История успешного лечения НЯК, которая приведена ниже, является клиническим случаем. С помощью этиотропной терапии, был найден возможный источник заболевания. Схемы лечения и диагностики, подобраны опытным ВРАЧОМ, который остался неизвестным, в этой публикации, но который смог пойти против стандартных протоколов лечения, используя ИНДИВИДУАЛЬНЫЙ ПОДХОД к лечению отдельно взятого пациента.

Неукротимая воля к победе над тяжёлым недугом, настойчивость, мужество и отвага больного, способность думать, анализировать и принимать профессиональные решения ДОКТОРА — всё это привело к выздоровлению «приговорённого к инвалидности» пациента. Далее копирайт с однгого из форумов, ссылка на который дана ниже.

Приветствую всех замученных медициной, в том числе себя)
Рассказываю свою историю болезни так называемого «НЯК». Забегая вперед, чтобы было интересно читать, сразу скажу, что никакого няка-шмяка у меня больше нет уже несколько лет, и не предвидится. Теперь подробности для тех кто хочет быть здоровым.
Началось всё стандартно — кака с кровью итп. Нашли какой-то полип, поставили диагноз ажлимфома. Не сдался и не поверил. Жить хочу. Провел сложный анализ по своей инициативе в Институте крови. Называется иммуногистохимия. Диагноз сняли суки) А так бы зарезали мой живот, если бы ничего не делал и поддался.
Далее. Стали разбираться в Институте проктологии, поставили такиняк. Назначили конечно салофальк и прочую чухню. Диета — блин вообще ничего нельзя, только кашка, рис, вареная курочка и вода.похудел на 12 кг. А был качок, мастер спорта по плаванию. Еженедельные визиты к врачу по 700 руб, салофальк этот аж по 4 грамма в день, а мне всё хуже и хуже.
Опять не поверил. Вдумался в расшифровку НЯК — НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ язвенный колит. «Неспецифический» означает, что врачи расписываются в своем бессилии понять причину заболевания, просто не знают что откуда и почему. Ок. Я сам узнаю. Отменил сам себе салофальк, которым я посадил поджелудочную и потом год ее лечил травами. Вылечил. Няк стал ни лучше, ни хуже. Ну чуть хуже, не критично. Привык какать кровью, фиг с ней, свеклу побольше стать есть для восполнения гемоглобина и принимать витамин К (викасол) для свертывания крови. Но сдавал анализы и контролировал, чтобы тромбоза не возникло. Чувствовать себя стал лучше.
Стал искать пути, исследовать инет, дошел аж до американских сайтов — все то же самое — ручки опустили, пьем салофальк или сульфалазин, и ходим к врачам открыв кошелек. Не в деньгах дело, но не приятно. Под лежачий камень вода не течет — ищу врачей, спрашиваю друзей, друзей друзей, знакомых друзей знакомых, и дальних родственников знакомых знакомых друзей. Короче все возможные варианты. Нашел знахаря из Одессы, Алексей зовут. Хотел 4 тыс долларов за лечение НЯК какой-то свиной кровью. Типа сам вылечился. Не поверил я ему. Те кто лечит денег не берут. Язык довел не до Киева, но до Мурманска, где я познакомился с ВРАЧОМ. Не Врачом с большой буквы, А ВРАЧОМ, где все буквы большие. Он мне объяснил совсем простые вещи. Если в организме есть воспаление, существуют 4 причины:
1) Бактериальная инфекция
2) Вирусная инфекция
3) Простейшие и гельминты
4) Генетические особенности реакции на естественную среду (аллергия)
Первые три понятны — надо искать возбудитель. 4-е более проблематично, надо глубоко исследовать иммунный статус.
Пошел по всем пунктам планомерно, с его помощью. Бактериальная инфекция была, золотистыйстафиллокок, от которого трудно избавиться. На самом деле это проблема вторичного (Т-клеточного) иммунитета. Стафиллокок в нас живет и голову не высовывает до тех пор, пока ему иммунитет не дает. Это не большая проблема, но от нее я избавился.интересно как? Потом расскажу. Но главной проблемы это не решило. Слизь, кровь итп продолжались.
Гельминты и простейшие. Нашли BacillaeHominis. Это опять свидетельство низкого иммунитета. Они есть в нас и поднимают голову, когда им дают. Лямблии тоже нашли, пролечился, все ок. проблема няк не ушла.
Начал параллельно исследовать вирусы. Сдавал анализы на все, которые возможно вызывают подобные эффекты. Нашли и вирус ну помимо всяких простых герпесов 1-го и 2-го типа. То есть нашли IgG и IgM антитела к ВЭБ по IFA . Причем много IgM на ВЭБ , чего не должно быть. Это бывает при первичном заражении или при очень активном вторичном процессе. IgG (поздние антитела) вообще зашкаливали. Здесь надо сделать комментарий по ВЭБ. Этот вирус есть у 90% взрослого населения, но обычно иммунитет с ним справляется. Переболел и являешься носителем, вот и все. Цитомегаловирус — тоже разновидность , но противный . Может вызывать воспаление кишечника. Он, как и ВЭБ, был обнаружен в крови по ПЦР. Вылечил цитомелаговирус, потом расскажу как, не просто. Но проблема НЯК опять осталась.
Уже начал думать «а может врачи правы и НЯК это НЯК, то есть свойство организма и неизлечимо?» Периодически, в процессе поисков и лечения, самообладание и нервы сдавали, понятно. Но стержень веры в победу не сдавал никогда. Продолжу.

