Особенности обмена билирубина в перинатальном периоде.
У плода и новорожденного метаболизм билирубина имеет особенности, которые при определенных условиях способствуют
накоплению пигмента в крови и облегчают его проникновение в ткани.
Этот возрастной период характеризуется повышенным образованием билирубина из эритроцитов с фетальным гемоглобином
из-за меньшей продолжительности их жизни (70-80 дней) и из незрелых эритроцитов в костном мозге (нормобластов, ретикулоцитов
и др.).
Во внутриутробном периоде развития билирубин практически не подвергается конъюгации, что в настоящее время объясняют
отсутствием в печени плода лигандина и Z-протеина, обеспечивающих захват билирубина гепатоцитами, и угнетением активности
ферментов уридиндифосфодегидрогеназы и глюкуронилтрансферазы гормонами беременных. Основным органом,
осуществляющим выведение билирубина из организма плода, является плацента. Концентрация билирубина в плазме плода низкая.
Благодаря концентрирующей способности плаценты гемолитическая болезнь не сопровождается значительным повышением
билирубина в плазме крови, даже при тяжелой отечно-анемичной форме заболевания. Для конъюгированного (прямого) билирубина
плацента непроницаема в обоих направлениях, в связи с чем при фетальном гепатите у плода можно наблюдать желтушное
прокрашивание околоплодных вод, оболочек последа и кожи.
Неконъюгированный билирубин является постоянным компонентом мекония, даже у плодов с атрезией желчных ходов.
Механизм поступления желчных пигментов в просвет кишечника плода недостаточно ясен. Видимо, следует согласиться с
мнением, что у плода способностью образовывать глюкурониды обладает слизистая оболочка желудка и кишечника.
После рождения в крови ребенка нарастает содержание билирубина в связи с транзиторной неспособностью печени
новорожденных к конъюгации. В активизации ферментов глюкуронизации после родов определенную роль играют выпадение
тормозящих влияний гормонов беременности и накопление в крови неконъюгированного билирубина.
«Запуск» системы конъюгации билирубина (образование лигандина и Z-протеина, активизация ферментов
уридиндифосфоглюкозодегидрогеназы, глюкуронилтрансферазы гепатоцита и билирубинглюкуронилтрансферазы желчных
канальцев) происходит в норме за период от нескольких часов до нескольких дней после рождения. Однако активность
конъюгирующей системы печени нарастает медленно и достигает уровня взрослых к концу 3-4-й недели жизни. Вместе с тем в
первые 3 дня жизни у здоровых доношенных детей только из эритроцитов образуется 410 мкмоль/л, или 24 % билирубина. В
действительности же в период максимума физиологической желтухи количество билирубина составляет 103-131 мкмоль/л. Это
свидетельствует о выведении печенью новорожденного неконъюгированного билирубина. Исследования подтверждают
наблюдение, что в кале новорожденных первых дней жизни содержится до 50 % изомеров билирубина IX-β IX-γ и IX-σ, которые в
отличие от изомера IX-α растворимы в воде и, видимо, экскретируются печенью в желчь в неконъюгированном состоянии.
Возможно, в первые дни жизни сохраняется и внепеченочная конъюгация билирубина (почки, слизистая оболочка желудочно-
кишечного тракта). В результате у здоровых новорожденных, независимо от массы тела при рождении, в течение 3-4 дней жизни
исчезает физиологическая гипербилирубинемия.
Из-за недостаточной активности фермента билирубинглюкуронилтрансферазы, участвующего в превращении билирубин-
моноглюкуронида (МГБ) в билирубин-диглюкуронид (ДГБ), концентрация ДГБ в желчи новорожденных гораздо ниже, чем у
взрослых, и преобладает МГБ.
Экскреторная функция печени у новорожденных значительно снижена из-за анатомической незрелости экскреторной системы:
желчные капилляры узки, и количество их уменьшено. Упомянутые особенности предрасполагают к развитию холестазов
(например, «синдром сгущения желчи» при гемолитической болезни новорожденных). Экскреторная функция печени
новорожденных достигает элиминирующей способности печени взрослых к концу 1-го месяца жизни.
У новорожденных в связи с отсутствием гнилостных процессов в кишечнике стеркобилиноген не образуется, и билирубин
выделяется в неизмененном виде. Накоплению неконъюгированного билирубина способствует также высокая активность
фермента β-глюкуронидазы в стенке кишечника новорожденных. Этот фермент отщепляет от прямого билирубина глюкуроновую
кислоту, превращая его в неконъюгированный билирубин. Последний из кишечника частично вновь поступает в кровь.
Нарушение билирубинового обмена при различных заболеваниях новорожденных связано с особенностями его в этом периоде.
Повышенное образование билирубина может быть обусловлено бурным гемолизом сенсибилизированных или генетически
неполноценных эритроцитов, их нестойкостью в условиях гипоксии, гипогликемии, при недостатке витамина Е и назначении
больших доз витамина К. Накоплению пигмента способствуют дегидратация, гипотермия, поздняя перевязка пуповины за счет
увеличения объема крови и гематокритного числа. Дополнительными поставщиками билирубина являются кровоизлияния в кожу,
слизистые оболочки, внутренние органы вследствие гипоксии и механического повреждения мягких тканей в родах.
Риск развития билирубиновой интоксикации у новорожденных с патологической гипербилирубинемией во многом зависит от
билирубинсвязывающей способности альбумина. Наблюдения показывают, что большую опасность представляет не общая
концентрация билирубина в плазме, а содержание билирубина, способного к диффузии, т. е. не связанного с альбумином.
Билирубинсвязывающая способность плазмы значительно ниже в условиях патологических влияний: при гипоальбуминемии,
гипоксемии, ацидозе, гипотермии, гиперосмолярности, при наличии инфекции, эндогенных (гормоны, неэстерифицированные жирные
кислоты и др.) и экзогенных конкурентов за связь с альбумином (кортикостероидные препараты, антибиотики, сульфаниламиды и
др.). Особенно низка альбуминсвязывающая способность плазмы у недоношенных детей. Развитие у них ядерной желтухи может
возникнуть при концентрации билирубина, равной 153-171 мкмоль/л.
Становление конъюгационной функции печени нарушается при гипоксии, обменных нарушениях, дегидратации, наслоении
инфекционных заболеваний. Гипогликемия приводит к недостатку энергетических ресурсов и нарушению процессов
глюконеогенеза, в связи с чем в печени образуется большое количество галактозы. Токсическое действие на ферментные
системы печени оказывают витамин К и его аналоги, сульфаниламидные препараты, левомицетин и др. При назначении
лекарственных препаратов, инактивирующихся в печени, имеет значение конкуренция их за связь с глюкуроновой кислотой.
Своеобразие кишечного метаболизма желчных пигментов способствует возвращению неконъюгированного билирубина в кровь и
увеличению или сохранению гипербилирубинемии.
Транзиторная гипербилирубинемия, физиологическая желтуха новорожденных (icterus neonatorum).
Развивается у всех новорожденных в первые дни жизни, тогда как желтушность кожных покровов - лишь у 60-70%.
