Препараты класса хинолонов, используемые в клинической практике с начала 60-х годов, по механизму действия принципиально отличаются от других АМП, что обеспечивает их активность в отношении устойчивых, в том числе полирезистентных, штаммов микроорганизмов. Класс хинолонов включает две основные группы препаратов, принципиально различающихся по структуре, активности, фармакокинетике и широте показаний к применению: нефторированные хинолоны и фторхинолоны. Хинолоны классифицируют по времени введения в практику новых препаратов с улучшенными антимикробными свойствами. Согласно рабочей классификации, предложенной R. Quintiliani (1999), хинолоны разделяют на четыре поколения:

Классификация хинолонов

I поколение:

Налидиксовая кислота

Оксолиновая кислота

Пипемидовая (пипемидиевая) кислота

II поколение:

Ломефлоксацин

Норфлоксацин

Офлоксацин

Пефлоксацин

Ципрофлоксацин

III поколение:

Левофлоксацин

Спарфлоксацин

IV поколение:

Моксифлоксацин

Перечисленные препараты зарегистрированы в России. За рубежом применяются и некоторые другие препараты класса хинолонов, главным образом фторхинолоны.

Хинолоны I поколения преимущественно активны в отношении грамотрицательной флоры и не создают высоких концентраций в крови и тканях.

Фторхинолоны, разрешенные для клинического применения с начала 80-х годов (II поколение), отличаются широким спектром антимикробного действия, включая стафилококки, высокой бактерицидной активностью и хорошей фармакокинетикой, что позволяет применять их для лечения инфекций различной локализации. Фторхинолоны, введенные в практику с середины 90-х годов (III-IV поколение), характеризуются более высокой активностью в отношении грамположительных бактерий (прежде всего пневмококков), внутриклеточных патогенов, анаэробов (IV поколение), а также еще более оптимизированной фармакокинетикой. Наличие у ряда препаратов лекарственных форм для в/в введения и приема внутрь в сочетании с высокой биодоступностью позволяет проводить ступенчатую терапию, которая при сопоставимой клинической эффективности существенно дешевле парентеральной.

Высокая бактерицидная активность фторхинолонов позволила разработать для ряда препаратов (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин) лекарственные формы для местного применения в виде глазных и ушных капель.

Механизм действия

Хинолоны оказывают бактерицидный эффект. Ингибируя два жизненно важных фермента микробной клетки - ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, нарушают синтез ДНК.

Спектр активности

Нефторированные хинолоны действуют преимущественно на грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae (Е.coli, Enterobacter spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Shigella spp., Salmonella spp.), а также Haemophillus spp. и Neisseria spp. Оксолиновая и пипемидовая кислоты, кроме того, активны в отношении S.aureus и некоторых штаммов P.aeruginosa, но это не имеет клинического значения.

Фторхинолоны имеют значительно более широкий спектр. Они активны в отношении ряда грамположительных аэробных бактерий (Staphylococcus spp.), большинства штаммов грамотрицательных, в том числе Е.coli (включая энтеротоксигенные штаммы), Shigella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Serratia spp., Providencia spp., Citrobacter spp., M.morganii, Vibrio spp., Haemophilus spp., Neisseria spp., Pasteurella spp., Pseudomonas spp., Legionella spp., Brucella spp., Listeria spp.

Кроме того, фторхинолоны, как правило, активны в отношении бактерий, устойчивых к хинолонам I поколения. Фторхинолоны III и, особенно, IV поколения высокоактивны в отношении пневмококков, более активны, чем препараты II поколения, в отношении внутриклеточных возбудителей (Chlamydia spp., Mycoplasma spp., M.tuberculosis, быстрорастущих атипичных микобактерий (M.avium и др.), анаэробных бактерий (моксифлоксацин). При этом не уменьшается активность в отношении грамотрицательных бактерий. Важным свойством этих препаратов является активность в отношении ряда бактерий, устойчивых к фторхинолонам II поколения. В связи с высокой активностью в отношении возбудителей бактериальных инфекций ВДП и НДП их иногда называют “респираторными” фторхинолонами.

В различной степени к фторхинолонам чувствительны энтерококки, Corynebacterium spp., Campylobacter spp., H.pylori, U.urealyticum.

Фармакокинетика

Все хинолоны хорошо всасываются в ЖКТ. Пища может замедлять всасывание хинолонов, но не оказывает существенного влияния на биодоступность. Максимальные концентрации в крови достигаются в среднем через 1-3 ч после приема внутрь. Препараты проходят плацентарный барьер, и в небольших количествах проникают в грудное молоко. Выводятся из организма преимущественно почками и создают высокие концентрации в моче. Частично выводятся с желчью.

Хинолоны I поколения не создают терапевтических концентраций в крови, органах и тканях. Налидиксовая и оксолиновая кислоты подвергаются интенсивной биотрансформации и выводятся преимущественно в виде активных и неактивных метаболитов. Пипемидовая кислота мало метаболизируется и выводится в неизмененном виде. Период полувыведения налидиксовой кислоты составляет 1-2,5 ч, пипемидовой кислоты - 3-4 ч, оксолиновой кислоты - 6-7 ч. Максимальные концентрации в моче создаются в среднем через 3-4 ч.

При нарушении функции почек выведение хинолонов значительно замедляется.

Фторхинолоны, в отличие от нефторированных хинолонов, имеют большой объем распределения, создают высокие концентрации в органах и тканях, проникают внутрь клеток. Исключение составляет норфлоксацин, наиболее высокие уровни которого отмечаются в кишечнике, МВП и предстательной железе. Наибольших тканевых концентраций достигают офлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин. Ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин и пефлоксацин проходят через ГЭБ, достигая терапевтических концентраций.

Степень метаболизма зависит от физико-химических свойств препарата: наиболее активно биотрансформируется пефлоксацин, наименее активно - ломефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин. С калом выводится от 3-4% до 15-28% принятой дозы.

Период полувыведения у различных фторхинолонов колеблется от 3-4 ч (норфлоксацин) до 12-14 ч (пефлоксацин, моксифлоксацин) и даже до 18-20 ч (спарфлоксацин).

При нарушении функции почек наиболее значительно удлиняется период полувыведения офлоксацина, левофлоксацина и ломефлоксацина. При тяжелой почечной недостаточности необходима коррекция доз всех фторхинолонов. При тяжелых нарушениях функции печени может потребоваться коррекция дозы пефлоксацина.

При гемодиализе фторхинолоны удаляются в небольших количествах (офлоксацин - 10-30%, остальные препараты - менее 10%).

Нежелательные реакции

Общие для всех хинолонов

ЖКТ: изжога, боль в эпигастральной области, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея.

