Биологически активное вещество (БАВ), физиологически активное вещество (ФАВ) - вещество, которое в малых количествах (мкг, нг) оказывает выраженный физиологический эффект на различные функции организма.

Гормон — физиологически активное вещество, вырабатываемое или специализированными эндокринными клетками, выделяемое во внутреннюю среду организма (кровь, лимфа) и оказывающее дистантное действие на клетки-мишени.

Гормон - это сигнальная молекула, секретируемая эндокринными клетками, которая посредством взаимодействия со специфическими рецепторами клеток-мишеней регулирует их функции. Поскольку гормоны являются носителями информации, то они, как и другие сигнальные молекулы, обладают высокой биологической активностью и вызывают ответные реакции клеток-мишеней в очень малых концентрациях (10 -6 — 10 -12 М/л).

Клетки-мишени (ткани-мишени, органы-мишени) — клетки, ткани или органы, в которых имеются специфичные для данного гормона рецепторы. Некоторые гормоны имеют единственную ткань-мишень, тогда как другие оказывают влияние повсеместно в организме.

Таблица. Классификация физиологически активных веществ

Свойства гормонов

Гормоны имеют ряд общих свойств. Обычно они образуются специализированными эндокринными клетками. Гормоны обладают избирательностью действия, которая достигается благодаря связыванию со специфическими рецепторами, находящимися на поверхности клеток (мембранные рецепторы) или внутри них (внутриклеточные рецепторы), и запуску каскада процессов внутриклеточной передачи гормонального сигнала.

Последовательность событий передачи гормонального сигнала может быть представлена в виде упрощенной схемы «гормон (сигнал, лиганд) -> рецептор -> второй (вторичный) посредник -> эффекторные структуры клетки -> физиологический ответ клетки». У большинства гормонов отсутствует видовая специфичность (за исключением ), что позволяет изучать их эффекты на животных, а также использовать гормоны, полученные от животных, для лечения больных людей.

Различают три варианта межклеточного взаимодействия с помощью гормонов:

• эндокринный (дистантный), когда они доставляются к клеткам-мишеням от места продукции кровью;
• паракринный — гормоны диффундируют к клетке-мишени от рядом расположенной эндокринной клетки;
• аутокринный — гормоны воздействуют на клетку-продуцент, которая одновременно является для него клеткой-мишенью.

По химической структуре гормоны делят на три группы:

• пептиды (число аминокислот до 100, например тиротропина рилизинг-гормон, АКТГ) и белки (инсулин, гормон роста, и др.);
• производные аминокислот: тирозина (тироксин, адреналин), триптофана — мелатонин;
• стероиды, производные холестерола (женские и мужские половые гормоны, альдостерон, кортизол, кальцитриол) и ретиноевая кислота.

По выполняемой функции гормоны делят на три группы:

• эффекторные гормоны , действующие непосредственно на клетки-мишени;
• тронные гормоны гипофиза , контролирующие функцию периферических эндокринных желез;
• гормоны гипоталамуса , регулирующие секрецию гормонов гипофизом.

Таблица. Типы действия гормонов

Тип действия	Характеристика
Гормональное (гемокринное)	Действие гормона на значительном удалении от места образования
Изокринное (местное)	Гормон, синтезируемый в одной клетке, оказывает действие на клетку, расположенную в тесном контакте с первой. Его высвобождение осуществляется в межтканевую жидкость и кровь
Нейрокринное (нейроэндокринное)	Действие, когда гормон, высвобождаясь из нервных окончаний, выполняет функцию нейромедиатора или нейромодулятора
Паракринное	Разновидность изокринного действия, но при этом гормон, образующийся в одной клетке, поступает в межклеточную жидкость и влияет на ряд клеток, расположенных в непосредственной близости
Юкстакринное	Разновидность паракринного действия, когда гормон не попадает в межклеточную жидкость, а сигнал передастся через плазматическую мембрану рядом расположенной клетки
Аутокринное	Высвобождающийся из клетки гормон оказывает влияние на ту же клетку, изменяя ее функциональную активность
Соликринное	Высвобождающийся из клетки гормон поступает в просвет протока и достигает, таким образом, другой клетки, оказывая на нес специфическое воздействие (характерно для желудочно- кишечных гормонов)

Гормоны циркулируют в крови в свободном (активная форма) и связанном (неактивная форма) состоянии с белками плазмы или форменных элементов. Биологической активностью обладают гормоны в свободном состоянии. Содержание их в крови зависит от скорости секреции, степени связывания, захвата и скорости метаболизма в тканях (связывания со специфическими рецепторами, разрушения или инактивации в клетках-мишенях или гепатоцитах), удаления с мочой или желчью.

Таблица. Физиологически активные вещества, открытые в последнее время

Ряд гормонов может подвергаться в клетках-мишенях химическим превращениям в более активные формы. Так, гормон «тироксин», подвергаясь дейодированию, превращается в более активную форму — трийодтиронин. Мужской половой гормон тестостерон в клетках-мишенях может не только превращаться в более активную форму — дегидротестостерон, но и в женские половые гормоны группы эстрогенов.

Действие гормона на клетку-мишень обусловлено связыванием, стимуляцией специфического к нему рецептора, после чего происходит передача гормонального сигнала на внутриклеточный каскад превращений. Передача сигнала сопровождается его многократным усилением, и действие на клетку небольшого числа молекул гормона может сопровождаться мощной ответной реакцией клеток-мишеней. Активация гормоном рецептора сопровождается также включением внутриклеточных механизмов, прекращающих ответ клетки на действие гормона. Это могут быть механизмы, понижающие чувствительность (десенситизация/адаптация) рецептора к гормону; механизмы, дефосфорилирующие внутриклеточные ферментные системы и др.

Рецепторы к гормонам, как и к другим сигнальным молекулам, локализованы на клеточной мембране или внутри клетки. С рецепторами клеточной мембраны (1-TMS, 7-TMS и лигандзависимые ионные каналы) взаимодействуют гормоны гидрофильной (лииофобной) природы, для которых клеточная мембрана не проницаема. Ими являются катехоламины, мелатонин, серотонин, гормоны белково-пептидной природы.

Гормоны гидрофобной (липофильной) природы диффундируют через плазматическую мембрану и связываются с внутриклеточными рецепторами. Эти рецепторы делятся на цитозольные (рецепторы стероидных гормонов — глюко- и минералокортикоидов, андрогенов и прогестинов) и ядерные (рецепторы тиреоидных йодсодержащих гормонов, кальцитриола, эстрогенов, ретиноевой кислоты). Цитозольные рецепторы и рецепторы эстрогенов связаны с белками теплового шока (БТШ), что предотвращает их проникновение в ядро. Взаимодействие гормона с рецептором приводит к отделению БТШ, образованию гормон-рецепторного комплекса и активации рецептора. Комплекс гормон-рецептор перемещается в ядро, где он взаимодействует со строго определенными гормон-чувствительными (узнающими) участками ДНК. Это сопровождается изменением активности (экспрессией) определенных генов, контролирующих синтез белков в клетке и другие процессы.

По использованию тех или иных внутриклеточных путей передачи гормонального сигнала наиболее распространенные гормоны можно разделить на ряд групп (табл. 8.1).

Таблица 8.1. Внутриклеточные механизмы и пути действия гормонов

Гормоны контролируют разнообразные реакции клеток-мишеней и через них — физиологические процессы организма. Физиологические эффекты гормонов зависят от их содержания в крови, количества и чувствительности рецепторов, состояния пострецепторных структур в клетках-мишенях. Под действием гормонов может происходить активация или торможение энергетического и пластического метаболизма клеток, синтеза различных, в том числе белковых веществ (метаболическое действие гормонов); изменение скорости деления клетки, ее дифференцировки (морфогенетическое действие), инициирование запрограммированной гибели клетки (апоптоз); запуск и регуляция сокращения и расслабления гладких миоцитов, секреции, абсорбции (кинетическое действие); изменение состояния ионных каналов, ускорение или торможение генерации электрических потенциалов в водителях ритма (корригирующее действие), облегчение или угнетение влияния других гормонов (реактогенное действие) и т.д.

Таблица. Распределение гормона в крови

Скорость возникновения в организме и продолжительность ответных реакций на действие гормонов зависит от типа стимулируемых рецепторов и скорости метаболизма самих гормонов. Изменения физиологических процессов могут наблюдаться через несколько десятков секунд и длиться кратковременно при стимуляции рецепторов плазматической мембраны (например, сужение сосудов и повышение артериального давления крови под действием адреналина) или наблюдаться через несколько десятков минут и длиться часами при стимуляции ядерных рецепторов (например, усиление обмена в клетках и увеличение потребления кислорода организмом при стимуляции тиреоидных рецепторов трийодтиронином).

Таблица. Время действия физиологически активных веществ

Поскольку одна и та же клетка может содержать рецепторы к разным гормонам, то она способна быть одновременно клеткой-мишенью для нескольких гормонов и других сигнальных молекул. Действие одного гормона на клетку нередко сочетается с влиянием других гормонов, медиаторов, цитокинов. При этом в клетках-мишенях может происходить запуск ряда путей передачи сигналов, в результате взаимодействия которых может наблюдаться усиление или торможение ответной реакции клетки. Например, на гладкий миоцит стенки сосудов могут одновременно действовать норадреналин и , суммируя их сосудосуживающее влияние. Сосудосуживающее действие вазопрессина может быть устранено или ослаблено одновременным действием на гладкие миоциты сосудистой стенки брадикинина или оксида азота.

Регуляция образования и секреции гормонов

Регуляция образования и секреции гормонов является одной из важнейших функций и нервной систем организма. Среди механизмов регуляции образования и секреции гормонов выделяют влияние ЦНС, «тройных» гормонов, влияние по каналам отрицательной обратной связи концентрации гормонов в крови, влияние конечных эффектов гормонов на их секрецию, влияние суточных и других ритмов.

Нервная регуляция осуществляется в различных эндокринных железах и клетках. Это регуляция образования и секреции гормонов нейросекреторными клетками переднего гипоталамуса в ответ на поступление к нему нервных импульсов с различных областей ЦНС. Эти клетки обладают уникальной способностью возбуждаться и трансформировать возбуждение в образование и секрецию гормонов, стимулирующих (рилизинг-гормоны, либерины) или тормозящих (статины) секрецию гормонов гипофизом. Например, при увеличении притока нервных импульсов к гипоталамусу в условиях психоэмоционального возбуждения, голода, болевого воздействия, действии тепла или холода, при инфекции и в других чрезвычайных условиях, нейросекреторные клетки гипоталамуса высвобождают в портальные сосуды гипофиза кортикотропина рилизинг-гормон, который усиливает секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофизом.

Непосредственное влияние на образование и секрецию гормонов оказывает АНС. При повышении тонуса СНС увеличивается секреция тройных гормонов гипофизом, секреция катехоламинов мозговым веществом надпочечников, тиреоидных гормонов щитовидной железой, снижается секреция инсулина. При повышении тонуса ПСНС увеличивается секреция инсулина, гастрина и тормозится секреция тиреоидных гормонов.

Регуляции тронными гормонами гипофиза используется для контроля образования и секреции гормонов периферическими эндокринными железами (щитовидной, корой надпочечников, половыми железами). Секреция тропных гормонов находится под контролем гипоталамуса. Тропные гормоны получили свое название из-за их способности связываться (обладать сродством) с рецепторами клеток-мишеней, формирующих отдельные периферические эндокринные железы. Троп- ный гормон к тироцитам щитовидной железы называют тиро- тропином или тиреотропным гормоном (ТТГ), к эндокринным клеткам коры надпочечников — адренокортикотропным гормоном (АКГТ). Тропные гормоны к эндокринным клеткам половых желез получили название: лютропин или лютеинизирующий гормон (ЛГ) — к клеткам Лейдига, желтому телу; фоллитропин или фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) — к клеткам фолликулов и клеткам Сертоли.

Тропные гормоны при повышении их уровня в крови многократно стимулируют секрецию гормонов периферическими эндокринными железами. Они могут оказывать на них также другие эффекты. Так, например, ТТГ усиливает в щитовидной железе кровоток, активирует метаболические процессы в тироцитах, захват ими йода из крови, ускоряет процессы синтеза и секреции тиреоидных гормонов. При избыточном количестве ТТГ наблюдается гипертрофия щитовидной железы.