Нормальной концентрацией билирубина в сыворотке пуповинной крови считают 26-34 мкмоль/л. Практически у всех
новорожденных в первые дни жизни концентрация билирубина в сыворотке крови увеличивается со скоростью 1,7-2,6 мкмоль/л/ч,
достигая на 3-5-й день в среднем 103-107 мкмоль/л. Приблизительно у 1/3 доношенных новорожденных подъем концентрации
билирубина меньший и у 1/3 - больший - доходит до 171 мкмоль/л. При транзиторной желтухе увеличение уровня билирубина идет
за счет неконъюгированной его фракции - непрямого билирубина. Желтизна кожных покровов появляется при транзиторной желтухе
новорожденных на 2-3-й день жизни, когда концентрация непрямого билирубина достигает у доношенных новорожденных 51-60
мкмоль/л, а у недоношенных - 85-103 мкмоль/л.
Транзиторная желтуха реже встречается и менее выражена у детей, рано приложенных к груди, часто прикладываемых к
груди, находящихся на искусственном вскармливании, имеющих гормональный криз, по сравнению с новорожденными,
приложенными к груди на 2-е сутки, кормящимися строго по часам, находящимися на естественном вскармливании или не
имевших гормонального криза. Она развивается чаще и более выражена у новорожденных с синдромами плацентарной трансфузии,
ведущими к полицитемии, а также у недоношенных, у которых сопровождается более высокой гипербилирубинемией. Причем у
недоношенных ядерная желтуха может возникнуть при гипербилирубинемии около 171 мкмоль/л. Транзиторная желтуха
сравнительно реже развивается у детей с внутриутробно отошедшим меконием, т.е. родившихся в асфиксии.
Патогенез транзиторной желтухи новорожденных связывают с рядом факторов:
1. Повышенным образованием билирубина (137-171 мкмоль/кг/сут у новорожденных в первые сутки жизни и 60
мкмоль/кг/сут. - у взрослых) вследствие:
А) укороченной продолжительности жизни эритроцитов из-за преобладания эритроцитов с фетальным гемоглобином;
Б) выраженного неэффективного эритропоэза;
В) повышенного образования билирубина в катаболическую фазу обмена из неэритроцитарных источников гема
(миоглобин, печеночный цитохром и др.).
2. Пониженной функциональной способностью печени, проявляющейся в:
А) сниженном захвате непрямого билирубина гепатоцитами;
Б) низкой способности к глюкуронированию билирубина из-за низкой активности глюкуронилтрансферазы и
уридиндифосфоглюкозодегидрогеназы в основном по причине угнетения их гормонами матери;
В) сниженной способности к экскреции билирубина из гепатоцита.
3. Повышенным поступлением непрямого билирубина из кишечника в кровь в связи с:
А) высокой активностью β-глюкуронидазы в стенке кишечника;
Б) поступлением части крови от кишечника через венозный (аранциев) проток в нижнюю полую вену, минуя печень, т.е.
нарушением гепатоэнтерогенной циркуляции билирубина;
В) стерильностью кишечника и слабой редукцией желчных пигментов.
Имеются генетические и этнические особенности течения транзиторной желтухи новорожденных: в некоторых семьях, а
также в азиатских странах (Китай, Корея, Япония и др.), у американских индейцев, греков максимальные цифры билирубина более
высокие (вплоть до 239 мкмоль/л).
Патологические желтухи, в отличие от физиологической, характеризуются следующими чертами (может быть
одна или несколько черт):
Имеются при рождении или появляются в первые сутки либо на второй неделе жизни;
Сочетаются с признаками гемолиза (анемия, высокий ретикулоцитоз, в мазке крови - ядерные эритроидные формы,
избыток сфероцитов +++, ++++), бледностью, гепатоспленомегалией;
Длятся более 1 недели у доношенных и более 2 недель у недоношенных детей;
Протекают волнообразно (желтизна кожных покровов и слизистых обо¬лочек нарастает по интенсивности после
периода ее уменьшения или исчезновения);
Темп прироста (нарастания) неконъюгированного билирубина (непрямой билирубин) составляет более 9 мкмоль/л/ч
(0,5 мг%/ч) или 137 мкмоль/л/сут (8 мг%/сут);
Уровень непрямого билирубина в сыворотке пуповинной крови - более 60 мкмоль/л (3,5 мг%) или 85 мкмоль/л (5
мг%) - в первые 12 часов жизни, 171 мкмоль/л (10 мг%) - на 2-е сутки жизни, максимальные величины непрямого билирубина в
любые сутки жизни превышают 221 мкмоль/л (12,9 мг%);
Максимальный уровень билирубин-диглюкуронида (прямой билирубин) - более 25 мкмоль/л (1,5 мг%).
Непрямая гипербилирубинемия.
Существуют три разных механизма развития непрямой гипербилирубинемии: гиперпродукция билирубина, нарушение
конъюгации билирубина и увеличение реабсорбции билирубина в кишечнике.
Основной причиной гиперпродукции билирубина у новорожденных является усиленный гемолиз. Для гемолитических желтух
характерно увеличение печени и селезенки в результате интенсивного гемолиза эритроцитов, возможно развитие геморрагического
синдрома, но окраска мочи и кала при этом типе желтух остается неизмененной. У детей с гемолитическими желтухами
наблюдается гиперрегенераторная анемия (в клиническом анализе крови отмечается уменьшение количества эритроцитов и
концентрации гемоглобина, повышается количество ретикулоцитов), нередко снижается концентрация общего белка в сыворотке
крови.
Чаще всего причиной гемолиза в раннем неонатальном периоде является несовместимость крови матери и ребенка по
эритроцитарным антигенам. В этом случае используют термин «гемолитическая болезнь новорожденного». Характерной
особенностью желтухи при данном состоянии является ее возникновение в первые 24 ч жизни. Желтуха, связанная с гемолизом,
может возникнуть также при остром течении ряда врожденных инфекций (цитомегалии, герпесе, краснухе, токсоплазмозе,
сифилисе, листериозе) или быть признаком развития неонатального сепсиса. Более редко в неонатальном периоде выявляются
семейные гемолитические анемии (микросфероцитарная анемия Минковского-Шоффара), эритроцитарные энзимопатии (дефект
глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, пируваткиназы, гексокиназы) и гемоглобинопатии (дефекты структуры и синтеза глобина или
гема), сопровождаемые желтухой.
К другим (не гемолитическим) причинам гиперпродукции билирубина следует отнести выраженную неонатальную
полицитемию (повышение показателя гематокрита в венозной крови более 70%), синдром заглоченной крови, массивные
кровоизлияния (в том числе обширные кефалогематомы).
Нарушение конъюгации билирубина. Этот механизм нарушения обмена билирубина у новорожденных детей регистрируется
наиболее часто. Различные причины, приводящие к этому типу нарушений, нередко объеди¬няют термином «конъюгационные
желтухи».
Для конъюгационных желтух типично возникновение желтухи у новорожденного в возрасте более 24 ч за счет повышения
уровня непрямой фракции билирубина, отсутствие гепато- и спленомегалии, анемии и ретикулоцитоза, обычная окраска кала и
мочи.
К основным причинам нарушения конъюгации билирубина относят:
1) поступление в кровь ребенка (от матери во время родов или через грудное молоко или в результате
непосредственного лечения ребенка) лекарственных препаратов, конкурирующих с билирубином за глюкуронилтрансферазу
(окситоцина, оксациллина, цефалоспоринов и др.);
2) замедленное «созревание» фермента уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы у недоношенных и незрелых
новорожденных (в том числе при врожденном гипотиреозе и при сахарном диабете у матери);
3) поступление при грудном вскармливании в кровь ребенка субстратов, конкурентно ингибирующих
глюкуронилтрансферазу печени (желтуха от материнского молока).
4) наследственно обусловленные дефекты синтеза фермента уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (синдромы
Жильбера и Криглера-Найяра типов 1,2).
