Содержание статьи
Бронхолегочной аллергический аспергиллез - аллергическое заболевание, проявляющееся мигрирующими легочными инфильтратами, бронхоспазмом, легочной эозинофилией, эозинофилией периферической крови, повышением уровня иммуноглобулина Е и наличием антител.Впервые бронхолегочной аллергический аспергиллез описан в 1952 г. Хинсоноы.
Часто развивается у лиц с атопией, ринитом аллергическим и астмой бронхиальной. Возникновению бронхолегочного аллергического аспергиллеза способствуют хроническое воспаление и задержка мокроты в дистальных бронхах. Развитие бронхолегочного аллергического аспергиллеза возможно при длительном лечении с помощью глюкокортикостероидных препаратов и антибиотиков тяжелой бронхиальной астмы. Чаще всего встречается в зимние месяцы, когда увеличивается количество спор грибов в окружающей среде.
Этиология бронхолегочного аллергического аспергиллеза
Бронхолегочной аллергический аспергиллез вызывается спорами грибов рода Aspergillus, являющихся повсеместно распространенным микроорганизмом, источником которого могут быть воздух, плодородная земля, гниющие растения, мука, вода в плавательном бассейне. Грибы часто размножаются в домах, особенно в подвальных помещениях, постельных принадлежностях, домашней пыли, почве комнатных растений. Инфицировать человека могут многие виды Aspergillus (A. fumigatus, A. clavatus, A. terreus, A. fischeri, A. niger, A. amstelodani и др.), однако наиболее частой причиной бронхолегочного аллергического аспергиллеза является A. fumigatus. Наряду с бронхолегочным аллергическим аспергиллезом в зависимости от иммунологической реактивности и условий контакта возникают др. типы респираторных заболеваний, обусловленных A. fumigatus: инвазивный, или септицемический, аспергиллез; сапрофитный аспергиллез или аспергиллома; аспергиллезная бронхиальная астма; бронхиолоальвеолит аллергический экзогенный. Характер повреждения зависит от биологических особенностей возбудителя. В частности, споры Aspergillus диаметром 1-2 мкм проникают на периферию легкого, вызывая аллергический бронхиолоальвеолит; споры диаметром 10-12 мкм остаются в проксимальных бронхах, обусловливая бронхолегочной аллергический аспергиллез. Aspergillus может быть также случайно определен в мокроте лиц без признаков легочного заболевания (сапрофиты).Патогенез бронхолегочного аллергического аспергиллеза
Кардинальный признак бронхолегочного аллергического аспергиллеза, отличающий его от др. заболеваний, заключается в том, что ингалируемые споры Aspergillus хорошо растут при температуре тела и формируют мицелий в просвете субсегментарных бронхов, вследствие чего количество антигена увеличивается и происходит его постоянное поступление в ткани. Считают, что ведущими факторами в патогенезе бронхолегочного аллергического аспергиллеза являются иммунологические повреждения I и III типов, возможно, также участие гиперчувствительности замедленного типа. Патогенетическая роль иммунологического повреждения III типа подтверждается следующими фактами: постоянное выявление больших количеств преципитирующих антител, относящихся к иммуноглобулинам G, в сыворотке крови; развитие аллергических реакций позднего типа на A. fumigatus (через 4-10 ч); обнаружение мононуклеарной инфильтрации в биоптатах кожи на участке поздней реакции; выявление депозитов иммуноглобулинов и компонента СЗ комплемента системы в сосудистом эндотелии легких; возможность переноса поздних кожных реакций и легочного повреждения от человека обезьяне с помощью сыворотки больного бронхолегочным аллергическим аспергиллезом с последующей ингаляцией антигена Aspergillus. Участие аллергических реакций немедленного типа подтверждается возникновением немедленных кожных реакций на антиген, высоким уровнем общего иммуноглобулина Е и антител, относящихся к иммуноглобулинам Е. Предполагается, что ГНТ стимулирует привлечение иммунных комплексов антиген - антитело (или их продуктов) к клеткам сосудистого эндотелия. Патогенетическое значение имеет также реагинобусловленная обструкция дыхательных путей. Лейкоциты периферической крови больных бронхолегочным аллергическим аспергиллезом при контакте со специфическим антигеном и антителами против иммуноглобулина Е и иммуноглобулина G различных подклассов (Ийг, Ий3, HGt), выделяют значительное количество гистамина. На основании этих фактов предполагают, что на лейкоцитах находятся специфические цитофильные антитела, относящиеся к иммуноглобулину Е, а также иммуноглобулину G, часть которых принадлежит к термостабильным иммуноглобулином G2. Допускается участие ГЗТ, так как выявляются сенсибилизированные лимфоциты (угнетение миграции лейкоцитов, пролиферация лимфоцитов под влиянием специфического антигена). Имеются сообщения об активации комплемента как по классическому, так и по альтернативному пути в острой фазе заболевания.Патоморфология бронхолегочного аллергического аспергиллеза
В биоптатах легких определяется преимущественно мононуклеарная инфильтрация с присутствием эозинофилов. Бронхи расширены и заполнены густой слизью и экссудатом, в котором можно найти гифы грибов. В паренхиме выявляется большое количество гранулем с центральным некрозом, многоядерными гигантскими клетками и эозинофильной инфильтрацией. Альвеолы утолщены, значительные депозиты иммунных комплексов не обнаруживаются. При бронхолегочном аллергическом аспергиллезе, развившемся на фоне астмы бронхиальной стероидзависимой, в биоптатах легких отмечаются десквамативный альвеолит и фибринозный тромбоз мелких сосудов без признаков эозинофилии и васкулитов.Клиника бронхолегочного аллергического аспергиллеза
Больные жалуются на слабость, анорексию, боль головную, боли в груди, повышение температуры, приступы удушья, кашель с выделением коричневой мокроты, «слепков» бронхов, похожих на резину. У 50 % больных наблюдается кровохарканье.Ингаляция антигена A. fumigatus может вызвать как ранний бронхоспазм, так и поздний (через 4-8 ч). В этих случаях одышка имеет не эпизодический, а пролонгированный характер. Над областью поражения легких часто выслушиваются крепитирующие влажные или сухие свистящие хрипы. Бронхоспазм устойчив к действию бронходилататоров. Хотя наиболее часто поражаются легкие, в патологический процесс могут вовлекаться др. органы (кожа, глаза, менингеальные оболочки).
Течение бронхолегочного аллергического аспергиллеза вариабельно. У одних больных бывают один или два эпизода бронхолегочного аллергического аспергиллеза, у др. (при отсутствии глюкокортикостероидной терапии) отмечаются частые рецидивы. Имеются данные о том, что необратимая обструкция дыхательных путей у больных с длительной астмой (более 30 лет) чаще всего наблюдалась при сочетании астмы с бронхолегочным аллергическим аспергиллезом. Прогноз серьезный. Во многих случаях бронхолегочной аллергический аспергиллез развивается тяжелая легочная деструкция. При нераспознанном бронхолегочном аллергическом аспергиллезе поражение легких прогрессирует.
Диагностика бронхолегочного аллергического аспергиллеза
Диагностика основывается на комплексе клинических, рентгенологических, функциональных, лабораторных и иммунологических данных. Рентгенологические изменения при бронхолегочном аллергическом аспергиллезе различны. Наиболее часто обнаруживаются массивные гомогенные несегментарные тени с преимущественной локализацией в верхней доле легкого; они имеют тенденцию к быстрому перемещению с одной стороны на др. с рецидивами в области первоначального поражения. Тени исчезают быстрее, чем при бактериальной и вирусной инфекциях. В местах рассасывания гомогенных теней часто (до 77 % случаев) выявляются тени в виде двух параллельных линий, направленных от корня к бронхам. При наличии бронхоэктазов, особенно в нижних долях, может развиться бактериальная инфекция с необратимыми повреждениями легких, появлением новых теней, причем их возникновение и деструкция не связаны с повышенной чувствительностью к A. fumigatus. Могут наблюдаться овоидные прикорневые уплотнения, а также большие кольцевидные тени, похожие на каверны. При закупорке бронха слизистой пробкой развивается ателектаз сегмента, доли или тотальный коллапс легкого. На поздней стадии бронхолегочного аллергического аспергиллеза отмечается сморщивание верхней доли со смещением (подтягиванием) корня легкого.Бронхография выявляет цилиндрические или мешотчатые бронхоэктазы проксимальных бронхов с нормальным наполнением периферических. Эти изменения локализуются в области предшествующих легочных теней.
В мокроте большинства больных обнаруживается мицелий гриба. Однако это не служит абсолютным диагностическим критерием, так как мицелий может не выявляться у больных бронхолегочным аллергическим аспергиллезом в период инфильтрации, но обнаруживаться у здоровых лиц после ингаляции гриба, не вызвавшей развитие заболевания. В одних случаях повторные исследования мокроты отрицательны, в др.-больные откашливают «слепки» бронхов. В периферической крови отмечается эозинофилия (1000-3000 в 1 мм3). В сыворотке крови увеличена концентрация общего иммуноглобулина Е, которая может достигать 20 000 ЕД в 1 мл при относительно умеренной эозинофилии. Повышение содержания иммуноглобулина Е предшествует рецидиву заболевания, а во время обострения сочетается с появлением новых легочных инфильтратов и эозинофилией. Серийное исследование содержания иммуноглобулина Е помогает оценке течения заболевания. Наряду с этим отмечается высокая концентрация общего иммуноглобулина G, особенно фракции иммуноглобулина G1, по сравнению с иммуноглобулином G2, иммуноглобулином G3, иммуноглобулином G4 (самый высокий уровень выявляется в наиболее острых случаях). У 91 % больных при использовании белкового экстракта антигена в концентрации 10 мг/мл обнаруживаются преципитирующие антитела, относящиеся к иммуноглобулину G. У большинства больных бронхолегочным аллергическим аспергиллезом найдены преципитирующие антитела к Candida albicans.