Регуляция обратными связями используется для контроля секреции гормонов гипоталамуса и гипофиза. Ее суть заключается в том, что нейросекреторные клетки гипоталамуса имеют рецепторы и являются клетками-мишенями гормонов периферической эндокринной железы и тройного гормона гипофиза, контролирующего секрецию гормонов этой периферической железой. Таким образом, если под влиянием гипоталамического тиреотропин-рилизинг-гормона (ТРГ) увеличится секреция ТТГ, то последний свяжется не только с рецепторами тирсоцитов, но и с рецепторами нейросекреторных клеток гипоталамуса. В щитовидной железе ТТГ стимулирует образование тиреоидных гормонов, а в гипоталамусе — тормозит дальнейшую секрецию ТРГ. Связь между уровнем ТТГ в крови и процессами образования и секреции ТРГ в гипоталамусе получила название короткой петли обратной связи.

На секрецию ТРГ в гипоталамусе оказывает влияние и уровень гормонов щитовидной железы. Если их концентрация в крови повышается, то они связываются с рецепторами тиреоидных гормонов нейросекреторных клеток гипоталамуса и тормозят синтез и секрецию ТРГ. Связь между уровнем тиреоидных гормонов в крови и процессами образования и секреции ТРГ в гипоталамусе получила название длинной петли обратной связи. Имеются экспериментальные данные о том, что гормоны гипоталамуса не только регулируют синтез и выделение гормонов гипофиза, но и тормозят собственное выделение, что определяют понятием сверхкороткой петли обратной связи.

Совокупность железистых клеток гипофиза, гипоталамуса и периферических эндокринных желез и механизмов их взаимного влияния друг на друга назвали системами или осями гипофиз — гипоталамус — эндокринная железа. Выделяют системы (оси) гипофиз — гипоталамус — щитовидная железа; гипофиз — гипоталамус — кора надпочечников; гипофиз — гипоталамус — половые железы.

Влияние конечных эффектов гормонов на их секрецию имеет место в островковом аппарате поджелудочной железы, С-клетках щитовидной железы, паращитовидных железах, гипоталамусе и др. Это демонстрируется следующими примерами. При повышении в крови уровня глюкозы стимулируется секреция инсулина, а при понижении — глюкагона. Эти гормоны по паракринному механизму тормозят секрецию друг друга. При повышении в крови уровня ионов Са 2+ стимулируется секреция кальцитонина, а при понижении — паратирина. Прямое влияние концентрации веществ на секрецию гормонов, контролирующих их уровень, является быстрым и эффективным способом поддержания концентрации этих веществ в крови.

Среди рассматриваемых механизмов регуляции секреции гормонов их конечными эффектами можно отметить регуляцию секреции антидиуретического гормона (АДГ) клетками заднего гипоталамуса. Секреция этого гормона стимулируется при повышении осмотического давления крови, например при потере жидкости. Снижение диуреза и задержка жидкости в организме под действием АДГ ведут к снижению осмотического давления и торможению секреции АДГ. Похожий механизм используется для регуляции секреции натрийуретического пептида клетками предсердий.

Влияние суточных и других ритмов на секрецию гормонов имеет место в гипоталамусе, надпочечниках, половых, шишковидной железах. Примером влияния суточного ритма является суточная зависимость секреции АКТГ и кортикостероидных гормонов. Самый низкий их уровень в крови наблюдается в полночь, а самый высокий — утром после пробуждения. Наиболее высокий уровень мелатонина регистрируется ночью. Хорошо известно влияние лунного цикла на секрецию половых гормонов у женщин.

Определение гормонов

Секреция гормонов - поступление гормонов во внутреннюю среду организма. Полипептидные гормоны накапливаются в гранулах и секретируются путем экзоцитоза. Стероидные гормоны не накапливаются в клетке и секретируются сразу после синтеза путем диффузии через клеточную мембрану. Секреция гормонов в большинстве случаев имеет циклический, пульсирующий характер. Периодичность секреции — от 5-10 мин до 24 ч и более (распространенный ритм — около 1 ч).

Связанная форма гормона — образование обратимых, соединенных нековалентными связями комплексов гормонов с белками плазмы и форменными элементами. Степень связывания различных гормонов сильно варьирует и определяется их растворимостью в плазме крови и наличием транспортного белка. Например, 90 % кортизола, 98 % тестостерона и эстрадиола, 96 % трийодтиронина и 99 % тироксина связываются с транспортными белками. Связанная форма гормона не может взаимодействовать с рецепторами и формирует резерв, который может быть быстро мобилизован для пополнения пула свободного гормона.

Свободная форма гормона — физиологически активное вещество в плазме крови в несвязанном с белком состоянии, способное взаимодействовать с рецепторами. Связанная форма гормона находится в динамическом равновесии с пулом свободного гормона, который в свою очередь находится в равновесии с гормоном, связанным с рецепторами в клетках-мишенях. Большинство полипептидных гормонов, за исключением соматотропина и окситоцина, циркулирует в низких концентрациях в крови в свободном состоянии, не связываясь с белками.

Метаболические превращения гормона - его химическая модификация в тканях-мишенях или других образованиях, обусловливающая снижение/повышение гормональной активности. Важнейшим местом обмена гормонов (их активации или инактивации) является печень.

Скорость метаболизма гормона - интенсивность его химического превращения, которая определяет длительность циркуляции в крови. Период полураспада катехоламинов и полипептидных гормонов составляет несколько минут, а тиреоидных и стероидных гормонов — от 30 мин до нескольких суток.

Гормональный рецептор — высокоспециализированная клеточная структура, входящая в состав плазматических мембран, цитоплазмы или ядерного аппарата клетки и образующая специфичное комплексное соединение с гормоном.

Органоспецифичность действия гормона - ответные реакции органов и тканей на физиологически активные вещества; они строго специфичны и не могут быть вызваны другими соединениями.

Обратная связь — влияние уровня циркулирующего гормона на его синтез в эндокринных клетках. Длинная цепь обратной связи — взаимодействие периферической эндокринной железы с гипофизарными, гипоталамическими центрами и с супрагипоталамическими областями ЦНС. Короткая цепь обратной связи — изменение секреции гипофизарного тронного гормона, модифицирует секрецию и высвобождение статинов и либеринов гипоталамуса. Ультракороткая цепь обратной связи — взаимодействие в пределах эндокринной железы, при котором выделение гормона влияет на процессы секреции и высвобождения его самого и других гормонов из данной железы.

Отрицательная обратная связь - повышение уровня гормона, приводящее к торможению его секреции.

Положительная обратная связь — повышение уровня гормона, обусловливающее стимуляцию и возникновение пика его секреции.

Анаболические гормоны - физиологически активные вещества, способствующие образованию и обновлению структурных частей организма и накоплению в нем энергии. К таким веществам относятся гонадотропные гормоны гипофиза (фоллитропин, лютропин), половые стероидные гормоны (андрогены и эстрогены), гормон роста (соматотропин), хориони- ческий гонадотропин плаценты, инсулин.

Инсулин — белковое вещество, вырабатываемое в β-клетках островков Лангерганса, состоящее из двух полипептидных цепей (А-цепь — 21 аминокислота, В-цепь — 30), снижающее уровень глюкозы крови. Первый белок, у которого была полностью определена первичная структура Ф. Сенгером в 1945-1954 гг.

Катаболические гормоны — физиологически активные вещества, способствующие распаду различных веществ и структур организма и высвобождению из него энергии. К таким веществам относятся кортикотропин, глюкокортикоиды (корти- зол), глюкагон, высокие концентрации тироксина и адреналина.

Тироксин (тетрайодтиронин) - йодсодержащее производное аминокислоты тирозина, вырабатываемое в фолликулах щитовидной железы, повышающее интенсивность основного обмена, теплопродукцию, оказывающее влияние на рост и дифференцировку тканей.

Глюкагон - полипептид, вырабатываемый в а-клетках островков Лангерганса, состоящий из 29 аминокислотных остатков, стимулирующий распад гликогена и повышающий уровень глюкозы крови.

Кортикостероидные гормоны - соединения, образующиеся в корковом веществе надпочечников. В зависимости от числа атомов углерода в молекуле делят на С 18 -стероиды — женские половые гормоны — эстрогены, С 19 -стероиды — мужские половые гормоны — андрогены, С 21 -стероиды — собственно кортикостероидные гормоны, обладающие специфическим физиологическим действием.

Катехоламины — производные пирокатехина, активно участвующие в физиологических процессах в организме животных и человека. К катехоламинам относятся адреналин, норадреналин и дофамин.

Симпатоадреналовая система — хромаффинные клетки мозгового вещества надпочечников и иннервирующие их преганглионарные волокна симпатической нервной системы, в которых синтезируются катехоламины. Хромаффинные клетки также обнаружены в аорте, каротидном синусе, внутри и около симпатических ганглиев.

Биогенные амины — группа азотсодержащих органических соединений, образующихся в организме путем декарбоксилирования аминокислот, т.е. отщепления от них карбоксильной группы — СООН. Многие из биогенных аминов (гистамин, серотонин, норадреналин, адреналин, дофамин, тирамин и др.) оказывают выраженный физиологический эффект.

Эйкозаноиды - физиологически активные вещества, производные преимущественно арахидоновой кислоты, оказывающие разнообразные физиологические эффекты и подразделяющиеся на группы: простагландины, простациклины, тром- боксаны, левугландины, лейкотриены и др.

Регуляторные пептиды — высокомолекулярные соединения, представляющие собой цепочку аминокислотных остатков, соединенных пептидной связью. Регуляторные пептиды, насчитывающие до 10 аминокислотных остатков, называют олигопептидами, от 10 до 50 — полипептидами, свыше 50 — белками.

Антигормон — защитное вещество, вырабатываемое организмом при длительном введении белковых гормональных препаратов. Образование антигормона является иммунологической реакцией на введение извне чужеродного белка. По отношению к собственным гормонам организм не образует антигормоны. Однако могут быть синтезированы вещества, близкие по строению к гормонам, которые при введении в организм действуют как антиметаболиты гормонов.

Антиметаболиты гормонов — физиологически активные соединения, близкие по строению к гормонам и вступающие с ними в конкурентные, антагонистические отношения. Антиметаболиты гормонов способны занимать их место в физиологических процессах, совершающихся в организме, или блокировать гормональные рецепторы.

Тканевой гормон (аутокоид, гормон местного действия) — физиологически активное вещество, вырабатываемое неспециализированными клетками и оказывающее преимущественно местный эффект.

Нейрогормон — физиологически активное вещество, вырабатываемое нервными клетками.

Эффекторный гормон - физиологически активное вещество, оказывающее непосредственный эффект на клетки и органы-мишени.

Тронный гормон — физиологически активное вещество, действующее на другие эндокринные железы и регулирующее их функции.

ЖЕЛЕЗЫ ВНУТРЕННЕЙ СЕКРЕЦИИ (ОБЩАЯ)

ü Понятие о железах внутренней секреции (ЖВС) сформулировано И. Мюллером (1830).

ü Немецкий физиолог Адольф Бертольд (1849) установил, что пересадка кастрированному петуху в брюшную полость семенников другого петуха приводит к восстановлению исходных свойств у кастрата.

ü В 1889 Броун –Секар сообщил об опытах, проведенных на самом себе –вытяжки из семенников животных оказали на старческий организм (ученому 72 года) «омолаживающее действие», но эффект омоложения длился недолго -через 2-3 месяца он пропадал.

ü В 1901 году Соболев Л.В., доказал секрецию панкреатической железой инсулина (1921 г. Бантинг и Ч. Бест).

Эндокринология –наука, изучающая развитие, строение, функции ЖВС и клеток –продуцентов гормонов, биосинтез, механизм действия и особенности гормонов, их секрецию в норме и при патологии, а так же болезни, возникшие в результате нарушения продукции гормонов.

ЖВС - это специализированные в процессе фило- и онтогенеза органы или группы клеток, синтезирующие и выделяющие во внутреннюю среду организма биологически активные вещества (БАВ) – гормоны. ЖВС не имеют выводных протоков. Их клетки оплетены обильной сетью кровеносных и лимфатических капилляров, и их БАВ выделяются непосредственно в кровь и лимфу.

ГОРМОНЫ

Гормоны - это группа высокоспециализированных БАВ, обеспечивающих регуляцию и интеграцию функций органов и всего организма в целом.

ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ ГОРМОНОВ В ОРГАНИЗМЕ:

1. Гомеостатическая функция.