Возникли очень серьезные подозрения на . Современная медицина не предполагает, что он может локализоваться в кишечнике. Чуть ли не отвергает это. Но мой ВРАЧ лечил одного больного с язвой желудка, и выявил у него 2-го типа по ПЦР в слизистой желудка. Убили вирус и человек здоров. О как. Язва желудка бывает и из-за хеликобакттер (на который я тоже естественно проверялся) поэтому заподозрили ВЭБ в корне моих проблем и решили проверить досконально.

Получилось. Не просто, а с обманом наших лабораторий, которые отказывались брать эскудат кишечника на ПЦР. Сдал его как слюну ) Это они берут. И обнаружили зашкаливающий титр . появилась надежда. ВЭБ очень коварный вирус, он давит иммунитет подобно ВИЧ, но слабее — встраивается в Т-клетки и парализует их активность. Чтобы убедиться в этом, я сдал расширенный иммунный статус и интерфероновый статус. Гамма-интерефероны были ниже всяких норм, а Т-клеточный иммунитет перекошен до критической стадии. Все это в принципе не влияло на самочувствие. Чувствовал себя нормально. Но если есть проблема — надо ее исправить.
Стали выводить ВЭБ драконовскими методами — антивирусные препараты (2 капельницы Цимевен в день в течение 3 недель + Валтрекс+ иммуномодуляторы итп) Помогло. ВЭБ в крови больше не обнаруживался, как и в кишечномэскудате, и все симптомы НЯК сразу прошли. Но потом вернулись, как и титры ВЭБ. Очень коварный вирус, практически неизлечимый. НО!!! Я знал теперь причину, и должен был найти решение. Вот с этого момента я стал уже более счастлив — Я ЗНАЮ ПРИЧИНУ! Никакой «неспецифики» больше нет.
Постепенно, не сразу, в течение года я работал над иммунитетом под контролем ВРАЧА. За это время мы поняли, что ацикловир и его производные приносят больше вреда, чем пользы, и отменили их, т.к. это только временный эффект. Работали над иммунитетом по полной схеме. Я для себя выработал такую схему — заместители гамма-интерферона в дозе по уменьшению, параллельно стимуляторы гамма-интерферона по возрастанию. Плюс, как ни странно, обычные процедуры стимуляции иммунитета — правильные термические процедуры. Искусственная гипертермия в критические периоды.
ВСЁ! За год я вывел свой интерфероновый и иммунный статус на нужный уровень и забыл про няк. Это было в 2006 году. 5 (ПЯТЬ) лет несчастья, депрессии и тупой борьбы неизвестно с чем увенчались успехом. После этого периодически появлялись некие инсенуации со стороны ВЭБ. Как только чуть чувствую что-то не так, я знаю что делать. День-два и проблемы нет. К данному моменту никаких проблем уже не возникает несколько лет и не предвидится. ВЭБ меня боится как огня и башку не поднимает)
Избавиться полностью от любого вируса навсегда невозможно, это белковое неживое соединение, способное к репликации, и нельзя вывести все его молекулы из организма. Но возможно держать его под полным контролем, как и вирусы ОРЗ и гриппа. Просто нужно знать как.
Я не врач, но за годы болезни (больше 5 лет) узнал много в иммунологии, вирусологии, как работает желудочно-кишечный тракт (что современные врачи не особо понимают), итп. Читал учебники по медицине, изучал врачебную практику в иммунологии и вирусологии, рыл инет и экспериментировал на себе. Теперь не болею вообще, ни гриппом ни орз. Пищевые отравления в жарких странах проходят за день. Ем что хочу и пью все что льется и горит. Это побочный эффект понимания своего организма и контроля иммунитета. Если уж ВЭБ отступил, то ОРЗ и другим тут делать вообще нечего)
Не претендую этим сообщением на панацею всех возможных вариантов НЯК. Может НЯК и есть как болезнь неизвестная, не хочу в это вдаваться, потому что я избавился и забыл ее как страшный сон. Но возможно мой опыт поможет кому-то найти путь к здоровью.
Эта история очень и очень в кратце. На самом деле где я только не был — Институт проктологии, 1-й мед Сеченова, в Германию ездил, всякие коммерческие клиники без счета, бабушки-гадалки, экстрасенсы и прочие целители травами и всякой лабудой. Тысячи долларов и годы времени. Короче американские горки. А ларчик просто (ну не совсем просто) открылся, когда нашелся ключ.
Еще одна простая вещь, которую мне сообщил ВРАЧ. Если есть в организме воспаление — значит ОРГАНИЗМ ЗДОРОВ, потому что воспаление — естественная реакция на возбудитель. Это Т-клеточный иммунитет работает по его уничтожению. Не всегда удается, иногда возбудитель сильнее. Нужно просто его найти и ПОМОЧЬ организму от него избавиться. Нужно понимать как работает иммунитет — офигенная, гениальная вещь в природе. Беречь его и тренировать. И все болезни забудут к вам дорогу. Удачи.
Лень заниматься репликацией этого сообщения по форумам. К тому же я не вирус, чтобы реплицировать)) Давно собирался что-то такое написать, но руки не доходили — уже живу нормальной жизнью. Если кто верит в себя и хочет помочь другим, расскажите о моем опыте, может кому пригодится. Здоровья вам. Пишите на lkokurin собачка bk точка RU. По возможности отвечу и помогу чем могу. Но я не врач, и диагнозов не ставлю.только себе)
Не имею права и не буду дававть рекомендаций по диагностике и лечению. Расскажу что делал я. Точнее что БЫ делал я СЕЙЧАС, уже зная как нужно в моем случае. Тыканий пальцем в небо было предостаточно.