Желтуха от материнского молока появляется или резко усиливается, когда ребенок начинает получать достаточное
количество молока матери (с 3-7-х суток жизни). Выраженная гипербилирубинемия наблюдается у 0,5-2,5% здоровых доношенных
детей, находящихся на грудном вскармливании. Ее развитие связывают с несколькими причинами: повышенным содержанием
метаболитов прогестерона (5β-прегнан-3α,20β-диола), высокой активностью липопротеинлипазы в молозиве и грудном молоке и
усиленной реабсорбцией свободного билирубина в кишечнике новорожденного ребенка. Максимальное повышение содержания
билирубина в крови отмечается на 10-15-е сутки за счет увеличения содержания непрямой фракции. При этом концентрация
общего билирубина не превышает 360 мкмоль/л; случаев ядерной желтухи не описано. Достоверным дифференциально-
диагностическим признаком этого типа желтухи является снижение уровня общего билирубина на 85 мкмоль/л и более при
прекращении кормления материнским молоком на 2-3 дня. Учитывая доброкачественный характер гипербилирубинемии, связанной
с материнским молоком, после подтверждения диагноза грудное вскармливание может быть возобновлено. Если ребенок
продолжает получать грудное молоко, желтуха сохраняется в течение 4-6 недель, затем начинает постепенно уменьшаться.
Полная нормализация билирубина в крови наступает к 12-16-й неделе жизни.
Синдром Криглера-Найяра - наследственное заболевание, характеризующееся отсутствием глюкуронилтрансферазы в
печени (I тип) или очень низкой (около 5%) ее активностью (II тип). При I типе де¬фекта, наследующимся по аутосомно-
рецессивному типу, желтуха появляется в возрасте 2-3 дней жизни, неуклонно нарастает к 5-8-му дню (уровень непрямого
билирубина более 340 мкмоль/л), создавая опасность развития ядерной желтухи. Эффект от назначения фенобарбитала
отсутствует, улучшение наступает на фоне длительной фототерапии. Родители больных детей нередко являются родственниками.
При II типе этого синдрома, наследующимся обычно аутосомно-рецессивно (описаны семьи с аутосомно-доминантным
наследованием), гипербилирубинемия не достигает столь высоких цифр (менее 340 мкмоль/л). Однако в неонатальном периоде
возможно развитие ядерной желтухи. Отмечается положительный эффект при применении фенобарбитала.
Синдром Жильбера - наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу и связанное с нарушением
захвата билирубина синусоидальной мембраной гепатоцитов и нерезким сни¬жением активности глюкуронилтрансферазы печени.
Частота этого синдрома в популяции варьирует от 2 до 6%. Обычно желтуха у таких детей выражена умеренно (80-120 мкмоль/л),
случаев ядерной желтухи не описано, общее состояние нарушается мало. Клинические проявления могут отмечаться со 2-3-х
суток жизни или в любом возрасте до 10 лет, причем интенсивность желтухи может меняться каждые 3-5 недель. Диагноз
подтверждается длительно сохраняющейся желтухой за счет неконъюгированной гипербилирубинемии.
Желтуха, связанная с повышением в сыворотке крови концентрации неконъюгированного билирубина из-за увеличения
реабсорбции билирубина в кишечнике, может наблюдаться при пилоростенозе и высокой кишечной непроходимости.
Прямая гипербилирубинемия
Нарастание интенсивности желтухи, ее зеленоватый оттенок наряду с увеличением размеров печени, появлением ахолии
стула и темного цвета мочи свидетельствуют о нарушении экскреторной функции гепатобилиарной системы - неонатальном
холестазе. Лабораторным подтверждением данного синдрома служит повышение содержания в крови прямой фракции билирубина
более чем на 15-20% от уровня общего, увеличение концентрации холестерина, β-липопротеидов, желчных кислот, а также
ферментов щелочной фосфатазы и γ-глутаминтрансферазы. Транзиторная прямая гипербилирубинемия в период новорожденности
может быть обусловлена морфофункциональными особенностями печени и желчных протоков, характеризующимися высоким
уровнем синтеза желчных кислот и незрелостью их печеночно-кишечной циркуляции. Неонатальный холестаз может быть одним
из проявлений заболеваний печени и желчных протоков, а также следствием совокупности неспецифических патологических
факторов перинатального периода, т.е. иметь внепеченочное происхождение.
В структуре внепеченочных причин формирования неонатального холестаза ведущее место занимают состояния,
сопровождающиеся развитием гипоксии или ишемии гепатобилиарной системы, гипоперфузией желудочно-кишечного тракта,
стойкой гипогликемией, метаболическим ацидозом и застойной сердечно-сосудистой недостаточностью. Нарушение экскреторной
функции гепатобилиарной системы может быть обусловлено повышенным содержанием билирубина при гемолитической болезни
новорожденных вследствие значительного изменения коллоидных свойств желчи, повышения ее вязкости, а в ряде случаев -
непосредственного токсического действия билирубина на мембраны гепатоцитов и митохондрии клеток. Важное место занимают
системные и локализованные бактериальные инфекции, запускающие синтез и экскрецию сложного каскада медиаторов воспаления
купферовскими клетками, а также гепатоцитами и эндотелиальными клетками синусоидов, что оказывает непосредственное
влияние на образование и экскрецию желчи. Лечебные мероприятия, проводимые новорожденным в условиях отделения
реанимации и интенсивной терапии, включают потенциально гепатотоксичные лекарства, полное парентеральное питание, которые
также способствуют нарушению функционального состояния гепатобилиарной системы.
Развитие холестаза чаще отмечается у недоношенных новорожденных при одновременном действии нескольких
патологических и ятрогенных факторов на функцию печени и состояние желчных протоков. В основе патологии лежат различной
степени выраженности деструктивные изменения желчевыводящих протоков, нарушение проницаемости мембран гепатоцитов и
межклеточных соединений, являющиеся в большинстве случаев обратимыми при проведении своевременной терапии. Характерной
особенностью неонатального холестаза, обусловленного внепеченочными причинами, является его зависимость от тяжести и
длительности патологических состояний перинатального периода и действия ятрогенных факторов. По мере улучшения общего
состояния ребенка и разрешения основного заболевания в большинстве случаев отмечается обратное развитие холестаза. Однако
остаточные его явления могут сохраняться в течение длительного времени - до 6-8 месяца жизни. Диагноз неонатального
холестаза является правомочным только при исключении патологии гепатобилиарной системы.
Заболевания гепатобилиарной системы могут быть обусловлены преимущественным поражением гепатоцитов, а также
внутри- и внепеченочных желчных протоков.
Основными причинами при первичном вовлечении в патологический процесс гепатоцитов являются инфекционные и
токсические поражения печени, реже встречаются метаболические и эндокринные нарушения.
Основные проявления преимущественного поражения гепатоцитов инфекционного, токсического и
метаболического генеза:
Раннее появление желтухи и волнообразный характер желтушного синдрома;
Увеличение печени и селезенки;
Раннее появление геморрагического синдрома;
Непостоянная ахолия стула;
Темно-желтый цвет мочи;
Биохимический синдром холестаза (повышение уровня прямого билирубина, холестерина, β-липопротеидов, желчных
кислот, активности щелочной фосфатазы и γ-глутаминтрасферазы в крови);
Повышение активности аланин- и аспартатаминотрансаминаз при их отношении больше 1;
Нарушение синтетической функции печени снижение содержания альбумина, фибриногена, протромбинового индекса
в крови);
Визуализация желчного пузыря при ультразвуковом исследовании.