Функциональные нарушения дыхательной системы характеризуются преобладанием обструктивного компонента, могут быть элементы рестриктивных изменений.
Кожные тесты с белковой фракцией A. fumigatus выявляют положительные реакции двух типов: немедленную эритематозную (положительна у четверти больных бронхолегочным аллергическим аспергиллезом); и поздние эритематозно-инфильтративные реакции типа феномена Артюса, развивающиеся через 3-4 ч после введения антигена, достигающие максимума через 8 ч и разрешающиеся через 24 ч. Выраженность кожного ответа зависит от техники теста и вида антигенного препарата. Внутрикожный тест (1-10 мг/мл белковой фракции A. fumigatus) вызывает ГНТ и ГЗТ практически у всех больных бронхолегочным аллергическим аспергиллезом.
Сывороточные специфические антитела, относящиеся к классу иммуноглобулина G, обнаруживаются у 2/3 больных бронхолегочным аллергическим аспергиллезом и не являются абсолютным диагностическим критерием (есть у 3 % здоровых лиц, 12 больных астмой бронхиальной атопической, 27 % больных аллергическим экзогенным бронхиолоальвеолитом, у всех пациентов с аспергилломой). РБТЛ и тест ингибиции миграции лейкоцитов с антигенами A. fumigatus положительны и в определенной степени коррелируют с активностью заболевания.
Аллергологические диагностические пробы провокационные ингаляционные с антигенами A. fumigatus выявляют бронхиальную реакцию двух типов аналогично кожному ответу: немедленную (одышка, быстрое падение ФЖЕЛ1) и замедленную (одышка, лихорадка, лейкоцитоз в течение многих часов). Проведение теста небезопасно.
Основными критериями диагностики бронхолегочного аллергического аспергиллеза являются: одышка, бронхоспазм, кашель с мокротой, боли в груди, лихорадка, эозинофилия крови и мокроты, мигрирующие легочные инфильтраты, положительные немедленные и поздние кожные пробы с антигенами A. fumigatus, наличие преципитинов к A. fumigatus, значительно повышенный уровень общего иммуноглобулина Е, выявление антител, относящихся к иммуноглобулинам Е и иммуноглобулинам G, в сыворотке крови, вентиляционные нарушения - обструктивные на ранних стадиях и рестриктивные на поздних, слабая обратимость бронхоконстрикции под действием бронходилататоров.
При развитии бронхолегочного аллергического аспергиллеза на фоне астмы бронхиальной стероидзависимой могут возникнуть ухудшение самочувствия, озноб, миалгия, продуктивный кашель, дыхательная недостаточность. Появляются положительные кожные пробы на антиген A. fumigatus, повышается уровень общего иммуноглобулина Е, в легких выявляются стойкие инфнльтративные изменения. В др. случаях клинические симптомы бронхолегочного аллергического аспергиллеза маскируются глюкокортикостероидной терапией и заболевание обнаруживается только с помощью лабораторных и иммунологических методов.
Дифференциальная диагностика бронхолегочного аллергического аспергиллеза
Дифференциальная диагностика проводится с бактериальной пневмонией, карциномой, туберкулезом, муковисцидозом, экзогенным аллергическим бронхиолоальвеолитом, Леффлера синдромом, кандидамикозом. Бронхолегочной аллергический аспергиллез необходимо также дифференцировать с др. видами респираторных заболеваний, обусловленных Aspergillus: аспергилломой, аспергиллезной бронхиальной астмой, инвазивным септицемическим аспергиллезом.Аспергиллома формируется главным образом в местах предшествующих анатомических нарушений. В этих случаях мицелий гриба растет внутри уже образовавшихся каверн, бронхоэктатических полостей или на участках разрушенной легочной ткани, неоплазмы. Обычно у больных такими заболеваниями нет атопии. Кожные пробы на A. fumigatus у 80 % обследованных отрицательны, общий уровень иммуноглобулина Е нормальный, антитела, относящиеся к иммуноглобулину Е, не выявляются, легко обнаруживаются преципитины класса иммуноглобулина Q. После резекции участка легких с аспергилломой уровень преципитирующих антител обычно снижается и через несколько месяцев они не выявляются. Не найдено признаков специфических цитофильных антител. Иногда встречается аспергиллома с наличием общих симптомов. В этих случаях найдены цитофильные антитела подклассов иммуноглобулина G и иммуноглобулина Е, как и при бронхолегочном аллергическом аспергиллезе.
Экзогенный аллергический бронхиолоальвеолит, вызываемый A. fumigatus, встречается очень редко, одноко хорошо известен альвеолит, обусловленный, A. clavatus. Грибы рода Aspergillus могут вызвать бронхиальную астму, опосредованную иммуноглобулина Е.
Инвазивный септицемический аспергиллез часто является системным процессом. Встречается исключительно у лиц с первичными иммунодефицитными заболеваниями или выраженной иммунологической недостаточностью вторичной, обусловленной либо тяжелыми заболеваниями (лейкемия, саркоидоз), либо иммунодепрессивной терапией. Инвазивный аспергиллез отмечается у больных, получающих большие дозы иммунодепрессантов при лечении опухолей или пересадке органа, при терапии высокими дозами глюкокортикостероидных препаратов, облучении. В клинике заболевания наблюдаются пневмонии, микотические абсцессы, хронические гранулемы. В ряде случаев можно обнаружить преципитирующие антитела к A. fumigatus, однако в условиях иммунодепрессии иммунологические тесты могут быть отрицательны.
Лечение бронхолегочного аллергического аспергиллеза
Цель лечения - прервать порочный круг, заключающийся в постоянном увеличении количества антигенного материала в результате роста гриба в просвете бронхов. Важно раннее и энергичное лечение для предупреждения тяжелых изменений в легких. Методы, направленные на элиминацию антигена из дыхательных путей, малоэффективны, так как освободить поврежденные бронхи от гриба очень трудно. Основным средством лечения является системная глюкокортикостероидная терапия в высоких дозах (до 100 мг в сутки в эквиваленте преднизолона).Глюкокортикостероидные препараты, уменьшая аллергическое воспаление, секрецию слизи и устраняя обструкцию дыхательных путей, способствуют более эффективному выделению гриба. Лечение продолжается два-три месяца, при необходимости - дольше. Ингаляционные стероиды не эффективны и не предупреждают рецидивирование инфильтратов. Применяются антимикотические средства: натамицин в виде аэрозоля по 2,5 мг в 2,5%-ной суспензии два-три раза в день в комплексе с нистатином (3 ООО ООО - 4 ООО ООО Е Д внутрь и в виде аэрозоля). При сопутствующей бактериальной инфекции назначаются антибиотики в сочетании с противоаллергической терапией. Специфическая иммунотерапия не рекомендуется, так как при подкожных инъекциях экстракта антигена возможны выраженные локальные (феномен Артюса) и системные реакции. Интал хорошо предупреждает немедленный и замедленный бронхоспастические ответы на антиген (провокационный тест), но сведения об эффективности его регулярного терапевтического применения противоречивы. В ряде случаев используются муколитические аэрозоли (N-ацетилцистеин), однако их назначение ограничивается возможным развитием аллергических реакций.
Профилактика бронхолегочного аллергического аспергиллеза
Профилактика заключается в предупреждении вдыхания воздуха, содержащего высокие концентрации спор A. fumigatus (в местах нахождения компоста, гниющих органических веществ. хранения зерна).
Для цитирования:
Кулешов. А.В., Чучалин А.Г. АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ БРОНХОЛЕГОЧНЫЙ АСПЕРГИЛЛЕЗ // РМЖ. 1997. №17. С. 7
Аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА) - хроническое инфекционно-аллергическое заболевание органов дыхания, вызываемое грибами рода Aspergillus. В основе патогенеза - повышенная чувствительность к грибковым антигенам, реализующаяся преимущественно по 1-му и 3-му типам аллергических реакций. Заболевание протекает как прогрессирующая бронхиальная астма и сопровождается развитием эндо- и перибронхиального воспаления на уровне бронхов среднего калибра. Фиксация иммунных комплексов в стенке бронхов приводит к их повреждению и модификации антигенных характеристик тканей бронхов. Хроническое воспаление сопровождается продуктивной реакцией соединительной ткани, а это является причиной развития легочного фиброза.
В течении
заболевания условно можно выделить
5 стадий, что позволяет
контролировать течение астмы и
назначать своевременное и
оправданное лечение. Тончайшая
диагностика АБЛА необходима в
целях предупреждения ошибок при
диагностике и назначении терапии.
Препаратом
выбора является преднизолон.
Оправдано применение
ингаляционных стероидов для
успешного контроля бронхиальной
астмы. Назначение фунгицидных
препаратов возможно только в
стадии ремиссии во избежание
утяжеления состояния из-за
массивной гибели гриба.
Allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABРA) is a chronic infectious allergic pulmonary disease caused by Aspergillus. Its pathogenesis originates in fungal antigen hypersensitivity which mainly manifests itself as types 1 and 3 allergic reactions. The disease runs as progressive bronсhial asthma, followed by endo- and peribronchial inflammation at the middle-sized bronchi. The fixation of immune complexes to the wall of the bronchi results in their damage and modifies the antigenic characterist ics of bronchial tissues. Chronic inflammation is attended by a productive connective tissue reaction, which causes pulmonary fibrosis. The natural history of the disease may be divided into 5 stages, which makes it possible to control the course of asthma and to use timely and justifiable management. It is necessary to make the most accurate diagnosis of ABPA in order to avoid errors in its diagnosis and therapy. Prednisolone is the drug of choice. The use of inhaled steroids is justifiable for successful control of brochial asthma. Antifungal agents may be given only upon remission to prevent deterioration due to massive fungal death.
А.В. Кулешов.,
А.Г. Чучалин
НИИ пульмонологии Минздрава РФ,
Москва
A.V. Kuleshov, A.G. Chuchalin
Research Institute of Pulmonology, Ministry of Health of the
Russian Federation, Moscow
Введение
В настоящее
время в природе существует около 100
тыс. видов грибов. Считается, что 400
из них могут быть причинами
заболеваний органов дыхания
-пневмомикозов .
Пневмомикозами называются
острые и хронические
воспалительные процессы в органах
дыхания, вызываемые низшими
растениями - грибами. Поражения
дыхательной системы, вызываемые
патогенными грибами, впервые
описаны более 150 лет назад. (R.Wenzel и
соавт., 1994).
Однако, несмотря на это,
легочные микозы по сей день
остаются недостаточно изученной
патологией. Такое положение вещей в
определенной степени объясняется
тем, что до недавних пор
пневмомикозы считались редко
встречающимися заболеваниями.
Исследования последних лет
свидетельствуют о повсеместном и
неуклонном росте количества
грибковых заболеваний, в частности
грибковых поражений дыхательной
системы. Среди факторов риска,
усугубляющих течение легочных
микозов, наибольшее значение имеют
функциональные, иммунные,
эндокринные и врожденные
анатомические нарушения (J. Pennington и
соавт., 1996).
К ятрогенным факторам риска
развития пневмомикозов относят
частое, продолжительное и порой
неоправданное применение
антибиотиков широкого спектра
действия, кортикостероидов,
цитостатиков, иммунодепрессантов,
оказывающих угнетающее действие на
системы защиты организма (R.Wenzel и
соавт., 1994).
По принятой в современной
микологии принципиальной схеме
клинически наиболее значимых
поражений легких, пневмомикозы
подразделяются на эндемические и
оппортунистические (H. Sluiter и соавт.,
1994).
Группу эндемических составляют
пневмомикозы, облигатно патогенные
для человека, - гистоплазмоз,
бластомикоз, кокцидиомикоз,
паракокцидиомикоз
. Для них
характерны аэрогенное заражение
фрагментами мицелия, эндемический
тип распространения с очагами в
США, Канаде и Латинской Америке.
Группа оппортунистических микозов
включает широкий спектр
заболеваний, вызываемых
условно-патогенными грибами.
Патологический процесс при этом
носит характер вторичного,
развивается на фоне
гиперчувствительности,
иммунодефицита или анатомического
дефекта ткани, где происходит рост
колоний гриба.
В последнее десятилетие острой
медико-социальной проблемой,
особенно в развитых странах, стали
возрастающая инвалидизация, частые
и тяжелые органные поражения при
вторичных пневмомикозах.
В России частота кандидоза
бронхолегочной системы у
иммуносупрессивных больных
достигает 5%, аспергиллеза у больных
бронхиальной астмой - 17 - 35%.
Увеличение количества
оппортунистических микозов вносит
основной вклад в общий прирост
количества пневмомикозов .
Разрозненность исследований,
посвященных проблемам, связанным с
микозами легких, отсутствие четких
критериев диагностики, схем
лечения создают дополнительные
трудности в оказании эффективной
помощи больным с этими
заболеваниями .
Одной из интересных и сложных
тем в пульмонологии можно считать
астматические реакции у пациентов,
страдающих аллергией, которые
ингалировали споры грибов. В
отличие от бактерий грибковые споры редко ведут себя
как патогены у здоровых людей, но
они могут индуцировать
астматические реакции у страдающих
аллергией. Развитие заболевания
может протекать по инфекционному и
неинфекционному вариантам.
Неинфекционный процесс
-
результат первичного иммунного
ответа организма в виде грибковой
астмы. В этом случае инвазии гриба
не отмечается, грибы представлены в
дыхательных путях транзиторно и
обычно эффективно элиминируются
фагоцитами. Грибы, чаще других
вызывающие астматические реакции,
относятся к
классам Zygomycetеs, Ascomycetеs, Deiteromycetеs,
Basidomycetеs. В воздухе находится
множество спор этих грибов; они
могут вызывать ранние и поздние
астматические реакции .
Инфекционный процесс
характеризуется периодом
персистенции грибов в дыхательных
путях, их ростом и генерализацией
процесса у страдающих аллергией. В
этом случае можно говорить об аллергическом
бронхолегочном фунгозе
(АБЛФ) .
Наиболее частым возбудителем
АБЛФ являются грибы рода Аspergillus. В
этом случае заболевание носит
название "аллергический
бронхолегочный аспергиллез"
(АБЛА).
В настоящее время известны три
категории заболеваний, вызываемых
грибами рода Aspergillus (J.Pennigton и
соавт., 1995).
1. Заболевания,
связанные с
гиперчувствительностью пациента:
- бронхиальная астма с гиперчувствительностью к Aspergillus;
- экзогенный аллергический альвеолит;
- АБЛА.
2. Неинвазивный аспергиллез:
- аспергиллома хроническая и острая;
- гнойный бронхит.
3. Инвазивный легочный аспергиллез.
В этой работе рассматривается один из сложных (как в плане диагностики, так и в плане выбора тактики лечения) вопросов пульмонологии - АБЛА, впервые описанный в 1952 г. под названием "британская болезнь" .
Этиология
Возбудителем
АБЛА в большинстве случаев
является Aspergillus fumigatus (A.f.),
относящийся к подразделению Ascomycota,
класс Endomycetes, класс Euascomycetes .
Другие виды аспергилл часто
ассоциированы с A.f.
Грибы практически вездесущи, в
большинстве своем являются
сапрофитами; их основная среда
обитания - сгнившие органические
массы, влажные помещения,
болотистые местности, самая
верхняя часть перегноя, где
происходит развитие грибов. Этот
факт необходимо учитывать для
профилактики рецидивов
заболеваний, вызываемых грибами .
В цикле развития грибов есть
стадия спорообразования, и именно в
этой стадии грибы проникают в
респираторный тракт при ингаляции
спор из окружающей среды. Наиболее
активно грибы размножаются зимой и
осенью .
Споры A.f. (2 - 3,5 мкм), попадая в
дыхательные пути, колонизируются в
бронхиальном секрете. Прорастают
они при температуре 35 °С.
Гифы грибов (7 - 10 мкм) могут быть
обнаружены при бронхоскопии даже у
выздоравливающих пациентов. Тело
гиф и спор (конидий) имеет рецепторы
для анти- A.f. IgE.
Малый размер спор A.f. позволяет им успешно
достигать респираторных бронхиол
после ингаляции (I. Grant и соавт., 1994).
Диагностика
Обычно
клиницисты начинают подозревать
АБЛА при наличии у пациентов с
астматической реакцией
персистирующих легочных
инфильтратов, наблюдаемых при
рентгенографии грудной клетки,
значительной эозинофилии
периферической крови и уровня
общего IgE более 1000 мг/мл. Порой
наличие инфильтративных теней,
фебрильной температуры тела,
признаков дыхательной
недостаточности заставляет вести
диагностический поиск в сторону
пневмонии, в связи с чем начинается
активная антибиотикотерапия, не
приводящая к улучшению состояния.
Вот почему так важны ранняя
диагностика АБЛА и своевременное
начало специфического лечения.
Диагностические критерии
АБЛА:
- бронхиальная астма;
- высокая эозинофилия периферической крови (1000/мм3);
- высокий уровень общего IgE - более1000 нг/мл (ИФА-метод);
- персистирующие инфильтраты в легких, наличие проксимальных или центральных бронхоэктазов, определяемых посредством бронхографии или компьютерной томографии;
- значительный уровень специфических анти-А.f. IgG и IgE (ИФА-метод);
- положительные PRIC- тесты с грибковым аллергеном A.f. ;
- наличие роста грибов A.f на питательных средах .
На сегодняшний день целесообразно разделение больных на группы по наличию или отсутствию бронхоэктазов. Пациенты с проксимальными бронхоэктазами, у которых отсутствует муковисцидоз, вероятнее всего, могут быть отнесены к группе больных АБЛА с центральными бронхоэктазами - АБЛА-Ц. Больные, у которых нет бронхоэктазов, но имеются другие вышеперечисленные диагностические критерии, относятся к группе с серопозитивным АБЛА (АБЛА-С) .
Иммунные и клеточные реакции при АБЛА
Первая линия
защиты против микроорганизмов,
включая грибы, состоит в
опсонизации спор грибов с
последующим фагоцитозом и
уничтожением системой
альвеолярных макрофагов и
мукоэпителиальными клетками.
Респираторный тракт здоровых людей
имеет достаточно значительную
способность к элиминации спор
грибов, и они редко проявляют
патогенные свойства в этих
условиях .
Рис.1. Колонии Aspergillus fumigаtus в виде "шара" в просвете бронха.