Анализы:
1) иммунный статус — достаточна минимальная панель, но хоршо бы отдельно еще CD34 — активность стволовых клеток

Прочитав вышеизложенное, несколько раз, я приступил к собственным исследованиям, т.к. лечение моего сына, оказалось неэффективным. В прошлом году, пришлось удалить илеоцекальный угол. Три месяца с половиной послеоперационной ремиссии, терапия Азатиоприн + Хумира, затем обострение Болезни Крона, возможно из-за репликации Герпесовирусных инфекций. Добавились сюда и папилломавирус и кандидоз. Азатиоприн отменили. Монотерапия ХУМИРЫ оказалась под сомнением, т.к. результаты анализов крови ухудшались с каждым месяцем. Кальпротектин прыгнул от нормы — выше 400.

Первое, что проверили — витамин D, в крови и уровень железа.

Отклонения были значительные:

Железо — в два раза ниже нормы. Витамин D = 8.4, при норме от 30.

С железом ничего не стали делать специально, т.к. прочитал следующую информацию:

Добавление железа — один из основных методов лечения при воспалительном заболевании кишечника. Железо — главное проокислительное вещество; поэтому терапевтическое железо, а также heme железо от хронического относящегося к слизистой оболочке кровотечения, может увеличить установленный железом оксидантный стресс в колите, облегчив реакцию Фентона, а именно, производство гидроксильных радикалов. В данном исследовании колит был вызван в iodoacetamide модели крысы. Сорок крыс Whistar мужского пола были разделены на четыре группы, каждую группу, получающую различный диетический режим параллельно с индукцией колита: Малодиальдегид был измерен, чтобы оценить степень оксидантного стресса ткани. Были микроскопические изменения, и значительно более тяжелый колит был замечен в относящихся к ободочной и толстой кишке биопсиях, когда железо было подкреплено. Пришли к заключению, что добавление железа может усилить воспалительную реакцию и увеличить последующее повреждение слизистой оболочки в модели крысы колита. Мы предполагаем, что проистекающий оксидантный стресс, произведенный добавлением железа, приводит к вытяжению и распространению абсцессов крипты.

Утро моего сына, начиналось с 6-ти таблеток чёрного угля, за 30 минут до еды. Меню составлено в основном, по правилам низкоуглеводной диеты (SCD). На этом фоне, дополнительно принимали витамин D3 и состояние здоровья резко улучшилось.

Через полтора месяца, кальпротектин вернулся в норму.

Диетотерапия, витаминотерапия и восстановление флоры кишечника — такое лечение дало свои результаты. Обострение ВЗК, может быть вызвано дефицитом витамином D — ФАКТ!

Мы не стали останавливаться на достигнутом и приступили к поиску своего ВРАЧА (с большой буквы). Искали долго, но мы нашли своего ВРАЧА!

Медикаментозная профилактика обострений (антипатогенная и антивирусная терапия курсами) + SСD (низкоуглеводная диета), но утром овсянку даём, есть ещё нюансы по питанию (по анализам и по самочувствию) + телятина и курица только домашняя (без кожи), йогурт делаем сами + Витамин D3 + куркума + МОДУЛЕН (периодически) + креатин + чистый протеин во время тренировок + контроль железа + фитнес зал (мышцами набрали вес) + восстановление кишечной Флоры + витаминотерапия + … Ничего особенного, но все возможное в комплексе… Стараемся поддерживать вес…

К сожалению, самого «cured» — я лично не знаю. Говорят, что он не отвечает на имэйл. Но его положительный опыт, подарил нам НАДЕЖДУ.

Главное — не сдаваться!

Через месяц первого курса лечения, мы восстановили красную кровь.

СОЭ в норме! Гемоглабин в норме!

Этитроциты в норме!

Ц-Реактивный Белок в норме!

Фекальный Кальпротектин в норме!

Скоро будут готовы анализы после второго курса лечения.

Если в Вашем конкретном случае, лечение оказалось неэффективным, если Ваш ребёнок или Вы, имеете ВЗК и высокие титры IgG ЦМВ, ВЭБ, 1-й, 2-й,6-й тип герпесовирусной инфекции в динамике, кандидоз, Вирус Папилломы Человека (ВПЧ), микобактериоз, или другое инфекционное заболевание, любой гепатит, иммунодефицит или вторичную иммунную недостаточность, аллергии или сложный сочетанный диагноз, то вполне возможно, что Вы сможете справиться с этим, а значит сможете контролировать свой основной недуг.

Последователи у cured есть, но одна схема лечения не может работать для всех одинаково! Всё абсолютно индивидуально! Главное — НАЙТИ ВРАЧА!