Инфекционные заболевания. Этиологическими факторами инфекционного гепатита являются вирусы (цитомегалии, краснухи,
микоплазмы). При развитии сепсиса причиной неонатального гепатита могут быть также неспецифические бактерии.
Инфицирование может произойти до родов, в родах и после них. В большинстве случаев неонатальный гепатит, вызванный
вышеуказанными возбудителями, рассматривается как одно из проявлений генерализованной инфекции. Обнаружение признаков
инфекционного процесса (нарушение общего состояния, плохой аппетит, низкая прибавка массы, вздутие живота, вялость,
геморрагический синдром, субфебрилитет, анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, нейтрофилез со сдвигом в лейкоцитарной
формуле до миелоцитов, увеличение СОЭ) и характерного для данной инфекции симптомокомплекса является необходимым
условием для диагностики гепатита. Кроме того, в диагностике неонатального гепатита определенное значение придается
результатам пункционной биопсии печени. Большинство возбудителей вызывают характерные изменения, например, гигантские
клетки с цитомегаловирусными включениями - клетки «совиный глаз» при цитомегаловирусной инфекции. Общими признаками
служат гигантоклеточная трансформация гепатоцитов, дезорганизация архитектоники долек, внутриклеточный холестаз.
Иммунологические исследования, выявляющие наличие антител к вышеперечисленным возбудителям, а также тестирование
генома методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) или высевание микроорганизма культуральным методом подтверждают
диагноз.
Токсическое поражение печени. Токсическое поражение печени в периоде новорожденности выявляется достаточно редко. Тем не
менее следует помнить, что поражение печени может быть вызвано широким спектром лекарственных препаратов, первостепенное
значение среди которых имеет ряд антибиотиков (эритромицин, клавулановая кислота, ампициллин, левомицетин, гентамицин,
цефалоспорины 1-го поколения, тиенам), нитрофураны (фурагин, 5-НОК), сульфаниламидные препараты, мочегонные (лазикс),
нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин), антиконвульсанты и нейролептики. Клинико-лабораторные
признаки гепатита появляются на фоне приема потенциально гепатотоксичных лекарств и могут сохраняться в течение
длительного периода, спустя 3-6 месяцев после их отмены.
Метаболические нарушения. Характерной особенностью большинства заболеваний, обусловленных метаболическими
Гипербилирубинемия – это патологическое изменение сыворотки крови, проявляющееся в повышении концентрации билирубина, возникающее как следствие усиленного распада гемоглобина.
Причины гипербилирубинемии
Синдром гипербилирубинемии развивается чаще всего по одному из двух главных патогенетических механизмов. Первый механизм запускается процессом избыточного синтеза билирубина, который наблюдается при остром одномоментном массивном разрушении эритроцитарных клеток крови. Согласно второй этиопатогенетической теории развития гипербилирубинемии, существует ряд патологических состояний организма, сопровождающихся нарушением метаболических превращений билирубина в печени и элиминации продуктов его распада.
Таким образом, повышение той или иной билирубиновой фракции позволяет предположить этиопатогенетические факторы развития гипербилирубинемии.
В основу этиопатогенетической классификации всех форм гипербилирубинемии положен принцип определения билирубиновой фракции, за счет которой увеличен показатель общего сывороточного билирубина. Так, конъюгационная гипербилирубинемия проявляется повышенной концентрацией прямой билирубиновой фракции, спровоцированной нарушением элиминации билирубина из организма. Для развития данного типа патологических изменений необходимо наличие у пациента каких-либо органических изменений структуры гепато-билиарной системы (наличие конкрементов в просвете желчных путей, диффузные и узловые поражения паренхимы печени), продолжительный прием лекарственных средств группы гормонального ряда.
В ситуации, когда в организме происходит усиленный гемолиз эритроцитарных кровяных клеток, сопровождающийся повышенным синтезированием непрямой фракции билирубина, устанавливается заключение «гипербилирубинемия неконъюгированного типа». Данные изменения чаще всего наблюдаются в практике неонатологов при гемолитических анемиях периода новорожденности, а у взрослой категории пациентов этот тип гипербилирубинемии провоцируется токсическим влиянием ядовитых веществ.
Симптомы гипербилирубинемии
Самым распространенными проявлениями повышения показателя билирубина в крови является повреждение кожных покровов в виде изменения окраски кожи на лимонно-желтый оттенок. Однако первично поражаются все слизистые оболочки ротовой полости, конъюнктивы и глазных белков, которые приобретают ярко выраженный желтый цвет. Вышеперечисленные симптомы имеют место только лишь при значительном увеличении билирубина. В ситуации, когда гипербилирубинемия у пациента спровоцирована патологией печени и органов билиарной системы, помимо изменения окраски кожных покровов больной отмечает выраженный зуд измененной кожи, особенно в ночное время.
Повышение концентрации билирубина и продуктов его метаболического превращения оказывает токсическое влияние на структуры центральной нервной системы, в связи с чем, практически в 100% случаев гипербилирубинемия сопровождается симптомами астеновегетативного симптомокомплекса в виде повышенной утомляемости, невозможности выполнения привычной физической активности, сонливости, а в тяжелых случаях даже различных степенях нарушения сознания.
Больные с печеночным вариантом гипербилирубинемии помимо патогномоничных жалоб, свидетельствующих в пользу повышения концентрации билирубина, отмечают постоянное присутствие симптомов основного фонового заболевания печени – тяжесть и дискомфорт в проекции правого подреберья, ощущение горького привкуса в ротовой полости, постоянная изжога и тошнота, а в период обострения неукротимая рвота.
Подпеченочный вариант гипербилирубинемии также имеет характерные клинические черты в виде выраженного астено-невротического синдрома, характерного изменения стула, который меняет не только окраску, но и консистенцию в сторону жидкой, с присутствием большого количества жира.
Все клинические и патоморфологические варианты гипербилирубинемии сопровождаются типичным потемнением мочи и посветлением кала, которые в большей степени наблюдаются при печеночном и подпеченочном типе гипербилирубинемии.
Гипербилирубинемия у новорожденных
Период новорожденности является критическим в отношении развития признаков доброкачественных форм гипербилирубинемии, которые провоцируются генетическими энзимопатиями. В связи с тем, что повышение концентрации билирубина у новорожденного ребенка не сопровождается структурными изменениями и функциональными нарушениями печени, а также у ребенка полностью отсутствуют клинические проявления холестаза и гемолиза, данные изменения трактуются как «функциональная гипербилирубинемия».
МКБ-10 классифицирует все наследственные формы функциональной гипербилирубинемии на несколько вариантов.
Отдельную категорию гипербилирубинемии составляет так называемый «физиологический вариант», который наблюдается у всех детей в периоде новорожденности и не вызывает болезненных ощущений и патологических изменений состояния здоровья. Несмотря на благоприятное транзиторное течение, все дети, находящиеся в периоде новорожденности подлежат контролю показателей билирубина, для чего в настоящее время применяется современный анализатор гипербилирубинемии, позволяющий в кратчайшие сроки определить уровень различных фракций билирубина. Проведение скринингового обследования детей позволяет исключить возможность развития тяжелой степени гипербилирубинемии, которая в большинстве случаев провоцирует возникновение энцефалопатических проявлений.