ЦНС: ототоксичность, сонливость, бессонница, головная боль, головокружение, нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, ангионевротический отек; фотосенсибилизация (наиболее характерна для ломефлоксацина и спарфлоксацина).

Характерные для хинолонов I поколения

Гематологические реакции: тромбоцитопения, лейкопения; при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы - гемолитическая анемия.

Печень: холестатическая желтуха, гепатит.

Характерные для фторхинолонов (редкие и очень редкие)

Опорно-двигательный аппарат: артропатия, артралгия, миалгия, тендинит, тендовагинит, разрыв сухожилий.

Почки: кристаллурия, транзиторный нефрит.

Сердце: удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

Другие: наиболее часто - кандидоз слизистой оболочки полости рта и/или вагинальный кандидоз, псевдомембранозный колит.

Показания

Хинолоны I поколения

Инфекции МВП: острый цистит, противорецидивная терапия при хронических формах инфекций. Не следует применять при остром пиелонефрите.

Кишечные инфекции: шигеллез, бактериальные энтероколиты (налидиксовая кислота).

Фторхинолоны

Инфекции ВДП: синусит, особенно вызванный полирезистентными штаммами, злокачественный наружный отит.

Инфекции НДП: обострение хронического бронхита, внебольничная и нозокомиальная пневмония, легионеллез.

Кишечные инфекции: шигеллез, брюшной тиф, генерализованный сальмонеллез, иерсиниоз, холера.

Сибирская язва.

Интраабдоминальные инфекции.

Инфекции органов малого таза.

Инфекции МВП (цистит, пиелонефрит).

Простатит.

Гонорея.

Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов.

Инфекции глаз.

Менингит, вызванный грамотрицательной микрофлорой (ципрофлоксацин).

Бактериальные инфекции у пациентов с муковисцидозом.

Нейтропеническая лихорадка.

Туберкулез (ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин в комбинированной терапии при лекарственноустойчивом туберкулезе).

Норфлоксацин, с учетом особенностей фармакокинетики, применяется только при кишечных инфекциях, инфекциях МВП и простатите.

Противопоказания

Для всех хинолонов

Аллергическая реакция на препараты группы хинолонов.

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Беременность.

Дополнительно для хинолонов I поколения

Тяжелые нарушения функции печени и почек.

Тяжелый церебральный атеросклероз.

Дополнительно для всех фторхинолонов

Детский возраст.

Кормление грудью.

Предупреждения

Аллергия. Перекрестная ко всем препаратам группы хинолонов.

Беременность. Достоверных клинических данных о токсическом действии хинолонов на плод нет. Имеются единичные сообщения о гидроцефалии, повышении внутричерепного давления и выбухании родничка у новорожденных, матери которых во время беременности принимали налидиксовую кислоту. В связи с развитием в эксперименте артропатий у неполовозрелых животных применение всех хинолонов при беременности не рекомендуется.

Кормление грудью. Хинолоны в небольших количествах проникают в грудное молоко. Есть сообщения о гемолитической анемии у новорожденных, матери которых принимали налидиксовую кислоту в период кормления грудью. В эксперименте хинолоны вызывали артропатии у неполовозрелых животных, поэтому при назначении их кормящим матерям рекомендуется перевести ребенка на искусственное вскармливание.

Педиатрия. На основании экспериментальных данных применение хинолонов не рекомендуется в период формирования костно-суставной системы. Оксолиновая кислота противопоказана детям до 2 лет, пипемидовая - до 1 года, налидиксовая - до 3 мес.

Фторхинолоны не рекомендуется назначать детям и подросткам. Однако имеющийся клинический опыт и специальные исследования применения фторхинолонов в педиатрии не подтвердили риск повреждения костно-суставной системы, в связи с чем допускается назначение фторхинолонов детям по жизненным показаниям (обострение инфекции при муковисцидозе; тяжелые инфекции различной локализации, вызванные полирезистентными штаммами бактерий; инфекции при нейтропении).

Гериатрия. У пожилых людей увеличивается риск разрыва сухожилий при применении фторхинолонов, особенно в сочетании с глюкокортикоидами.

Заболевания ЦНС. Хинолоны оказывают возбуждающее действие на ЦНС, поэтому их не рекомендуют применять пациентам с судорожным синдромом в анамнезе. Риск развития судорог повышается у больных с нарушениями мозгового кровообращения, эпилепсией и паркинсонизмом. При использовании налидиксовой кислоты возможно повышение внутричерепного давления.

Нарушения функции почек и печени. Хинолоны I поколения нельзя применять при почечной и печеночной недостаточности, так как вследствие кумуляции препаратов и их метаболитов повышается риск токсических эффектов. Дозы фторхинолонов при тяжелой почечной недостаточности подлежат коррекции.

Острая порфирия. Хинолоны не следует применять пациентам с острой порфирией, так как в эксперименте на животных они оказывают порфириногенный эффект.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном применении с антацидами и другими препаратами, содержащими ионы магния, цинка, железа, висмута, может снижаться биодоступность хинолонов вследствие образования невсасывающихся хелатных комплексов.

Пипемидовая кислота, ципрофлоксацин, норфлоксацин и пефлоксацин могут замедлять элиминацию метилксантинов (теофиллин, кофеин) и повышать риск их токсических эффектов.

Риск нейротоксических эффектов хинолонов повышается при совместном применении с НПВС, производными нитроимидазола и метилксантинами.

Хинолоны проявляют антагонизм с производными нитрофурана, поэтому следует избегать комбинаций этих препаратов.

Хинолоны I поколения, ципрофлоксацин и норфлоксацин могут нарушать метаболизм непрямых антикоагулянтов в печени, что приводит к увеличению протромбинового времени и риску кровотечений. При одновременном применении может понадобиться коррекция дозы антикоагулянта.

Следует с осторожностью назначать фторхинолоны одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT, так как увеличивается риск развития сердечных аритмий.

При одновременном применении с глюкокортикоидами повышается риск разрыва сухожилий, особенно у пожилых людей.

При использовании ципрофлоксацина, норфлоксацина и пефлоксацина совместно с препаратами, ощелачивающими мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия бикарбонат), увеличивается риск кристаллурии и нефротоксических эффектов.

При одновременном применении с азлоциллином и циметидином в связи с понижением канальцевой секреции замедляется элиминация фторхинолонов и повышаются их концентрации в крови.

Информация для пациентов

Препараты хинолонов при приеме внутрь следует запивать полным стаканом воды. Принимать не менее чем за 2 ч до или через 6 ч после приема антацидов и препаратов железа, цинка, висмута.

Строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии.

Не использовать препараты с истекшим сроком годности.