ПРАКТИКИ АКТИВНОГО САМОВОССТАНОВЛЕНИЯ

«Вы должны смириться с фактом, что не может быть помощи, кроме самопомощи. По той же причине я не могу сказать вам, как достигнуть свободы, т. к. свобода существует внутри вас. Я не могу сказать вам, как достигнуть самопознания. Я могу сказать, чего не делать, но не могу сказать, что нужно делать, т. к. это ограничит вас в подходе к проблеме. Формулы уничтожают свободу, рецепты сжимают творчество и утверждают посредственность»

Медикаментозное лечение язвенного колита

д.м.н., проф. В.Г.Румянцев, заведующий отделением патологии толстой кишки ЦНИИ Гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы

Язвенный колит — заболевание неизвестной этиологии с хроническим, волнообразным течением. Морфологической основой его является поверхностное, диффузное воспаление слизистой оболочки, инициирующееся в прямой кишке и распространяющееся в проксимальном направлении. Процесс не выходит за пределы толстой кишки и потому больной может быть избавлен от тягостных ощущений радикальным хирургическим вмешательством. Медикаментозная терапия позволяет контролировать течение заболевания с приемлемым уровнем качества жизни. Обнадеживает тот факт, что течение даже тотального колита становится более благоприятным. Тяжесть атак и частота обострений снижаются, нередко процесс регрессирует, ограничиваясь прямой и сигмовидной кишкой. Таким образом, нехирургическое лечение остается ведущим в терапии язвенного колита. Поверхностный характер воспаления и обязательность вовлечения прямой кишки предопределяет три существенные особенности лечения заболевания: первая - эффективность «местно» действующих противовоспалительных препаратов, в частности сульфасалазина и его аналогов; второе - необходимость применения ректальных лекарственных форм и, наконец, третье - менее успешное, чем при болезни Крона, воздействие иммуномодулирующих агентов. Выбор средств терапии основывается на локализации и протяженности поражения, тяжести атаки, чувствительности и рефрактерности к тем или иным лекарственным препаратам, принципиальной возможности достижения ремиссии у данного больного.

Цель терапии
Чрезвычайно важно для клинициста ясно представлять себе цель терапии заболевания с учетом реальных возможностей медикаментозного лечения. Остается дискуссионным вопрос относительно возможности достижения «биологической» ремиссии. Так, при язвенном колите бессимптомные больные в 35-60% случаев сохраняют эндоскопическую активность, а 90% пациентов даже с эндоскопической ремиссией обнаруживают гистологические признаки воспаления, из них треть — острого.

Эндоскопическая и гистологическая ремиссия запаздывают по времени. Когда же следует прекращать терапию? Ответ на этот вопрос дает ретроспективный анализ частоты обострений. Если при эндоскопической ремиссии в течение года наблюдается 4% обострений язвенного колита, то при сохраняющейся эндоскопической активности — уже 30%. Наличие гистологических признаков острого воспаления повышает риск обострений еще в 2-3 раза. Следовательно, во всех случаях рецидивирующего течения язвенного колита следует стремиться к гистологической ремиссии, являющейся основанием для прекращения терапии. Это правило не распространяется на хронически непрерывный или активный тип течения заболевания, тяжелую острую форму, больных с частыми обострениями. В этих случаях может потребоваться длительная поддерживающая терапия и смена ориентиров — достичь минимального уровня активности, при котором больной избавлен от мучительных симптомов и сохраняет нормальное качество жизни, избежать операции или частых повторных обострений. С практической точки зрения важно, что индукция клинико-эндоскопической ремиссии должна являться целью лечения любого впервые выявленного язвенного колита, хронически рецидивирующих форм заболевания и тех хронически активных случаев, где терапия признана неадекватной. При невозможности эндоскопического контроля следует пользоваться следующим правилом: терапию проводят до нормализации стула и далее не менее 3 нед., что должно быть достаточно для достижения и эндоскопического эффекта.

Легкая и умеренная атака дистального колита
Дистальный язвенный колит — понятие, включающее в себя три основные формы заболевания: проктит — воспалительный процесс протяженностью до 20 см от края ануса, проктосигмоидит (от 20 до 40 см) и левосторонний колит (40-80 см). Они составляют в сумме 60-70% всех случаев неспецифического язвенного колита, имеют важные особенности патогенеза, клиники и лечения, отличающие их от тотального поражения толстой кишки. Эти различия обусловлены неодинаковой функциональной активностьюправой и левой половины ободочной кишки, особенностями моторики, всасывания и метаболизма в кишечной стенке. Дистальный колит протекает без системных осложнений. В результате задержки кишечного содержимого выше зоны активного воспаления на первый план в клинической картине нередко выходят ложные позывы со слизью и кровью, с постоянной «травматизацией» слизистой оболочки плотным оформленным калом. Императивные позывы могут сопровождаться анальным недержанием. Доступность зоны воспаления для ректально вводимых лекарственных препаратов, создаваемая ими высокая концентрация в кишечной стенке и низкая в системном кровотоке служат предпосылкой для преимущественно местной терапии дистального язвенного колита. Клинический эффект при ректальном способе введения лекарственных препаратов почти всегда выше, чем при оральном приеме. Манипулируя объемом и скоростью введения, используя различные лекарственные формы можно обеспечить доставку препарата в нужный сегмент толстой кишки. Жидкая клизма достигает селезеночного изгиба, а при объеме свыше 100 мл продвигается и далее в проксимальном направлении. Пена распределяется в прямой и сигмовидной кишке, а свечи ограничиваются только прямой кишкой.