Дебют клинических проявлений гипербилирубинемии приходится на вторые-третьи сутки после рождения ребенка, и самостоятельно нивелируются не более чем через месяц. Для этой формы гипербилирубинемии характерно постепенное желтушное прокрашивание кожных покровов, начиная от головы и заканчивая нижними конечностями. Симптомы так называемой ядерной желтухи проявляются только в случае критического повышения концентрации билирубина, результатом чего является развитие признаков поражения структур центральной нервной системы.
Настораживающими симптомами, свидетельствующими о прогрессировании гипербилирубинемии, является немотивируемая вялость и апатия ребенка, снижение интереса к кормлению и вялый акт сосания. Присоединение ригидности затылочных мышц и опистотонуса свидетельствует в пользу развития тяжелого поражения оболочек головного мозга, которое при отсутствии неотложного медикаментозного вмешательства приводит к летальному исходу. Симптомами необратимого поражения центральной нервной системы новорожденного ребенка является глубокая степень нарушения сознания в виде отсутствия реакции на световой, болевой и температурный раздражители.
Благоприятное течение гипербилирубинемии, наблюдающееся у большинства здоровых доношенных детей, развивается как следствие несовершенства ферментативных систем, не позволяющих быстро осуществлять элиминацию продуктов распада фетального гемоглобина. В настоящее время практикующие педиатры отмечают еще одну особенность течения гипербилирубинемии у новорожденных детей, заключающуюся в прогрессирующем увеличении показателя билирубина после кормления грудью. Однако, несмотря на данную закономерность, гипербилирубинемия не является показанием для прерывания грудного вскармливания.
В ситуации, когда высокие показатели билирубина в крови у новорожденного ребенка не сопровождаются тяжелым расстройством здоровья, применение каких-либо лечебных мероприятий считается необоснованным. Значительная концентрация билирубина хорошо поддается лечению методом ультрафиолетовых ванн, способствующих скорейшему выведению билирубина. Критическое повышение содержания билирубина, превышающее 120 мкмоль/л, является абсолютным показанием для применения заменного переливания крови.
Последние научные наблюдения отмечают значительный рост заболеваемости гипербилирубинемией у детей с родовыми травмами, сопровождающимися развитием кефалогематом. Повышенная концентрация билирубина в этой ситуации развивается в результате массивного разрушения эритроцитов, находящихся в составе гематомы. Данная форма гипербилирубинемии сопровождается высокой концентрацией непрямой фракции и подлежит коррекции с помощью заменного переливания эритроцитарной массы.
Лечение гипербилирубинемии
Гипербилирубинемия относится к категории патологических состояний, лечение которых должно быть этиологически обоснованным, то есть залогом выздоровления является устранение фонового заболевания.
В ситуации, когда проявления гипербилирубинемии развиваются у человека впервые, необходимо проводить его полное обследование и лечение в условиях стационара гастроэнтерологического профиля. Лишь доброкачественная гипербилирубинемия не нуждается в медикаментозной коррекции и в большинстве случаев нивелируется при соблюдении пациентом основных рекомендаций по коррекции пищевого поведения. Помимо коррекции питания пациентам с гипербилирубинемией, обусловленной патологией гепатобилиарной системы необходимо исключить факт влияния физических и психоэмоциональных перегрузок организма.
Медикаментозное лечение гипербилирубинемии любой клинической формы разделяется на следующие категории: этиопатогенетическое, симптоматическое и профилактическое.
В связи с тем, что продукты метаболического превращения билирубина оказывают токсическое влияние на все структуры человеческого организма, особенно центральную нервную систему, первоочередно необходимо проводить адекватную дезинтоксикационную терапию с применением лекарственных средств группы антиоксидантов (Цистамин в суточной дозе 0,2 г, Токоферол по 50 мг в сутки перорально). В ситуации, когда у пациента наблюдается критическая концентрация билирубина и имеются признаки токсического поражения головного мозга в виде признаков энцефалопатии, необходимо проводить парентеральную дезинтоксикационную терапию в виде сочетания Инсулина дозе 4 ЕД подкожно с 40 мл 40% раствора Глюкозы внутривенно.
Ели диагностируется иммунновоспалительный вариант гипербилирубинемии, возникающий в результате массивного диффузного повреждения печеночной паренхимы, целесообразно применение краткого курса глюкокортикостероидной терапии (Преднизолон в суточной дозе 30 мг перорально в течение двух недель). В связи с тем, что паренхиматозная гипербилирубинемия в большинстве случаев сопровождается тяжелыми геморрагическими осложнениями, всем пациентам этой категории рекомендуется в профилактических целях применять Викасол в суточной дозе 0,015 г перорально или внутримышечно.
Для облегчения , который часто сопровождает холестатический вариант желтухи, используются средства наружного применения – обтирание камфорным спиртом и уксусные ванны. С целью снижения концентрации желчных кислот в сыворотке крови следует применять лекарственные препараты, действие которых направлено на связывание желчных кислот в тонком отделе кишечника (Холестирамин в суточной дозе 2 г). Кроме того, хорошим эффектом обладает метод дуоденального зондирования и применение желчегонных препаратов (Холосас в суточной дозе 15 мл перорально), при условии отсутствия признаков механического типа желтухи. В ситуации, когда возникновение повышенной концентрации билирубина наблюдается как результат механической обтурации просвета желчных путей, единственным вариантом лечения является хирургическое устранение дефекта (холецистэктомия лапароскопическим доступом).
Пожелтение слизистых оболочек, глазных склер, а также кожи должно насторожить любого человека. Каждый знает, что подобные симптомы указывают на те или иные нарушения в работе такого важного органа, как печень. Недуги эти должны обязательно контролироваться доктором. Он поставит правильный диагноз и назначит необходимое лечение. При повышении уровня билирубина, как правило, появляется желтушность. Доброкачественная гипербилирубинемия также имеет подобные симптомы. В статье разберем более подробно, что это за болезнь, каковы ее причины и способы лечения.
Определение доброкачественной гипербилирубинемии
По своей сущности билирубин - это желчный пигмент, имеет он характерную красно-желтую окраску. Вырабатывается данное вещество из эритроцитов в гемоглобине, которые распадаются благодаря инволютивным изменениям клеток печени, селезенки, соединительных тканей и костного мозга.
Доброкачественная гипербилирубинемия является самостоятельным заболеванием, включает в себя простую холемию семейную, ювенильную желтуху интермиттирующую, негемолитическую семейную желтуху, конституционные ретенционную желтуху и функциональную гипербилирубинемию. Заболевание проявляется промежающейся или хронической желтухой, явные нарушения функции печени и ее структуры без выраженных нарушений. Нет при этом и явных симптомов холестаза и повышенного гемолиза.
Доброкачественная гипербилирубинемия (код по МКБ 10: Е 80 - общие нарушения билирубина и обмена порфина) имеет также следующие коды Е 80.4, Е 80.5, Е 80.6, Е 80. Соответственно кодируются: синдромы Жильбера, синдромы Криглера, другие нарушения - синдромы Дубина-Джонсона и синдромы Ротора, неуточнённое нарушение обмена билирубина.
Причины возникновения
Доброкачественные гипербилирубинемии у взрослых в большинстве случаев - это заболевания, имеющие семейный характер, передаются они по доминантному типу. Это подтверждает медицинская практика.
Существует постгепатитная гипербилирубинемия - возникает как следствие вирусного острого гепатита. Также причиной заболевания может послужить перенесенный инфекционный мононуклеоз, после выздоровления у больных могут возникнуть симптомы гипербилирубинемии.
Причиной возникновения заболевания служит сбой в обмене билирубина. В сыворотке увеличивается данное вещество, либо происходит нарушение захвата или переноса его внутрь клеток печени из плазмы.