Рис.2. Препарат мокроты. Конидии гриба
Aspergillus fumigаtus.
Рис.3.
Обзорная рентгенограмма больного
Ш. Левосторонний
"вуалевидный"
инфильтрат.
Рис.4.
Обзорная рентгенограмма больного
Ш.
Правосторонний
прикорневой
инфильтрат.
Эффективность
процесса элиминации спор
определяется степенью контакта
грибковых антигенов с клетками
лимфоидной ткани бронхов. При
первичном контакте с грибковым
антигеном иммунный ответ будет
незначительным с относительно
малым количеством IgG к A.f. в
циркуляции и низким уровнем
секреторного IgA (sIgA) в
бронхоальвеолярном секрете (J. Chern и
соавт., 1994).
Все споры, которые ингалированы
в достаточном количестве, являются
аллергенами, но при ограниченном
контакте с грибковыми аллергенами
титры IgG к A.f. в основном будут
негативные .
Повторные контакты с грибковыми
аллергенами могут вызывать
дегрануляцию тучных клеток и
эозинофильную инфильтрацию во
время аллергической реакции
немедленного типа или
астматический ответ по 3-му типу
аллергической реакции. Иммунный и
воспалительный ответы при
грибковой астме, ответственные за
астматическую реакцию, похожи на
аналогичные реакции при ингаляции
домашней пыли или других
ингалируемых аллергенов (C. Walker и
соавт., 1994).
Выход аллергенных компонентов
спор и фрагментов мицелия будет
индуцировать дегрануляцию тучных
клеток во время астматической
реакции по 1-му типу.
Хемотаксические факторы и
цитокины, высвободившиеся во время
быстрой фазы, тучные клетки,
эпителиальные клетки и лимфоциты
будут индуцировать воспалительную
реакцию с инфильтрацией
эозинофилами легочной ткани во
время поздней астматической
реакции .
Вдобавок высвобождение
цитотоксического протеина из
эозинофилов, повреждающего
эпителиальные клетки и базальную
мембрану может играть роль в
индукции бронхиальной
гиперреактивности.
Во время обострений АБЛА
уровень общего IgE и специфических IgG
к A.f. может достигать чрезвычайно
высоких значений, отражая
продолженную аллергеном
стимуляцию гуморального и
клеточного типов иммунного ответа
(C. Walker и соавт., 1994).
Также у пациентов увеличен
общий уровень IgE, направленных
против других ингалированных
аллергенов, что еще раз
подтверждает атопический статус
пациента.
При обострении АБЛА высокая
антигенная нагрузка является
следствием роста грибов.
Результатом быстрого
поликлонального ответа является
гиперпродукция IgG, IgA и IgM против
антигенных компонентов, выделяемых
микроорганизмами .
Стадии АБЛА
| Стадия | Признаки |
| I. Острая | Уровень IgE >1500 нг/мл |
| Эозинофилия крови 1000/мм 3 | |
| "Летучие" инфильтраты | |
| на рентгенограммах легких | |
| II. Ремиссия | Уровень IgE 160-300 нг/мл (незначительно выше нормы) |
| Количество эозинофилов в крови в норме, | |
| "Летучие" инфильтраты не определяются | |
| III. Обострение | Показатели соответствуют I стадии |
| IV. Кортикостероидзависимая бронхиальная астма | Уровень IgE до 1000 нг/мл и выше |
| Умеренное увеличение | |
| эозинофилии крови (редко) | |
| Встречаются "летучие" инфильтраты в легких | |
| V. Фиброз легочной ткани | Картина прогрессирующей |
| дыхательной недостаточности |
Сочетание
серологических показателей может
быть использовано для
мониторирования активности
течения заболевания и различения
острого, подострого периодов и
периода ремиссии .
В бронхолегочном лаваже также
отмечается увеличение титров
специфических IgG, sIgA, IgM, IgE против A.f.
Поврежденные эпителиальные
клетки, эозинофильные и
мононуклеарные инфильтраты
наблюдаются в подслизистом слое
вместе с утолщенными коллагеновыми
волокнами ниже базальной мембраны
эпителия. Воспалительный ответ
главным образом бронхоцентричен и
представлен также на уровне
альвеол, тогда как эластиновые
волокна отмечаются разорванными в
бронхиолах (H. Kauffman и соавт., 1988).
В настоящее время
еще нет достаточно полного
объяснения, почему у некоторых
больных астмой развивается АБЛА.
Сильный гуморальный и клеточный
ответ во время обострения АБЛА,
стимулируя иммунокомпетентные
клетки и активируя защитную
систему организма против грибов, не
объясняет повторных обострений,
которые обычно наблюдаются.
Была предложена генетически
детерминированная теория, согласно
которой Т-клеточный ответ, ведущий
к искажению действия интерлейкинов
4 и 5, может быть главным фактором
развития АБЛА .
Во многих
исследованиях обнаруживаются
дополнительные причины, которые
могут быть включены в перечень
факторов вирулентности грибов. К
ним относятся продукция различных
микотоксинов, которые могут
снижать эффективность развития
клеточной системы защиты больного,
а также продукция протеолитических
энзимов, приводящая к повреждению
компонентов матрикса клетки
эпителия. Все эти факторы могут
повреждать мукоэпителиальный
барьер (J.Pennigton и соавт., 1995)
Клинические признаки и течение
Клиническая
картина АБЛА достаточна пестра и
разнообразна, от эпизодов тяжелой
астмы с мигрирующими инфильтратами
до легких астматических периодов,
которые трудно отличить от обычной
грибковой астмы.
Однако важно помнить, что в
начале развития болезни АБЛА не
всегда представлен острой
астматической фазой: может иметь
место неастматический эпизод с
характерными симптомами, включая
радиальные инфильтраты,
периферическую и локальную
эозинофилию и усиленный иммунный
ответ. Вслед за неастматическим
эпизодом может последовать
астматический, возможно, после
развития увеличенной
неспецифической гиперреактивности
.
Пациенты, страдающие
муковисцидозом, часто подвержены
инфицированию A.f. АБЛА встречается
как осложнение муковисцидоза в 10%
случаев, сопровождаясь подъемом
уровня IgG и IgE ,
периферической эозинофилией крови
и формированием центральных
бронхоэктазов (S. Mroueh и соавт., 1994).
Осложнения муковисцидоза в виде
АБЛА ведут к деструкции легочной
ткани, в результате чего снижается
эффективность дыхательной функции
.
Все проявления заболеваний,
вызванных грибами, могут быть также
связаны с проникновением грибов из
верхних дыхательных путей,
например ростом грибов в
придаточных пазухах носа. В этих
случаях A.f. также может выступать в
качестве грибковой основы, причины
аллергического аспергиллезного
синусита, гистологически
идентичного АБЛА,
сопровождающегося появлением
эозинофильных инфильтратов .
Для АБЛА характерны 5 стадий (см.
таблицу ). Эти стадии не
соответствуют фазам развития
заболевания и выделены в целях облегчения
быстрой диагностики и определения
тактики терапии, что в свою очередь
позволяет в значительной степени
предотвратить деструктивные
процессы в легких.
Для пациентов с АБЛА-С
характерны I-IV стадии, не исключено
и появление V стадии. Такая градация
процесса применима также у больных
муковисцидозом.
I стадия (острая)
характеризуется малопродуктивным
кашлем, одышка может наблюдаться,
но может и отсутствовать. Иногда
может проявляться status astmaticus. В этой
стадии наиболее значительны подъем
уровня IgE и эозинофилия крови .
Применение преднизолона в этой
стадии позволяет успешно
контролировать течение астмы,
эозинофилия крови снижается к
концу 6-й недели в 35% случаев.
Ингаляция глюкокортикостероидов
может быть рекомендована для
контроля астмы, доза ингаляционных
препаратов назначается с учетом
тяжести течения астмы (R. Patterson и
соавт., 1987).
Пациентов, получающих сниженные
дозы преднизолона, у которых
отсутствуют регионарные
инфильтраты в легких в течение 6
мес, можно считать находящимися в
ремиссии (II стадия). У таких
пациентов астма поддается хорошему
контролю, но у больных этой группы
могут развиться "летучие"
эозинофильные инфильтраты в
легких, которые в 100% случаев
сопровождаются подъемом уровня
общего IgE. В этих случаях
целесообразно составить график
колебаний уровня IgE, полученного в
ходе серологического обследования,
особенно во II стадии .
В III стадии (обострение) у
пациентов изменения на
рентгенограмме легких в 100% случаев
сочетаются с повышением уровня
общего IgE в отсутствие других
причин. В таких случаях инфильтраты
также хорошо реагируют на
применение преднизолона, как и в I
стадии. Некоторым пациентам доза
преднизолона не может быть
уменьшена, так как это приведет к
обострению бронхиальной астмы (J.Pennigton и соавт., 1995).
О IV стадии (АБЛА при
стероидзависимой астме) можно
говорить в том случае, когда
пациент не может отказаться от
приема стероидных препаратов в
любом виде из-за обострения течения
бронхиальной астмы. При этом
варианте снижения уровня IgE до
нормальных значений не отмечается
(J.Pennigton и соавт., 1995).
При правильно подобранной
терапии V стадия (фиброз) наступает
очень редко. В этом случае
появление новых инфильтратов на
фоне приема преднизолона в дозе 50-60
мг/сут в течение 2 нед при ОФВ1,
равном 0,8 л, может расцениваться как
не связанное с A.f. . В этом случае
прогноз заболевания
неблагоприятный и терапия будет
направлена на коррекцию
дыхательной недостаточности.
