Наиболее распространены три технологические схемы получения таблеток : с применением влажного или сухого гранулирования и прямое прессование.

Подготовка исходных материалов к таблетированию сводится к их растворению и развешиванию. Взвешивание сырья осуществляется в вытяжных шкафах с аспирацией. После взвешивания сырье поступает на просеивание с помощью просеивателей вибрационного принципа действия.

Смешивание

Составляющие таблеточную смесь лекарственного и вспомогательного вещества необходимо тщательно смешивать для равномерного распределения их в общей массе. Получение однородной по составу таблеточной смеси является очень важной и довольно сложной технологической операцией. В связи с тем, что порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью и др. На этой стадии используют смесители периодического действия лопастного типа, форма лопастей может быть различной, но чаще всего червячная или зетобразной.

Гранулирование

Это процесс превращения порошкообразного материала в зерна определенной величины, что необходимо для улучшения сыпучести таблетируемой смеси и предотвращения ее расслаивания. Гранулирование может быть «влажным» и «сухим».
Влажное гранулирование связано с использованием жидкостей – растворов вспомогательных веществ;
При сухом гранулировании к помощи смачивающих жидкостей или не прибегают, или используют их только на одной определенной стадии подготовки материала к таблетированию.

Влажное гранулирование состоит из следующих операций:

1. Измельчение. Эту операцию обычно проводят в шаровых мельницах. Порошок просеивают через сито.
2. Овлажнение. В качестве связывающих веществ рекомендуют применять воду, спирт, сахарный сироп, раствор желатина и 5% крахмальный клейстер. Необходимое количество связывающих веществ устанавливают опытным путем для каждой таблетируемой массы. Для этого, чтобы порошок вообще гранулировался, он должен быть увлажнен до определенной степени. О достаточности увлажнения судят так: небольшое количество массы (0,5 – 1г) сжимают между большим и указательным пальцем; образовавшаяся «лепешка» не должна прилипать к пальцам (чрезмерное увлажнение) и рассыпаться при падении с высоты 15 – 20 см (недостаточное увлажнение). Овлажнение проводят в смесителе с S (сигма) – образными лопастями, которые вращаются с различной скоростью: передняя – со скоростью 17 – 24об/мин, а задняя – 8 – 11об/мин, лопасти могут вращаться в обратную сторону. Для опорожнения смесителя корпус его опрокидывают и массу выталкивают с помощью лопастей.
3. Протирание (собственно гранулирование). Гранулирование производят путем протирания полученной массы через сито 3 – 5мм (№ 20, 40 и 50) Применяют пробивные сита из нержавеющей стали, латуни или бронзы. Не допускается употребление тканных проволочных сит во избежание попадания в таблеточную массу обрывков проволоки. Протирание производят с помощью специальных протирочных машин – грануляторов. В вертикальный перфорированный цилиндр насыпают гранулируемую массу и протирают через отверстия с помощью пружинящих лопастей.
4. Высушивание и обработка гранул. Полученные ранулы рассыпают тонким слоем на поддонах и подсушивают иногда на воздухе при комнатной температуре, но чаще при температуре30 – 40?C в сушильных шкафах или сушильных помещениях. Остаточная влажность в гранулах не должна превышать 2%.

Это мы рассмотрели операции метода влажного гранулирования путем протирания или продавливания. Обычно операции смешивания и равномерного увлажнения порошкообразной смеси различными гранулирующими растворами совмещают и проводят в одном смесители. Иногда в одном аппарате совмещаются операции смешивания и гранулирования (высокоскоростные смесители – грануляторы). Смешивание обеспечивается за счет энергичного принудительного кругового перемешивания частиц и сталкивания их друг с другом. Процесс перемешивания для получения однородной по составу смеси длится 3 - 5". Затем к предварительно смешиваемому порошку в смеситель подается гранулирующая жидкость, и смесь перемешивается еще 3- 10". После завершения процесса гранулирования открывают разгрузочный клапан, и при медленном вращении скребка готовый продукт высыпается. Другая конструкция аппарата для совмещения операций смешивания и гранулирования - центробежный смеситель – гранулятор.

По сравнению с сушкой в сушильных шкафах, которые являются малопроизводительными и в которых длительность сушки достигает 20 – 24 часа, более перспективной считается сушка гранул в кипящем (псевдоожиженом) слое. Основными ее преимуществами являются: высокая интенсивность процесса; уменьшение удельных энергетических затрат; возможность полной автоматизации процесса.

Если операции влажного гранулирования выполняются в раздельных аппаратах, то после сушки гранул следует операция сухого гранулирования. После высушивания гранулят не представляет собой равномерной массы и часто содержит комки из слипшихся гранул. Поэтому гранулят повторно поступает в протирочную машину. После этого от гранулята отсеивают образовавшуюся пыль.

Поскольку гранулы, полученные после сухой грануляции, имеют шероховатую поверхность, что затрудняет в дальнейшем их высыпание из загрузочной воронки в процессе таблетирования, а кроме этого, гранулы могут прилипать к матрице и пуансонам таблетпресса, что вызывает, помимо нарушения веса, изъяны в таблетках, прибегают к операции «опудривания» гранулята. Эта операция осуществляется свободным нанесением тонко измельченных веществ на поверхность гранул. Путем опудривания в таблетмассу вводят скользящие и разрыхляющие вещества.