Для местного лечения язвенного колита предложено много лекарственных препаратов, но базисными признаны лишь кортикостероиды, действующие на «проксимальные» медиаторы иммуно-воспалительного каскада, и аминосалицилаты, воздействующие также на множественные, но «дистальные» звенья патогенеза. Применение жидких клизм глюкокортикоидов впервые было предложено еще в 50-е годы, а их подтвержденная способность при контакте со слизистой уменьшать воспалительную реакцию сделала эту терапию популярной. Ректально вводимые стероиды плохо всасываются и поэтому безопаснее, чем при оральном приеме. Короткие курсы ректально вводимых кортикостероидов (преднизолон в дозе 20-40 мг/сут, гидрокортизон — 100-250 мг/сут и др.) эффективны в лечении дистального язвенного колита любой тяжести, но их не рекомендуется использовать непрерывно для поддержания ремиссии из-за побочных явлений. И этого небольшого риска достаточно, чтобы стремиться использовать «системные» глюкокортикоиды по строгим показаниям. Альтернативой в терапии дистального колита признано применение 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) или стероидов местного действия. Препараты 5-АСК столь же эффективны в лечении активного воспаления, как и глюкокортикоиды, и даже превосходят их. Они помогают и тем больным, у которых терапия гидрокортизоном была безуспешной. Следует отметить, что эффективная доза ректально вводимых препаратов 5-АСК может варьировать в широких пределах — от 1 до 4 г в сутки. В двойном слепом контролируемом исследовании у 287 больных сравнили эффект плацебо, а также 5-АСК в дозе 1, 2 и 4 г /10/. Клиническое улучшение на фоне плацебо получено у 27% больных, на фоне 5-АСК — у 67, 65 и 75% соответственно. Препарат был безопасен не только в традиционных количествах, но и при внутрикишечном введении в дозе 8 г/сут. Аминосалицилаты в Европе и США считаются препаратами первой линии терапии язвенного колита, тогда как глюкокортикоиды используют при отсутствии эффекта или аллергии к 5-АСК. Прежде чем назначить системные стероиды применяют в клизмах будесонид по 2 мг/сут. Препарат обладает высокой аффинностью к гормональным рецепторам и 90% его превращается в метаболиты, лишенные биологической активности уже при первом прохождении через печень. Клизмы будесонида были сопоставимы в индукции ремиссии с системными гормонами, но слабее 5-АСК в дозе 4 г. Препарат не ингибировал гипофизарно-адреналовую ось, а в сочетании с месалазином обеспечивал эффект, превышающий действие каждого препарата в отдельности. Исключается возможность индукции ремиссии дистального колита с помощью монотерапии сульфасалазином и его аналогами, хотя такие попытки еще нередко предпринимаются. Это связано с тем, что пероральные препараты не создают терапевтической концентрации в слизистой оболочке прямой и сигмовидной кишки. 5-АСК высвобождается в правых отделах толстой кишки, и лишь незначительное ее количество достигает прямой кишки. Изучение концентрации препарата в слизистой оболочке кишечника показывает, что только ректальное введение позволяет рассчитывать на эффект. Для индукции ремиссии дистального колита могут применяться как системные стероиды, так и 5-АСК. При прочих равных условиях нужно пользоваться тем препаратом, к которому выше чувствительность больного и менять его при выявлении резистентности. Обычно эффект проявляется
через 1-2 нед, но лечение активного дистального колита продолжают в течение периода, необходимого для достижения полной клинико-эндоскопической ремиссии — 6-8 нед. При пролонгированной атаке оправдано продолжительное лечение с переходом на интермиттирующее введение препаратов 2-3 раза в неделю. Если лечение ректальными препаратами 5-АСК не приводит к желаемому результату, терапию можно усилить за счет комбинации с местными стероидами или дополнительного приема 5-АСК внутрь. Пероральные препараты назначаются всегда при левостороннем колите и могут быть применены при более ограниченном поражении с цельюпредотвращения прогрессирования процесса в проксимальном направлении.

Распространенный язвенный колит легкой и средней тяжести
В терапии распространенного колита легкой и средней тяжести применяют сульфасалазин и его аналоги перорально в сочетании с местной терапией. Каким препаратам 5-АСК отдать предпочтение? В том случае, если сульфасалазин достаточно хорошо переносится, нет необходимости использовать препараты «чистой» 5-АСК. Побочные явления на сульфасалазин (головная боль, тошнота, рвота, головокружение) обусловлены токсическими концентрациями сульфапиридина из-за медленного или слабого ацетилирования его в печени.
Медленные ацетиляторы страдают раньше и сильнее. Специальными исследованиями было установлено, что в США до 60% людей в общей популяции относятся к медленным ацетиляторам, тогда как в Японии до 90% — быстрые. Что касается России, то сведения об этом отсутствуют. Можно предполагать, что генетически детерминированный «медленный» тип ацетилирования встречается реже, чем в США и Европе. Сульфасалазин применяют в активной фазе заболевания в дозе 4-6 г в сутки. При токсических реакциях поиск переносимой дозировки начинают с 0,5 г, постепенно повышая в течение нескольких недель до 2 г/сут (метод «титрования»). Тем пациентам, у которых развивается аллергия в виде сыпи и повышения температуры, можно начать прием сульфасалазина с дозы 1 мг, медленно повышая ее в течение 2-3 мес. В последние годы эти приемы применяются редко из-за определенной степени риска и существования безопасных альтернативных методов лечения. К ним следует отнести препараты «чистой» 5-АСК (Месакол, Салофальк, Пентаса). Они лишены сульфапиридина и высвобождение 5-АСК основывается на рН и времязависимых механизмах. Месакол высвобождает 5-АСК в толстой кишке при рН-7, Салофальк — в терминальном отделе подвздошной при рН-6, Пентаса — на всем протяжении тонкой кишки. Они в равной мере могут применяться для лечения распространенного язвенного колита, хотя препараты с более дистальным высвобождением выглядят предпочтительнее. В отличие от местного применения 5-АСК, где не установлен дозозависимый эффект препарата, пероральные аминосалицилаты действуют тем эффективнее, чем выше доза. Sutherland et al. /32/ провели мета-анализ 8 испытаний, включающих 1000 больных, где сравнили 5-АСК и плацебо в индукции ремиссии язвенного колита. Подтвержден дозозависимый эффект: а) менее 2,0 г в сутки, OR — 1,5; 95%; CI — 0,89-2,6; б) от 2,0 до 2,9 г/сут, OR — 1,9; 95%; CI — 1,3-2,8; в) более 3,0 г в сутки, OR — 2,7; 95%; CI — 1,8-3,9. По меньшей мере 80% больных с умеренной активностью язвенного колита могут отреагировать на терапию5-АСК в дозе 2,0-4,8 г/сут. Проводятся исследования, устанавливающие безопасные верхние пределы дозы 5-АСК..
Как уже указывалось, в лечении распространенного язвенного колита следует обязательно комбинировать пероральные и ректальные лекарственные формы. Лечебная стратегия применения аминосалицилатов при распространенном колите может быть достаточно гибкой. Терапию обычно начинают с сульфасалазина. Существуют две причины для перевода больного на препараты «чистой» 5-АСК — серьезные побочные явления и необходимость применения высоких доз. При неэффективности сульфасалазина используются препараты 5-АСК с рН-зависимым высвобождением. Если капсулы в неизмененном виде экскретируются с фекалиями, то это служит сигналом к применению 5-АСК с время зависимым покрытием.