Подобное состояние возможно и в тех случаях, когда происходит нарушение процессов связывания билирубина и глюкуроповой кислоты, объяснимо это постоянным или временным дефицитом такого фермента, как глюкуронилтрапсфераза.
Перечисленные механизмы гипербилирубинемии характеризуют синдромы Жильбера, Криглера-Найяра и постгепатитую гипербилирубинемию. При синдромах Ротора и Дабина-Джонсона билирубин сыворотки крови повышается из-за нарушения экскрекции пигмента в желчные канальцы через мембраны гепатоцита.
Провоцирующие факторы
Доброкачественная гипербилирубинемия, диагностика которой подтверждает тот факт, что чаще всего она выявляется в юношеском возрасте, может проявлять свои признаки многие годы и даже всю жизнь. У мужчин данный недуг выявляется значительно чаще, чем у женщин.
Классическое проявление болезни - пожелтение склер, желтушная окраска кожи может появиться в отдельных случаях, не всегда. Проявления гипербилирубинемии чаще носят перемежающий характер, в редких случаях бывают постоянными, не проходящими.
Усиление желтушности могут спровоцировать следующие факторы:
- выраженное физическое либо нервное переутомление;
- обострение инфекций, поражение желчных путей;
- невосприимчивость лекарственных средств;
- простудные заболевания;
- различные оперативные вмешательства;
- прием алкоголя.
Симптомы заболевания
Кроме того, что склеры и кожа окрашиваются в желтоватый цвет, больные ощущают тяжесть в правом подреберье. Бывают случаи, когда беспокоят диспепсические явления - это тошнота, рвота, нарушение стула, отсутствие аппетита, в кишечнике повышенное газообразование.
Проявления гипербилирубинемии могут приводить к появлению астеновегетативных расстройств, которые проявляются как депрессия, слабость, быстрое утомление.
При осмотре в первую очередь доктор обращает внимание на пожелтевшие склеры и матово-желтый оттенок кожи больного. В некоторых случаях кожа не желтеет. Печень пальпируется по краям реберной дуги, а может и не ощущаться. Случается некоторое увеличение органа в размерах, печень становится мягкой, пациент при пальпации испытывает болезненные ощущения. Селезенка при этом не увеличивается в размерах. Исключения составляют случаи, когда доброкачественная гипербилирубинемия возникает как следствие заболеваний гепатитом. Постгепатитная гипербилирубинемия может возникать также после перенесенного инфекционного заболевания - мононуклеоза.
Синдром доброкачественной гипербилирубинемии
К доброкачественной гипербилирубинемии в медицинской практике относят семь врожденных синдромов:
- Синдромы Криглера-Найяра 1 и 2 типа;
- Синдромы Дабина-Джонсона;
- Синдромы Жильбера;
- Синдромы Ротора;
- Болезнь Байлера (встречается редко);
- Синдром Люси-Дрисколл (встречается редко);
- Семейный доброкачественный возрастной холестаз - доброкачественная гипербилирубинемия (встречается редко).
Все перечисленные синдромы возникают в связи с нарушением обмена билирубина, если в крови увеличен уровень неконъюгированного билирубина, который накапливается в тканях. играет в организме огромную роль, высокотоксичный билирубин перерабатывается в малотоксичный, в диглюкоронид - растворимое соединение (конъюгированный билирубин). Свободный вид билирубина легко проникает в эластичные ткани, задерживается в слизистых, коже, на стенках кровеносных сосудов, при этом обусловливает желтушность.
Синдром Криглера-Найяра
Американские педиатры В. Найяр и Дж. Криглер еще в 1952 году выявили новый синдром и подробно описали его. Назван он был синдромом Криглера-Найяра 1 типа. Эта врожденная патология имеет аутосомно-реценсивный тип наследования. Развитие синдрома происходит сразу же в первые часы после рождения ребенка. Встречаются подобные симптомы одинаково часто как у девочек, так и у мальчиков.
Патогенез заболевания обусловлен полнейшим отсутствием такого фермента, как УДФГТ (фермента урндин-5-дифосфатглюкуронилтрансферазы). При 1 типе данного синдрома УДФГТ отсутствует полностью, свободный билирубин резко увеличивается, показатели доходят до 200 мкмоль/л и даже более. После рождения в первые сутки высока проницаемость п. гемато-энцефалического барьера. В головном мозге (сером веществе) происходит быстрое накапливание пигмента, развивается желтая Проба с кордиамином в диагностике доброкачественной гипербилирубинемия, с фенобарбиталом - отрицательна.
Приводит к развитию нистагма, мышечной гипертонии, атетоза, опистотонуса, клонических и тонических судорог. Прогноз заболевания крайне неблагоприятный. При отсутствии интенсивного лечения уже в первые сутки возможен летальный исход. Печень при аутопсии не изменяется.
Синдром Дабина-Джонсона
Синдром доброкачественной гипербилирубинемии Дабина-Джонсона впервые был описан еще в 1954 году. Преимущественно данное заболевание распространено у жителей Среднего Востока. У мужчин в возрасте до 25 лет встречается в 0,2-1% случаев. Наследование происходит по аутосомно-доминантному типу. Данный синдром имеет патогенез, который связан с нарушениями транспортных функций билирубина в гепатоцит, а также из него из-за несостоятельности транспортной АТФ-зависимой мембранной системы клеток. Как следствие, поступление билирубина в желчь нарушается, возникает рефлюкс билирубина в кровь из гепатоцита. Подтверждается это пиком концентрации в крови красителя через два часа при проведении проб с применением бромсульфалеина.
Морфологический характерный признак - печень шоколадного цвета, где высоко накопление грубого зернистого пигмента. Проявления синдрома: постоянная желтушность, периодически возникающий кожный зуд, боль с правой стороны в подреберье, астенические симптомы, диспепсия, увеличение селезенки и печени. Начаться заболевание может в любом возрасте. Есть риск возникновения после длительного использования противозачаточных гормональных средств, а также во время беременности.
Диагностируют заболевание на основании бромсульфалеиновой пробы, при холецистографии при замедленном выведении в желчь контрастного вещества, при отсутствии контрастирования в желчном пузыре. Кордиамин в диагностике доброкачественной гипербилирубинемия в данном случае не используют.
Общий билирубин не превышает показатель в 100 мкмоль/л, свободный и связанный билирубин имеет соотношение 50/50.
Лечение данного синдрома не разработано. На продолжительность жизни синдром не влияет, но качество существования при этой патологии ухудшается.
Доброкачественная гипербилирубинемия - синдром Жильбера
Данное наследственное заболевание встречается наиболее часто, о нем расскажем подробнее. Передается недуг от родителей к детям, связан с дефектом гена, который участвует в обмене билирубина. Доброкачественная гипербилирубинемия (МКБ - 10 - Е80.4) - это не что иное, как синдром Жильбера.
Билирубин - один из важных желчных пигментов, промежуточный продукт распада гемоглобина, который участвует в транспортировке кислорода.
Повышение уровня билирубина (на 80-100 мкмоль/л), значительное преобладание не связанного с белками крови (непрямого) билирубина приводит к периодическим проявлениям желтухи (слизистые оболочки, склеры, кожа). При этом печеночные пробы, остальные показатели остаются в норме. У мужчин синдром Жильбера в 2-3 раза чаще встречается, чем у женщин. Впервые может проявиться в возрасте от трех до тринадцати лет. Зачастую недуг сопровождает человека всю жизнь.