Сухое гранулирование
В некоторых случаях, если лекарственное вещество разлагается в присутствии воды, прибегают к сухому гранулированию. Для этого из порошка прессуют брикеты, которые затем размалывают, получая крупку. После отсеивания от пыли крупку таблетируют. В настоящее время под сухим гранулированием понимают метод, при котором порошкообразный материал подвергают первоначальному уплотнению (прессованию) и получают гранулят, который затем таблетируют – вторичное уплотнение. При первоначальном уплотнении в массу вводят сухие склеивающие вещества (МЦ, КМЦ, ПЭО), обеспечивающих под давлением сцепление частиц как гидрофильных, так и гидрофобных веществ. Доказано пригодность для сухого гранулирования ПЭО в сочетании с крахмалом и тальком. При использовании одного ПЭО масса прилипает к пуансонам.

Прессование
Это процесс образования таблеток из гранулированного или порошкообразного материала под действием давления. В современном фармацевтическом производстве таблетирование осуществляется на специальных прессах – роторных таблеточных машинах (РТМ). Прессование на таблеточных машинах осуществляется пресс – инструментом, состоящим из матрицы и двух пуансонов.

Технологический цикл таблетирования на РТМ складывается из ряда последовательных операций: дозирование материала, прессование (образование таблетки), ее выталкивание и сбрасывание. Все перечисленные операции осуществляются автоматически одна за другой при помощи соответствующих исполнительных механизмов.

Прямое прессование
Это процесс прессования не гранулированных порошков. Прямое прессование позволяет исключить 3 – 4 технологические операции и, таким образом имеет преимущество перед таблетированием с предварительным гранулированием порошков. Однако, несмотря на кажущиеся преимущества, прямое прессование медленно внедряется в производство. Это объясняется тем, что для производительной работы таблеточных машин прессуемый материал должен обладать оптимальными технологическими характеристиками (сыпучестью, пресуемостью, влажностью и др.) Такими характеристиками обладает лишь небольшое число не гранулированных порошков – натрия хлорид, калия йодид, натрия и аммония бромид, гексометилентетрамин, бромкамфара и др. вещества, имеющие изометрическую форм частиц приблизительно одинакового гранулометрического состава, не содержащих большого количества мелких фракций. Они хорошо прессуются.

Одним из методов подготовки лекарственных веществ к прямому прессованию является направленная кристаллизация – добиваются получения таблетируемого вещества в кристаллах заданной сыпучести, прессуемости и влажности путем особых условий кристаллизации. Этим методом получают ацетилсалициловую кислоту и аскорбиновую кислоту.

Широкое использование прямого прессования может быть обеспечено повышением сыпучести не гранулированных порошков, качественным смешиванием сухих лекарственных и вспомогательных веществ, уменьшением склонности веществ к расслоению.

Обеспыливание
Для удаления с поверхности таблеток, выходящих из пресса, пылевых фракций применяются обеспыливатели. Таблетки проходят через вращающийся перфорированный барабан и очищаются от пыли, которая отсасывается пылесосом.

Тритурационные таблетки
Тритурационными называются таблетки, формируемые из увлажненной массы путем ее втирания в специальную форму с последующей сушкой. В отличие от прессованных, тритурационные таблетки не подвергаются действию давления: сцепление частиц этих таблеток осуществляется только в результате аутогезии при высушивании, поэтому тритурационные таблетки обладают меньшей прочностью, чем прессованные. Тритурационные таблетки изготавливают в тех случаях, когда использование давления нежелательно или невозможно. Это может иметь место тогда, когда дозировка лекарственного вещества мала, а добавление большого количества большого количества вспомогательных веществ нецелесообразно. Изготовить такие таблетки из-за малого размера (d = 1-2 мм) на таблеточной машине технически сложно. Тритурационные таблетки изготавливают и тогда, когда действие добавления может вызвать к – л изменение лекарственного вещества. Например, при получении таблеток нитроглицерина при использовании добавления может произойти взрыв. И еще тритурационные таблетки целесообразно приготавливать в тех случаях, когда необходимы таблетки, быстро и легко растворяющиеся в воде. Для их изготовления не нужны скользящие вещества, которые являются нерастворимыми соединениями. Тритурационные таблетки являются пористыми и непрочными и поэтому они быстро растворяются при контакте с жидкостью, что удобно при производстве таблеток для инъекций и глазных капель.

В качестве вспомогательных веществ для тритурационных таблеток используют лактозу, сахарозу, глюкозу, каолин, СаСО3. При их получении порошкообразную смесь увлажняют 50-70% спиртом до получения пластичной массы, которую затем при помощи шпателя втирают в пластину – матрицу, помещенную на стекло. Затем с помощью поршней пуансонов влажные таблетки выталкиваются из матриц и сушатся на воздухе или в сушильном шкафу при температуре 30-40?C. По другому способу сушка таблеток осуществляется, непосредственно в пластинах и с помощью пуансонов выталкиваются уже высохшие таблетки.