Лечение тяжелого язвенного колита
В лечении тяжелой атаки язвенного колита не существует альтернативы кортикостероидам. Обычно предпочтение отдается парентеральному применению гидрокортизона 400 мг/сут или преднизолона 120 мг/сут 5-7 дней, после чего больного переводят на пероральный прием из расчета 1,0-1,5 мг/кг массы тела. Лечение продолжают 3 и более месяцев, постепенно снижая дозу. Частота ремиссии приближается к 80%. При среднетяжелой атаке язвенного колита терапию сразу начинают с таблетированного преднизолона. Первоначальная доза отличается в различных центрах. Существует, по меньшей мере, три подхода к выбору дозы: первый — минимальная доза с постепенным ее повышением до оптимальной, второй — усредненная доза, достаточная для подавляющего большинства больных и, наконец, заведомо избыточная, которую коррегируют после достижения клинического эффекта с учетом быстроты его наступления. Однако на наш взгляд, первый прием неприемлем в случаях тяжелого колита, поскольку требуется значительное время для поиска действенной дозы, а это чревато развитием осложнений и неоправданного хирургического вмешательства. Снижение «завышенной» дозы может быть медленным или
быстрым. Начиная с дозы 30 мг/сут, присоединяются аминосалицилаты, которые оставляют в качестве поддерживающего лечения после отмены кортикостероидов. С целью профилактики остеопороза больным назначают препараты кальция и витамина D. При необходимости больного переводят на парентеральное или энтеральное питание, проводят коррекцию водно-электролитных нарушений, антибактериальную терапию метронидазолом, цефалоспоринами или ципрофлоксацином.
Применение пероральных аминосалицилатов одновременно со стероидами при тяжелом язвенном колите не поддерживается по следующим причинам:
1) они слабее глюкокортикоидов по противовоспалительному эффекту;
2) аминосалицилаты снижают ответ на стероиды;
3) побочные явления, возникающие на прием аминосалицилатов, могут ухудшить течение колита, а значит симулировать резистентность.
Относительно пульс-терапии и коротких курсов гормонального лечения, единого мнения не существует. Возможно успешное применение пульс-терапии метилпреднизолоном в дозе 1 г/сут или дексаметазоном в дозе 100 мг/сут в виде 3-дневных инфузий. Однако короткие курсы гормональной терапии с целью прервать атаку эффективны лишь в период появления первых признаков обострения у тяжелых больных воспалительными заболеваниями кишечника. В этом случае терапию высокими дозами стероидов продолжают не более 10-14 дней с переходом на интермиттирующий прием гормонов или аминосалицилаты. Это тот срок, в течение которого гормональное лечение может быть прекращено без «синдрома отмены». Конечно, это возможно только у молодых больных при отсутствии серьезных сопутствующих заболеваний и предшествующей длительной гормональной терапии.