В период лечения соблюдать достаточный водный режим (1,2-1,5 л/сут).

Не подвергаться прямому воздействию солнечных и ультрафиолетовых лучей во время применения препаратов и в течение не менее 3 дней после окончания лечения.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней или появляются новые симптомы. При появлении боли в сухожилиях следует обеспечить покой пораженному суставу и обратиться к врачу.

Таблица. Препараты группы хинолонов/фторхинолонов. Основные характеристики и особенности применения

Включают хлорохин (делагил, хингамин, резохин) и плаквенил (гидроксихлорохин). Оба лекарственных средства практически тождественны по механизмам действия и терапевтическому эффекту, но плаквенил обладает лучшей переносимостью.

По современным представлениям, в основе механизма лечебного действия X. п. лежит очень мягкий иммунодепрессивный эффект, что можно рассматривать как частное проявление их более общего цитостатического действия. Последнее может отчасти объяснять также свойственное делагилу и плаквенилу неспецифическое противовоспалительное действие (торможение клеточной, пролиферативной фазы

Воспаления).

Угнетение ими воспалительных реакций в определенной степени связывается и со стабилизацией лизосомных мембран. Цитостатический (и соответственно иммунодепрессивный) эффект X. п. зависит от нарушения ими нуклеинового обмена. Показано, что хлорохин активно связывается с ДНК и РНК, нарушая их метаболизм и приводя к гибели клетки.

X. п. очень хорошо всасываются из пищеварительного тракта, причем их уровень в крови постепенно повышается до 10-го дня приема, а затем меняется мало. Накопление происходит преимущественно в паренхиматозных органах, где концентрация хлорохина вследствие его связывания с нуклеиновыми кислотами может быть в сотни раз выше, чем в сыворотке. После прекращения терапии следы препарата в крови могут обнаруживаться в течение нескольких месяцев.

Общим показанием к назначению хлорохина и плаквенила служит наличие хронического иммуновоспалительного процесса, устойчивого к влиянию обычных противовоспалительных средств. Большим своеобразием хинолиновой терапии при внутренних заболеваниях является очень медленное наступление лечебного эффекта и связанная с этим необходимость многомесячного приема препарата. Первые признаки улучшения обычно обнаруживаются только через 6-8 нед после начала лечения, часто - позднее. Развитие максимального эффекта отмечается иногда лишь через 6-10 мес непрерывной терапии, поэтому короткие курсы назначения хлорохина и плаквенила совершенно нерациональны. При развитии достоверного терапевтического эффекта и хорошей переносимости X. п. принимаются несколько лет.

Основными лечебными дозами считаются 0,25 г (1 таблетка) хлорохина или 0,2 г (1 таблетка) плаквенила, принимаемые после еды. Лишь в первый период лечения некоторым больным (особенно с большими коллагенозами) назначают более высокие дозы: 0,5 г хлорохина и 0,4-0,6 г плаквенила. При плохой переносимости или после достижения стойкого эффекта возможен прием меньших доз, например 0,125 г хлорохина ежедневно либо 0,25 г через день и т. д.

X. п. используются при лечении ревматоидного артрита, затяжных и непрерывно рецидивирующих форм ревматизма, СКВ и других коллагенозов, саркоидоза и других хронических или часто рецидивирующих аллергических синдромов. Ввиду очень медленного развития лечебного эффекта этих лекарственных средств они в первый период назначения обязательно сочетаются с быстродействующими противовоспалительными препаратами (как с нестероидными типа ацетилсалициловой кислоты, индометацина и т. д., так и - при необходимости - с преднизолоном). В качестве единственного препарата хлорохин, плаквенил могут быть оставлены лишь как поддерживающая терапия в период клинической ремиссии заболевания. В течение многих лет они считались одними из главных "базисных" средств в терапии ревматоидного артрита. В настоящее время, однако, стало очевидным, что среди длительно действующих лекарств для лечения этого заболевания X. п. являются сравнительно слабыми средствами (хотя и обладают наименьшими побочными эффектами), поэтому они могут использоваться в основном для лечения наиболее легких вариантов ревматоидного артрита.

Имеются недостаточно подтвержденные указания на некоторый эффект X. п. при длительном лечении амилоидоза, развившегося у больных ревматоидным артритом.

Несмотря на чрезвычайно большую длительность приема X. п., их переносимость в целом оказывается весьма хорошей. Наиболее частые побочные действия, отмечаемые при назначении терапевтических доз этих препаратов: гастралгии, тошнота и другие диспепсические явления, кожные сыпи, зуд, реже - головокружение и головные боли, похудание, изменение цвета волос (депигментация), нарушение сна. У отдельных больных отмечаются признаки умеренного дистрофического влияния на миокард (небольшое снижение зубца Т И

Интервалов S-T ). Развитие выраженной лейкопении или тромбоцитопении встречается крайне редко.

Указанные побочные эффекты полностью обратимы при отмене препарата или уменьшении дозы.

Наиболее серьезными осложнениями являются редко встречающиеся отложения хлорохина в роговицу (исчезающие в течение нескольких месяцев после его отмены) и особенно изменения сетчатки. Последние во многом зависят от повышенного связывания хинолиновых средств с меланином глаза, в связи с чем защитная функция этого пигмента оказывается недостаточной. Ранние признаки хлорохиновой ретинопатии: макулярный отек, увеличение гранулярности, потеря фовеального рефлекса, сужение полей зрения. С целью профилактики подобных осложнений больные в процессе хинолиновой терапии должны консультироваться окулистом 1 раз в 3-4 мес; при первом появлении жалоб, связанных с нарушением зрения, препарат отменяют. Своевременная отмена X. п. приводит к обратному развитию этих изменений.

Рациональная тактика лечения X. п. позволяет практически полностью избежать глазных осложнений, поскольку последние развиваются в основном у больных, принимающих сравнительно высокие дозы хлорохина (выше 300 мг в день) и плаквенила (выше 500 мг). Значение суточной дозы в данном отношении больше, чем общей (курсовой) дозы и длительности терапии. Поэтому у больных, получающих хлорохин по 0,5 г в день в течение 2 лет, осложнения встречаются гораздо чаще, чем у лечившихся этим препаратом 5 лет и принимавших его по 0,25 г в день. Плаквенил, как уже указывалось, по сравнению с хлорохином переносится лучше. Некоторые больные, у которых хлорохин вызывает определенные осложнения, могут длительно принимать плаквенил без каких-либо побочных эффектов.

Абсолютных противопоказаний к назначению X. п. нет. Весьма ценно, что они могут применяться у больных с признаками почечной патологии. Относительными противопоказаниями считаются заболевания сетчатки, поражения паренхимы печени, психозы, выраженные цитопении (не связанные с основной болезнью, подлежащей лечению хлорохином).