Лечение
Основным
препаратом для лечения АБЛА
является таблетированная форма
преднизолона .
Для I, III и IV стадий доза
составляет 0,5 мг/кг в день, как
правило, этого достаточно для того,
чтобы инфильтраты в легких исчезли
в течение 1-4 нед. При наличии
клинического улучшения в сочетании
с положительной динамикой на
рентгенограммах грудной клетки
дозировка преднизолона может быть
изменена на интермиттирующую схему
приема. Такая терапия позволяет,
постепенно снижая дозу
преднизолона, эффективно
контролировать течение астмы.
Обычно это соответствует 2-3-му
месяцу лечения.
Интермиттирующая схема приема
преднизолона применима у
пациентов, имевших инфильтраты в
легких ранее или находящихся в III
стадии (обострение), в этом случае
за двумя неделями приема
преднизолона могут следовать две
недели интермиттирующей схемы до
момента проведения контрольной
рентгенографии легких (P. Greenberger et
al., 1993).
В 35% случаев в первые 6 нед
терапии уровень общего IgE
снижается. Преднизолон не может
быть отменен у пациентов в IV стадии,
так как это приведет к обострению
астмы. Пациенты в IV стадии
принимают преднизолон годами при
отсутствии рецидивов инфильтратов.
Конечной целью терапии АБЛА
являются стабильное течение
бронхиаьной астмы и предотвращение
рецидивов эозинофильных
инфильтратов, контроль уровня IgE . Следует избегать
высоких доз преднизолона в тех
случаях, когда у больных
отсутствуют респираторные
расстройства и на рентгенограммах
не обнаруживаются новые
инфильтраты.
Для успешного лечения АБЛА
может быть рекомендован прием
антифунгальных препаратов -
итраконазола и амфотерицина Б,
активных против А.f.
Итраконазол, относящийся к
классу триазолов, является
современным антифунгальным
средством широкого спектра
действия. Доза препарата обычно
составляет 200 мг/сут, препарат
принимают в течение 1-1,5 мес (L. Christine
и соавт., 1994).
Амфотерицин Б широко
применяется и в настоящее время.
Помимо парентерального введения из
расчета 0,25-1,0 мг/кг препарата на 400
мл 5% раствора глюкозы (10-20 введений),
активно применяется
таблетированная форма препарата -
амфоглюкамин в дозе 400 мг/сут .
Весьма перспективным можно
считать применение липосомальной
формы амфотерицина. Эта
лекарственная форма менее токсична
и более эффективна, чем амфотерицин
(L. Christine и соавт., 1994).
Необходимо помнить, что
применение антифунгальных
препаратов в I или III стадии АБЛА
является серьезной ошибкой с точки
зрения тактики ведения этих
больных. В этом случае гибель гриба
способствует выбросу антигенов и
активации процесса. Поэтому
рекомендуется проводить лечение
антифунгальными препаратами
только в стадии ремиссии.
Оправданным и эффективным
методом лечения АБЛА можно считать
плазмаферез, особенно в тяжелых
случаях (В.С. Митрофанов, 1995).
Гипосенсибилизация с
использованием грибковых
аллергенов не применяется, так как
это может привести к нежелательным
явлениям из-за высокой степени
реактивности организма к грибковым
антигенам. Хотя в литературе нет
фактов, это подтверждающих (P.
Greenberger и соавт., 1995).
Литература:
1. Sarosi GA, Davies SF. Fungal
diseases of the lung . New York 1995.
2. С.А. Бурова Противогрибковые
препараты в комплексном лечении
глубоких микозов. Клин.
фармакология и терапия 1994;(3):82-3.
3. В.Б. Антонов., Н.Д. Яробкова
Пневмомикозы. С. -Петербург, 1996.
4. Kauffman HF, Tomee JF, T.S. van Werf, et al.
Review of fungus-induced asthmatic reactions. Am J Respir Crit
Care Med 1995; Jun:
2109-15.
5. E.D. Bateman, et al. A new look at the natural history
of aspergillus hypersensitivity in asthmatics. Respir Med
1994;88: 325-7.
6. Hoog de GS, Cuarro J. Atlas of clinical fungi. 1995.
7. P.A. Greenberger. Diagnosis and management of allergic
bronchopulmonary aspergillosis. Allergy Proc. Nov- Dec 1994.
8. Kibbler CC, Mackenzie DW, Odds SC. Principles and
practice of clinical mycology. 1995: 258-260.
Заболеваемость бронхолегочным аллергическим аспергиллезом имеет широкое распространение по всему миру. Подавляющая часть заболевших людей – пациенты с вторичными аспергиллезами, возникшими на фоне уже имеющейся пульмонологической патологии. Чаще всего они наслаиваются на течение бронхиальной астмы. Доля первичного аспергиллеза, развившегося у людей с неповрежденными бронхолегочными тканями, незначительна.
Механизм возникновения
В основе развития аллергических бронхопульмональных аспергиллезов лежат реакции сенсибилизации III и I типа . Они представляют собой ответ иммунной системы организма на разрастающиеся в стенках бронхов поселения грибков рода Aspergillus , чаще всего, вида fumigatus — наиболее распространенного в среде обитания человека. Источниками спор грибов являются, например:
- В природе – верхний слой остатков сгнивших растений.
- В жилищах – пораженные грибком стены и потолок в сырых ванных, бельевые корзины, длительное время в которых хранились влажные вещи.
Заражение аспергиллезом происходит ингаляционным путем . Проникая в бронхи при вдыхании воздуха, споры оседают на их слизистой оболочке. Разрастаясь в колонии, они проникают вглубь бронхиальной стенки и, далее, в ткань легкого.
Факторами, способствующими заражению и развитию аспергиллезов, служат:
- Высокое содержание спор в воздухе, обусловленное спецификой труда и неустроенностью быта.
- Сезонное повышение вирулентной активности грибов.
- Снижение локального иммунитета слизистых верхних дыхательных путей.
- Падение уровня реактивности всего организма пациента.
Аллергическим бронхопульмональным аспергиллезом чаще заболевают жители сельскохозяйственных районов, в основном, в дождливое время года, когда количество спор в воздухе максимально.
Клиническая картина и симптомы
В течении аллергических бронхопульмональных аспергиллезов выделяют 5 степеней активности:
- I стадия – период острых проявлений.
- II стадия – фаза ремиссии.
- III стадия – период обострения.
- IV стадия – формирование гормонозависимой БА.
- V стадия – развитие фиброза.
Стадии с высокой степенью активности патологических процессов, I и III, проявляются усилением кашля, нарастанием одышки, прогрессированием астматического синдрома. У больного появляются слабость, недомогание, температура тела повышается, в мокроте появляются коричневатые прожилки или сгустки. Изменяется аускультативная картина – выслушиваются хрипы над легкими. В неактивных стадиях, II, IV и V, клинические знаки стертые.
У детей аллергический бронхопульмональный аспергиллез характеризуется тяжелым, склонным к непрерывному рецидивированию, течением. Зачастую заболевание резистентно к проводимой терапии, что определяет крайне неблагоприятный прогноз с значимой долей летальных исходов.
Диагностика
Целенаправленное выявление аллергических бронхопульмональных аспергиллезов должно проводиться у всех пациентов с гормонозависимыми формами БА и муковисцидозами. Диагностический процесс, наряду с результатами объективного обследования, использует классический набор критериев, а именно, определение:
- Rg-логических знаков – центральной локализации бронхоэктазов и преходящих или устойчивых инфильтративных затемнений на легких.
- Положительных результатов кожных тестов с антигенами A. fumigatus;
- Эозинофилии выше 500 в мм 3 .
- Преципитирующих антител и специфических IgG и IgE к A. Fumigatus.
- Повышения уровня общего иммуноглобулина Е свыше 1000 нг/мл.
- Роста культуры A. fumigatus при посеве мокроты или промывных вод бронхов.
Поскольку определение центральных и отсутствие периферических бронхоэктазов является специфическим, присущим только аллергическим бронхопульмональным аспергиллезам, признаком, в диагностически неясных случаях дополнительно проводится компьютерная томография.
Лечение
Основной задачей терапии аллергических форм бронхолегочных аспергиллезов является разрушение сформировавшегося порочного круга. Для этого своевременно и энергично препятствуют нарастанию в организме массы антигенного материала, то есть ограничивают разрастание колоний грибов в бронхиальных стенках.
Конкретной целью терапевтических усилий являются:
- Стабилизация астматического синдрома.
- Предотвращение рецидивирования эозинофильных инфильтратов.
- Контролируемый уровень IgE.
Своевременное выявление и адекватная терапия заболевания позволяют предупредить развитие необратимых изменений в легочной ткани.
Выбор и назначение лекарственных средств больному с астматическим бронхопульмональным аспергиллезом является абсолютной прерогативой врача. Самолечение недопустимо , поскольку чревато непредсказуемыми последствиями.
Глюкокортикостероидные средства
Ведущую роль в терапии бронхопульмональных аллергических аспергиллезов играют высокие дозировки глюкокортикостероидных средств. Ограничивая зону аллергии и воспаления, подавляя выделение бронхиальной слизи, они обеспечивают:
- Ликвидацию обструкции бронхов.
- Энергичную эвакуацию грибов из них.
Назначение кортикостероидных препаратов значительно снижает риск развития:
- Обострений.
- Деструкции бронхов.
- Фиброза легких.