2. Влияют на процессы роста , дифференцировки тканей(т. е. на физическое, умственное и половое созревание)

3. Обеспечивают адаптацию организма.

4. Регулируют репродуктивную функцию организма (оплодотворение, беременность, лактация).

5. Регулируют и интегрируют функции организма совместно с ЦНС.

Высшей формой гуморальной регуляции является гормональная . Термин "гормон " был впервые применен в 1902 г. Старлингом и Бейлиссом в отношении открытого ими вещества, продуцирующегося в двенадцатиперстной кишке, -секретина . Термин"гормон " в переводе с греческого означает "побуждающий к действию ", хотя не все гормоны обладают стимулирующим эффектом.

Классификация вариантов действия гормонов (Балаболкин М.М., 1989):

1. Гормональное (или собственно эндокринное) - гормон выделяется из клетки –продуцента, попадает в кровь и с током крови подходит к органу –мишени, действуя на расстоянии от места продукции гормона.

2. Паракринное - из места синтеза гормон попадает во внеклеточное пространство, из него –воздействует на клетки –мишени, расположенные в округе(простагландины).

3. Аутокринное - клетки продуцируют гормон, который сам и воздействует на эту же клетку –продуцент, то есть клетка –мишень = клетка –продуцент.

ОТЛИЧИТЕЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ГОРМОНОВ:

1.Имеют высокую биологическую активность (мг, нг).

2.Секреция гормона - путем экзоцитоза.

3.Гормоны поступают непосредственно в кровь, лимфу или окружающую секреторную клетку интерстициальную жидкость.

4.Гормон обладает дистантностью действия.

5.Гормон обладает высокой специфичностью действия, то есть вызывает строго специфичные ответы определенных органов или тканей-мишеней. В то же время клетки других тканей не реагируют на наличие гормона.

6.Гормон не служит источником энергии для клетки.

Гормоны синтезируются и выделяются тканями, не относящимся к железам внутренней секреции:

- жировой тканью , которая выделяет женские половые гормоны;

- миокардом , выделяющим натрийуретический гормон;

- слюнными железами - эпидермальный фактор роста;

- печенью, мышцами - инсулиноподобные соматомедины.

ВИДЫ ВОЗДЕЙСТВИЙ ГОРМОНОВ НА КЛЕТКИ-МИШЕНИ:

1. Прямое воздействие: гормон непосредственно сам вызывает изменения в клетках или тканях, органах.

2. Пермиссивное воздействие: через облегчения воздействия другого гормона на данную ткань. Например, глюкокортикоиды, сами не влияя на тонус мускулатуры сосудов, создают условия, для адреналина, который увеличивает АД.

3. Сенсибилизирующее воздействие: повышение чувствительности ткани к действию гормонов.

4. Синергическое воздействие: один гормон усиливает эффект другого гормона. Например, однонаправленное действие адреналина и глюкагона. Оба гормона активируют распад гликогена в печени до глюкозы и вызывают увеличение сахара в крови.

5. Антогонистическое воздействие. Так, инсулин и адреналин оказывают на уровень глюкозы крови противоположенное влияние: инсулин вызывает гипогликемию, а глюкагон - гипергликемию.

КЛАССИФИКАЦИЯ ГОРМОНОВ

1.По месту действия:

эффекторные гормоны: действуют непосредственно на органы-мишени;

тропные гормоны: действуют на другие эндокринные железы;

гипоталамические факторы (рилизинг-факторы) : действуют на гипофиз

Ø высвобождающие (либерины)

Ø ингибирующие (статины).

2. По биологическим функциям:

Гомеостаз жидкости и электролитов: АДГ, альдостерон, ангиотензин, натрийуретический гормон;

Регуляция Са: паратиреоидный гормон, кальцитонин, витамин Д.

Термин предложен С. Кохеном в 1974г.

Цитокины - группа гормоноподобных белков и пептидов, с молекулярной массой от 8 до 90 кДа, часто гликозилированных, синтезируемых и секретируемых клетками иммунной системы и другими типами клеток.

От гормонов цитокины отличаются лишь частично: они продуцируются не железами внутренней секреции, а различными типами клеток; кроме того, они контролируют гораздо более широкий спектр клеток-мишеней по сравнению с гормонами.

Разнообразные биологические функции цитокинов подразделяются на группы [Перцева Т.А., Конопкина Л.И. Интерфероны и их индукторы // Український хіміотерапевтичний журнал. - 2001. _ №2. - С. 62-67.]:

· они управляют развитием и гомеостазом иммунной систем;

· осуществляют контроль за ростом и дифференцировкой клеток крови (системой гемопоэза);

· принимают участие в неспецифических защитных реакциях организма, оказывая влияние на воспалительные процессы, свертывание крови, кровяное давление;

· цитокины принимают участие в регуляции роста, дифференцировки и продолжительности жизни клеток, а также в управлении апоптозом.

По структуре выделяют несколько разновидностей молекул цитокинов, каждый из которых кодируется собственными генами. Состоят цитокины из одной - двух, реже более, полипептидных (гомо- и гетерологичных) цепей (мономеры, димеры, тримеры)‚ с молекулярной массой от 8 до 90 кДа, в основном 15-35 кДа. Подавляющее большинство из них в качестве характерного структурного элемента содержит 4 б-спирали и лишь для немногих (ИЛ-1, ФНОв, трансформирующий фактор роста) характерно преобладание в-слоистой структуры.

Клетки-продуценты цитокинов

Можно выделить 3 относительно автономные группы клеток - продуцентов цитокинов (табл. 1). Это

· стромальные соединительнотканные клетки, которые вырабатывают цитокины и ответственны преимущественно за гемопоэз;

· моноциты/макрофаги, которые являются продуцентами цитокинов - медиаторов воспаления;

· лимфоциты, вырабатывающие лимфокины, которые обеспечивают развитие антигенспецифической составляющей иммунного ответа.

Таблица 1.

Основные типы клеток - продуцентов цитокинов

Клетки-продуценты	Индукторы цитокинов	Кинетика выработки	Продуцируемые цитокины
Стромальные клетки (фибробласты, эндотелиальные клетки)	Контактные взаимодействия, бактериальные продукты	В пределах часа мРНК, через 3-4ч пик секреции цитокинов	ГМ, Г, М-КСФ; ИНФв, ИЛ-6,7,8,11
Моноциты/макрофаги	Бактерии и их продукты, полиэлекролиты, форбловые эфиры	В пределах часа мРНК, через 6-14ч пик секреции цитокинов	ИЛ-1,6; ФНОб, ИЛ-10,12,15; ГМ, Г, М-КСФ, ТФРв, ИНФб, хемокины.
	Связывание антигена/митогена через TCR-CD3/CD28+ИЛ-12	Через 5-8 часов мРНК, через 10-48ч пик секреции цитокина	ИЛ-2, ИНФг, ФНОб и в, ИЛ-3, ГМ-КСФ, хемокины
	Связывание антигена/митогена+ИЛ-4	Через 5-8 часов мРНК, через 24-48ч пик секреции цитокинов	ИЛ-4,5,6,9,10,13,3; ГМ-КСФ, хемокины

Все клетки-продуценты цитокинов характеризуются своим собственным типом ответа на активирующие воздействия и природой активаторов, а также собственным, хотя и значительно перекрывающимся набором продуцируемых ими цитокинов (табл. 1) и теми процессами, реализацию которых они обеспечивают.

В норме уровень продукции цитокинов стромальными клетками невысок. Стимулами для выработки этих цитокинов в отсутствие повреждающих и патогенных факторов служат, по-видимому, контакты с кроветворными клетками. Бактериальные продукты существенно усиливают выработку указанных цитокинов, причем это происходит не только в кроветворных органах, но и в очагах агрессии, что приводит к формированию экстрамедуллярных очагов кроветворения. В условиях активации аналогичную активность проявляют эпителиальные клетки кожи и слизистых оболочек.

Выработка цитокинов (монокинов) клетками миелоидно-моноцитарного происхождения индуцируется главным образом под воздействием бактериальных продуктов. Вызвать ее могут также многие метаболиты, сами цитокины, пептидные факторы, полиэлектролиты, а также контакты с окружающими клетками, процессы адгезии и фагоцитоза. Активация цитокиновых генов происходит в моноцитах и макрофагах в пределах 1ч, и в ближайшие часы цитокин уже можно обнаружить в среде. Среди выделяемых этими клетками цитокинов преобладают факторы, участвующие в развитии воспаления. Их называют монокинами .

Третью группу клеток - продуцентов цитокинов (лимфокинов ) составляют лимфоциты . Практически все разновидности лимфоцитов способны выделять цитокины, однако «профессиональными» продуцентами их являются СD4 + -клетки-хелперы. Покоящиеся лимфоциты не продуцируют гуморальных факторов. Активация клеток осуществляется в результате связывания антигенраспознающих рецепторов и корецепторов. Самый ранний из лимфокинов - ИЛ-2 - появляется в цитоплазме Т-клеток через 2 часа после стимуляции; остальные лимфокины вырабатываются значительно позже и в определенной последовательности: ИЛ-4 через 4 часа, ИЛ-10 через 6 часа, ИЛ-9 через 24 часа. Пик выработки различных лимфокинов варьирует: 12 ч для ИЛ-2, 48 ч для ИЛ-4 и 5, 72 ч для ИЛ-9 и ИФНг. Эта последовательность отражает процессы дифференцировки Т-хелперов.

Цитокины начинают синтезироваться клетками только при наличии чужеродного агента в организме. Это способствует развитию иммунной реакции, охраняющей постоянство внутренней среды организма от всего генетически чужеродного (рис. 1).

Рис. 1.

После выделения клетками-продуцентами цитокины имеют короткий период полувыведения из кровотока. До 50% циркулирующих цитокинов интернализуется в течение 30 минут. Выведение катаболизированных цитокинов из организма осуществляется печенью и почками. Секреция цитокинов - краткосрочный процесс. Кодирующая цитокины мРНК нестабильна, что в сочетании с краткосрочностью транскрипции генов цитокинов приводит к краткосрочности их биосинтеза. [Кольман Я., Рём К. - Г., Наглядная биохимия, издательство «Мир», стр.378-379].

Говоря об особенностях цитокинов, нужно учитывать следующее:

1. Один цитокин может продуцироваться более чем одним типом клеток;

2. Одна клетка может продуцировать более чем один цитокин;

3. Один цитокин может действовать на более чем один тип клеток;

4. Более чем один цитокин может индуцировать одинаковую функцию у конкретно взятого типа клеток. [Дранник Г. Н. Клиническая иммунология и аллергология, МИА, Москва 2003г. С. 98-99. ].

Обладая широким спектром биологической активности, они определяют не только адекватный уровень иммунного ответа, но и регулируют взаимодействия главных биологических интегративных систем организма - нервной, иммунной и эндокринной.

Цитокины взаимосвязаны и образуют цельную систему взаимодействующих элементов - цитокиновую сеть.

