если остаются небольшие частицы, хирурги с легкость производят их удаление. Выживаемость после такого курса лечения увеличивается в разы, а метастазы не обнаруживаются в течение многих лет.

Препарат Герцептин назначают больным с HER2 позитивным типом опухоли, что можно определить благодаря методам, описанным выше, их должны проводить в лабораториях онкологических диспансеров. Препарат назначается при ИГХ3+, в случае 1+ или 2+ , необходимо использовать еще один метод — FISH.

Лечение Герцептином уместно использовать, исключительно для пациенток с положительной экспрессией HER -2.

Прогноз

Наличие HER2-позитивного рака относится к группе с неблагоприятным прогнозом, и эта форма хуже поддается химио- и гормональной терапии. Но использование прицельного метода лечения и комбинирование его с традиционными, что возможно только при данном типе, существенно повысило шансы на выживаемость и прогноз на успешное лечение этой болезни в последние 10 лет.

Видео по теме

Иммуногистохимия (ИГХ) – метод выявления точной локализации того или иного клеточного или тканевого компонента (антигена) благодаря связыванию его с мечеными антителами. Для проведения иммуногистохимического исследования используются фрагменты ткани опухоли, удаленной хирургическим путем или полученные в результате биопсии. ИГХ-исследование позволяет определить тип низкодифференцированной опухоли, гистогенетическую принадлежность, наличие в ткани опухоли специфических рецепторов гормонов, других сигнальных молекул. Иммуногистохимия востребована при дифференциальной диагностике опухолей, определении источника метастаза при неясном первичном очаге, оценке гормонального статуса опухоли, иммунофенотипировании опухолей, определении факторов прогноза опухолевого процесса и для адекватного выбора схемы химиотерапевтического лечения.

Онкобелок HER2/neu (Human Epidermal growth factor Receptor 2) –трансмембранный гликопротеин, который является представителем семейства рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR). У человека рецептор HER2/neu выявляется в нормальных тканях, однако его гиперэкспрессия характерна только для опухолевых клеток. Ведущим механизмом увеличения количества HER2/neu является амплификация кодирующего его гена HER2/neu. Определение рецепторов эстрогена (ER) и прогестерона (PR) в опухолевой ткани при раке молочной железы используют для оценки чувствительности опухоли к гормональным препаратам и подбора схемы терапии.

Биоматериал: микропрепараты (блок + стекло).

Метод анализа: иммуногистохимический.

Заключение. Интенсивность окрашивания мембран клеток оценивают по шкале: 0, 1+, 2+, 3+. При 0 и 1+ рак молочной железы является HER2-отрицательным, при 3+ – HER2-положительным. В случае 2+ целесообразно проводить определение амплификации гена HER2 методами in situ гибридизации (CISH) (см.220018). Указывается наличие экспрессии к рецепторам эстрогена и прогестерона в баллах и в соответствие с полученным результатом выдается заключение о выраженности экспрессии.