Активные стадии болезни требуют назначения преднизолона дозой 0,5 мг/кг в день, этим добиваются рассасывания легочных инфильтратов в течение месяца. Во время ремиссий, при отсутствии астматических приступов и свежих инфильтратов на Rg-снимках, переходят от постоянного приема высоких доз преднизолона к щадящим интермиттирующим схемам.
Антимикотические средства
Закрепляя успешность терапевтических усилий, достигнутых при лечении острой стадии бронхопульмонального аллергического аспергиллеза, во время ремиссии назначают курсы антифунгальных, то есть противогрибковых, препаратов:
- Амфотерицина Б.
- Итраконазола.
- Липосомальной, менее токсичной, формы амфотерицина.
В случаях осложнения течения заболевания бактериальной инфекцией проводится курс АБТ комплексно с противоаллергическим лечением. В тяжелых случаях оправдано назначение плазмафереза.
Профилактика
Предупредить возникновение заболевания можно, контролируя ситуации, при которых воздух, содержащий значительную концентрацию спор A. Fumigatus, вдыхается людьми.
Следует использовать индивидуальные меры защиты верхних дыхательных путей в местах хранения компоста, гниющих органических веществ, зерна. Предельно внимательно следует контролировать санитарно-гигиеническое состояние жилищ.
Одна из патологий бронхолегочной системы, имеющая хроническую форму, называется аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА). Заболевание развивается в результате воздействия на дыхательные пути грибков аспергилл. Они вызывают в организме аллергические реакции, в результате чего в бронхах начинается воспаление.
На сегодняшний день болезни, возникающие вследствие воздействия данного рода грибов,
Разделяют на 3 большие группы:
- Болезни, напрямую зависящие от излишней чувствительности пациента. Сюда же относится АБЛА.
- Неинвазивный аспергиллез.
- Инвазивный легочный аспергиллез.
- Страдающие атопической бронхиальной астмой (примерно 90% всех проявлений).
- Лица, имеющие ослабленную иммунную систему.
- Пациенты с муковисцидозом.
Первый случай данной болезни был диагностирован в 50-х годах прошлого века в Великобритании (отсюда одно из названий – британская болезнь). Она проявилась довольно затяжным повышением температуры тела у больных, страдающих бронхиальной астмой.
На сегодняшний день примерно 2 % больных этим недугом подвержены бронхолегочному аспергиллезу. От заболевания страдают больные различных возрастов от 20 до 40 лет .
Обратите внимание: для людей, имеющих врожденные или приобретенные проблемы с иммунитетом, заболевание несет повышенную опасность.
Причины развития патологии
Возникновение недуга провоцируют представители рода аспергилл. Это дрожжеподобные грибы, коих на сегодняшний день насчитывается около 300
. Из общей массы примерно 15 представителей данных микроорганизмов, попадая в дыхательные пути, вызывают развитие воспалительных и аллергических процессов. Зачастую катализатором для проявления в бронхах болезни является Aspergillus fumigatus.
Зачастую являясь сапрофитами, аспергиллы получили широкое распространение. Обнаружить в воздухе их споры можно практически в любое время года. Имеется ряд мест, где концентрация данных микроорганизмов максимальна.
К таковым относятся:
- Болотистая местность с повышенной влажностью.
- Богатая органическими удобрениями почва.
- Парковая зона в сезон большого количества опавших листьев.
- Помещения с довольно влажным воздухом (цоколь старых домов, уборная, ванная комната). При этом не имеет значения, жилые они или нет.
- Земля домашних растений в горшках.
- Клетки пернатых.
- Системы кондиционирования воздуха.
После проникания в человеческий респираторный тракт, споры аспергилл фиксируются в бронхах. Они прорастают в слизистую органа и начинают активно функционировать, травмируя эпителиальные клетки.
Согласно статистике, можно выделить следующие факторы риска:Иммунная система на данные процессы отвечает проявлением аллергических реакций.
- Генетическая предрасположенность.
- Ослабление иммунитета.
- Наличие хронических патологий бронхов и легких.
- Продолжительная деятельность на ферме, мукомольном предприятии, земельном участке.
Перечисленные факторы значительно упрощают и ускоряют развитие бронхолегочного аспергиллеза.
Стадии недуга
Известно 5 стадий заболевания:- Острая. Характеризуется всеми известными симптомами.
- Ремиссия. Признаки недуга не наблюдаются более полугода.
- Рецидив. Проявляются один или несколько основных симптомов.
- Невосприимчивость. Пациент становится зависим от глюкокортикостероидных препаратов.
- Фиброз или рассеянный бронхоэктаз .
Указанные стадии не прогрессируют последовательно.
Симптоматика недуга
Чаще всего заболевание развивается у пациентов, страдающих атопической астмой. Наиболее опасна для них промозглая погода (осень и весна). Симптомы болезни проявляются достаточно быстро.
Таковыми являются:
- Сильная лихорадка, озноб.
- Увеличение температуры тела до 39 0С.
- Болезненность в области груди.
- Сильный кашель с отхождением гнойной и слизистой мокроты.
- Отхаркивание кровью.
- Слабость, быстрая утомляемость.
- Постоянное желание спать.
- Ухудшение аппетита, как следствие, резкое похудание.
- Бледность кожи.
Признаки бронхиальной атопической астмы так же обостряются. Больные страдают от частых приступов удушья и нехватки воздуха.
Когда бронхолегочный аспергиллез приобретает хроническую форму, его симптоматика становится несколько смазанной. Признаков отравления организма не наблюдается, но есть некоторая одышка при длительных нагрузках. Болеющего иногда беспокоит нерегулярный кашель с отхождением мокроты коричневого оттенка.
Нередко аллергический бронхопульмональный аспергиллез развивается на фоне сниженного иммунитета. Тогда признаки основного заболевания (лейкоз в острой форме, злокачественные опухоли на определенных участках, туберкулез и пр.) дополняют общую клиническую картину патологии.
Как диагностируют аспергиллез
При наличии вышеуказанных симптомов следует незамедлительно обратиться к специалисту.
Чтобы подтвердить или опровергнуть диагноз, врачу потребуется:
- Собрать анамнез.
- Изучить симптоматику.
- Провести ряд лабораторных исследований, определить уровень специфических IgE в сыворотке крови.
- Осуществить рентгенографическое обследование.
- Выполнить аллергологические пробы.
Грамотно диагностировать аллергический аспергиллез под силу таким специалистам, как пульмонолог и аллерголог-иммунолог .
Сбор анамнеза
Опрос болеющего играет одну из ключевых ролей в постановке диагноза. Четкие ответы помогут специалисту выяснить, имеется ли у пациента наследственная предрасположенность к данному заболеванию. Возможно, профессиональная деятельность заболевшего предусматривает регулярные контакты с аспергиллами.
Помимо осмотра, врач обязательно послушает работу легких болеющего посредством фонендоскопа. Зачастую у больных аспергиллезом наблюдается бронхиальная астма и прослушиваются влажные хрипы.
Изучение клинической картины
Особое внимание уделяется проявившейся симптоматике. Такие признаки, как:- одышка;
- чрезмерная потливость;
- постоянно повышенная (до 37,50 С) температура;
- гипертермия;
- неестественная бледность кожи
сигнализируют о нарушении работы организма и общем ухудшении состояния человека.
Лабораторные исследования
При подозрении на аспергиллез бронхолегочный обязательным является забор мокроты для проведения дополнительных анализов:- Цитологическое исследование, в ходе которого обнаруживается большое количество эозинофилов.
- Анализ мокроты под микроскопом. Помогает выявить элементы нежелательных микроорганизмов.
- Бактериологическое исследование. С его помощью удается выделить Aspergillus fumigatus, выращивая грибы в питательных условиях и подходящей среде.
В ходе лабораторного исследования крови сосудистого русла врачами часто выявляется повышение уровня эозинофилов (более 20%). Периодически встречается увеличение количества лейкоцитов, а также повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ).
Рентгенография
Данное исследование позволяет осмотреть поврежденные участки. Грамотному специалисту вполне под силу хотя бы примерно оценить масштабы поражения, используя рентгенографический снимок.
Проведение кожных тестов
Для выполнения соответствующих тестов используется вытяжка из дрожжеподобного гриба аспергилла. Таким образом удается выявить типичную незамедлительную реакцию организма.
Специалист может на основании результатов исследования крови подтвердить аллергический бронхопульмональный аспергиллез. Для этого уровень общего иммуноглобулина Е к Aspergillus fumigatus должен быть повышен (более 1000 нг/мл) . То же самое касается и специфических IgG и IgE в сыворотке крови. Диагностируются данные показатели ИФА-методом.
При наличии у пациента симптомов туберкулеза легких или иных патологий бронхолегочной системы выполняется дифференциальная диагностика аспергиллеза.
Видео
Видео — как выглядят грибки аспергиллеза?
Устранение недуга и профилактика
Грамотно подобранная терапия при указанной патологии нацелена на:- Устранение воспалительных процессов.
- Уменьшение общей чувствительности организма пациента.
- Минимизацию активности дрожжеподобных грибов.
При обострении аспергиллеза специалист назначает прием системных глюкокортикостероидных гормонов. Подобная терапия должна длиться, как минимум, 6 месяцев. Поначалу препараты направлены на максимальное рассасывание инфильтратов и купирование недуга. В дальнейшем необходима поддерживающая терапия длительностью от 4 до 6 месяцев.
Как только воспаление будет полностью устранено, (в стадии ремиссии) следует начать противогрибковое лечение. Данная терапия занимает до 8 недель.