Признаки гормона. Классическое определение гормона предусматривает наличие специализированного органа, продуцирующего данный гормон (эндокринная железа), дистантность его действия (т.е. транспорт кровотоком) и способность вызывать специфическое действие в тканях-мишенях при незначительных его концентрациях в крови. В настоящее время незыблемой остается только третья характеристика гормона. Многочисленными исследованиями установлено, что физиологические концентрации гормонов в крови составляют от 10"6 до 10"12 моль/л. Первые же две характеристики подверглись пересмотру и трактуются теперь значительно шире.
Выяснилось, что гормоны могут синтезироваться не только в эндокринных железах. Широко применяющиеся иммуноцитохимические методы позволили обнаружить некоторые гормоны в ЦНС, желудочно-кишечном тракте и других тканях организма. Более того, была подробно исследована и описана так называемая АПУД-система, которая представляет собой диффузно располагающиеся в организме клетки, продуцирующие те или иные гормоны. Таким образом, уникальность желез внутренней секреции как обособленных продуцентов гормонов была поставлена под сомнение. Показано, например, что у гипофизэктомированных животных в крови продолжают циркулировать, хотя и в небольших количествах, некоторые гормоны передней доли гипофиза. Гипоталамические гормоны - либерины и

стагины обнаружены в больших количествах в поджелудочной железе, кишечнике и т.д. Разумеется, жизненно важна роль каждой эндокринной железы, и другие источники ее гормонов лишь в очень редких случаях могут компенсировать дефицит последних при удалении. Тем не менее присутствие гормонов в неэндокринных тканях является установленным фактом и заставляет проводить углубленные исследования их функций.
Кроме того, в последние десятилетия идентифицирована большая группа биологически активных соединений, которые синтезируются не в классических железах внутренней секреции, но по своим свойствам могут быть отнесены к группе, обозначаемой понятием “гормоны”. Примером служат гормоны иммунной системы, инсулиноподобные ростовые факторы (ИФР-1, ИФР-П), эндорфины, энкефалины, лейкотриены и др.
Дистантность действия гормонов как необходимый критерий также пересматривается в настоящее время. Обязательное использование кровотока для передачи гормональной информации клеткам-мишеням соблюдается, например, при транспорте гипоталамических гормонов в переднюю долю гипофиза. Однако расстояние между этими двумя образованиями настолько мало, а пребывание рилизинг-гормонов в крови воротных вен гипофиза настолько мимолетно, что “дистантность действия” в этом случае носит чисто условный характер. Еще более показательным является использование внутриорганной капиллярной системы для обмена гормональными сигналами между разными клетками одной и той же эндокринной железы. Такого рода общение показано между а-, (3- и 6-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы, различными тропными элементами аденогипофиза, клетка ми трех зон коры и мозговым слоем надпочечника. Обнаружены альтернативные пути транспорта гормонов, не связанные с сосудистой системой. Так, гормоны, синтезирующиеся в нейронах гипоталамуса, достигают срединного возвышения и задней доли гипофиза по нервным волокнам. Более того, химическая, в том числе и гормональная, информация может передаваться соседним клеткам непосредственно через тканевую жидкость, заполняющую межклеточное пространство, или через межклеточные щелевые контакты.
Количество биологически активных веществ, причисляемых к семейству гормонов, многократно возросло и постоянно пополняется за счет вновь открываемых (преимущественно пептидных) соединений. Этому способствует разработка методов определения аминокислотной последовательности белков и пептидов и в большей степени - методов определения нуклеотидной последовательности, что послужило основой исследования генов, кодирующих биосинтез белковых и пептидных гормонов. В настоящее время создаются компьютерные банки данных о структуре вновь выявляемых гормонов и гормоноподобных соединений. Значительно расширился ареал продуцирующих гормоны клеточных элементов.
С современных позиций, с известной долей условности гормон можно характеризовать как эндогенное химическое соединение, вызывающее в очень низких концентрациях конкретную биохимическую или биофизическую реакцию в клетке-мишени посредством связывания со специфическим белком-рецептором и передающее регуляторный сигнал к внутриклеточным эффекторам либо непосредственно, либо через систему “вторых посредников” и каскад ферментных реакций.

1. Кгассификация гормонов

Химический состав гормонов впервые был охарактеризован в начале XX в. когда стала известна структура катехоламинов. Вслед за этим была расшифрована структура стероидных половых гормонов и кортикостероидов. В 50-ж годах XX столетия наступила эпоха изучения гормонов пептидной и белковой природы. Раньше всего была выяснена аминокислотная последовательность коротких пептидов задней доли гипофиза - окситоцина и вазопрес- сина, а затем структура более сложного белкового гормона - инсулина В настоящее время установлена химическая структура всех известных, в то* числе и высокомолекулярных, белковых гормонов.
Разнообразие структуры и функций гормонов, локализации мест их продукции, способов их доставки к клеткам-мишеням затрудняет создание единой классификации гормональных соединений.
По химической структуре гормоны делятся на следующие группы.
Стероиды: эстрадиол, эстриол, прогестерон, тестостерон (Т), дигид- ротестостерон, кортизол, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), альдостерон, метаболиты витамина D и др.
Производные аминокислот: адреналин, норадреналин, гистамин, ацетилхолин, дофамин (ДА), гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). серотонин, мелатонин и др. В этой группе особо выделяют йодтирони- н ы - тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3), гормоны щитовидной железы, биологическая активность которых зависит от наличия йода в их молекуле.
Производные жирных кислот: простагландины, тромбокса- ны, лейкотриены, простациклин. Все они являются продуктами метаболизма арахидоновой кислоты, их можно квалифицировать как тканевые гормоны. Некоторые из них могут выполнять роль вторых посредников, поскольку сама арахидоновая кислота является продуктом метаболизма фосфолипидоЕ клеточных мембран.
Пептиды: гипоталамические либерины и статины, окситоцин, вазопрессин, панкреатический полипептид, АКТГ, p-эндорфин, энкефалины ангиотензин II, меланоцитстимулирующий гормон (МСГ) и др.
Белки: гормон роста, пролактин, плацентарный лактоген, инсулин паратгормон (ПГ) и др. В этой группе особо выделяют гликопротеины - белковые гормоны, имеющие в своей структуре углеводный компонент - фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ тиреотропный гормон (ТТГ), хорионический гонадотропин (ХГ). Эти гор моны состоят из двух субъединиц а и (3, причем а-субъединица для все гормонов одинакова.
Для проявления биологической активности белковых гормонов сущ ственную роль, помимо аминокислотной последовательности, играют i конформационные особенности, вторичная и третичная структура их м лекул.
В другом виде классификации - системно-анатомическом - гормоь подразделяются по принадлежности к эндокринным железам, в котор] осуществляется в основном их синтез (табл. 1.1).
Эндокринные органы и секретируемые ими гормоны традицион группируются в три относительно автономные системы, точнее субсисте\ гипоталамус - гипофиз - кора надпочечников; гипоталамус - гипофиз щитовидная железа и гипоталамус - гипофиз - половые железы. В то

Продуценты	Гормоны и нейрорегуляторы
цнс	Гистамин, ацетилхолин, ДА, ГАМК, адреналин, нор- адреналин, серотонин, энкефалины, эндорфины, ангиотензин II, катехолэстрогены, нейропептид Y, бради- кинин, бомбезин, галанин, ТРГ, кортиколиберин, со- матолиберин и др.
Эпифиз	Мелатонин, ацетил серотонин
Гипоталамус	Кортиколиберин, соматолиберин, соматостатин, тирео- либерин, гонадолиберин, меланотропин-рилизинг-гор- мон, нейротензин, аргинин-вазотоцин, субстанция Р, окситоцин, вазопрессин
Гипофиз	АКТГ, ГР, ПРЛ, ЛГ, ФСГ, ТТГ, p-липотропин, у-липо- тропин, фактор роста фибробластов, МСГ, (3-эндорфин
Кора надпочечников	Альдостерон, кортизол, кортикостерон, ДГЭА, 11-ДОКСА
Мозговой слой	Адреналин, энкефалины, норадреналин
надпочечников
Щитовидная железа	Тироксин, трийодтиронин, кальцитонин
Околошитовидные железы	ПТГ
Яичники	Эстрон, эстрадиол, эстриол, прогестерон, релаксин, активин, ингибин, антимюллеров гормон
Семенники	Тестостерон, дегидротестостерон, антимюллеров гормон, ингибин, активин
Поджелудочная железа	Инсулин, проинсулин, глюкагон, соматостатин, панкреатический полипептид (ПП)
Тимус	Тимопоэтины, а-тимозин
Плацента	Плацентарный лактоген, ХГ и др.
ЖКТ	Гистамин, серотонин, брадикинин, нейротензин, субстанция Р, бомбезин, холецистокинин, энтероглюка- гон, гастрин, секретин, ВИП, ЖИП
Почки	Эритропоэтин, соматомедины, дигадрокси-витамин
Печень	Соматомедины
Сердце	Натрийуретические пептиды
Легкие	Лейкотриены, тромбоксан А2, простагландины (ПГ), ангиотензин II
Жировая ткань	Лептин
Тромбоциты	Тромбоксан В2, тромбоцитарный ростовой фактор
Клетки различных тканей	Ростовые факторы (эпидермальный, фибробластов, нервов и др.), ПГ, лейкотриены, тромбоксаны, прос- тациклин и др.

время другие гормоны гипофиза (пролактин, гормон роста, (3-липотропин) не имеют зависимых от них эндокринных желез. Следует, однако, иметь в % виду, что под влиянием гормона роста в печени и других органах синтезируются соматомедины, которые также обладают гормональными свойствами. С помощью клеточных культур было показано, что ГР ускоряет и
секрецию инсулжи --«стетклми поджелудочной железы. Помимо “классических” желез внугреш*ей секреции - гипофиза, щитовидной железы, надпочечников. половых желез, островков Лангерганса поджелудочной железы, по мере открытая 3sct новых и новых гормонов и гормоноподобных соединений к энлокгенньсм образованиям стали причислять и другие органы. Гипоталамус секреткрует нейрогормоны: либерины и статины, поступающие в кровь воротньп: вен гипофиза, тимус и эпифиз, также образующие и выделяющие свои, гормоны в сосудистую систему, и даже почки и печень, вырабатываю Line ссютветственно ренин и соматомедины, могут с полным правом называться железами внутренней секреции, независимо от выполнения своих неэндокринных функций. Активным эндокринным органом является желудочно-кишечный тракт (ЖКТ); в нем продуцируется большое количество так называемых гастроинтестинальных гормонов - гастрин, хо- лецистокинин, секретин, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), со- матостатнн. бомбезин, субстанция Р, нейротензин и др. Все эти вещества также могут поступать в кровоток. Многие из них обнаруживаются в различных отделах нервной системы, где выполняют роль нейротрансмиттеров и нейромодуляторов.
К.гассификация гормонов в зависимости от способа их доставки к клеткам-мишеням:

• гормоны, транспортирующиеся классическим эндокринным путем, т.е. от эндокринных органов с кровью (гормоны гипофиза, периферических эндокринных желез);
• гормоны, осуществляющие свое действие паракринным путем, когда секретирующийся гормон действует на соседние клетки, используя внутриорганную микроциркуляцию, или непосредственно через межклеточную жидкость;
• гормоны, воздействующие на свою клетку-продуцент (аутокринный путь);
• гормоны, выделяющиеся нервными окончаниями нейрокринным путем и осуществляющие регуляторное воздействие (норадреналин, серотонин, ацетилхолин). Такой тип регуляции представлен в организме очень широко, в том числе и в эндокринной системе (гипоталамус, задняя доля гипофиза).

Очень удобной является группировка гормонов с учетом выполняемой ими функции. В эндокринологии давно пользуются такими терминами, как анаболические и катаболические гормоны, противопоставляемые по характеру влияния на белковый обмен. Гормоны подразделяют на регулирующие углеводный обмен (инсулин, глюкагон и др.); поддерживающие электролитный баланс (вазопрессин, альдостерон, ангиотензин, предсердный натрий- уретический фактор); осуществляющие нормальную функцию половой системы (гонадолиберин, ЛГ, ФСГ, ПРЛ, эстрогены, прогестерон, тестостерон, дегидротестостерон); регулирующие продукцию и секрецию молока молочными железами (ПРЛ, окситоцин и др.) и т.д. “Кооперативность” гормонов в регуляции той или иной функции в организме представлена очень широко.
С точки зрения четкости и надежности различные виды классификации неоднозначны. Наиболее определенной является, естественно, химическая классификация. Все другие варианты классификации достаточно условны.

Например, некоторые гормоны паракринного или нейрокринного действия определяются в обшей циркуляции и осуществляют свое действие также эндокринным путем. Так, инкрет гастроинтестинальных клеток распространяется эндокринно-циркуляторным, паракринно"локальным и невральным путями. Соматостатин, например, в ЦНС может рассматриваться как нейромедиатор, в системе воротных вен гипофиза как классический гормон, а в поджелудочной железе, желудке и кишечнике как паракринный регулятор.
Биосинтез гормонов. Особенности синтеза гормонов определяются их химической структурой. Белковые и пептидные гормоны, как и все другие белки, синтезируются на рибосомах путем считывания информации с соответствующей мРНК. Как правило, первичная пептидная цепь значительно Х1иннее будущего гормона. Она содержит ряд аминокислотных фрагментов, которые отщепляются по мере преобразования начальной пептидной цепи, называемой препрогормоном, в конечную форму гормона. В ходе так называемого процессинга препрогормон превращается в прогормон, освобождаясь от аминокислотной последовательности, облегчавшей проникновение молекулы через эндоплазматические мембраны. Затем происходит отщепление других участков молекулы и конечный продукт выделяется в кровоток или концентрируется в секреторных гранулах.