Перспективы развития технологии таблеток

1. Многослойные таблетки позволяют сочетать лекарственные вещества, несовместимые по физико-химическим свойствам, пролонгировать действие лекарственных веществ, регулировать последовательность их всасывания в определенные промежутки времени. Для их производства применяют циклические таблеточные машины. Лекарственные вещества, предназначенные для различных слоев, подаются в питатель машины из отдельного бункера. В матрицу по очереди насыпается новое лекарственное вещество, и нижний пуансон опускается все ниже. Каждое лекарственное вещество имеет свою окраску, и их действие проявляется последовательно, в порядке растворения слоев. Для получения слоистых таблеток различные зарубежные фирмы выпускают специальные модели РТМ, в частности фирма «В.Фетте» (ФРГ).
2. Каркасные таблетки (или таблетки с нерастворимым скелетом) – для их получения используют вспомогательные вещества, образующие сетчатую структуру (матрицу), в которую включено лекарственное вещество. Такая таблетка напоминает губку, поры которой заполнены растворимым лекарственным веществом. Такая таблетка не распадается в желудочно-кишечном тракте. В зависимости от природы матрицы она может набухать и медленно растворяться или сохранять свою геометрическую форму в течение всего пребывания в организме и выводится неизменном в виде пористой массы, в которой поры заполнены жидкостью. Каркасные таблетки относятся к препаратам пролонгированного действия. Лекарственное вещество из них высвобождается путем вымывания. При этом скорость его высвобождения не зависит ни от содержания ферментов в окружающей среде, ни от величины ее рН и остается достаточно постоянной по мере прохождения таблетки через желудочно-кишечный тракт. Скорость высвобождения лекарственного вещества, определяют такие факторы, как природа вспомогательных и растворимость лекарственных веществ, соотношение лекарств и образующего матрицу веществ, пористость таблетки и способ ее получения. Вспомогательные вещества для образования матриц подразделяют на гидрофильные, гидрофобные, инертные и неорганические. Гидрофильные матрицы – из набухающих полимеров (гидроколлоидов): гидроксипропилЦ, гидроксипропилметилЦ, гидроксиэтилметилЦ, метилметакрилата и др. Гидрофобные матрицы – (липидные) – из натуральных восков или из синтетических моно-, ди- и триглицеридов, гидрированных растительных масел, жирных высших спиртов и др. Инертные матрицы – из нерастворимых полимеров: этилЦ, полиэтилен, полиметилметакрилат и др. Для создания каналов в слое полимера, нерастворимого в воде, добавляют водо-растворимые вещества (ПЭГ, ПВП, лактоза, пектин и др.). Вымываясь из каркаса таблетки, они создают условия для постепенного выделения молекул лекарственного вещества. Для получения неорганических матриц используют нетоксичные нерастворимые вещества: Са2НРО4, СаSO4, BaSO4 , аэросил и др. Каркасные таблетки получают прямым прессованием смеси лекарственных и вспомогательных веществ, прессованием микрогранул ли микрокапсул лекарственных веществ.
3. Таблетки с ионитами – продление действия лекарственного вещества возможно путем увеличения молекулы его за счет осаждения, на и – о смоле. Вещества, связанные с и- о смолой, становятся нерастворимыми, и освобождение лекарственного вещества в пищеварительном тракте основано только на обмене ионов. Таблетки с ионитами поддерживают уровень действия лекарственного вещества в течение 12 часов.

Тема: Производство таблеток методом прямого прессования и прессованием с предыдущим гранулированием. Оборудование. Испытания.

Актуальность темы:
Прямое прессование - это совокупность различных технологических мероприятий, позволяющих улучшить основные технологические свойства таблеточного материала: сыпучесть и спрессованностью - и получить из него таблетки, минуя стадию грануляции. Большинство лекарственных веществ и их смесей имеют плохую сыпучесть и cпресованность, поэтому следует проводить предварительное гранулирование.
Цель занятия: Уметь анализировать и получать таблетки прямым прессованием.

Контрольные вопросы :

1. Что такое таблетки как лекарственная форма?
2. Основные группы вспомогательных веществ, используемых в таблеточном производстве?
3. Условия проведения прямого прессования .
4. Перечень лекарственных средств, которые могут таблетироватся без гранулирования?
5. Как можно улучшить технологические свойства порошков и осуществить прямое прессование?
6. Указать виды и группы таблеток.
7. Вспомогательные вещества, применяемые при прямом прессовании порошкообразных веществ.
8. Стадии технологического процесса получения таблеток прямым прессованием.
9. В каких случаях в производстве таблеток применяют разбавители?
10. Объясните назначение связующих веществ. В каких случаях применяют сухие связующие вещества?
11.Какие вещества относят к разрыхляющим? На какие группы они делятся по механизму действия?
12. Приведите примеры вспомогательных веществ, вызывающих разрушение таблетки за счет их набухания.
13.Что такое грануляция и с какой целью она проводится?
14.Основни виды грануляции.
15. Как проводится влажная грануляция? Недостатки этого способа.
16.Способы структурной грануляции.
17.В каких случаях проводится структурная грануляция?
18.На какие группы разделяют вспомогательные вещества при производстве таблеток?

Информационный материал
Прямое прессование - это процесс прессования гранулированных порошков. Оно дает возможность получить таблетки с влаго - и термолабильными и несовместимыми веществами. Это объясняется тем , что большинство лекарственных веществ обладают свойствами, которые обеспечивают непосредственное их прессование. К этим свойствам относятся:
- Изодиаметрична форма кристаллов;
- Хорошая сыпучесть (текучесть)
- Спрессованностью;
- Низкая адгезия к пресс-инструменту таблеточной машины.
Технологический процесс получения таблеток методом прямого прессования состоит из следующих стадий:
подготовка сырья (дробление, просеивание, сушка);
смешывания;
прессования.
Прессование заключается в двустороннем сжатии материала в матрице с помощью верхнего и нижнего пуансонов. В настоящее время применяют ротационные таблеточные машины (РТМ), которые имеют большое количество матриц, вмонтированных в матричный стол, и пуансонов, что позволяет обеспечивать высокую производительность таблеточные прессов. Давление в РТМ нарастает постепенно, что обеспечивает мягкое и равномерное прессование таблеток.
При получении таблеток прямым прессованием используют вспомогательные вещества: лактозу, поливинилпирролидон, фосфат кальция, гидро фосфат кальция, крахмал, сорбит и др.
Схема получения таблеток методом прямого прессования

порошок

Дополнительная литер. література

Физико-химические и технологические свойства материалов

ГФУ, МРТУ, ТФС

Вещества, которые имеют недостаточную сыпучесть, но хорошо пресуются

Вещества,которые имеют недостаточную сыпучесть и пресованость

Вещества, которые имеют хорошую сыпучесть и пресованость

Вещества,которые имеют хорошую сыпучесть, но плохую пресованость

Введение склеивающих веществ

Введение скользящих весществ, брикетирование с розмолом

Без вспомагательных весществ

Введение сухих склеивающих веществ.