В качестве профилактической меры необходимо полностью исключить (в крайнем случае – свести к минимуму) контакт с грибами аспергиллами. Если позволяют обстоятельства, лучше всего переехать на ПМЖ в местность с горами и сухим климатом.
1281 0
Все больший интерес клиницистов привлекают аллергические поражения легких. К этой группе заболеваний наряду с бронхиальной астмой относят экзогенные аллергические альвеолиты ("легкое фермера", "болезнь птичников" и т.д.), аллергические медикаментозно зависимые поражения легких и иные аллергические процессы с выясненным (тропические аллергические пневмонии, синдром Леффлера при глистных инвазиях) и с неустановленным (криптогенные легочные эозинофильные синдромы) источником сенсибилизации.
К числу отдельных нозологически относительно самостоятельных форм аллергических заболеваний легких относят и патологические процессы, связанные с развитием аллергической реакции к грибам рода Aspergillus (А) - так называемый аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА) , заболевание часто менифистирующееся клиникой бронхиальной астмы. В основе этого заболевания лежит сенсибилизация организма к антигенам А (или продуктам их жизнедеятельности) с развитием патоиммунной альтерации различных структур бронхолегочной системы, что обусловливает своеобразие и полиморфизм клинического течения АБЛА.
История
АБЛА был впервые описан в 1952 г. K.F.W. Hinson и соавт., наблюдавших 3 пациентов с транзигорными легочными инфильтратами, лихорадочным синдромом и отхождением своеобразной коричневой мокроты , при посеве которой удалось обнаружить A. fumigatus. Наличие у этих больных стойкой эозинофилии крови и мокроты позволило предположить аллергическую природу заболевания, которое было классифицировано как АБЛА. Однако до сегодняшнего дня остается не вполне ясным, является ли аллергический бронхолегочный аспергиллез относительно недавно появившейся болезнью?Так, при астматической легочной эозинофилии, характеризующейся синдромом обратимой бронхиальной обструкции, рецидивирующими инфильтратами в легких и эозинофилей периферической крови в 1/2 случаев удавалось с помощью кожных проб продемонстрировать гиперчувствительность к A. fumigatus; нередко высевались грибы из мокроты, а обрывки мицелия обнаруживались в слепках бронхов и бронхиальных пробках.
Актуальность рассматриваемой проблемы подтверждается прежде всего распространенностью АБЛА: только в Великобритании при целенаправленном обследовании он диагностируется у 10-20 % больных с синдромом бронхиальной астмы. Данные других авторов при всей их неоднородности также убедительно свидетельствуют о значительной частоте этого заболевания. Следует признать, что до настоящего времени не существует однозначных данных о распространенности этого заболевания, что обусловлено прежде всего трудностями его диагностики, а также недостаточной осведомленностью врачей об этом страдании.
В основе АБЛА лежит инфицирование макроорганизма грибами рода А. К настоящему времени выделяется несколько видов гриба, которые потенциально могут привести к развитию симптомокомплекса, описываемого как АБЛА: A. fumigatus, A. nidulans, A. terreus, A. glaucus, A. niger, A. flavus. Чаще других обнаруживаются A. fumigatus. Грибы рода А - долговечные сапрофиты в природе и выделяют в воздух споры круглогодично. Среди источников спор А наиболее важными считаются заплесневелое сено и солома, компост; источниками инфицирования в закрытых помещениях являются кондиционеры, испарители, плетеные корзины для белья, птичьи клетки и т. д.
Несмотря на то, что патогенез аллергического бронхолегочного аспергиллеза еще до конца не уточнен, основные его стороны находят вполне удовлетворительное патофизиологическое объяснение. Споры гриба после попадания в воздухоносные пути начинают спорулировать и расти преимущественно в бронхах крупного калибра по причинам, до конца еще не выясненным.
Примечательной особенностью АБЛА является его развитие у здоровых лиц с исходно неизмененным иммунным статусом, в то время как при других формах легочного аспергиллеза (аспергилломе, септическом аспергиллезе с поражением легких) колонии А вегетируют либо на исходно измененной легочной ткани (бронхоэктазия, туберкулезная каверна, хронический абсцесс), либо у ослабленных больных (страдающих гемобластозами, подвергающихся продолжительной цитостатической и стероидной терапии).
Существенным следует считать и тот факт, что при АБЛА отсутствует инвазивный рост А, то есть гриб не проникает через слизистую бронха в перибронхиальную ткань; в то же время у части больных с аспергилломой и с постоянством при септическом аспергиллезе отмечается инвазивный рост гриба с развитием аспергиллезной пневмонии, трахеобронхита.
После контакта антигенов А с лимфоидной тканью, ассоциированной с бронхами, развивается иммунный ответ, проявляющийся комбинацией аллергических реакций I и III типов. Это подтверждается нахождением специфических lgE- и lgG-антител, наличием откладывающихся в стенках бронхов иммунных комплексов, содержащих антигены гриба, возможностью пассивного переноса заболевания приматам с сывороткой, содержащей антитела I и III типов, результатами кожных проб с экстрактом А, проявляющихся реакцией немедленной гиперчувствительности и феноменом Артюса.
Возникающая гиперчувствительность к А проявляется, по существу, следующей триадой патоморфологических признаков:
1) эозинофильные легочные инфильтраты, представляющие при микроскопическом исследовании альвеолярный экссудат с большим количеством эозинофилов и аналогичные таковым при других "легочных эозинофилиях" (простая легочная эозинофилия, хроническая легочная эозинофилия, тропическая легочная эозинофилия);
2) "мукоидная закупорка бронхов", в основе которой лежит обтурация сегментарных и субсегментарных бронхов густым слизистым секретом, приводящая при неадекватном коллатеральном вентилировании к ателектазу сегмента, нескольких сегментов или даже всей доли. "Мукоидная закупорка бронхов" помимо АБЛА морфологически определяется при бронхиальной астме, хроническом бронхите, кистозном фиброзе легких;
3) неказеозный гранулематоз стенки бронхов и перибронхиальной ткани (клеточный состав представлен преимущественно мононуклеарами, эозинофилами), являющийся универсальной реакцией бронхолегочной системы на какую-либо антигенную сенсибилизацию и с постоянством обнаруживающийся кроме аллергического бронхолегочного аспергиллеза при экзогенных аллергических альвеолитах. Сюда следует отнести и так называемый бронхоцентрический гранулематоз - особую форму некротизирующего гранулематозного воспаления, связанный поначалу с АБЛА.
В отличие от так называемых ангиоцентрических гранулематозов (в частности, при гранулематозе Вегенера) при данной патологии изменения локализуются перибронхиально. В последующем была показана полиэтиологичность бронхоцентрического гранулематоза.
Помимо этого, у больных с длительным анамнезом заболевания выявляется эктазия бронхов, наполненных слизью, фибрином, гифами А. Следует подчеркнуть, что бронхоэктазия при АБЛА носит центральный (проксимальный) характер, являясь уникальным признаком заболевания (исключение составляют редкие случаи туберкулеза легких).
Диагностика АБЛА в большинстве случаев - непростая задача, что объясняется отсутствием строго специфичных лабораторных, рентгенологических и морфологических признаков, а также клинической вариабельностью этого заболевания. При этом диагностику аллергического бронхолегочного аспергиллеза в стадии развернутой клинико-рентгенологической картины нельзя считать ранней, поскольку заболевание может начаться в детском возрасте, длительное время протекать субклинически, а затем стремительно "финишировать" с исходом в выраженные фибротические изменения бронхолегочной системы. Заболевание диагностируется в широком возрастном диапазоне, но чаще у лиц 15-35 лет.
Признаки
Среди наиболее информативных диагностических критериев АБЛА выделяются "большие" и "малые" признаки. К "большим" признакам относятся бронхоспастический синдром, транзиторные легочные инфильтраты, центральные (проксимальные) бронхоэктазы, эозинофилия периферической крови, значительное повышение уровня общего сывороточного lgE, обнаружение преципитирующих антител к антигену A. fumigatus в сыворотке крови (lgG-Af), кожная гиперчувствительность немедленного типа к антигену А; к "малым" признакам - обнаружение мицелия А в мокроте, отхождение с мокротой пробок и слепков бронхов коричневого цвета, поздняя кожная реакция с антигеном А (феномен Артюса).Диагностическая ценность перечисленных признаков неодинакова. Так, проксимальные бронхоэктазы патогномоничны для АБЛА, в отличие от «банальных» постинфекционных бронхоэктазов, для которых характерно периферическое расположение при относительно неизменных проксимальных отделах бронхиального дерева. Однако проксимальные бронхоэктазы известного числа пациентов могут не обнаруживаться, особенно на ранней стадии заболевая когда бронхи остаются интактными или малоизмененными.
Повышение уровня общего lgE наблюдается при целом ряде заболеваний и потому не может рассматриваться как специфичный признак АБЛА. Вместе с тем при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе уровень lgE нередко достигает гигантских цифр - 50000-60000 нг/мл и более, что не бывает ни при одном другом заболевании. Резкое и стойкое повышение содержания lgE, его корреляция со степенью активности патологического процесса делает этот критерий весьма информативным.