Хинолиновые препараты (более точное название – 4-аминохинолиновые препараты) включают хлорохин (делагил) и гидрохлорохин (плаквенил).

Хинолиновые препараты обладают иммунодепрессивным (угнетение функции макрофагов, снижение продукции ИЛ-1) и неспецифическим противовоспалительным. действием (торможение пролиферативной фазы хронического воспаления). Лечебный эффект хинолиновой терапии развивается очень медленно. Первые признаки улучшения появляются через 6-8 недель после начала лечения, а часто значительно позднее – через 3-5 месяцев. Иногда максимальный эффект достигается лишь через 6-10 месяцев непрерывной терапии.

Хлорохин выпускается в таблетках по 0,25 г, плаквенил – в таблетках по 0,2 г. Основные лечебные дозы для больных РА – 0,25 г (не более 4 мг/кг) делагила или 0,2-0,4 г (не более 6,5 мг/кг) плаквенила в день после еды. После достижения клинического эффекта можно применять меньшие дозы – например, 0,125 г делагила в день либо 0,25 г через день и т.п. В случаях длительного успешного приема этих препаратов (более 1 года) на фоне стабильного клинического улучшения можно делать перерывы в их назначении на 1-3 месяца (обычно летом).

В течение многих лет хинолиновые препараты считались препаратами выбора для лечения РА. В настоящее время, однако, очевидно, что среди базисных средств они являются наиболее слабыми, значительно уступая по эффективности другим БПВП и не замедляют рентгенологическое прогрессирование деструкции суставов, хотя дают наименьшие побочные эффекты и наиболее удобны для применения в амбулаторных условиях. Поэтому их можно использовать в основном при наиболее легких вариантах болезни с ранней стадией и низкой активностью, отсутствием факторов риска неблагоприятного прогноза и для лечения предполагаемого (вероятного) РА.

Переносимость хинолиновых препаратов вполне хорошая. Наиболее частые побочные реакции при назначении терапевтических доз: гастралгии, тошнота и другие диспептические явления, кожные сыпи, зуд, реже головокружение, шум в ушах, головная боль, похудание, изменение цвета волос (депигментация), сероватая пигментация кожи, нарушение сна, мышечная слабость., лейкопения, тромбоцитопения. Перечисленные побочные эффекты проходят после отмены препарата или снижения дозы. Ниболее серьезными побочными эффектами являются редко встречающиеся глазные осложнения: отложения хлорохина в роговицу, нарушение аккомодации с возможным развитием диплопии и изменением сетчатки. С целю профилактики хинолиновой ретинопатии рекомендуется проводить офтальмологический контроль (исследование глазного дна, полей зрения) до назначения аминохинолинов и каждые 3 месяца в процессе лечения, в солнечную погоду вне зависимости от сезона носить защитные очки.

Переносимость плаквенила лучше, чем делагила, поэтому ему чаще отдают предпочтение в лечении РА. Больные, у которых делагил вызывает осложнения, могут длительное время принимать плаквенил без каких-либо побочных эффектов.

Относительными противопоказаниями к назначению аминохинолиновых препаратов считаются: неконтролируемая артериальная гипертензия, диабетическая ретинопатия, заболевания сетчатки, поражения паренхимы печени, психозы и цитопения.

Препараты золота

Препараты золота для лечения РА были впервые применены J. Forestier в 1929 г. Они вызывают клиническое улучшение приблизительно у 70-80\% больных. Не уступают по эффективности метотрексату, и даже превосходят его по частоте ремиссии (от 15\% до 35\%). Однако они более токсичны, чем большинство других БПВП. Поэтому в настоящее время считаются препаратами «второго ряда»: рекомендуется использовать только при неэффективности и противопоказаниях для назначения метотрексата, лефлуномида и сульфасалазина.

Механизм лечебного действия ауротерапии до сих пор окончательно не выяснен, несмотря на большое количество соответствующих исследований. Есть основания считать, что в процессе взаимодействия антиген-представляющих клеток (прежде всего макрофагов) и лимфоцитов соединения золота оказывают угнетающее влияние преимущественно на макрофаги, тормозя тем самым развитие последующих иммунных реакций. Одной из наиболее интересных концепций последних лет является представление о взаимодействии солей золота с антигенами гистосов-местимости 2 класса (прежде всего HLA-DR) на поверхности макрофагов. Эти антигены считаются ключевыми в развитии иммунных и аутоиммунных реакций. В соответствии с рассмотренной выше наиболее признанной современной гипотезой развития РА именно молекулы DR вступают в связь с иммунологически активными пептидами антигена, предварительно обработанного макрофагами, и затем «представляют» данные пептиды Т-лимфоцитам, обеспечивая тем самым начало и прогрессирование иммунного (в том числе аутоиммунного) процесса. Возможно, что при взаимодействии препаратов золота и молекул DR пространственная конфигурация последних меняется таким образом, что они не могут вступить в необходимую связь с антигенными пептидами и тем самым не могут представить их рецепторам Т-лимфоцитов. В результате развитие аутоиммунной реакции в целом тормозится. С другой стороны, в результате связывания препаратов золота с молекулами DR создаются условия для того, чтобы DR могли представить Т-лимфоцитам в качестве антигенов сами препараты золота с развитием на них аллергических реакций, которые, как хорошо известно, действительно весьма часты при ауротерапии.

Среди многочисленных лекарственных препаратов золота наибольшей известностью пользуются ауротиомалат натрия, т. е. натриевая соль ауротиояблочной кислоты (миокризин, тауредон) и единственный препарат золота для приема внутрь - ауранофин (триэтилфосфин золота). Тауредон выпускается в виде раствора для внутримышечных инъекций в ампулах по 10, 20 и 50 мг, ауранофин - в таблетках по 3 мг.

Лечение тауредоном начинают с пробных внутримышечных введений для оценки индивидуальной переносимости (10 мг в 1-ю неделю, во 2-ю - 20 мг, в 3-ю – 50 мг). После чего переходят на одно еженедельное введение полной дозы (50 мг) тауредона. При отсутствии побочных действий и развитии выраженного улучшения терапию препаратами золота следует проводить неопределенно долго. Первые признаки улучшения (уменьшение артралгий, припухлости суставов, утренней скованности, общей слабости и лабораторных признаков воспалительной активности), как правило, наблюдаются не ранее, чем через 3-4 месяца непрерывного лечения. Поэтому врач и больной должны быть ориентированы на весьма медленное развитие эффекта. Доза 50 мг вводится 1 раз в неделю в течение 8-12 месяцев до полной клинико-лабораторной ремиссии, после чего вдвое уменьшают дозу или удлиняют интервалы между инъекциями. При хорошей эффективности и переносимости лечение продолжают годами (3-5 лет) 1 раз в месяц.