Смешивание

Контроль качества таблеточной масы

Таблетирование

Контроль качества таблеток

Фасовка

Упаковка

Грануляция - это процесс превращения порошкообразного материала в зерна определенной величины, она необходима для улучшения технологических свойств таблетированной массы и предотвращения ее расслаивания.
Это важная часть процесса таблетирования. Гранулирование обеспечивает улучшение сыпучести исходных материалов, предупреждает расслаивание масс, обеспечивает равномерную скорость поступления массы в матрицу таблеточной машины, большую точность дозирования и равномерное распределение активного компонента в смеси.
В настоящее время различают следующие основные виды грануляции:
- Грануляцию продавливанием или влажную грануляцию;
- Грануляцию помолом или сухую грануляцию;
- Структурнаю грануляцию.
Существует три способа структурного гранулирования .
1. Гранулирование в дражировочных котле;
2. Гранулирование в распылительных сушилках;
3. Гранулирование в условиях псевдо ожижения;
Примерами водных растворов связующих (увлажняющих, гранулированных) веществ могут быть:
Желатин 1-4
Сахар 2-20
Крахмал 1-10
Натрия альгинат 3-5
Метилцеллюлоза 1-5
Натрий карбоксиметилцелоза 1-5
Поливинилпирролидон 1-5
Поливиниловый спирт 1-5

Учебные задачи и примеры их решения
Задача
Составить рабочую пропись для приготовления 120 кг ацетилсалициловой кислоты по 0,25 средняя масса 0,30 за составом (ацетилсалициловой кислоты 0,25; крахмала 0,04; талька 0,009; кислоты стеариновой 0,001), учитывая расходный коэффициент 1,025.
Решение:
1.Определяем общую массу таблеток.
120 х 1,025 = 123кг
2.Определяем количество ацетилсалициловой кислоты.
0,25 - 0,30
Х - 123000 Х = 102500г
3. Количество талька
3,0 - 100
Х - 123000 Х = 3690г
4.количество кислоты стеариновой
1,0 - 100
Х - 123000 Х = 1230г
5. Определяем количество крахмала
123000 - (102500г +3690 г +1230 г) = 15 580
Рабочая пропись
ацетилсалициловой кислоты - 102500г
талька - 3690г
кислоты стеариновой - 1230 г
крахмала - 15580г
_________________________________
Масса общая 123000г

Задача
Определить количество вспомогательных веществ для получения 1000 таблеток стрептоцида (состав стрептоцида 0,3 г; крахмала 0,0267 г кальция стеарата 0,0033 г) массой 0,3 / 0,33, учитывая, что коэффициент расходной составляет 1,105
Решение
1) определяем таблетированную массу:
1000 х 0,33 х 1,105 = 364,65 г
2) определяем количество стрептоцида:
0,3 - 0,33
Х - 364,65 Х = 331,5 г
3) определяем количество вспомогательных веществ
364,65 г-331,5 г = 33,15 г

Учебные задания к выполнению практической работы
Задача № 1
1. Приготовить таблетки натрия хлорида по 0,9, гексаметилентетрамина, калия бромида, калия хлорида по 20 штук.
Технология приготовления
Вследствие того, что натрия хлорид, благодаря своей кубической изодиаметричний структуре кристаллов, имеет хорошую сыпучесть и спрессованностью, таблетки натрия хлорида готовят без применения вспомогательных веществ.
Натрия хлорид отсеивают от слишком мелких и достаточно крупных фракций с помощью двух сит с отверстиями d = 0,25 и 0,5 мм. Для приготовления таблеток используют фракцию с размером частиц 0,25-0,5 мм в количестве , рассчитанном по количеству таблеток.
Отсеян продукт подсушивают перед таблетированием при t-450С в течение 30 мин. После чего прессуют на таблеточном ручном прессе или на таблетированной машине массой по 0,9 г.
Все полученные таблетки взвешивают для последующего составления материального баланса.
После окончания прессования воронку, пуансоны и матрицу осторожно протирают.

Задача № 2
1.Перечислить показатели, оценивающие качество готовой продукции.
Задача № 3
1.Составить материальный баланс на готовую продукцию в виде уравнения и таблицы, рассчитать выход, потерю, расходный коэффициент.

Материальный баланс

Задача № 4
1. Рассчитать необходимое количество папаверина гидрохлорида и вспомогательных веществ для прямого прессования за составом (папаверина гидрохлорида 0,04; микрокристаллической целлюлозы 0,24; натрия кроскармеллоза 0,08; кальция стеарата 0,04; масса средняя 0,40 ;) для получения 500 таблеток, с учетом расходного коэффициента - 1,035.
Задача № 5
1.Составить блок - схему производства таблеток методом прямого прессования.
Задание № 6
1. Приготовить 20 таблеток стрептоцида по 0,3 / 0,33.
Характеристика готового продукта. Таблетки белого цвета, диаметр 9 мм, форма цилиндрическая, плоская или двояковыпуклая, высота таблетки 2,7-3,6 мм. В одной таблетке должно быть 0,285-0,315 г стрептоцида.
Применение. Для лечения цереброспинального менингита, ангины, цистита, колиты, для профилактики и лечения раневой инфекции.
Форма выпуска и дозировка. Таблетки, по 0,3 г и 0,5 г.
Упаковка. В конвалюте.
Условия хранения. Список Б.
Состав: стептоциду 0,3 г; крахмала 0,0267 г кальция стеарата 0,0033 г
Технология приготовления
Предварительно измельченный, просеянный порошок через сито с диаметром отверстий 0,2 мм (сито № 32), рассчитанное количество стрептоцида смешивают с 7% крахмальным клейстером (на 100г порошка используется 13-16г крахмального клейстера) в лабораторном смесителе до образования однородной влажной массы. Ее раскладывают тонким слоем на лист пергаментной бумаги и сушат в сушильном шкафе при температуре 40 ° -50 ° С до получения остаточной влаги 1,5%. Высушенную массу пропускают через гранулятор - сито с диаметром отверстий 1-2мм. Массу взвешивают опудривают с предварительно просеянной через сито 0,1 мм кальция стеаратом и крахмалом, который остался (из общего рассчитанного количества вычисляют количество использованого в качестве связующего вещества). Опудренные гранулы прессуют.