Эндокринная система регулирует множество функций разных клеток и органов. Эта регуляторная функция осуществляется при помощи сигнальных молекул - гормонов, вырабатываемых эндокринными клетками, циркулирующих во внутренней среде организма и связывающихся со специфическими рецепторами гормонов на соответствующих клетках-мишенях.

Химия гормонов. По химическому строению различают следующие типы гормонов: олигопептид (например, нейропептиды); полипептид (например, инсулин); гликопротеин (например, тиреотропин); стероид (например, альдостерон и кортизол); производное тирозина (например, йодсодержащие гормоны щитовидной железы: трийодтиронин - Т 3 и тироксин - T 4); эйкозаноиды (метаболиты арахидоновой кислоты).

Цитология эндокринных клеток. Эндокринные клетки имеют строение, определяемое химической природой синтезируемого гормона.

Пептиды, белки, гликопротеины, катехоловые амины. Для этих эндокринных клеток характерно наличие гранулярной эндоплазматической сети (здесь происходит сборка пептидной цепи), комплекса Гольджи (присоединение углеводных остатков, формирование секреторных гранул), секреторных гранул.

Стероидные гормоны. Для клеток, синтезирующих стероидные гормоны, характерно присутствие развитой гладкой эндоплазматической сети и многочисленных митохондрий.

Тропный гормон - гормон, клетками-мишенями которого являются другие эндокринные клетки (например, часть эндокринных клеток передней доли гипофиза синтезирует и секретирует в кровь АКТГ (адренокортикотропный гормон). Мишени АКТГ - эндокринные клетки пучковой зоны коры надпочечников, синтезирующие глюкокортикоиды.

Рилизинг-гормоны (рилизинг-факторы) [от англ. releasing hormone (releasing factor)] - группа синтезируемых в нейронах гипоталамической области мозга гормонов, мишенями которых являются эндокринные клетки передней доли гипофиза (например, рилизинг-гормон для синтезирующих АКТГ клеток передней доли гипофиза - кортиколиберин). Рилизинг-гормоны подразделяют на либерины и статины.

Рис. 9-5. Варианты воздействия гормонов-лигандов на клетки-мишени.

Либерин - рилизинг-гормон, способствующий усилению синтеза и секреции соответствующего гормона в эндокринных клетках передней доли гипофиза.

Статин - рилизинг-гормон, в отличие от либеринов ингибирующий синтез и секрецию гормонов в клетках-мишенях.

Варианты эндокринной регуляции. В зависимости от расстояния от продуцента гормона до клетки-мишени различают эндокринный, паракринный и аутокринный варианты регуляции (рис. 9-5).

Эндокринная, или дистантная регуляция. Секреция гормона происходит во внутреннюю среду, клетки-мишени могут отстоять от эндокринной клетки сколь угодно далеко. Наиболее яркий пример: секреторные клетки эндокринных желёз, гормоны из которых поступают в систему общего кровотока.

Паракринная регуляция. Продуцент биологически активного вещества и клеткамишень расположены рядом, молекулы гормона достигают мишени путём диффузии в межклеточном веществе. Например, в париетальных клетках желёз желудка секрецию H + стимулируют гастрин и гистамин, а подавляют соматостатин и простагландины, секретируемые рядом расположенными клетками.

Аутокринная регуляция. При аутокринной регуляции сама клетка-продуцент гормона имеет рецепторы к этому же гормону (другими словами, клетка-продуцент гормона в то же время является собственной мишенью). В качестве примера приведём эндотелины, вырабатываемые клетками эндотелия и воздействующие на эти же эндотелиальные клетки.

Классификация. Органы эндокринной системы подразделяют на несколько групп:

гипоталамо-гипофизарная система: нейросекреторные нейроны и аденогипофиз;

мозговые придатки: гипофиз и эпифиз;

бранхиогенная группа (имеющая происхождение из эпителия глоточных карманов): щитовидная железа, паращитовидные железы, вилочковая железа;

надпочечниково-адреналовая система: кора надпочечников, мозговое вещество надпочечников и параганглии;

островки поджелудочной железы;

диффузная эндокринная система: эндокринные клетки, рассеянные в различных органах.

ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА

Эпителиального генеза передняя доля гипофиза (синтез тропных гормонов, экспрессия гена проопиомеланокортина), перикарионы нейросекреторных нейронов гипоталамуса (синтез рилизинг-гормонов, вазопрессина, окситоцина, орексинов), гипоталамо-гипофизарный тракт (транспорт гормонов по аксонам нейросекреторных нейронов), аксо-вазальные синапсы (секреция вазопрессина и окситоцина в капилляры задней доли гипофиза, секреция рилизинг-гормонов в капилляры срединного возвышения), портальная система кровотока между срединным возвышением и передней долей гипофиза в совокупности формируют гипоталамо-гипофизарную систему (рис. 9-6, рис. 9-12).

Гипофиз

Гипофиз анатомически состоит из ножки и тела, а гистологически подразделяется на адено- и нейрогипофиз.

Развитие гипофиза. Гипофиз образуется из двух зачатков эктодермального (карман Ратке) и нейрогенного (processus infundibularis).

Карман Ратке. На 4-5-й неделе эктодермальный эпителий крыши ротовой бухты образует карман Ратке - вырост, направляющийся к мозгу. Из этого гипофизарного кармана развивается аденогипофиз (передняя, промежуточная и входящая в состав ножки гипофиза туберальная доли).

Processus infundibularis. Навстречу карману Ратке растёт выпячивание промежуточного мозга, дающее начало нейрогипофизу (задняя доля гипофиза, нейрогипофизарная часть ножки гипофиза и отчасти срединное возвышение).

Кровоснабжение гипофиза. Портальная система кровотока состоит из первичной капиллярной сети срединного возвышения, воротных вен туберальной части аденогипофиза и вторичной капиллярной сети передней доли (рис. 9-9). Приносящие гипофизарные артерии в медиобазальном гипоталамусе (срединное возвышение) образуют первичную капиллярную сеть. Терминали аксонов нейросекреторных клеток

Рис. 9-6. Анатомия гипофиза.

гипоталамуса заканчиваются на этих капиллярах. Кровь из первичной капиллярной сети собирается в портальные вены, идущие по гипофизарной ножке (туберальная часть) в переднюю долю. Здесь портальные вены переходят в капилляры вторичной сети. Обогащённая гормонами передней доли кровь из вторичной капиллярной сети поступает в общую циркуляцию через выносящие вены.

Аденогипофиз (см. рис. 9-6) состоит из передней и промежуточной долей и туберальной части ножки гипофиза. Аденогипофиз покрыт фиброзной капсулой. Передняя доля представлена тяжами эндокринных клеток (аденоцитов), окружённых сетью ретикулиновых волокон. В передней доле ретикулиновые волокна окружают капилляры с фенестрированным эндотелием и широким просветом (синусоиды) вторичной капиллярной сети. Туберальная часть состоит из тяжей эпителиальных клеток, между ними расположены гипофизарные воротные вены (vv. portae hypophysis, см. рис. 9-9), соединяющие первичную капиллярную сеть (срединное возвышение) и вторичную капиллярную сеть (передняя доля гипофиза). Эндокринная функция эпителиальных клеток туберальной части отсутствует, в ней изредка встречаются базофильные аденоциты. Средняя (промежуточная) доля гипофиза у человека выражена слабо.

Аденогипофиз

Рис. 9-9. Система кровоснабжения гипофиза. ПЕРЕДНЯЯ ДОЛЯ

Передняя доля - эпителиальная эндокринная железа, её клетки синтезируют и секретируют тропные гормоны и продукты экспрессии гена проопиомеланокортина. Разные эндокринные клетки передней доли синтезируют различные пептидные гормоны. Эндокринные клетки передней доли содержат элементы гранулярной эндоплазматической сети, комплекс Гольджи, многочисленные митохондрии и секреторные гранулы различного диаметра. Клетки расположены анастомозирующими тяжами и островками между кровеносными капиллярами с фенестрированным эндотелием. В последние выводятся гормоны, а из капилляров к клеткам поступают либерины и статины.

Классификация эндокринных клеток передней доли (аденоцитов) основана на связывании стандартных красителей, по этому признаку различают хромофильные (базофильные и оксифильные) и хромофобные (плохо окрашивающиеся) клетки. Хромофобные клетки - гетерогенная популяция, включающая дегранулировавшие клетки (оксифилы и базофилы разных типов) и камбиальный резерв. Регенерация аденоцитов происходит из клеток камбиального резерва.

Базофильные аденоциты подразделяют на кортикотрофы, тиротрофы и гонадотрофы.

♦ Кортикотрофы экспрессируют ген проопиомеланокортина и содержат гранулы диаметром около 200 нм.

♦ Тиротрофы синтезируют тиреотрофный гормон (ТТГ) и содержат мелкие (около 150 нм) гранулы.

♦ Гонадотрофы синтезируют фолликулостимулирующий гормон (фоллитропин) и лютропин, размеры гранул варьируют от 200 до 400 нм. Фоллитропин и лютропин синтезируются в разных подтипах гонадотрофов.

Ацидофильные аденоциты синтезируют, накапливают в гранулах и секретируют соматотрофин (гормон роста) и пролактин.

♦ Соматотрофы имеют гранулы диаметром до 400 нм.

♦ Лактотрофы содержат мелкие (около 200 нм) гранулы. При беременности и лактации величина гранул может достигать 600 нм.

В передней доле синтезируются СТГ (соматотрофный гормон, соматотро[ф][п]ин, гормон роста), ТТГ (тиреотропный гормон, тиротрофин), АКТГ (адренокортикотропный гормон), гонадотропины (гонадотропные гормоны), а именно лютеинизирующий гормон (лютропин) и фолликулостимулирующий гормон (фоллитропин), а также пролактин. Экспрессия гена проопиомеланокортина приводит к синтезу и секреции ряда пептидов (АКТГ, β- и γ-липотропины, α-, β- и γ-меланотропины, β-эндорфин), из которых гормональная функция установлена для АКТГ и меланотропинов; функции остальных пептидов изучены недостаточно.

Гормоны роста

К этой группе относят гипофизарный гормон роста и хорионический соматомаммотрофин.

♦ Гормон роста гипофизарный (СТГ, соматотрофин, соматотрофный гормон) нормально экспрессируется только в ацидофильных клетках (соматотрофах) передней доли гипофиза.

♦ Хорионическийсоматомаммотрофин синтезируетсяв клеткахсинцитиотрофобласта. Этот гормон известен также как плацентарный лактоген.

Нативный гормон роста - полипептидная цепь, состоящая из 191 аминокислотных остатков. Синтез и секрецию СТГ стимулирует соматолиберин, а подавляет соматостатин. Эффекты гормона роста

опосредуют соматомедины (инсулиноподобные факторы роста, IGF), синтезируемые преимущественно в гепатоцитах. СТГ - анаболический гормон, стимулирующий рост всех тканей. Наиболее очевидны эффекты СТГ на рост длинных трубчатых костей.

Меланокортины и АКТГ

Адренокортикотропный гормон, α-, β- и γ-меланоцитостимулирующие гормоны (меланотропины), липотропины и β-эндорфин образуются из молекулы-предшественника - проопиомеланокортина (POMC). Продукты гена POMC все вместе называют меланокортинами. Адренокортикотропный гормон. АКТГ состоит из 39 аминокислот. Синтез АКТГ осуществляют кортикотрофы преимущественно передней и в меньшей степени промежуточной доли гипофиза, а также некоторые нейроны ЦНС. Гипоталамический кортиколиберин стимулирует синтез и секрецию АКТГ, а АКТГ стимулирует синтез и секрецию гормонов коры надпочечников (главным образом, глюкокортикоидов).

Гонадотропные гормоны

В эту группу входят гипофизарные фоллитропин и лютропин, а также хорионический гонадотропин (ХГТ) плаценты. Гонадотропные гормоны, а также тиротропин (ТТГ) - гликопротеины, состоящие из двух субъединиц (СЕ). Структура α-СЕ фоллитропина, лютропина, ХГТ и ТТГ идентична, а структура β-СЕ тех же гормонов различна. Гипоталамический гонадолиберин стимулирует синтез и секрецию фоллитропина и лютропина в базофилах (гонадотрофы) передней доли гипофиза. Фоллитропин (фолликулостимулирующий гормон). α-Ингибин - пептидный гормон, вырабатываемый зернистыми клетками фолликулов яичника и сустентоцитами яичка, - подавляет секрецию фоллитропина. Фоллитропин, как и лютропин, регулирует овариальный цикл у женщин. У мужчин мишени фоллитропина - сустентоциты яичка (регуляция сперматогенеза).