Ауранофин в отличие от инъекционных препаратов назначается ежедневно, обычно по 6 мг в день. В зависимости от лечебного эффекта и переносимости суточная доза может колебаться от 3 до 9 мг. Начало лечебного действия, как и при парентеральном назначении препаратов золота, становится заметным обычно на третьем месяце непрерывной терапии. Терапевтический эффект ауранофина в среднем заметно ниже, чем тауредона. Поэтому при проведении ауротерапии в случае доступности обоих препаратов ауранофин целесообразно назначать при относительно мягких вариантах РА, а тауредон - при более серьезных. При отсутствии клинического улучшения от назначения ауранофина можно рассчитывать на достижение положительного эффекта в результате последующего применения тауредона. Полное отсутствие лечебного эффекта ауротерапии в течение 4-5 месяцев свидетельствует о нецелесообразности ее дальнейшего проведения.

Более редкое применение препаратов золота в последние годы, обусловлено развитием побочных эффектов, которые в среднем наблюдаются у трети больных (с колебаниями 5-80\%). Прерывать лечение из-за токсических эффектов вынуждены около 30\% больных. Наиболее частые побочные действия при приеме препаратов золота следующие: дерматит и стоматит (60-80\%), эозинофилия, протеинурия. Реже возникают: нефротический синдром, крапивница, фотосенсебилизация, кожный зуд, тромбоцитопения (1-3\%), нейтропения, панцитопения, энтероколит, токсический гепатит. Побочные эффекты могут развиться в любой период терапии препаратами золота и даже после прекращения лечения, поэтому необходим тщательный мониторинг общего анализа крови с тромбоцитами, билирубина, АСТ, АЛТ, мочевины, креатинина крови, общего анализа мочи перед каждой инъекцией.

Противопоказаниями к назначению препаратов золота считают: тяжелое течение болезни с висцеритами (нефрит, кардит, серозиты), синдром Фелти, васкулиты, а также сопутствующие заболевания печени, почек, анемия, дерматиты. Препараты золота противопоказаны при беременности и лактации. При назначении препаратов золота пожилым людям нужно учитывать, что эффективность лечения у них столь же высока, как у молодых, но побочные явления встречаются несколько чаще.

Циклоспорин А

Циклоспорин А пополнил арсенал базисных средств и заметно расширил возможности врача при лечении РА. По сравнению с классическими базисными препаратами циклоспорин А обладает принципиально иным механизмом действия и может привести к заметному улучшению течения заболевания у больных, резистентных к традиционному лечению. Важной особенностью циклоспорина А является сочетание иммунодепрессивного действия и отсутствие общего цитостатического эффекта. Основное значение в лечебном действии препарата принадлежит, по-видимому, торможению синтеза и секреции ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-6 и интерферона-гамма Т-лимфоцитами. Торможение В-клеток при назначении циклоспорина А происходит вторично, за счет ингибирования Т-клеточного звена. В больших дозах препарат оказывает прямое тормозящее влияние на функцию В-клеток, макрофагов, тучных клеток, приводя к угнетению синтеза и секреции ИЛ-1 и ФНО.

Показанием к назначению циклоспорина А при РА является непереносимость или неэффективность других базисных препаратов.

Для лечения РА циклоспорин А применяется только внутрь. Начальная суточная доза 2,5 мг/кг обычно делится на 2 приема – утром и вечером. Отчетливые положительные результаты его назначения следует ожидать через 3-4 месяца непрерывной терапии. Если улучшение достигнуто, но его выраженность недостаточна, возможно увеличение дозы до 3-3,5 мг/кг/сутки на следующие 2-2,5 месяца. При отсутствии удовлетворительного результата к концу 6 месяца продолжать терапию циклоспоином А не целесообразно.

Переносимость циклоспорина А в дозах 2,5-3 мг/кг/сутки вполне удовлетворительная. Среди побочных действий наиболее часто встречаются: боли в эпигастрии, тошнота, рвота, диарея, артериальная гипертония, снижение функции почек с повышением уровня креатинина в сыворотке крови, гипертрихоз, гиперплазия десен с их повышенной кровоточивостью, головная боль, гиперестезии, парестезии, повышение уровня печеночных ферментов, билирубина, калия. Самыми серьезными из них являются нарушения функции почек и гипертония. Во многих случаях артериальная гипертония хорошо контролируется назначением умеренных доз бета-блокаторов, нифедипина или других гипотензивных средств. Нарушение функции почек в большинстве случаев обратимы и проходят после отмены препарата, но у единичных больных наблюдаются стойкие морфологические изменения почек: непроходимость артериол клубочков, атрофия канальцев, интерстициальный фиброз. В процессе лечения циклоспорином А следует регулярно следить за уровнем АД, мочевины и креатинина (сначала каждые 2 недели до достижения стабильной дозы, затем ежемесячно), назначать общий анализ крови, АСТ, АЛТ (1 раз в месяц до достижения стабильной дозы, затем 1 раз в 3 месяца), липидный профиль (1 раз в 6 месяцев). Противопоказаниями к назначению циклоспорина являются: тяжелая плохо контролируемая артериальная гипертония, нарушение функции почек или печени, злокачественные новообразования (в том числе в прошлом), иммунодефициты, инфекционные заболевания, беременность, лактация.

Фторхинолоны – синтетические антибиотики широкого спектра противобактериального действия. Чувствительность к препаратам, содержащим антибиотики из списка фторхинолонов, проявляет грамотрицательная, грамположительная и атипичная микрофлора.

Фторхинолоны – это группа антибактериальных препаратов, которые получают путем фторирования (добавления атомов фтора) молекулы хинолонов – оксолиновой, налидиксовой, пипемидовой кислот. В медицинскую практику антибиотики вошли в 80-ые годы прошлого века.

Фторхинолоны действуют бактерицидно, подавляя активность нескольких бактериальных ферментов, необходимых для размножения возбудителей инфекции.

Антибиотики длительно сохраняют активность после введения в кровь или приема внутрь. Это позволяет использовать лекарство с кратностью приема 1 или 2 раза/сутки.

Широкий диапазон противомикробной активности и выраженные бактерицидные свойства позволяют использовать фторхинолоны в качестве монотерапии, без назначения противомикробных средств других классов.

Биодоступность антибиотиков составляет 80 – 100%. Прием пищи не снижает биодоступности лекарств в таблетках, хотя несколько замедляет всасывание лекарства.