Задача № 2
1.Провести анализ технологических свойств полученного гранулята по фракционному составу, насыпной плотностью, сыпучести и пресованости.
Задача № 3
1. Описать приготовления таблеток методом структурного гранулирования .
Задача № 4
1. Составить блок - схему гранулирования в условиях псевдо разрежения;
Задача № 5
1. Перечислить показатели, которые оценивают качество таблеток согласно ГФУ.

Материалы самоподготовки
Теоретические вопросы для самоподготовки
1. Для обеспечения получения таблеток с соответствующими показателями в состав массы которая таблетуруется, вводятся различные группы вспомогательных веществ. Подберите подходящие пары: группа вспомогательных веществ - название вещества - допустим содержание на одну таблетку:

2. Определить возможные причины возникновения следующих видов отклонений качества таблеток:

3.Подобрать соответствие пар при таблетировании методом влажного гранулирования лекарственных порошкообразных веществ и их смесей.

4. Дополнить технологические стадии приготовления таблеток методом влажной грануляции: вспомогательные работы, гранулирование (влажная), _____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

5.Перечислить методы грануляции, которые используются в химико – фармацевтической промышленности______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

6. Указать технологические стадии приготовления таблеток методом сухой грануляции (брикетирование): смешивание лекарственного вещества с вспомогательными веществами, произвольное прессования брикетов на таблеточных машинах, без соблюдения определенной массы_________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
7. Какими методами может проводиться структурная грануляция?
______________________________________________________________________________
Задачи для самоконтроля
1. Рассчитать количество исходных продуктов для получения 1000 кг таблеток глюконата кальция по 0,5 \ 0,52, если расходный коэффициент равен 1,020.
2. Рассчитать расходные нормы для производства 150кг анальгина по 0,25 средняя масса 0,35. В состав входят вспомогательные вещества - лактоза, тальк, стеариновая кислота. Составить материальный баланс в виде таблицы и уравнения, найти выход, потери, если расходный коэффициент равен 1,040.
3. Определить количество кальция стеарата для приготовления 12 кг таблеточной массы папаверина гидрохлорида по 0,04 / 0,40.
4. Составить рабочую пропись на приготовления 15 тысяч таблеток, масса папаверина гидрохлорида по 0,04 / 0,40, по составу (папаверина гидрохлорида 0,04; лудипрес 0,36;) если расходный коэффициент составил 1,022
5.Расчитать рабочую пропись, составить материальный баланс в виде таблицы и алгебраического уравнения для производства 150 упаковок гранул плантаглюцид, если на стадии грануляции расходный коэффициент равен 1,050, на стадии приготовления связующего раствора - 1,010, на стадии фасовки - 1,020. Состав на 1 упаковку: экстракт подорожника7, 0г, лактозы 6,0 г, крахмал 1,5 г, воды очищенной 0,5 г.
Ситуационные задачи

Наиболее распространены три технологические схемы получения таблеток: с применением влажного или сухого гранулирования и прямое прессование.

Подготовка исходных материалов к таблетированию сводится к их растворению и развешиванию. Взвешивание сырья осуществляется в вытяжных шкафах с аспирацией. После взвешивания сырье поступает на просеивание с помощью просеивателей вибрационного принципа действие.

Смешивание

Составляющие таблеточную смесь лекарственного и вспомогательного вещества необходимо тщательно смешивать для равномерного распределения их в общей массе. Получение однородной по составу таблеточной смеси является очень важной и довольно сложной технологической операцией. В связи с тем, что порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью и др. На этой стадии используют смесители периодического действия лопастного типа, форма лопастей может быть различной, но чаще всего червячная или зетобразной.

Гранулирование

Это процесс превращения порошкообразного материала в зерна определенной величины, что необходимо для улучшения сыпучести таблетируемой смеси и предотвращения ее расслаивания. Гранулирование может быть «влажным» и «сухим». Первый вид гранулирования связан с использованием жидкостей – растворов вспомогательных веществ; при сухом гранулировании к помощи смачивающих жидкостей или не прибегают, или используют их только на одной определенной стадии подготовки материала к таблетированию.

Влажное гранулирование состоит из следующих операций:

1. измельчения веществ в тонкий порошок;
2. овлажнение порошка раствором связывающих веществ;
3. протирание полученной массы через сито;
4. высушивание и обработки гранулята.

Измельчение. Эту операцию обычно проводят в шаровых мельницах.

Овлажнение. В качестве связывающих веществ рекомендуют применять воду, спирт, сахарный сироп, раствор желатина и 5% крахмальный клейстер. Необходимое количество связывающих веществ устанавливают опытным путем для каждой таблетируемой массы. Для этого, чтобы порошок вообще гранулировался, он должен быть увлажнен до определенной степени. О достаточности увлажнения судят так: небольшое количество массы (0,5 – 1г) сжимают между большим и указательным пальцем; образовавшаяся «лепешка» не должна прилипать к пальцам (чрезмерное увлажнение) и рассыпаться при падении с высоты 15 – 20 см (недостаточное увлажнение). Овлажнение проводят в смесителе с S (сигма) – образными лопастями, которые вращаются с различной скоростью: передняя – со скоростью 17 – 24об/мин, а задняя – 8 – 11об/мин, лопасти могут вращаться в обратную сторону. Для опорожнения смесителя корпус его опрокидывают и массу выталкивают с помощью лопастей.