К синдрому Жильбера относятся ферментопатические доброкачественные гипербилирубинемии (пигментные гепатозы). Возникают, как правило, за счет фракции желчных пигментов. Связано это с генетическими дефектами печени. Протекание доброкачественное - грубых изменений в печени, выраженного гемолиза не происходит.
Симптомы синдрома Жильбера
Синдром Жильбера не имеет ярко выраженных симптомов, протекает с минимальными проявлениями. Некоторые медики не рассматривают синдром как заболевание, а относят его к физиологическим особенностям организма.
Единственным проявлением в большинстве случаев являются умеренные показатели желтухи с окрашиванием слизистых оболочек, кожных покровов, глазных склер. Другие симптомы либо слабо выражены, либо не встречаются совсем.
Возможна минимальная неврологическая симптоматика:
- слабость;
- головокружение;
- повышенная утомляемость;
- нарушения сна;
- бессонница.
Еще более редкие симптомы при синдроме Жильбера - это нарушения пищеварения (диспепсия):
- отсутствие или снижение аппетита;
- горькая отрыжка после еды;
- изжога;
- горький привкус в ротовой полости; редко рвота, тошнота;
- чувство тяжести, переполненности желудка;
- нарушения стула (запоры или диарея);
- боли в правом подреберье тупого ноющего характера. Могут возникнуть при погрешностях в диете, после злоупотребления острой, а также жирной пищей;
- может наблюдаться увеличение печени.
Доброкачественная гипербилирубинемия: лечение
Если отсутствуют сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта, в период ремиссии доктор назначает диету №15. В острые периоды, если есть сопутствующие заболевания желчного пузыря, назначается диета №5. Специальная печеночная терапия для больных не требуется.
Полезна в этих случаях витаминотерапия, применение желчегонных средств. Не нуждаются больные и в проведении специальных курортных лечений.
Электрические или тепловые процедуры в области печени не только не принесут пользы, но и окажут вредное воздействие. Прогноз заболевания вполне благоприятный. Пациенты сохраняют работоспособность, но необходимо снижение нервных, а также физических нагрузок.
Доброкачественная гипербилирубинемия Жильбера также не требует специального лечения. Пациентам следует соблюдать некоторые рекомендации, чтобы не вызывать обострения проявлений заболевания.
- Разрешено к употреблению: некрепкий чай, компот, творог обезжиренный, пшеничный хлеб, суп на овощных отварах, говядина нежирная, рассыпчатые каши, курица, фрукты некислые.
- Запрещено к употреблению: сало, свежая сдоба, шпинат, щавель, мясо жирное, горчица, рыба жирная, мороженое, перец, алкоголь, черный кофе.
- Соблюдение режима - полностью исключаются тяжелые физические нагрузки. Применение прописанных медицинских препаратов: противосудорожных, антибиотиков, анаболических стероидов при необходимости - аналоги половых гормонов, которые используют для лечения гормональных сбоев, а также спортсмены - для повышения спортивных результатов.
- Полностью отказаться от курения, употребления алкоголя.
Если возникают симптомы желтухи, доктор может назначить ряд медицинских препаратов.
- Группа барбитуратов - противоэпилептические средства эффективно снижают уровень билирубина.
- Желчегонные средства.
- Средства, влияющие на функции желчного пузыря, а также его протоков. Предотвращают развитие холецистита.
- Гепатопротекторы (защищающие средства, оберегают печеночные клетки от повреждений).
- Энтеросорбенты. Средства, усиливающие выведение билирубина из кишечника.
- Пищеварительные ферменты назначаются при диспепсических расстройствах (рвота, тошнота, газообразование) - помощь пищеварению.
- Фототерапия - воздействие света синих ламп приводит к разрушению в тканях фиксированного билирубина. Для предотвращения ожогов глаз необходима их защита.
Желтуха – окрашивание кожных покровов и видимых слизистых оболочек глаз, полости рта, наблюдается у 40-70 % доношенных и почти 100 % недоношенных новорожденных детей. Ведущей причиной развития желтухи является гипербилирубинемия. Визуально желтуха проявляется при уровне билирубина более 85 мкмоль/л – у доношенных, более 120 мкмоль/л – у недоношенных детей.
По генезу желтухи делятся на 4 группы: коньюгационные, гемолитические, паренхиматозные, механические. Дифференциальная диагностика между ними проводится по совокупности анамнестических, клинических и лабораторных данных (табл.).
Гипербилирубинемия считается патологической и требует лабораторного обследования и терапии при наличии следующих признаков:
1) желтуха имеется при рождении или появляется в первые сутки, или на второй неделе жизни;
2) длительность желтухи более 10 дней у доношенных и более 14 дней у недоношенных детей;
3) волнообразное течение;
4) темп прироста непрямого билирубина (НБ) более 5 мкмоль/л в час или 85 мкмоль/л/сут;
5) уровень НБ в сыворотке пуповинной крови более 60 мкмоль/л или 85 мкмоль/л – в первые 12 часов жизни, 171 мкмоль/л на 2-е сутки жизни, максимальная величина НБ в любые сутки жизни превышает 205 мкмоль/л;
6) уровень прямого билирубина более 25 мкмоль/л.
Ургентная терапия гипербилирубинемии наиболее часто бывает необходима при гемолитических, реже – коньюгационных желтухах, при которых повышается уровень НБ, провоцируя развитие билирубиновой энцефалопатии (БЭ).
Факторы риска развития БЭ:
Недоношенность, незрелость;
Поражения ЦНС (кровоизлияние в мозг и его оболочки, судороги любого генеза, нейроинфекции);
Гипоксия и тяжелая асфиксия, особенно осложненные гиперкапнией;
Гипотермия, голодание;
Метаболические сдвиги (гипоальбуминемия, гиперосмолярность, ацидоз, гипо- и гипергликемия, эндотоксинемия);
Назначение лекарственных препаратов, конкурирующих с НБ за место прочного связывания с альбумином (фуросемид, метициллин, оксациллин, цефалотин, индометацин и др.).
При наличии факторов риска поражения мозга новорожденного ребенка лечение необходимо проводить при более низких цифрах НБ.
Терапия гипербилирубинемии, в зависимости от тяжести, проводится консервативно (фототерапия, инфузионная терапия) или оперативно (общее заменное переливание крови, плазмаферез, гемосорбция и др.).
Новорожденный ребенок должен быть согрет (температура не ниже 36,6С), накормлен (гипогликемия способствует повышенному гемолизу эритроцитов). У ребенка из группы риска на гипербилирубинемию сразу после рождения необходимо вывести меконий (1 г мекония содержит 1 мг свободного билирубина).
Фототерапия способствует увеличению экскреции билирубина из организма со стулом и мочой. Уровни билирубина, при которых показано проведение фототерапии, приведены в табл. 2. Источник света располагают на 45-50 см над ребенком, облучение должно быть не меньшим, чем 5-6 мкВт/см 2 /нм. Длина волны 440-460 нм. Необходимо защищать глаза ребенка темными очками, а половые органы – фотонепроницаемой бумагой. Фототерапию можно проводить непрерывно, облучая ребенка сверху и снизу (“Билибланкет” - фотоодеяло или фотоматрац).
Противопоказания к фототерапии:
тяжелая сердечно-сосудистая недостаточность;
прямой билирубин более 34 мкмоль/л;
эритропорфирия.
Фототерапия более эффективна при сочетании с инфузионной, т.к. ускоряется выведение фотоизомеров билирубина.