Классификация

Фторхинолоны являются производными хинолонов. В классификации противомикробных препаратов хинолоны/фторхинолоны хинолоны рассматриваются, как 1 поколение.

В классификации хинолонов/фторхинолонов группируют средства, как лекарства:

  • 1поколения – хинолоны (препараты Палин, Неграм, Невиграмон);
  • 2 поколения – офлоксацин, пефлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин, ципрофлоксацин;
  • 3 поколения – левофлоксацин, спарфлоксацин, гемифлоксацин;
  • 4 поколения – моксифлоксацин.

Применение антибиотиков

Фторхинолоны эффективно действует против возбудителей инфекционных заболеваний:

  • органов дыхания – нижних, верхних дыхательных путей;
  • кожи, соединительной ткани;
  • мочеполовой системы;
  • органов пищеварения;
  • костей, суставов;
  • глаз;
  • нервной системы.

Наиболее выражены бактерицидные свойства в отношении:

  • грамотрицательной микрофлоры – сальмонелл, гонококков, шигелл, энтеробактера, синегнойной, гемофильной палочки;
  • атипичной микрофлоры — хламидий, микоплазмы, микобактерий.

Против грамположительных стафилококков, стрептококков, пневмококков активность ниже у лекарственных средств 2 поколения. Не эффективны фторхинолоны 2, 3 поколений против инфекций, вызванных анаэробной микрофлорой.

3 и 4 поколение высоко активно к стафилококкам, пневмококкам, стрептококкам. Новые фторхинолоны называют респираторными фторхинолонами и широко используют против пневмонии, бронхита, ЛОР-заболеваний у взрослых.

Фторхинолоны 2 поколения

Наиболее изучены и часто используются фторхинолоны офлоксацин, ципрофлоксацин, пефлоксацин. Ранние фторхинолоны применяются преимущественно против кишечных инфекций, лечат болезни, передающиеся половым путем, заболевания мочевыделительной системы.

Ципрофлоксацин назначается преимущественно против кишечных инфекций, гнойных пиелонефритов, циститов, инфекций, вызванных синегнойной палочкой. Подробнее рассказано об этой группе антибиотиков на странице .

Офлоксацины

Фармацевтическая промышленность выпускает офлоксацины в виде таблеток, глазной мази, растворов для инфузий, что позволяет широко использовать их в медицинской практике против заболеваний разных систем органов.

Список офлоксацинов – антибиотиков из группы фторхинолонов 2 поколения, входят препараты с названиями:

  • Таривид;
  • Унифлокс;
  • Киролл;
  • Флоксал;
  • Заноцин.

Лекарствами, содержащими офлоксацин, лечат инфекции, вызванные атипичной микрофлорой, туберкулез, гонорею, простатит.

Используются офлоксацины в виде глазных мазей и при терапии глазных болезней. Глазную мазь Офлоксацин назначают детям, начиная с 1 года.

Однако таблетки, инъекции Офлоксацина разрешаются, согласно инструкции, только после достижения 18 лет.

Пефлоксацины

В список пефлоксацинов входят лекарства:

  • Пефлоксацин-АКОС – в виде таблеток, концентрата для инъекций;
  • Перти;
  • Юникпеф;
  • Пелокс;
  • Абактал.

Пефлоксацины применяют против:

  • холецистита;
  • аднексита;
  • перитонита;
  • простатита;
  • ЛОР-заболеваний – отитов, синуситов, фарингита, тонзиллита.

Пефлоксацин-АКОС назначают против инфекций, вызванных грамотрицательными аэробами – кишечной палочкой, клебсиеллами, гемофильной палочкой, хеликобактером пилори.

Пефлоксацины выпускаются в виде таблеток и растворов для инъекций. Благодаря этому их можно использовать в ступенчатой терапии, начиная с внутривенных введений и переходя затем на прием таблеток.

Ломефлоксацины

К ломефлоксацинам относятся:

  • Ломефлокс;
  • Максаквин;
  • Ломефлоксацина гидрохлорид;
  • Ксенаквин;
  • Ломацин.

При плохой переносимости рифампицина — основного антибиотика, убивающего туберкулезную палочку, ломефлоксацины используются в комплексной терапии туберкулеза вместе с изониазидом, этамбутолом, пиразинамидом, стрептомицином.

Норфлоксацины

В группу норфлоксацинов входят препараты:

  • Нолицин;
  • Софазин;
  • Ютибид;
  • Нормакс;
  • Норбактин;
  • Чиброксин.

Норфлоксацинами лечат преимущественно инфекции мочевыделительной системы и кишечника, так как именно в этих органах лекарства накапливаются в терапевтической концентрации.

Антибиотики этой группы используют против простатита, уретрита, сальмонеллеза, шигеллеза. В виде глазных капель антибиотик назначают при блефарите, кератите, конъюнктивите.

В качестве ушных капель Нормакс норфлоксацин назначается при отитах у детей, начиная с 12 лет.

Третье поколение фторхинолонов

Антибиотики фторхинолонового ряда, относящиеся к 3 поколению, нашли практическое применение против:

  • болезней, вызванных синегнойной палочкой;
  • респираторных заболеваний.

Таваник, Авелокс назначают при хроническом бронхите, тяжелом протекании пневмонии. По эффективности данные антибиотики не уступают лечению цефалоспоринами третьего поколения в комбинации с макролидами.

Новые фторхинолоны эффективны против инфекций, передающихся половым путем, таких как гонорея, хламидиоз.

Левофлоксацины

К препаратам, содержащим левофлоксацин, относятся:

  • Леволет;
  • Таваник;
  • Флексид;
  • Глево.

Препараты из этого списка назначают при легкой и средней тяжести протекания инфекций дыхательных, мочевыводящих путей, простатита.

Антибиотики применяют также в схеме терапии язвы желудка, если она появилась в результате инфицирования бактерией хеликобактер пилори.

Левофлоксацин назначают при язве вместе с амоксициллином и Омепразолом или его аналогом. При аллергии к пенициллинам амоксициллин заменяют Тинидазолом.

Спарфлоксацин

Список спарфлоксацинов представлен одним препаратом в таблетках Спарфло. Производство Респара и Спарбакт, использовавшихся ранее, прекращено.

Спарфло назначают взрослым после 18 лет при заболеваниях:

  • ХОБЛ;
  • пневмония;
  • инфекции брюшной полости;
  • отиты, синуситы, вызванные, в том числе, синегнойной палочкой, стафилококками;
  • кожные инфекции;
  • остеомиелит;
  • лепра;
  • туберкулез.

Наиболее эффективно действует спарфлоксацин при кожных заболеваниях, спровоцированных стафилококковой инфекцией и микобактериями.