Протирание (собственно гранулирование). Гранулирование производят путем протирания полученной массы через сито 3 – 5мм (№ 20, 40 и 50) Применяют пробивные сита из нержавеющей стали, латуни или бронзы. Не допускается употребление тканных проволочных сит во избежание попадания в таблеточную массу обрывков проволоки. Протирание производят с помощью специальных протирочных машин – грануляторов. В вертикальный перфорированный цилиндр насыпают гранулируемую массу и протирают через отверстия с помощью пружинящих лопастей.

Высушивание и обработка гранул . Полученные ранулы рассыпают тонким слоем на поддонах и подсушивают иногда на воздухе при комнатной температуре, но чаще при температуре 30 – 40 °C в сушильных шкафах или сушильных помещениях. Остаточная влажность в гранулах не должна превышать 2%.

Обычно операции смешивания и равномерного увлажнения порошкообразной смеси различными гранулирующими растворами совмещают и проводят в одном смесители. Иногда в одном аппарате совмещаются операции смешивания и гранулирования (высокоскоростные смесители – грануляторы). Смешивание обеспечивается за счет энергичного принудительного кругового перемешивания частиц и сталкивания их друг с другом. Процесс перемешивания для получения однородной по составу смеси длится 3 - 5". Затем к предварительно смешиваемому порошку в смеситель подается гранулирующая жидкость, и смесь перемешивается еще 3- 10". После завершения процесса гранулирования открывают разгрузочный клапан, и при медленном вращении скребка готовый продукт высыпается. Другая конструкция аппарата для совмещения операций смешивания и гранулирования - центробежный смеситель – гранулятор.

По сравнению с сушкой в сушильных шкафах, которые являются малопроизводительными и в которых длительность сушки достигает 20 – 24 часа, более перспективной считается сушка гранул в кипящем (псевдоожиженом) слое. Основными ее преимуществами являются: высокая интенсивность процесса; уменьшение удельных энергетических затрат; возможность полной автоматизации процесса.

Если операции влажного гранулирования выполняются в раздельных аппаратах, то после сушки гранул следует операция сухого гранулирования. После высушивания гранулят не представляет собой равномерной массы и часто содержит комки из слипшихся гранул. Поэтому гранулят повторно поступает в протирочную машину. После этого от гранулята отсеивают образовавшуюся пыль.

Поскольку гранулы, полученные после сухой грануляции, имеют шероховатую поверхность, что затрудняет в дальнейшем их высыпание из загрузочной воронки в процессе таблетирования, а кроме этого, гранулы могут прилипать к матрице и пуансонам таблетпресса, что вызывает, помимо нарушения веса, изъяны в таблетках, прибегают к операции «опудривания» гранулята. Эта операция осуществляется свободным нанесением тонко измельченных веществ на поверхность гранул. Путем опудривания в таблетмассу вводят скользящие и разрыхляющие вещества.

Сухое гранулирование

В некоторых случаях, если лекарственное вещество разлагается в присутствии воды, прибегают к сухому гранулированию. Для этого из порошка прессуют брикеты, которые затем размалывают, получая крупку. После отсеивания от пыли крупку таблетируют. В настоящее время под сухим гранулированием понимают метод, при котором порошкообразный материал подвергают первоначальному уплотнению (прессованию) и получают гранулят, который затем таблетируют – вторичное уплотнение. При первоначальном уплотнении в массу вводят сухие склеивающие вещества (МЦ, КМЦ, ПЭО), обеспечивающих под давлением сцепление частиц как гидрофильных, так и гидрофобных веществ. Доказано пригодность для сухого гранулирования ПЭО в сочетании с крахмалом и тальком. При использовании одного ПЭО масса прилипает к пуансонам.

Прессование

Прессование (собственно таблетирование). Это процесс образования таблеток из гранулированного или порошкообразного материала под действием давления. В современном фармацевтическом производстве таблетирование осуществляется на специальных прессах – таблеточных прессах , другое название - роторная таблеточная машина (РТМ).

Прессование на таблеточных прессах осуществляется - пресс-инструментом , состоящим из матрицы и двух пуансонов.

Технологический цикл таблетирования на таблеточных прессах складывается из ряда последовательных операций: дозирование материала, прессование (образование таблетки), ее выталкивание и сбрасывание. Все перечисленные операции осуществляются автоматически одна за другой при помощи соответствующих исполнительных механизмов.

Прямое прессование. Это процесс прессования не гранулированных порошков. Прямое прессование позволяет исключить 3 – 4 технологические операции и, таким образом имеет преимущество перед таблетированием с предварительным гранулированием порошков. Однако, несмотря на кажущиеся преимущества, прямое прессование медленно внедряется в производство. Это объясняется тем, что для производительной работы таблеточных машин прессуемый материал должен обладать оптимальными технологическими характеристиками (сыпучестью, пресуемостью, влажностью и др.) Такими характеристиками обладает лишь небольшое число не гранулированных порошков – натрия хлорид, калия йодид, натрия и аммония бромид, гексометилентетрамин, бромкамфара и др. вещества, имеющие изометрическую форм частиц приблизительно одинакового гранулометрического состава, не содержащих большого количества мелких фракций. Они хорошо прессуются.

Одним из методов подготовки лекарственных веществ к прямому прессованию является направленная кристаллизация – добиваются получения таблетируемого вещества в кристаллах заданной сыпучести, прессуемости и влажности путем особых условий кристаллизации. Этим методом получают ацетилсалициловую кислоту и аскорбиновую кислоту.