Лютропин (лютеинизирующий гормон). У женщин лютропин, как и фоллитропин, регулирует овариальный цикл и эндокринную функцию яичников. У мужчин лютропин стимулирует синтез тестостерона в интерстициальных эндокриноцитах яичек.

Хорионический гонадотропин (ХГТ) - гликопротеин, синтезируемый клетками трофобласта с 10-12 дней развития. При беременности ХГТ взаимодействует с клетками жёлтого тела (синтезирующего и секретирующего прогестерон) яичников.

Тиреотропный гормон

Тиротропин (тиреотропный гормон, ТТГ) синтезируется в базофильных клетках (тиротрофы) передней доли гипофиза. Соматостатин по-

давляет секрецию ТТГ, а гипоталамический тиролиберин стимулирует синтез и секрецию ТТГ. Гормоны щитовидной железы (Т 3 и Т 4), циркулирующие в крови, регулируют секрецию ТТГ по принципу отрицательной обратной связи. Увеличение содержания свободных T 4 и T 3 подавляет секрецию ТТГ. Уменьшение содержания свободных T 4 и T 3 стимулирует секрецию тиротропина. Рецептор ТТГ экспрессируется в фолликулярных клетках щитовидной железы, а также в ретробульбарных тканях. Тиротропин стимулирует дифференцировку эпителиальных клеток щитовидной железы (кроме т.н. светлых клеток, синтезирующих тирокальцитонин) и их функциональное состояние (включая синтез тироглобулина и секрецию Т 3 и Т 4).

Пролактин

Синтез пролактина происходит в ацидофильных аденоцитах (лактотрофах) передней доли гипофиза. Количество лактотрофов составляет не менее трети всех эндокринных клеток аденогипофиза. При беременности объём передней доли удваивается за счёт увеличения числа лактотрофов и их гипертрофии. Пролактиностатин подавляет секрецию пролактина из лактотрофов. Дофамин ингибирует синтез и секрецию пролактина. Тиролиберин стимулирует секрецию пролактина из лактотрофов. Стимуляция соска и околососкового поля увеличивает секрецию пролактина. Главная функция пролактина - регулирование функции молочной железы.

Нейрогипофиз

Нейрогипофиз (задняя доля гипофиза и нейрогипофизарная часть ножки гипофиза) состоит из клеток нейроглии - питуицитов и кровеносных сосудов. Собственная эндокринная функция питуицитов неизвестна, но нейрогипофиз содержит аксоны гипоталамо-гипофизарного тракта и их окончания на кровеносных капиллярах (аксо-вазальные синапсы). Эти аксоны принадлежат нейронам, расположенным в паравентрикулярном и супраоптическом ядрах гипоталамуса (рис. 9-12). Большие нейроны этих ядер продуцируют вазопрессин и окситоцин, которые по аксонам транспортируются в заднюю долю, где и происходит их высвобождение из нейросекреторных клеток. Следовательно, задняя доля, как и передняя, служит местом выделения пептидных гормонов из гипоталамуса.

Аксо-вазальные синапсы образованы терминальными расширениями аксонов нейросекреторных нейронов гипоталамуса, контактирующими со стенкой кровеносных капилляров срединного возвышения и задней доли гипофиза. Аксоны имеют локальные утолщения (нейросекреторные тельца), заполненные пузырьками и гранулами с гормонами.

Гипоталамус

Нейросекреторные нейроны гипоталамуса - типичные нервные клетки. В перикарионах этих нейронов синтезируются рилизинг-гормоны, орексины, АДГ, окситоцин и другие гормоны. Такие гормон-продуцирующие нервные клетки входят в состав многих ядер гипоталамуса, в т.ч. надзрительного (n. supraopticus) и околожелудочкового (n. paraventricularis).

Гипоталамо-гипофизарный тракт образован аксонами нейросекреторных нейронов гипоталамуса (рис. 9-12). Синтезируемые в нейросекреторных нейронах гормоны при помощи аксонного транспорта достигают аксо-вазальных синапсов нейрогипофиза.

Гипоталамические рилизинг-гормоны

В нейросекреторных нейронах гипоталамуса синтезируются либерины [гонадолиберин (люлиберин), кортиколиберин, соматолиберин, ти- ролиберин] и статины (меланостатин, пролактиностатин, соматостатин).

Соматостатин синтезируется многими нейронами ЦНС, δ-клетками панкреатических островков, эндокринными клетками пищеварительного тракта и ряда других внутренних органов. Соматостатин - мощный регулятор функций эндокринной и нервной систем, ингибирует синтез и секрецию множества гормонов и секретов.

Кортистатин продуцируется ГАМКергическими нейронами коры большого мозга и гиппокампа. Этот пептид связывается с рецепторами соматостатина и обладает общими с соматостатином свойствами.

Соматолиберин стимулирует секрецию гормона роста в передней доле гипофиза.

Гонадолиберин и пролактиностатин. Ген LHRH кодирует структуру гонадолиберина и пролактиностатина. Мишени гонадолиберина - гонадотрофы, а пролактиностатина - лактотрофы передней доли гипофиза. Гонадолиберин - ключевой нейрорегулятор репродуктивной функции, стимулирует синтез и секрецию фоллитропина и лютропина в продуцирующих гонадотрофы клетках, а пролактиностатин подавляет секрецию пролактина из лактотрофных клеток передней доли гипофиза.

Тиролиберин синтезируется многими нейронами ЦНС (в т.ч. нейросекреторными нейронами околожелудочкового ядра). Мишени тиролиберина - тиротрофы и лактотрофы передней доли гипофиза. Тиролиберин стимулирует секрецию пролактина из лактотрофов и секрецию тиротропина из тиротрофов.

Кортиколиберин синтезируется в нейросекреторных нейронах околожелудочкового ядра гипоталамуса, некоторых других нейронах ЦНС, а также в эндометрии, плаценте, матке, яичнике, яичках, желудке, кишечнике, надпочечниках, щитовидной железе и в коже. Кортиколиберин стимулирует синтез АКТГ и других продуктов экспрессии гена проопиомеланокортина (POMC) клетками аденогипофиза. Кортиколиберин, продуцируемый в матке и плаценте, может играть важную роль в нормальном течении беременности.

Меланостатин подавляет образование меланотропинов.

Рис. 9-12. Гипоталамо-гипофизарн ^1 й тракт. Нейроны с перикарионами больших размеров, локализованные в гипоталамусе, секретируют рилизинг-гормоны в просвет капилляров в области срединного возвышения и воронки, где расположены капилляры первичной сети, собирающие кровь в длинные портальные вены. По ним гипоталамические рилизинг-гормоны поступают в ножку гипофиза и далее в капилляры передней доли (вторичная капиллярная сеть). Аксоны малых нейросекреторных клеток спускаются в ножку гипофиза и выделяют рилизинг-гормоны в капиллярное сплетение, расположенное непосредственно в ножке. Короткие портальные вены переносят рилизинг-гормоны во вторичную капиллярную сеть передней доли. Большие нейроны паравентрикулярного и супраоптического ядер гипоталамуса синтезируют вазопрессин и окситоцин. По аксонам этих нейросекреторных клеток данные гормоны поступают в заднюю долю, где выделяются из нервных терминалей и поступают в просвет многочисленных сосудов, образующих здесь сплетение.

Орексины

В латеральном гипоталамусе расположены нейросекреторные нервные клетки, синтезирующие орексины (гипокретины) A и B. Орексины функционируют как регуляторы сна и бодрствования, участвуют в регуляции пищевого поведения.

Гормоны задней доли

Гормоны задней доли - аргинин вазопрессин (антидиуретический гормон, АДГ), окситоцин, а также нейрофизины - синтезируются в нейросекреторных нейронах надзрительного и околожелудочкового ядер гипоталамуса. Содержащие гормоны мембранные пузырьки транспортируются по аксонам этих нейронов в составе гипоталамогипофизарного тракта в заднюю долю гипофиза и через аксо-вазальные синапсы гормоны секретируются в кровь.

Окситоцин - циклический нонапептид. Мишени окситоцина - ГМК миометрия и миоэпителиальные клетки молочной железы. Окситоцин стимулирует сокращение ГМК миометрия в родах, при оргазме, в менструальную фазу. Окситоцин стимулирует продукцию и секрецию пролактина, секретируется при раздражении соска и околососкового поля, стимулирует сокращение миоэпителиальных клеток альвеол лактирующей молочной железы (рефлекс молокоотделения). Окситоцин регулирует поведенческую активность, связанную с беременностью и родами.

Аргинин вазопрессин - нонапетид. Экспрессия АДГ происходит в части нейросекреторных нейронов околожелудочкового и надзрительного ядер гипоталамуса. Секрецию АДГ стимулирует через барорецепторы каротидной области гиповолемия, т.е. уменьшение объёма циркулирующей крови, а ингибируют алкоголь, α-адренергические агонисты, глюкокортикоиды. Аргинин вазопрессин оказывает антидиуретический (регулятор реабсорбции воды в собирательных трубочках почки) и сосудосуживающий (вазоконстриктор) эффекты. Главная функция АДГ - регуляция обмена воды (поддержание постоянного осмотического давления жидких сред организма).

Нейрофизины I и II кодируются генами окситоцина и АДГ соответственно. Нейрофизины относят к связывающим окситоцин и АДГ белкам.

ЭПИФИЗ

Шишковидная железа - небольшой (5-8 мм) конической формы вырост промежуточного мозга, соединённый ножкой со стенкой третьего желудочка. Капсула органа образована соединительной тканью мягкой мозговой оболочки. От капсулы отходят перегородки, содержащие кровеносные сосуды и сплетения симпатических нервных волокон. Эти перегородки частично подразделяют тело железы на дольки. Паренхима органа состоит из пинеалоцитов и интерстициальных (глиальных) клеток. В интерстиции присутствуют отложения солей кальция, известные как «мозговой песок» (corpora arenacea). Иннервация: орган снабжён многочисленными постганглионарными нервными волокнами от верхнего шейного симпатического узла. Функция органа у человека изучена слабо, хотя железа у ряда позвоночных выполняет различные функции [например, у некоторых амфибий и рептилий эпифиз содержит фоторецепторные элементы (т.н. теменной глаз)], иногда бездоказательно переносимые на человека. Эпифиз у человека,

скорее всего, - звено реализации биологических ритмов, в т.ч. околосуточных.

Пинеалоциты содержат крупное ядро, хорошо развитую гладкую эндоплазматическую сеть, элементы гранулярной эндоплазматической сети, свободные рибосомы, комплекс Гольджи, множество секреторных гранул, микротрубочки и микрофиламенты. Многочисленные длинные отростки пинеалоцитов заканчиваются расширениями на капиллярах и среди клеток эпендимы. Пинеалоциты синтезируют гормон мелатонин и серотонин.

Мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин) секретируется в цереброспинальную жидкость и в кровь преимущественно в ночные часы.

Серотонин (5-гидрокситриптамин) синтезируется преимущественно в дневные часы. Интерстициальные клетки напоминают астроциты, имеют многочисленные ветвящиеся отростки, округлое плотное ядро, элементы гранулярной эндоплазматической сети и структуры цитоскелета: микротрубочки, промежуточные филаменты и множество микрофиламентов. Циркадианный ритм, или околосуточный ритм - один из биологических ритмов (суточная, помесячная, сезонная и годовая ритмика), скоординированный с суточной цикличностью вращения Земли; несколько не соответствует 24 часам. Многие процессы, в т.ч. гипоталамическая нейросекреция, подчиняются околосуточному ритму. Механизмы околосуточного ритма. Изменения освещённости через зрительный тракт оказывают влияние на разряды нейронов надперекрестного ядра (nucleus suprachiasmaticus) ростро-вентральной части гипоталамуса. Надзрительное ядро содержит т.н. эндогенные часы - неизвестной природы генератор биологических ритмов (включая околосуточный), контролирующий продолжительность сна и бодрствования, пищевое поведение, секрецию гормонов и т.д. Сигнал генератора - гуморальный фактор, секретируемый из надзрительного ядра (в т.ч. в цереброспинальную жидкость). Сигналы от надзрительного ядра через нейроны околожелудочкового ядра (n. paraventricularis) активируют преганглионарные симпатические нейроны боковых столбов спинного мозга. Симпатические преганглионары активируют нейроны верхнего шейного узла. Постганглионарные симпатические волокна от верхнего шейного узла секретируют норадреналин, взаимодействующий с α- и β-адренорецепторами плазмолеммы пинеалоцитов. Активация адренорецепторов приводит к увеличению внутриклеточного содержания цАМФ и экспрессии гена CREM, а также к транскрипции арилалкиламин-N-ацетилтрансферазы, фермента синтеза мелатонина.

ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА

Щитовидная железа секретирует регуляторы основного обмена - йодсодержащие гормоны - трийодтиронин (Т 3) и тироксин (Т 4), а также кальцитонин, один из эндокринных регуляторов обмена Ca 2+ . Йодсодержащие гормоны вырабатывают эпителиальные клетки стенки фолликулов, кальцитонин - светлые клетки.

Развитие. Эпителий бранхиогенной группы желёз (щитовидная, вилочковая, околощитовидные) развивается из энтодермы глоточных карманов. В конце 3-го месяца развития плода начинается синтез йодсодержащих гормонов, появляющихся в амниотической жидкости. Синтезирующие кальцитонин светлые клетки (С-клетки) щитовидной железы развиваются из нервного гребня.

ПАРЕНХИМА

Паренхима щитовидной железы - совокупность секретирующих тиреоидные гормоны клеток и С-клеток, синтезирующих кальцитонин. И те, и другие входят в состав фолликулов и скоплений межфолликулярных клеток.

Тиреоциты и йодсодержащие гормоны

Фолликулы - различной величины и формы (преимущественно округлые) пузырьки, содержащие коллоид. Стенка фолликула образована эпителиальными фолликулярными клетками (продукция йодсодержащих гормонов), прикреплёнными к базальной мембране. Между базальной мембраной и фолликулярными клетками встречаются более крупные светлые клетки (синтез кальцитонина). Фолликулярные клетки, или тироциты образуют стенку фолликула и формируют его содержимое, синтезируя и секретируя в коллоид тироглобулин. Фермент тиропероксидаза и рецептор N-ацетилглюко- замина также синтезируются в фолликулярных клетках. Основная функция фолликулярных клеток - синтез и секреция T 4 и T 3 - складывается из многих процессов: образование тироглобулина → секреция тироглобулина в полость фолликула → поглощение йода из крови - окисление йода - йодирование тироглобулина в полости фолликула → эндоцитоз и расщепление тироглобулина → секреция T 3 и T 4 . Функцию фолликулярных клеток стимулирует тиротропин (ТТГ). Форма клеток (от низкой кубической до цилиндрической) эпителиальной стенки фолликула зависит от интенсивности их функционирования: высота клеток пропорциональна напряжённости осуществляемых в них процессов.

Базальная часть клеток содержит ядро, гладкий и шероховатый эндоплазматический ретикулум. В плазмолемму встроены связанные с G-белком рецепторы ТТГ, Na + /I - -котранспортёр. Возможна складчатость плазмолеммы (отражает интенсивность обмена между клетками и кровеносными капиллярами - захват йода, поступление метаболитов, секреция гормонов).

Латеральная часть клеток содержит межклеточные контакты, предупреждающие просачивание коллоида.

Апикальная часть содержит выраженный комплекс Гольджи (формирование секреторных пузырьков, присоединение углеводов к тироглобулину), разные типы пузырьков [секреторные (содержат тироглобулин), окаймлённые (незрелый тироглобулин из полости фолликула поступает в клетку для рециклизации и выве-

дения в кровоток), эндоцитозные (содержат зрелый тироглобулин для его последующей деградации в фаголизосомах)], микроворсинки (увеличение поверхности обмена между клетками и полостью фолликула). Апикальная плазмолемма содержит рецепторы N-ацетилгалактозамина (связывание незрелого тироглобулина для его интернализации путём опосредованного этими рецепторами эндоцитоза), рецепторы мегалина (интернализация, трансцитоз и секреция в кровь тироглобулина), анионообменники (перемещение йода из цитоплазмы клетки в полость фолликула). В связи с мембранными структурами апикальной части клеток находится тиропероксидаза. Продукция йодсодержащих гормонов. Синтез и секреция йодсодержащих гормонов включает несколько этапов (рис. 9-17). Йодсодержащие гормоны. Тироксин (T 4) и трийодтиронин (T 3) - водонерастворимые соединения, поэтому сразу после секреции в кровь гормоны образуют комплексы с транспортными белками плазмы, которые не только обеспечивают циркуляцию Т 3 и Т 4 в крови, но и предотвращают деградацию и экскрецию этих гормонов.

Тироксин (3,5,3",5"-тетрайодтиронин, C 15 H 11 I 4 NO 4 , M r 776,87) - основной йодсодержащий гормон, на долю T 4 приходится не менее 90% секретируемых щитовидной железой йодсодержащих гормонов.

♦ L-форма тироксина физиологически примерно вдвое активнее рацемической (DL-тироксин), D-форма гормональной активности не имеет.

♦ Дейодирование наружного кольца тироксина приводит к образованию Т 3 .

♦ Дейодирование внутреннего кольца тироксина приводит к образованию реверсивного Т 3 (rT 3), имеющего незначительную физиологическую активность.

Трийодотиронин (3,5,3"-трийодтиронин, C 15 H 12 I 3 NO 4 , M r 650,98). На долю T 3 приходится лишь 10% содержащихся в крови йодсодержащих гормонов, но физиологическая активность T 3 примерно в четыре раза выше, чем тироксина.

Функции йодсодержащих гормонов многочисленны. Например, Т 3 и Т 4 увеличивают обменные процессы, ускоряют катаболизм белков, жиров и углеводов, эти гормоны необходимы для нормального развития ЦНС, они стимулируют рост хряща и поддерживают рост кости, увеличивают частоту сердечных сокращений и сердечный выброс. Крайне разнообразные эффекты йодсодержащих гормонов на клетки-мишени (ими практически являются все клетки организма) объясняют увеличением синтеза белков и потребления кислорода.

С-клетки

С-клетки в составе фолликулов называют также парафолликулярными клетками. В них происходит экспрессия кальцитонинового гена CALC1, кодирующего кальцитонин, катакальцин и относящийся к кальцитониновому гену пептид α. С-клетки крупнее тироцитов, в составе фолликулов расположены, как правило, одиночно. Морфология этих клеток характерна для клеток, синтезирующих белок на экспорт (присутствуют шероховатая эндоплазматическая сеть, комплекс Голь-

Рис. 9-17. Биосинтез йодсодержащих гормонов. 1. Йод поступает в тироцит через Na + /I - -котранспортёр. 2. Из цитоплазмы в полость фолликула йодид транспортируется через анионообменник SAT. 3. На границе апикальной мембраны тироцита и коллоида тиропероксидаза катализирует окисление йодида с образованием молекулы йода. 4. Тиропероксидаза катализирует йодирование остатков тирозина в молекуле тироглобулина с образованием монойодтирозина и дийодтирозина. 5. Синтез трийодтиронина и тетрайодтиронина. 6. Интернализация йодированного тироглобулина путём эндоцитоза. 7. Слияние эндоцитозного пузырька с лизосомой и деградация тироглобулина. 8. Высвобождение монойодтирозина, дийодтирозина, Т3 и Т4 в цитоплазму клетки. 9. Дейодирование и реутилизация монойодтирозина и дийодтирозина. 10. Секреция йодсодержащих гормонов в кровь.

джи, секреторные гранулы, митохондрии). На гистологических препаратах цитоплазма С-клеток выглядит светлее цитоплазмы тироцитов, отсюда их название - светлые (clear) клетки.

Кальцит онин - пептид, содержащий 32 аминокислотных остатка.

♦ Регулятор экспрессии - Са 2+ плазмы крови, внутривенное его введение существенно увеличивает секрецию кальцитонина.

♦ Функции кальцитонина, как одного из регуляторов кальциевого обмена, определяют как антагонистические функциям гормона паращитовидной железы.

Катакальцин - пептид, состоящий из 21 аминокислотного остатка, имеет те же функции, что и кальцитонин.

Относящиеся к кальцитониновому гену пептиды (CGRP) α и β (37 аминокислот) экспрессируются в ряде нейронов ЦНС и периферической нервной системы (особенно в связи с кровеносными сосудами). Их функции - участие в ноцицепции, пищевом поведении, в регуляции тонуса ГМК сосудов (вазодилатация), бронхов (бронхоконстрикция).

Хюртля клетки

Иногда в составе стенки фолликулов или между фолликулами находят крупные клетки с зернистой оксифильной цитоплазмой, содержащие много митохондрий - онкоциты, или клетки Хюртля (Гюртля, также Асканази-Хюртля).

Межфолликулярные клетки

К паренхиме щитовидной железы, помимо образующих фолликулы клеток, относятся также островки клеток, расположенные между фолликулами. Островки образованы способными синтезировать йодсодержащие гормоны клетками (малодифференцированные тироциты, формирующие новые фолликулы), а также С-клетками.

СТРОМА

Строма состоит из вспомогательных структур (капсула, интерстиций, нервные и сосудистые элементы). Капсула сформирована из плотной волокнистой соединительной ткани. От капсулы отходят тяжи (стандартное наименование - септы, или трабекулы) плотной волокнистой соединительной ткани, содержащие кровеносные и лимфатические сосуды, нервы.

Интерстиций. Пространство органа заполняет поддерживающий элементы паренхимы каркас из рыхлой волокнистой соединительной ткани с кровеносными и лимфатическими сосудами, отдельными нервными волокнами и их окончаниями.

Кровоток железы интенсивен и сопоставим с кровоснабжением мозга, перфузией крови через почки и печень. Кровеносные капилляры фенестрированного типа контактируют с эндокринными клетками паренхимы.

Иннервация

Соматическая чувствительная. В железе найдены чувствительные нервные окончания, образованные ветвлениями периферических отростков чувствительных нейронов.

Двигательная вегетативная (симпатическая и парасимпатическая). Преобладают сопровождающие кровеносные сосуды и иннервирующие их ГМК варикозные ветвления постганглионарных симпатических нейронов. Эффекты вегетативной иннервации на эндокринную функцию незначительны.

ОКОЛОЩИТОВИДНЫЕ ЖЕЛЕЗЫ

Четыре небольшие паращитовидные железы расположены на задней поверхности и под капсулой щитовидной железы. Эпителий нижних двух паращитовидных желёз развивается из энтодермы третьей пары глоточных карманов, верхних двух - из четвёртой пары. Функция желёз - синтез и секреция Са 2 +-регулирующего пептидного гормона паратиреокрина (паратиреоидного гормона, ПТГ). ПТГ вместе с кальцитонином и катакальцином, а также с витамином D регулирует обмен кальция и фосфатов.

Каждая из четырёх желёз имеет собственную тонкую капсулу, от которой отходят перегородки (септы), содержащие кровеносные сосуды. Паренхима, образованная тяжами и островками эпителиальных клеток, содержит два типа клеток - главные и оксифильные.

Главные клетки имеют базофильную цитоплазму (развита гранулярная эндоплазматическая сеть), комплекс Гольджи, мелкие митохондрии и секреторные гранулы диаметром 200-400 нм, содержащие

Оксифильные клетки равномерно распределены в паренхиме железы или образуют небольшие скопления, содержат крупные митохондрии, слабо выраженный комплекс Гольджи и умеренно развитую гранулярную эндоплазматическую сеть. Функция оксифильных клеток неизвестна, их число с возрастом увеличивается.

Жировые клетки всегда присутствуют в железе, с возрастом их количество увеличивается.

Паратиреоидный гормон, или паратиреокрин (паратирин, паратгормон, гормон паращитовидной железы, ПТГ, состоит из 84 аминокислотных остатков) поддерживает гомеостаз кальция и фосфатов. Регулятор экспрессии ПТГ - ионы Са 2+ , взаимодействующие с трансмембранными рецепторами главных клеток паращитовидных желёз. Са 2+ сыворотки регулирует секрецию ПТГ по механизму отрицательной обратной связи. Функции. ПТГ поддерживает гомеостаз Ca 2 +. Паратиреокрин увеличивает содержание Ca 2+ в плазме, усиливая его вымывание из костей, реабсорбцию в канальцах почки и всасывание в кишечнике.