Гемифлоксацин

К гемифлоксацинам относится препарат Фактив. Антибиотик назначают при пневмонии, хроническом бронхите, остром синусите у взрослых.

Детям таблетки Фактив запрещены до 18 лет. При приеме таблеток, кроме общих с фторхинолонами побочных эффектов, возможны:

  • поражение сухожилий, особенно в пожилом возрасте;
  • аритмия, если у больного имеется нарушение ЭКГ в виде удлиненного интервала QT.

Спектр активности гемифлоксацина, по сравнению с другими фторхинолонами, расширен за счет активности в отношении стрептококков, устойчивых к пенициллинам, цефалоспоринам, макролидам.

Препарат назначают один раз в день, курс терапии при пневмонии длится от 7 до 14 дней. Длительность лечения от хронического бронхита или острого гайморита составляет 5 суток

Четвертое поколения фторхинолонов

Препараты, содержащие моксифлоксацин в качестве действующего вещества:

  • Авелокс;
  • Моксин;
  • Моксимак;
  • Плевилокс.

Моксифлоксацины выпускают в таблетках и в виде растворов для внутривенного введения, что удобно для использования в ступенчатой терапии респираторных инфекций.

Антибиотиками, содержащие моксифлоксацин, лечат пневмонии, вызванные типичной и атипичной микрофлорой, в том числе гемофильной палочкой, микоплазмами, хламидиями, клебсиеллой.

Используют моксифлоксацины при острых, тяжело протекающих состояниях, против синуситов, бронхита, перитонита.

Противопоказания антибиотиков

Запрещены фторхинолоны в таблетках и уколах:

  • до 18 лет;
  • беременным;
  • при лактации;
  • при эпилепсии, гемолитической анемии, почечной недостаточности;
  • в случае аллергии на фторхинолоны.

Во время лечения нельзя водить машину и работать с движущимися механизмами. Антибиотики способны вызывать понижение способности к концентрации внимания, замедлять быстроту реакции.

При лечении фторхинолонами у всех пациентов повышается риск разрыва сухожилий. В особой группе риска:

  • люди старше 60 лет;
  • женщины;
  • лица, принимающие глюкокортикостероиды;
  • больные ревматоидным артритом;
  • пациенты после пересадки почки, сердца, легкого.

Чтобы исключить возможность разрыва сухожилий, при приеме антибиотиков необходимо снизить любые физические нагрузки.

Побочные эффекты фторхинолонов

Самые частые жалобы при применении фторхинолонов связаны с нарушением работы пищеварительной системы. У больного могут возникнуть:

  • тошнота;
  • изжога;
  • расстройство стула;
  • плохой аппетит;
  • рвота;
  • боль в животе.

Побочным действием приема антибиотиков может оказаться поражение хрящей, сухожилий. Подобный побочный эффект чаще отмечается у пожилых, но иногда возникает и в молодом возрасте.

Возможны реакции со стороны нервной системы, проявляющиеся:

  • головокружением;
  • нарушением сна;
  • головной болью;
  • редко – судорогами.

Во время лечения необходимо ограничить пребывание на солнце, так как под действием ультрафиолета возможно развитие кожного заболевания фотодерматита.

Иногда отмечается повышенная токсичность фторхинолонов для печени. Признаки поражения печени проявляются:

  • чаще всего – высокой активностью печеночных ферментов трансаминаз, протекающей бессимптомно;
  • реже — холестатической желтухой, гепатитом;
  • редко – некрозом печени.

Продолжительное применение фторхинолонов может привести к грибковому поражению (кандидозу) слизистых, мембранозному колиту – острому воспалению толстого кишечника.

Возможны изменения в общем анализе крови. Отклонения представляет следующий список заболеваний:

  • гемолитической анемией;
  • понижением количества лейкоцитов;
  • снижением тромбоцитов;
  • агранулоцитозом.

Особенности лечения фторхинолонами

В терапии заболеваний мочевыводящей системы хорошо проявили себя ципрофлоксацины, левофлоксацины, офлоксацины, норфлоксацины.

Представители 2 поколения фторхинолонов успешно используют для лечения хронического простатита. Абактал, Заноцин назначают по 0,4 г дважды в сутки, а при назначении Максаквина достаточно одного приема с 0,4 г действующего вещества ломефлоксацина в день.

Против бактериального менингита применяются ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин. Назначаются фторхинолоны для предотвращения менингита в случае тяжелого протекания отита, гайморита и других ЛОР-заболеваний.

Фторхинолоновые препараты назначают при устойчивости к антибиотикам пенициллинового ряда и малоэффективности терапии с использованием макролидов и цефалоспоринов. Средствами выбора при устойчивости патогенной микрофлоры к противомикробным средствам других классов являются гемифлоксацин и моксифлоксацин.

Препараты для местного применения

Для лечения глаз используются жидкие формы фторхинолонов в виде капель. Препараты для наружного применения выпускаются фармацевтической промышленностью для лечения и детей, и взрослых.

Глазные капли имеют различную концентрацию действующего вещества, в качестве которого может выступать:

  • левофлоксацини – капли Сигницеф, Офтаквикс, Л-Оптик;
  • моксифлоксацин – Вигамокс, Максифлокс;
  • ломефлоксацин — Лофокс.

От отитов лечат с использованием ушных капель, содержащих офлоксацин – Унифлокс, Данцил – капли и для ушей, и для глаз.

Кожные инфекционные заболевания лечат с применением мазей, содержащих офлоксацин – мазей Флоксал, Офлоксацин, комбинированного препарата Офломелид.

Офломелид, кроме антибиотика, содержит анестетик лидокаин и средство для ускорения восстановления тканей. Это позволяет эффективно применять Офломелид при глубоких ожогах, трофических язвах, пролежнях, свищах у взрослых.

Как принимать антибиотики в таблетках

Прием фторхинолонов в таблетках нельзя сочетать с препаратами железа, висмута, цинка.

В течение дня необходимо принимать достаточное количество жидкости, не менее чем 1, 2 л. Запивают таблетку антибиотика целым стаканом воды.

Схему терапии нужно строго соблюдать, но при случайном пропуске приема лекарства впоследствии нельзя удваивать дозу.

В течение всего курса лечения и спустя 3 дня после последнего приема лекарства нельзя загорать. Появление признаков, указывающих на возможность побочных эффектов, служит основанием для отмены препарата и визита к врачу.

Лечение детей

Лекарства, содержащие фторхинолоны, запрещены для лечения детей из-за риска:

  • судорожного синдрома;
  • замедления роста костей;
  • негативного влияния препаратов на хрящи, связки, сухожилия.

Но при особенно тяжело протекающих инфекциях, вызванных синегнойной палочкой, при муковисцидозе врач может назначить ребенку лечение фторхинолонами под постоянным медицинским контролем.