Широкое использование прямого прессования может быть обеспечено повышением сыпучести не гранулированных порошков, качественным смешиванием сухих лекарственных и вспомогательных веществ, уменьшением склонности веществ к расслоению.

Обеспыливание

Для удаления с поверхности таблеток, выходящих из таблеточного пресса, пылевых фракций применяются обеспыливатели (обеспыливатель таблеток вибрационный и обеспыливатель таблеток шнековый). Таблетки проходят через вращающийся перфорированный барабан и очищаются от пыли, которая отсасывается пылесосом.

Фасовка и упаковка

Таблетки выпускаются в различной упаковке, рассчитанной для приобретения больными или лечебным учреждением. Применение оптимальной упаковки - основной путь предотвращения снижения качества таблетированных препаратов при хранении. Поэтому выбор вида упаковки и упаковочных материалов для таблеток решается в каждом конкретном случае индивидуально, в зависимости от физико-химических свойств входящих в состав таблеток веществ.

Одним из важнейших требований, предъявляемых к упаковочным материалам, является защита таблеток от воздействия света, атмосферной влаги, кислорода воздуха, микробной обсемененности.

Для упаковки таблеток в настоящее время используютсятакие традиционные упаковочные материалы, как бумага, картон, металл, стекло (картонные конвалюты, стеклянные пробирки, металлические пеналы, склянки на 50, 100, 200 и 500 таблеток, железные банки с впрессованной крышкой на 100 - 500 таблеток).

Наряду с традиционными материалами широко применяются пленочные упаковки из целлофана, полиэтилена, полистирола, полипропилена, поливинилхлорида и различных комбинированных пленок на их основе. Наиболее перспективны пленочные контурные упаковки, получаемые на основе комбинированных материалов методом термосваривания: безъячейковая (ленточная) и ячейковая (блистерная).

Для ленточной упаковки широко применяются в различных сочетаниях: ламинированная целлофановая лента, алюминиевая фольга, ламинированная бумага, полимерная пленка, ламинированная полиэстером или нейлоном. Упаковку изготовляют, применяя термосваривание двух совмещенных материалов.

Упаковку осуществляют на специальных автоматах (Автомат упаковки таблеток). Ячейковая упаковка состоит из двух основных элементов: пленки, из которой термоформованием получают ячейки, и термосвариваемой или самоклеящейся пленки, для заклеивания ячеек упаковок после заполнения их таблетками. В качестве термоформируемой пленки чаще всего применяется жесткий (непластифицированный) или слабо пластифицированный поливинилхлорид (ПВХ) толщиной 0,2-0,35 мм и более. Пленка ПВХ хорошо формуется и термосклеивается с различными материалами (фольгой, бумагой, картоном, покрытыми термолаковым слоем). Это наиболее распространенный материал, используемый для упаковки негигроскопичных таблеток.

Покрытие пленки из поливинилхлорида поливинилхлоридом или галогенированным этиленом уменьшает газо- и паропроницаемость: ламинирование поливинилхлорида полиэстером или нейлоном применяется для изготовления ячейковой упаковки, безопасной для детей.

ДЛЯ ПРАКТИЧЕСКИХ (СЕМИНАРСКИХ)

ЗАНЯТИЙ

Курс 4

Дисциплина: ПРОЕКТИРОВАНИЕ ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ПРОИЗВОДСТВА

Составитель:

Мурзагалиева Э.Т.

Алматы, 2017 г.

Практическое занятие № 10

План занятия.

Разработка технологической линии производства фармацевтической продукции.

Принципиальные технологические схемы производства твердых и жидких лекарственных форм.

При составлении проекта промышленного предприятия необходимо определить типы и размеры зданий, их требуемые площади, численность рабочих, количество и типы оборудования, требуемое для предприятия количество сырья, материалов, энергии и топлива. Необходимо также разработать план предприятия и внутреннюю планировку цехов. Все эти задачи решаются на основе данных принятого технологического процесса производства.

Поэтому, приступая к проектированию промышленного здания, необходимо прежде всего изучить технологический процесс данного производства. Основой для архитектурно-строительной разработки проекта служит технологическая производственная схема , которая представляет собой графическое изображение функциональной зависимости между отдельными производственными процессами, осуществляемыми в данном цехе.

Внимательное изучение технологической схемы функциональной связи помещений дает возможность установить рациональную последовательность расположения отделений и помещений цеха, и эта схема является исходной базой для проектирования плана здания.

Принципиальная технологическая схема производства с описанием процесса по стадиям. В технологическую схему должны входить все основные и вспомогательные процессы, узлы приготовления и регенепрации катализаторов, вспомогательных материалов, очистка загрязненных вод, обезвреживание газовых выбросов и переработки отходов. Принципиальная технологическая схема должна включать узлы механизации погрузочно-разгрузочных работ и узлы дозирования.

Твердые лекарственные формы – тип лекарственных форм, характеризующихся постоянством объема и геометрической формы вследствие свойств твердости и упругости. К твердым лекарственным формам относят: брикеты, гранулы, губки лечебные, драже, карамели, капсулы, карандаши, микрокапсулы, микросферы, липосомы, пеллеты, пленки лекарственные, порошки, резинки жевательные, сборы, таблетки.

Драже – твердая дозированная лекарственная форма, получаемая послойным нанесением лекарственных веществ на микрочастицы вспомогательных веществ с использованием сахарных сиропов

Брикет – твердая дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием лекарственных веществ или измельченного лекарственного растительного сырья (или смеси различных видов растительного сырья) без добавления вспомогательных веществ и предназначенная для приготовления растворов, настоев (брикет для настоя) и отваров (брикет для отвара).