Объем инфузионной терапии составляет в первый день – 50 мл/кг, далее добавляется ежедневно по 20 мл/кг, к 5 дню – объем до 150 мл/кг. С 4-го дня жизни из объема инфузионной терапии вычитается количество получаемого молока. При проведении фототерапии добавляется 30 мл/кг.
Со 2-ых суток жизни на каждые 100 мл 5 % раствора глюкозы добавляется 1 мл 10 % раствора глюконата кальция, 13 мл 0,9 % раствора натрия хлорида и 1 мл 7,5 % раствора хлорида калия. При доказанной гипоальбуминемии (менее 40 г/л) показано вливание альбумина. Скорость инфузии 3-5 капель в минуту. Лекарственные препараты назначаются с целью стабилизации мембран эритроцитов, адсорбции НБ и его выведения. Рекомендуются витамин Е (10-15 мг/кг в сутки в/м или per os), АТФ (1 % 1,0 мл в/в в растворе 5 % глюкозы, активированный уголь, агар-агар (0,4-0,5 г 3 раза в день), магния сульфат (12,5 % по 1 ч. л. 3 раза в день), сорбит (10 % раствор по 1 ч. л. 3 раза в день), аллохол (1/2 драже 3 раза в день), фенобарбитал (5-8 мг/кг в сутки).
Оперативные методы лечения гипербилирубинемий – заменное переливание крови (ЗПК), плазмаферез, гемосорбция.
Показания к ЗПК:
почасовой прирост НБ более 6 мкмоль/л;
уровень гемоглобина менее 100 г/л, нормобластоз;
уровень НБ в сыворотке крови в 1-е сутки – более 170 мкмоль/л, 2-е – 255 мкмоль/л, 3-и – 306-340 мкмоль/л (шкала Полачека).
При резус-конфликте для ЗПК используют кровь той же группы, что и у ребенка, резус-отрицательную. При конфликте по системе АВО переливают эритромассу 0 (I) группы и плазму АВ (IV) группы в соотношении 2:1. Если имеется одновременно несовместимость по резус- и АВО-антигенам, то обычно ГБН развивается по групповым антигенам, значит, для переливания используется кровь 0 (I) группы. При конфликте по редким факторам для ЗПК используют донорскую кровь, не имеющую “конфликтного” фактора. Объем крови для ЗПК равен 2-м объемам циркулирующей крови (ОЦК), что обеспечивает при правильном проведении ЗПК замену 85 % циркулирующей крови (ОЦК у новорожденных в среднем 85-90 мл/кг). Для ЗПК используется кровь не более 3-х суток хранения, перед использованием кровь подогревают до 33-35С.
Перед ЗПК опорожняют желудок ребенка, проводят очистительную клизму, оставляют пробы крови на билирубин до ЗПК и после; с профилактической целью назначают антибактериальные препараты.
Методика проведения операции ЗПК подробно изложена в “Неонатологии” Н.П. Шабалова (т II, стр. 121).
Осложнения ЗПК:
1. - тромбоз, эмболия;
Перфорация сосудов;
Аритмии сердца, острая сердечная недостаточность;
Язвенно-некротический энтероколит;
4. - геморрагический синдром;5. - метаболические (гипогликемия, гипокальциемия и др.);
Трансфузионные;
Инфекционные.
Типы желтухи у новорожденных
Желтуха у новорожденных, которая вызывает пожелтение кожи и глаз, вызвана накоплением билирубина в крови (гипербилирубинемия). В утробе плод получает питательные вещества и избавляется от продуктов побочной деятельности, например от билирубина, через пуповину. После рождения органы ребенка должны исполнять эту функцию.
У новорожденных может развиться желтуха от накопления билирубина по слегка различным причинам.
Физиологическая желтуха
Физиологическая желтуха развивается в течение 1-5 дней после рождения из-за того, что органы ребенка не в состоянии эффективно избавляться от излишнего билирубина. Факт того, будет этот тип желтухи заметен или нет зависит от того, насколько высокий уровень билирубина в крови.
Если желтуха протекает в заметной форме, пожелтение кожи и глаз проявляется примерно в первые 24 часа после рождения и может усиливаться до трех-четырех дней. Чаще всего, уровень билирубина в крови постепенно понижается, а желтизна пропадает или проходит сама по себе в течение недели и при этом не возникает осложнений.
Недоношенные дети, чьи органы не полностью развиты, не могут эффективно избавляться от билирубина, как это делают дети, которых выносили полный срок, в результате чего появляется заметное пожелтение, которое соотносят с развитием желтухи.
Желтуха при кормлении грудью
Желтуха при кормлении грудью может быть вызвана легким обезвоживанием, в результате которого продляется и усиливается физиологическая желтуха. Обезвоживание способствует развитию желтухи, потому что из-за обезвоживания организму ребенка труднее выводить билирубин из организма. Желтуха при кормлении грудью может развиться, когда ребенок не получает достаточного количества жидкости, чаще всего это происходит из-за большого промежутка между кормлениями. При каждом приеме пищи у матери обычно вырабатывается от 14.17 г до 21.26 г молозива перед тем, как пойдет молоко. Большинству детей каждые 4 часа необходимо от 28.35 г до 42.52 г жидкости. Если кормить детей грудью каждые 4 часа или реже (как это обычно происходит с детьми, которых выращивают на искусственном питании) постепенно столкнуться с обезвоживанием, а уровень билирубина в крови увеличится или останется на том достаточно высоком уровне.
Если ребенка кормить грудью регулярно, то вероятность развития желтухи намного ниже. Американская академия педиатров рекомендует, чтоб матери кормили ребенка грудью 8-12 раз в день. Если признаки желтухи проявляются очень сильно, то можете кормить ребенка каждые 2 часа.
Частые кормления повышают выработку молозива (а также молока, в состав которого входит молозиво), в результате чего ребенок получает достаточное количество питательных веществ и жидкости, позволяющей ему избавиться от излишнего билирубина. Если Вы будете добавлять в молоко воду или сахар, то не снизите уровень билирубина в крови ребенка.
Желтуха от грудного молока
После физиологической желтухи или желтухи при кормлении грудью, или после выздоровления после обоих видов желтухи (обычно к 5-7 дню от рождения), у детей, которых кормят грудью, уровень билирубина может снова увеличиться в течении второй недели (10-14 дней), Этот тип желтухи скорее всего связан с тем, каким образом определенные компоненты в грудном молоке влияют на уменьшение билирубина в крови ребенка.
Обычно, желтуха от грудного молока постепенно проходит, хотя у большинства детей сохраняются легкие симптомы желтухи на протяжении всего периода кормления грудью. Уровень билирубина редко поднимается до опасного уровня, а чаще всего профессионалы рекомендуют продолжать практику частого кормления грудью. Иногда проводят анализ уровня билирубина в крови, чтобы убедится, что уровень билирубина находится на приемлемом уровне.
Чаще всего билирубин не вызывает проблем, но время от времени уровень билирубина в крови новорожденных поднимается до уровня, который может составлять опасность. Когда это происходит, пожелтение на коже и глазах ребенка (желтуха) становятся более заметными, и ребенок может стать раздражительным и пассивным, при этом ребенок будет громко кричать. Родители должны немедленно сообщить об этих симптомах своему доктору.
В редких случаях чрезмерное накопление билирубина в крови ребенка может привести к повреждению мозга (билирубиновая энцефалопатия), что в свою очередь может привести к потере слуха, развитию умственной отсталости и проблемам с поведением.