НАДПОЧЕЧНИК

Надпочечники (см. рис. 9-24) - парные эндокринные органы, расположенные ретроперитонеально у верхних полюсов почки на уровне Th 12 и L 1 ; масса надпочечника - примерно 4 г. Фактически это две железы: кора (на долю коры приходится около 80% массы железы) и мозговая часть. Кора надпочечников синтезирует кортикостероиды (минералокортикоиды, глюкокортикоиды и андрогены), хромаффинная ткань мозговой части - катехоловые амины.

Развитие. На 6-й неделе внутриутробного развития крупные мезодермальные клетки целомического эпителия образуют скопления между основанием дорзальной брыжейки первичной кишки и развивающимися урогенитальными валиками. По направлению к этим скоплениям из ближайших симпатических ганглиев мигрируют клетки нервного гребня - будущие хромаффинные клетки мозгового вещества. В дальнейшем число хромаффинных клеток возрастает вплоть до завершения полового развития. Мезодермальные клетки формируют две зоны коры: наружную - дефинитивную и эмбриональную (фетальную), расположенную на границе с мозговым веществом. Незадолго до рождения начинается дегенерация фетальной коры, и к концу первого года жизни фетальная кора полностью исчезает. В течение первого года жизни в дефинитивной коре различимы клубочковая, пучковая и сетчатая зоны; полностью дифференцировка корковой части надпочечника завершается к третьему году жизни. Регенерация. Клетки коры и мозговой части железы способны поддерживать свою численность как путём их пролиферации, так и за счёт камбиального резерва.

Кора. Непосредственно под капсулой органа находятся эпителиальные камбиальные клетки, постоянно дифференцирующиеся в эндокринные клетки коры. АКТГ стимулирует пролиферацию камбиального резерва.

Мозговая часть. Часть мигрировавших сюда клеток нервного гребня сохраняется в виде камбиального резерва. Эти малодифференцированные клетки - источник развития новых хромаффинных клеток.

Кровоснабжение железы осуществляется из трёх источников: верхняя надпочечниковая артерия (ветвь нижней диафрагмальной артерии), средняя надпочечниковая артерия (отходит от аорты), нижняя надпочечниковая артерия (ветвь почечной артерии) (рис. 9-23). Верхняя и средняя надпочечниковые артерии дают начало капиллярам, пронизывающим корковое вещество и заканчивающимися мозговыми венозными синусами в мозговом веществе. Это означает, что гормоны, продуцируемые клетками коркового вещества, покидают кору, проходя через мозговое вещество, при этом глюкокортикоиды коры стимулируют секрецию адреналина из хромаффинных клеток. Это обстоятельство объясняет сочетанное вовлечение органа в развитие стрессовых ситуаций (адаптационный синдром, по Селье). Нижняя надпочечниковая артерия даёт начало мозговой артерии, которая кровоснабжает только мозговое вещество, минуя корковое, и заканчивается на мозговых венозных синусах. Медуллярные венозные синусы открываются в центральную вену.

КОРА НАДПОЧЕЧНИКА

Железа (рис. 9-24) окружена капсулой из плотной волокнистой соединительной ткани, от которой в толщу органа местами отходят соеди-

Рис. 9-23. Кровоснабжение надпочечника.

нительнотканные перегородки. Строма железы состоит из поддерживающей эндокринные клетки рыхлой волокнистой соединительной ткани, содержащей огромное количество кровеносных капилляров с фенестированным эндотелием. Паренхима - совокупность эпителиальных тяжей, имеющих различную ориентацию на разном расстоянии от капсулы надпочечника. Это обстоятельство, а также характер гормонального стероидогенеза позволяет выделить в коре клубочковую, пучковую и сетчатую зоны.

Клубочковая зона. Тяжи эндокринных клеток подворачиваются под капсулу и на срезе имеют вид клубочков (15% толщины коры). Здесь синтезируются минералокортикоиды (преимущественно альдостерон). Стимулятор синтеза альдостерона - ангиотензин II и в незначительной степени - АКТГ. Клетки (рис. 9-25Б) имеют плотное округлое ядро с одним или двумя ядрышками, развитую гладкую эндоплазматическую сеть, некрупные митохондрии с пластинчатыми кристами, ри-

Рис. 9-24. Надпочечник. Непосредственно под капсулой в составе корковой части находится клубочковая зона. Она состоит из узких и более мелких по сравнению с другими зонами клеток. Крупные многоугольные клетки образуют параллельные тяжи пучковой зоны. Правильный ход тяжей нарушается в сетчатой зоне корковой части надпочечника. Мозговая часть представлена переплетающимися тяжами крупных хромаффинных клеток. К тяжам прилегают синусоидные кровеносные капилляры с широким просветом.

босомы, хорошо развитый комплекс Гольджи и небольшое количество мелких липидных включений.

Пучковая зона занимает около 75% толщины коры. Тяжки эндокринных клеток и находящиеся между ними кровеносные капилляры расположены параллельно друг другу (в виде пучков). Здесь синтезируются глюкокортикоиды (преимущественно кортизол и кортизон), а также андрогены. Синтез глюкокортикоидов регулирует тропный гормон аденогипофиза - АКТГ. Клетки на гистологических препаратах выглядят как вакуолизированные (рис. 9-25А), поэтому их называют спонгиоциты. Вакуолизация клеток на гистологических препаратах отражает присутствие в цитоплазме спонгиоцитов значительного числа липидных капель (содержат преимущественно эфиры холестерина), вымываемых при подготовке препарата. Спонгиоциты содержат округлые митохондрии с кристами в виде трубочек и пузырьков, раз- ветвлённую гладкую эндоплазматическую сеть, элементы гранулярной эндоплазматической сети, лизосомы, многочисленные липидные включения и пигментные гранулы, содержащие липофусцин. Сетчатая зона. В наиболее глубоких частях коры (10% толщины коры) тяжи эндокринных клеток переплетаются, образуя подобие сети. В сетчатой зоне синтезируются глюкокортикоиды и стероидные гормоны типа андрогенов (дегидроэпиандростерон и андростендион). Тропный гормон - АКТГ. Гонадотропные гормоны гипофиза не влияют на секрецию гормонов в сетчатой зоне. В отличие от спонгиоцитов, клетки этой зоны содержат меньше липидных включений, но имеют крупные липофусциновые гранулы. Липофусциновые гранулы содержат лизосомальную кислую фосфатазу и рассматриваются как деградирующие лизосомы.

Стероидогенез гормонов коры надпочечника, а также стероидных гормонов половой сферы - сложный процесс (из железы выделено не менее 50 стероидов), по-разному происходящий в отдельных зонах коры. Стероидные гормоны, их промежуточные продукты, а также фармакологические аналоги гормонов синтезируются на базе холестерина. Процессы стероидогенеза обеспечивают ферменты, локализованные в митохондриях и гладкой эндоплазматической сети.

Глюкокортикоиды. Основной глюкокортикоид, секретируемый надпочечниками, - кортизол; на его долю приходится 80%. Остальные 20% - кортизон, кортикостерон, 11-дезоксикортизол и 11-дезоксикортикостерон. АКТГ - основной регулятор синтеза глюкокортикоидов. Для синтеза и секреции кортиколиберина, АКТГ и кортизола характерна выраженная суточная периодичность. При нормальном ритме сна увеличение секреции кортизола наступает после засыпания и достигает максимума при пробуждении. Функции глюкокортикоидов разнообразны: от регуляции метаболизма до модификации иммунологического и воспалительного ответов. Наиболее важный метаболический эффект глюкокортикоидов - преобразование жира и мышечных белков в гликоген.

Рис. 9-25. Эндокринные клетки коры надпочечника. А - клетка пучковой зоны, вырабатывающая глюкокортикоиды и андрогены. Клетку называют спонгиоцитом, т.к. она имеет пенистый вид из-за множества липидных капель в цитоплазме; содержит округлые митохондрии с кристами в виде трубочек и пузырьков, разветвлённую гладкую эндоплазматическую сеть. Б - клетка клубочковой зоны, вырабатывающая альдостерон. Присутствуют развитая гладкая эндоплазматическая сеть, некрупные митохондрии с пластинчатыми кристами и небольшое количество мелких липидных включений.

Минералокортикоиды. Альдостерон - основной минералокортикоид. Другие стероиды надпочечника - кортизол, 11-дезоксикортизол, 11-дезоксикортикостерон, кортикостерон - имеют и минералокортикоидную активность, хотя - сравнительно с альдостероном - их суммарный вклад мал. Ангиотензин II - компонент системы «ренин-ангиотензины» - главный регулятор синтеза и секреции альдостерона. Этот пептид стимулирует выброс альдостерона. Натриуретические факторы ингибируют синтез альдостерона. Функция минералокортикоидов - поддержание баланса электролитов жидкостей организма, осуществляется посредством влияния на реабсорбцию ионов в почечных канальцах.

Андрогены. В коре надпочечников синтезируются дегидроэпиандростерон и в меньшей степени андростендион.

МОЗГОВАЯ ЧАСТЬ НАДПОЧЕЧНИКА

Эндокринную функцию мозговой части надпочечника выполняют происходящие из нервного гребня хромаффинные клетки. При активации симпатической нервной системы надпочечники выбрасывают в кровь катехоловые амины (адреналин и норадреналин). Катехоламины имеют широкий спектр эффектов (воздействие на гликогенолиз, липолиз, глюконеогенез, существенное влияние на сердечно-сосудистую систему). Вазоконстрикция, параметры сокращения сердечной мышцы и другие эффекты катехоловых аминов реализуются через α- и β-адренергические рецепторы на поверхности клеток-мишеней (ГМК, секреторные клетки, кардиомиоциты). Серьёзные клинические проблемы возникают при опухолях эндокринных клеток и их предшественников (нейробластома, феохромоцитома). Строма. В нежном поддерживающем каркасе, состоящем из рыхлой волокнистой соединительной ткани, расположены многочисленные сосудистые полости - венозные синусы - вариант капилляров типа синусоидов. Их отличительная особенность - значительный диаметр просвета, достигающий десятков и сотен мкм.

Иннервация. Мозговая часть органа содержит множество преганглионарных нервных волокон симпатического отдела нервной системы, хромаффинные клетки расценивают как постганглионарное звено (модифицированные постганглионарные симпатические нейроны) двигательной вегетативной иннервации. Между хромаффинными клетками в мозговом веществе можно также видеть рассеянные небольшие группы ганглионарных клеток с неясной функцией.

Хромаффинные клетки

Хромаффинные клетки (рис. 9-29) содержат гранулы с электронноплотным содержимым, которое с бихроматом калия даёт хромаффинную реакцию. Хромаффинные клетки - основной клеточный элемент мозговой части надпочечников и параганглиев, расположенных

Рис. 9-29. Хромаффинная клетка. Характерны многочисленные электронно-плотные гранулы с катехоламинами. Значительный объём клетки занимает крупное ядро. Клетка содержит митохондрии, выраженный комплекс Гольджи, элементы гранулярной эндоплазматической сети.

по ходу крупных артериальных стволов (например, каротидное тело). Мелкие скопления и одиночные хромаффинные клетки находят также в сердце, почках, симпатических ганглиях.

Хромаффинные клетки содержат многочисленные митохондрии, выраженный комплекс Гольджи, элементы гранулярной эндоплазматической сети, многочисленные электронно-плотные гранулы, содержащие преимущественно норадреналин и/или адреналин (по этому признаку хромаффинные клетки подразделяют на две субпопуляции), а также АТФ, энкефалины и хромогранины. Адреналин-содержащие гранулы гомогенны. Норадреналин-содержащие гранулы характеризуются повышенной плотностью содержимого в центральной части и наличием светлого ободка по периферии под мембраной гранулы. Секреция гормонов из хромаффинных клеток происходит в результате стимулирующего влияния со стороны преганглионарных симпатических волокон и глюкокортикоидов. Секрет хромаффинных клеток содержит 10% норадреналина и 90% адреналина. Эти катехоламины имеют широкий спектр эффектов (воздействие на гликогенолиз, ли-

полиз, глюконеогенез, существенно влияние на сердечно-сосудистую систему). Вазоконстрикция, параметры сокращения сердечной мышцы и другие эффекты катехоловых аминов реализуются через α- и β-адренергические рецепторы на поверхности клеток-мишеней (ГМК, секреторные клетки, кардиомиоциты).