Карамель – твердая лекарственная форма с высоким содержанием инвертированного сахара, предназначенная для применения в ротовой полости. Карамель гомеопатическая содержит гомеопатическое лекарственное средство.

Имплантат – стерильная твердая лекарственная форма депо для введения в ткани тела. К имплантатам относятся: таблетки имплантируемые, таблетки депо, капсулы подкожные, стержни имплантируемые.

Микрокапсулы – капсулы, состоящие из тонкой оболочки из полимерного или другого материала, шарообразной или неправильной формы, размером от 1 до 2000 мкм, содержащей твердые или жидкие лекарственные вещества с добавлением или без добавления вспомогательных веществ. Микрокапсулы входят в состав других, конечных лекарственных форм – капсул, порошка, мази, суспензии, таблеток, эмульсии.

Система терапевтическая – лекарственная форма (система доставки) с контролируемым (пролонгированным) высвобождением лекарственного вещества со скоростью, установленной заранее, через определенное время, в определенном месте, в соответствии с реальной потребностью организма. По принципу высвобождения различают системы терапевтические: физические (диффузионные, осмотические, гидростатические) и химические иммобизированные, химически модифицированные; по месту действия: гастроинтестинальные (пероральные), глазные, внутриматочные, накожные (трансдермальные), стоматотологические.

Таблетки – твердая дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием порошков и гранул, содержащих одно или более лекарственных веществ с добавлением или без вспомогательных веществ.

Среди таблеток различают:

· собственно таблетки (прессованные)

· таблетки тритурационные (формованные; микротаблетки)

· непокрытые, покрытые

· шипучие

· желудочно-резистентные (кишечнорастворимые)

· с модифицированным высвобождением

· для использования в полости рта

Для приготовления раствора или суспензии и др.

Технология приготовления таблеток заключается в смешении лекарственных препаратов с необходимым количеством вспомогательных веществ и прессовании на таблеточных прессах .

Большинство ЛВ не обладают свойствами, обеспечивающими непосредственное их прессование: изодиаметрическая форма кристаллов, хорошая сыпучесть (текучесть) и прессуемость, низкая адгезионная способность к пресс-инструменту таблеточного пресса. Прямое прессование осуществляется: с добавлением вспомогательных веществ, улучшающих технологические свойства действующих веществ; путем принудительной подачи таблетируемого материала из загрузочной воронки таблеточной машины в матрицу; с предварительной направленной кристаллизацией прессуемого вещества.

Измельчение

Просеиванием устраняются некоторые мягкие конгломераты порошков или протиранием их через перфорированные пластины или сита с определенным размером отверстий. В других случаях просеивание является неотъемлемой частью измельчения для получения смеси с определенным гранулометрическим составом.

Измельчение используется для достижения однородности смешения, устранения крупных агрегатов в комкующихся и склеивающихся материалах, увеличения технологических и биологических эффектов. Измельчение порошков приводит к увеличению прочности и числа контактов между частицами и в результате - к образованию прочных конгломератов.

Гранулирование – направленное на укрупнение частиц – процесс превращения порошкообразных субстанций в зерна определенной величины

В настоящее время существует три основных способа грануляции:

- сухая грануляция , или грануляция размолом - сжатие сухого продукта, формирование пластины или брикета, который измельчают в гранулы нужного размера. Применяют для ЛВ, разлагающихся в присутствии воды, вступающих в химические реакции взаимодействия;

- влажная грануляция – увлажнение порошков, имеющих плохую сыпучесть и недостаточную способность к сцеплению между частицами, раствором связующих веществ и гранулированием влажной массы. Наиболее эффективными и прочно связывающими веществами являются производные целлюлозы, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон; менее эффективными считаются желатин и крахмал.

Таблетирование (прессование) заключается в двухстороннем сжатии материала, находящегося в матрице, с помощью верхнего и нижнего пуансонов. Прессование на таблеточных машинах осуществляется пресс-инструментом, состоящим из матрицы и двух пуансонов. В настоящее время применяют ротационные таблеточные машины (РТМ). РТМ имеют большое количество матриц, вмонтированных в матричный стол, и пуансонов, что обеспечивает высокую производительность таблеточных прессов. Давление в РТМ нарастает постепенно, что обеспечивает мягкое и равномерное прессование таблеток.

Жидкие лекарственные формы (ЖЛФ) – препараты, получаемые смешиванием или растворением действующих веществ в растворителе, а также путем извлечения действующих веществ из растительного материала.

Растворимость – свойство веществ растворяться в разных растворителях (количество растворителя на 1,0 вещества)

Концентрированные растворы – это недозированный вид аптечной заготовки, применяемый для приготовления лекарственных форм с жидкой дисперсионной средой путем разведения или в смеси с другими лекарственными веществами.

РАСТВОРИТЕЛИ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В ТЕХНОЛОГИИ ЖИДКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

Условия получения воды очищенной

(пр. МЗ Украины №139 от 14.06.93 г.)

отдельное помещение , стены и пол которого выложены облицовочной плиткой;

Запрещается проведение работ, которые не связаны с получением воды очищенной;

Сборники для воды из нержавеющей стали или стекла (в виде исключения);

Баллоны с водой помещаются в застекленные ящики, окрашенные белой масляной краской.

СХЕМА ТЕХНОЛОГИИ И КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ЖИДКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

ПРИГОТОВЛЕНИЕ МИКСТУР

Микстуры – жидкие лекарственные формы для внутреннего применения, которые дозируются ложками (столовыми, десертными, чайными).

Капли – это жидкие лекарственные формы для внутреннего и наружного применения, дозируемые каплями.

Схема изготовления жидких лекарственных форм