Непрерывное течение язвенного колита и гормональная зависимость
Существует категория пациентов, у которых даже в условиях адекватного лечения не удается достичь стойкого улучшения или ремиссии, нуждающихся в постоянной поддерживающей терапии. Это могут быть больные с дистальным или распространенным колитом с различной степеньюактивности. Среди них — больные с гормональной зависимостью. Под гормональной зависимостью принято считать невозможность снизить дозу преднизолона ниже 10 мг/сут без обострения заболевания или вспышку процесса в течение 3 мес после прекращения гормонального лечения /7/. В этом случае существуют четыре возможности: применение щадящего интермиттирующего приема гормонов, перевод на топические стероиды, применение азатиоприна/метотрексата или инфликсимаба. Интермиттирующий прием гормонов был позаимствован из педиатрической практики.
Было показано, что оптимальной дозой является прием 40 мг преднизолона через день. На этой дозе наблюдались наилучшие результаты и минимальные побочные явления. Подавления гипофизарно#адреналовой оси не наблюдалось, что позволяло прекратить лечение одномоментно, не опасаясь «синдрома отмены». Эта схема была успешной у больных с частыми обострениями и хроническим непрерывным течением заболевания. Были разработаны два способа перехода с базового курса гормональной терапии: путем переноса 1 таблетки (5 мг) преднизолона с одного дня на другой каждые 10 дней или путем уменьшения дозы на 5 мг на каждый второй день с интервалом 6-10 дней. Первый способ отличался большей надежностью и реже давал реактивацию.
Перевод больного на топические стероиды (будесонид) также может позволить избежать опасных побочных явлений. Данные литературы свидетельствуют, что у 2/3 гормонально зависимых больных можно снизить или отменить системные стероиды. Нужно помнить, что будесонид в рекомендуемой дозе (9 мг/сут) соответствует 30 мг преднизолона. Их назначают одновременно и лишь затем постепенно снижают системные стероиды до полной отмены.
Намного чаще в лечении гормонально зависимых форм воспалительных заболеваний кишечника используются иммунодепрессанты, в частности азатиоприн. Анализ более чем 20-летнего опыта его применения при гормональнозависимом язвенном колите показал, что индукция ремиссии с одновременной отменой стероидов становится возможной у 40-80% больных. Терапию азатиоприном продолжают 4 года и более. Однако следует учитывать, что действие препарата запаздывает и появляется не ранее 3 мес. Поэтому важно использовать адекватную дозу азатиоприна (2,0-2,5 мг/кг) и длительность (по крайней мере 6 мес). Препарат сравнительно безопасен, но у лиц с генетически низкой активностью тиопуринметилтрансферазы может наблюдаться развитие лейкопении и сепсиса. Лечение азатиоприном у них противопоказано. К счастью, монозиготная низкая активность тиопуринметилтрансферазы встречается редко — лишь в 0,3% случаев. Еще у 11,1% отмечается гетерозиготная или промежуточная активность, требующая уменьшения дозы на 50%.
Если эффект недостаточен, прибегают к назначению метотрексата. Это аналог дегидрофолиевой кислоты, который в низких дозах проявляет иммуномодулирующие свойства.
Было показано, что метотрексат в дозе 25 мг в неделю в/м или п/к эффективен в индукции и поддержании ремиссии болезни Крона. Однако он может быть успешно применен и в ряде случаев язвенного колита. Побочные эффекты сравнительно невелики. Ограничивают использование метотрексата тератогенный эффект, гепатотоксичность и возможность развития фиброза печени при длительном применении. Препарат может использоваться и перорально в виде таблеток по 5 мг через день, но биопригодность перорального метотрексата существенно варьирует. Этот способ приема пригоден лишь в период поддержания ремиссии.
При безуспешности лечения, непереносимости этих иммуносупрессивных препаратов или необходимости получения быстрого ответа, в последние годы используется инфликсимаб. Введение в/в однократно инфликсимаба в дозе 5 мг/кг позволяет купировать активные проявления заболевания, а повторные инфузии каждые 8 нед — поддержать ремиссию. Инфликсимаб оказывает спарринг-эффект по отношению к глюкокортикоидам. Его рекомендуют использовать в течение года в виде монотерапии или в сочетании с азатиоприном.