Фторхинолоны при беременности и лактации

Фторхинолоны обладают тератогенным эффектом, т. е. они отрицательно влияют на формирование плода, из-за чего запрещены при беременности. Если женщина будет принимать антибиотики данной группы при лактации, то у младенца возможно выбухание родничка, гидроцефалия.

Не доказано тератогенного действия при беременности в отношении моксифлоксацинов. Лекарства, содержащие моксифлоксацин, допускается использовать при беременности под контролем врача и с учетом возможного риска для плода и пользы для матери.

Однако моксифлоксацин проникает в грудное молоко, из-за чего при приеме антибиотика грудное вскармливание временно прерывают.

6302 0

Хинолиновые препараты (более точное название 4-аминохинолиновые препараты) включают хлорохин (делагил, хингамин, резохин) и плаквенил (гидроксихлорохин). Оба лекарственных сред­ства практически тождественны по механизму действия и терапев­тическому эффекту, но плаквенил обладает лучшей переноси­мостью.

Хинолиновые препараты дают очень мягкий иммунодепрессивный эффект, оказывающийся частным проявлением их более общего цитостатического действия. Последнее может отчасти объяснить также свойственное делагилу и плаквенилу слабое неспецифиче­ское противовоспалительное влияние (торможение клеточной, пролиферативной фазы воспаления), отличающее их от остальных групп длительно действующих антиревматоидных средств.

Угнете­ние ими воспалительных реакций связывалось также со стабилиза­цией лизосомных мембран, конкуренцией с простагландинами за места связывания, связыванием свободных радикалов, взаимодей­ствием с сульфгидрильными группами белков, торможением фаго­цитоза и хемотаксиса нейтрофилов, угнетением активности ней­тральной протеазы и коллагеназы, содержащихся в ревматоидном паннусе.

Эти свойства, однако, неадекватны крайне медленному развитию лечебного эффекта хлорохина и плаквенила. Цитостатический (и соответственно иммунодепрессивный) эффект хинолиновых средств зависит от нарушения ими нуклеинового обмена. Показано, что хлорохин активно связывается с ДНК и РНК, нару­шая их метаболизм и приводя к гибели клетки.

Хинолиновые препараты очень хорошо всасываются из пищева­рительного тракта, причем при неизменной суточной дозе их уро­вень в крови постепенно повышается до 10го дня приема, а затем изменяется мало. Накопление происходит преимущественно в пе­чени, селезенке, легких, ЦНС, лейкоцитах, где концентрация хло­рохина за счет его связывания с нуклеиновыми кислотами может быть в сотни раз выше, чем в сыворотке. После прекращения тера­пии следы препарата в крови обнаруживают в течение нескольких месяцев.

Лечебный эффект при хинолиновой терапии развивается мед­ленно, с этим связана необходимость многомесячного приема пре­парата. Первые признаки улучшения обычно появляются не ранее чем через б—8 нед после начала лечения, а часто и позднее. Ино­гда максимальный эффект развивается лишь через б—10 мес непрерывной терапии. По этой причине короткие курсы лечения хлорохином и плаквенилом нерациональны и при хорошей переноси­мости препараты принимают несколько лет.

Основные лечебные дозы — 0,25 г (1 таблетка) хлорохина и 0,2—0,3 г плаквенила, принимаемых после еды. При плохой пе­реносимости или после достижения стойкого эффекта можно назначать меньшие дозы, например 0,125 г хлорохина ежедневно или 0,25 г через день и т. д.

В течение многих лет хинолиновые препараты считали одними из главных базисных средств в терапии больных ревматоидным артритом. В настоящее время, однако, стало очевидным, что среди длительно действующих лекарств для лечения этого заболевания хинолиновые препараты наиболее слабые (хотя и дают наимень­шие побочные эффекты). Поэтому их можно использовать в ос­новном при наиболее легких вариантах болезни и для профилак­тического назначения при подозрении на ревматоидный артрит.

Имеют неподтвержденные сведения о некоторой эффективно­сти хинолиновых препаратов при длительном лечении вторичного амилоидоза, развившегося у больных ревматоидным артритом.

Несмотря на большую длительность приема хинолиновых пре­паратов, переносимость их хорошая. Наиболее частые побочные реакции при назначении терапевтических доз: гастралгии, тошнота и другие диспепсические явления, кожные сыпи, зуд, реже голово­кружение и головная боль, похудание, изменение цвета волос (де­пигментация), нарушение сна. В отдельных случаях отмечены при­знаки умеренного дистрофического влияния на миокард (неболь­шое снижение зубцов Т и интервала S—Т на ЭКГ). Развитие вы­раженной лейкопении или тромбоцитопении встречается крайне редко. Перечисленные побочные эффекты полностью исчезают при отмене препарата или уменьшении дозы.

Наиболее серьезными осложнениями являются редко встречаю­щиеся отложения хлорохина в роговицу, исчезающие в течение нескольких месяцев после отмены препарата, и изменения сетчат­ки. Последние во многом зависят от повышенного связывания хинолиновых средств с меланином глаза, в связи с чем защитная функция этого пигмента оказывается недостаточной.

Ранними признаками хлорохиновой ретинопатии считаются макулярный отек, увеличение гранулярности, потеря фовеального рефлекса, су­жение полей зрения. С целью профилактики подобных осложне­ний больные в процессе хинолиновой терапии должны консульти­роваться окулистом 1 раз в 3—4 мес; при первом появлении жа­лоб, связанных с нарушением зрения, препарат отменяют. Свое­временная отмена хинолиновых средств приводит к обратному развитию изменений.

Рациональная тактика лечения хинолиновыми препаратами позволяет практически полностью избежать глазных осложнений, поскольку они развиваются почти исключительно у больных, при­нимающих сравнительно высокие дозы хлорохина (более 0,3 г/сут) и плаквенила (более 0,5 г/сут). Значение суточной дозы в этом отношении больше, чем общей (курсовой) дозы и длительности терапии.

Поэтому среди больных, получающих хлорохин по 0,5 г/сут в течение 2 лет, осложнения встречаются гораздо чаще, чем у лечившихся этим препаратом 5 лет по 0,25 г/сут. Плаквенил переносится лучше, чем хлорохин. Больные, у которых хлорохин вызывает осложнения, могут длительно принимать плаквенил без каких-либо побочных эффектов.

Абсолютных противопоказаний к назначению хинолиновьгх средств нет. Относительными противопоказаниями считают забо­левания сетчатки, поражения паренхимы печени, психозы, выра­женные цитопении (не связанные с основным заболеванием, под­лежащим лечению хлорохином).