Симптоматика
Очень важно, что повышение уровня lgE опережает клиническую симптоматику, так как даже при транзиторных легочных инфильтратах заболевание нередко протекает клинически бессимптомно. Вместе с тем проводимая стероидная терапия приводит к снижению уровня lgE, что до некоторой степени нивелирует диагностическую ценность этого показателя.В настоящее время не существует строго специфичных для АБЛА иммунологических тестов, но некоторые из них дают ключ к установлению этиологии заболевания. Так, практически у всех больных констатируется кожная гиперчувствительность немедленного типа при интрадермальном введении экстракта из A. fumigatus и смеси различных видов А. В дополнение к кожной гиперчувствительности немедленного типа у 1/4 пациентов с АБЛА обнаруживаются поздние кожные реакции (феномен Артюса) Однако относительно небольшой удельный вес больных с поздней кожной реакцией с антигеном А лишает этот критерий самостоятельного диагностического значения.
Обнаружение преципитирующих антител к А также нельзя считать исключительной особенностью АБЛА. Так, lgG-Af обнаруживаются у 1% здоровых лиц, 20-25% больных бронхиальной астмой и 63% больных с так называемыми легочными эозинофильными инфильтратами. Существенно в этом плане то обстоятельство, что частота обнаружения преципитирующих антител при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе различается в зависимости от вида гриба, оказываясь наибольшей при выделении A. fumigatus (96,3%) и наименьшей - при A. niger (25,9%).
Выявление А в мокроте относят к малочувствительным и недостаточно информативным признакам. Даже в доказанных случаях АБЛА частота обнаружения гриба при повторных посевах мокроты не превышает 50%. Это может объясняться тем, что А находится дистальнее места пробки, обтурирующей просвет бронха. С другой стороны, однократное обнаружение А в мокроте не является достаточно веским указанием на этиологию процесса, поскольку гриб относится к широко распространенным контаминантам. Вместе с тем повторное нахождение А делает предположение о микотическом инфицировании вполне оправданным, тем более, что назофарингенальные и лабораторные примеси А в мокроте крайне редки.
Рентгенография грудной клетки - метод, с которого в значительной части случаев начинается сложный путь диагностики АБЛА. Характер рентгенологических изменений при заболевании разнообразен и лишен какой-либо специфичности. Наиболее распространены гомогенные затемнения, занимающие часть или всю долю, округлые уплотнения, располагающиеся перибронхиально. Легочные тени нередко имеют вид параллельных линий типа "трамвайных путей", идущих от ворот легких, "содержимого, выдавливаемого из тюбика зубной пасты", "пальцев перчаток". Изредка отмечается парагиларная инфильтрация, симулирующая медиастинальную лимфаденопатию.
Характерен динамизм рентгеновской картины - инфильтративные изменения полностью разрешаются (либо спонтанно, либо на фоне стероидной терапии). Примечательно, что нередко рецидив легочной инфильтрации отмечается в одном и том же месте. У лиц с длительным анамнезом АБЛА, приводящего к выраженным рубцовофибротическим изменениям бронхолегочной системы, выявляется крупносетчатая деформация легочного рисунка, имеющая в части случаев своеобразную картину "сотового легкого".
Морфологическая верификация заболевания самостоятельного значения не имеет, поскольку при гистологическом исследовании биоптатов легочной ткани выявляются картина неспецифического воспаления, эозинофильно-клеточная и мононуклеарная инфильтрация, неказеозный гранулематоз.
При наличии 6 из 7 упомянутых "больших" признаков диагноз аллергического бронхолегочного аспергиллеза представляется очевидным. Однако в большинстве случаев при обнаружении бронхоспастического синдрома, транзиторных легочных инфильтратов, эозинофилии крови и мокроты постановка диагноза оказывается весьма сложной, поскольку ни один из этих признаков не является специфичным для АБЛА.
Стадии патологии
Клинические проявления заболевания многообразны и зависят от стадии патологического процесса. В течении АБЛА принято выделять несколько стадий.I стадия - острая - диагностируется при остро развившемся бронхоспастическом синдроме, скиалогической картине транзиторных легочных инфильтратов, эозинофилии периферической крови, кожной гиперчувствительности немедленного типа к А, обнаружении lgG-Af, повышении уровня lgE более чем до 2500 нг/мл. Заболевание начинается с одышки, лихорадочного синдрома (температура 37-40°С), позже присоединяется кашель с мокротой, преимущественно слизисто-гнойной, нередко отмечается кровохарканье.
Эти симптомы сопровождаются картиной нарастающей интоксикации (потеря массы, утомляемость, ночные поты). При физикальном обследовании нередко удается определить притупление перкуторного звука, выслушать разнокалиберные влажные и крепитирующие хрипы соответственно участкам инфильтрации легочной ткани на рентгенограммах. Универсальным симптомом являются генерализованные сухие свистящие хрипы.
II стадия - ремиссия. Если у больного АБЛА с документированной острой стадией на фоне глюкокортикоидной терапии отмечается разрешение легочной инфильтрации, снижение уровня lgE, полное обратное развитие клинических проявлений заболевания, то после 6-месячного курса лечения и последующей отмены стероидов можно констатировать ремиссию аллергического бронхолегочного аспергиллеза.
III стадия - обострение. После стойкой ремиссии, достигнутой на фоне гормональной терапии, может развиться обострение заболевания с появлением части симптомов, свойственных острой стадии процесса. В ряде случаев приходится иметь дело с малосимптомным обострением АБЛА -здесь достоверным считаются увеличение более чем в 2 раза содержания lgE и появление легочной инфильтрации при отсутствии какой-либо определенной клинической симптоматики.
IV стадия - гормонозависимая бронхиальная астма. АБЛА констатируется в случаях, когда после регресса части симптомов острой стадии на фоне стероидной терапии сохраняется выраженный бронхоспастический синдром, требующий продолжения гормональной терапии. Данные иммунологических обследований свидетельствуют, что для большинства больных в этой стадии заболевания характерно обнаружение гигантских цифр lgE и преципитирующих антител к A. fumi-gatus.
V стадия - фибротическая - является по существу исходом заболевания. Критериями для диагностирования этой стадии являются выраженные рубцово-фибротические изменения бронхолегочной системы необратимые нарушения функции внешнего дыхания. Анамнестические указания на транзиоторные легочные инфильтраты, клинико-серологические признаки, подозрительные в отношении АБЛА, обнаружение центральных бронхоэктазов делают диагностику этой стадии убедительной. В клинической картине доминируют прогрессирующие явления дыхательной недостаточности, формируется хроническое легочное сердце, развивается остеодистрофия концевых фаланг кистей в виде барабанных палочек.
Трудности в диагностике аллергического бронхолегочного аспергиллеза связаны у части больных с тем, что патологический процесс не ограничивается поражением бронхов и легочной ткани, а распространяется на другие органы и системы.
В настоящее время не вызывает сомнений, что терапией выбора при АБЛА являются глюкокортикоиды. Наибольшее распространение получила схема лечения, предложенная J.L.F. Wang и соавт., согласно которой в острой стадии или в период обострения заболевания больному назначают преднизолон внутрь из расчета 0,5 мг/кг ежедневно в течение 2 недель. Продолжительность инициальной терапии довольно произвольна и определяется в конечном счете полным исчезновением легочных инфильтратов. В последующем больные принимают преднизолон в дозе 0,5 мг/кг через день в продолжение 3 месяцев, затем в течение следующих 3 месяцев дозу препарата им постепенно снижают вплоть до полной отмены.
Назначение ингаляционных глюкокортикоидов (бекотид) и интала не может считаться альтернативой терапии пероральными глюкокортикоидами, они в основном применяются лишь для купирования симптомов бронхиальной обструкции.
Попытки использования антимикотических препаратов (в частности, амфотерицина В) дали противоречивые результаты как в лечении острых проявлений АБЛА, так и в рамках противорецидивной терапии, и сегодня их назначение представляется нерациональным.
Прогноз при АБЛА неоднозначен. Опубликовано описание единственного "острого" эпизода аллергического бронхолегочного аспергиллеза с последующим полным выздоровлением. Однако в большинстве случаев после перенесенной острой стадии заболевания сохраняется риск повторного обострения. Так, описаны повторные рецидивы АБЛА после 7 лет полной клинико-рентгенологической ремиссии.
Это заставляет проводить целенаправленное наблюдение за пациентами, перенесшими острую стадию АБЛА, которое предполагает: повторное рентгенологическое исследование грудной клетки каждые 4 месяца в течение первых 2 лет, далее каждые 6 месяцев в течение 2 лет и затем ежегодно, если не возникает рецидива заболевания; определение уровня общего lgE в течение первых 2 лет ежемесячно, в последующие 2 года 1 раз в 2 месяца; ежегодное исследование функции внешнего дыхания.
Развитие выраженных фибротических изменений бронхолегочной системы приводит к инвалидизации больных, а в части случаев - и к летальному исходу. Описано фатальное течение острой стадии АБЛА, торпедной к глюкокортикоидной терапии.
В литературе дискутируется вопрос о том, в каких взаимоотношениях находятся аллергический бронхолегочный аспергиллез как относительно самостоятельная нозологическая форма и отдельные случаи других заболеваний (бронхиальная астма, легочные эозинофильные синдромы) с выявляемой сенсибилизацией к А. Представляется оправданным рассматривать последние в качестве редуцированного варианта клинического течения АБЛА, тем более что у ряда больных при последующем проспективном наблюдении выявляется развернутая картина заболевания.
Знание клиницистами особенностей клинико-лабораторного течения АБЛА позволяет заподозрить это заболевание у ряда пациентов, провести дополнительное обследование и адекватное лечение и тем самым предотвратить дальнейшее прогрессирование патологического процесса и избежать развития серьезных осложнений.
В.Г. Алексеев, В.Н. Яковлев