Гормональная резистентность
Гормональная резистентность — наиболее серьезная проблема, с которой приходится сталкиваться клиницистам. Трактовка понятия «резистентность» особенно трудна приязвенном колите. Так, при тяжелой атаке устойчивость устанавливается уже после первых 5 дней интенсивной гормональной терапии, а при дистальных формах — после 6-8 нед лечения — 5-АСК внутрь и местно — стероидами. В появлении гормональной устойчивости много неясного. Одни описывают сниженный уровень рецепторов только у резистентных больных, другие — у всех без исключения в сравнении с контролем. Кортикостероидные рецепторы имеют экспрессию либо активной альфа-цепи, либо противоположной ей — бета. Последняя определяется именно при гормональной устойчивости /1/. Проявляют рефрактерность больные язвенным колитом с высоким уровнем антинейтрофильных цитоплазматических антител. Кроме того, в этом процессе может иметь значение повышенная экспрессия гена множественной лекарственной устойчивости, выявленная в периферических лимфоцитах больных воспалительными заболеваниями толстой кишки, нуждающихся в операции /8/.
При неспецифическом язвенном колите после 5 дней безуспешной в/в кортикостероидной терапии назначают циклоспорин. Это мощный иммунодепрессант с селективным действием на Т-лимфоцитарный иммунный ответ, ингибирующий транскрипцию и образование ИЛ-2 и интерферона-гамма. Возрастающее применение циклоспорина в клинической практике подтверждает полезность такого лечения. Обычно удается избежать колэктомии у 40-69% больных. Протоколом применения циклоспорина предусматривается начинать лечение с в/в инфузии в дозе 2-4 мг/кг и поддерживать концентрациюв крови не более 500 нг/мл в течение 7-10 дней. Далее больного переводят на прием препарата внутрь в дозе 5-8 мг/кг и контролируют концентрацию на уровне около 300 нг/мл. Позднее было показано, что аналогичный эффект можно получить и с помощью перорального микроэмульсионного циклоспорина в дозе 5 мг/кг с высокой биодоступностью. Лечение продолжают 3 мес, сочетая его с назначением азатиоприна, который оставляют в качестве поддерживающей терапии. Обычно опасаются хорошо установленных побочных явлений циклоспорина (нарушение функции почек, гипертензия) и контролируют АД, функцию почек и печени, мониторируют концентрацию в крови. Наш опыт применения неорала подтверждает способность циклоспорина преодолеть гормональнуюустойчивость с хорошим отдаленным эффектом у 64% больных. Концентрация циклоспорина в крови варьировала от 80 до 170 нг/мл и ни в одном случае лечение не было прервано из-за опасных побочных явлений. По нашему мнению, оральный циклоспорин достаточно безопасный и эффективный препарат в лечении тяжелых форм язвенного колита, который может быть применен в широкой клинической практике как альтернатива операции.
При резистентных формах болезни Крона применяют новый агент — инфликсимаб. Это химерные моноклональные антитела к фактору некроза опухоли. Его основной механизм действия связан с нейтрализацией этого провоспалительного цитокина на клеточных мембранах и индукцией апоптоза активированных Т-клеток. Первый опыт применения инфликсимаба у больных язвенным колитом не позволял сделать окончательный вывод об эффективности препарата в достижении ремиссии заболевания, преодоления гормональной зависимости и резистентности. Однако два опубликованных крупных рандомизированных исследования склонили чашу весов в пользу инфликсимаба /24, 29/. В этих исследованиях 364 пациента, не реагировавшие хотя бы на один из стандартных видов лечения (включая пероральные препараты 5-АСК), получали инфликсимаб в дозах 5 мг/кг, 10 мг/кг или плацебо. После тройной схемы индукционной терапии на 0, 2 и 6 нед, им проводились повторные инфузии каждые 8 нед. Не только клиническая, но и эндоскопическая ремиссия были достигнуты у 60-62% больных при приеме инфликсимаба в дозе 5 мг/кг после 8 нед. по сравнениюс 31-34% — при приеме плацебо (P0,001). Более того, ремиссия сохранялась и к 54 нед (46 против 18%). Взятые вместе результаты этих двух исследований отчетливо убеждают в эффективности лечения активного рефрактерного язвенного колита.
Хотя эти данные и касаются амбулаторных больных, можно предположить эффективность препарата и при безуспешном лечении в/в стероидами /12/. Лечение химерными антителами неизбежно приводит к образованию антител к самому препарату, что сопровождается повышенным риском инфузионных реакций и сокращением продолжительности ответа на Терапию из-за снижения терапевтической концентрации. Риск образования антител можно уменьшить комбинацией с другими иммунодепрессантами, предварительным введением глюкокортикоидов и регулярным поддерживающим лечением. Нужно учитывать риск оппортунистических инфекций и туберкулеза. Положительная реакция Манту даже в отсутствие рентгенологических изменений в легких служит основанием для противотуберкулезной терапии не менее месяца, опережая в течение этого срока инфузию инфликсимаба.
Терапия должна осуществляться под наблюдением и контролем в условиях специализированного медицинского учреждения, оснащенного необходимым оборудованием для интенсивной терапии возможных тяжелых инфузионных реакций. Препарат не следует применять в качестве предварительной терапии рефрактерного заболевания, подлежащего хирургическому лечению. Хотя большинство экспертов считает, что инфликсимаб не повышает риск хирургических осложнений, все же половина из них предпочитает отсрочить хирургическое вмешательство на 1 мес после предпринятой попытки лечения препаратом.
Лечение инфликсимабом безопасно при беременности и грудном вскармливании. Он противопоказан при активном туберкулезе и других инфекциях, у больных сердечной недостаточностью, при демиелинизирующих заболеваниях, неврите зрительного нерва, у больных с указаниями в анамнезе на злокачественные новообразования и лимфому.

Поддержание ремиссии
В конечном итоге, важно не только достичь ремиссии, но и удерживать ее как можно дольше. С этой цельюиспользую т, прежде всего, аминосалицилаты. Оптимальной для поддерживающего лечения является доза 2 г/сут, при ней «привыкания» не развивается и протективный эффект сохраняется многие годы. Мета-анализ, сравнивающий сульфасалазин и «новые» аминосалицилаты, показал небольшое преимущество сульфасалазина в поддержании ремиссии язвенного колита (OR — 1,29; 95%; CI — 1,06-1,57) /33/. Дозозависимый эффект в поддержании ремиссии по данным мета-анализа не наблюдается, хотя ряд исследователей полагает, что поддерживающая доза должна приравниваться к дозе индукции ремиссии /11/. По#видимому, с цельюпредотвращения обострения можно использовать как непрерывный, так и интермиттирующий прием 5#АСК. Месалазин в дозе 2,4 г/сут в течение недели каждого месяца оказался столь же эффективным, как и непрерывный прием в дозе 1,6 г/сут, а применение 3 г сульфасалазина при первых симптомах вспышки вело к такому же результату, что и регулярный прием 2 г/сут. С цельюподдержания ремиссии дистального колита в равной мере могут использоваться как пероральные, так и ректальные препараты в виде свечей и клизм, причем неограниченно долго /4/. При равной дозировке однократное введение имеет преимущества перед многократным. Непопулярность ректальных форм у больных можно попытаться смягчить также интермиттирующим введением. Нужно помнить, что ректальное лечение 5-АСК при левостороннем
колите лучше плацебо и пероральных препаратов месалазина (OR — 2,41; 95%; CI —1,05-5,54) /19/, лучше глюкокортикоидов (OR — 2,03; 95%; CI — 1,28-3,20) /20/, но уступает комбинированному лечению(пероральное + местное) /6, 25/. После перенесенной тяжелой атаки язвенного колита поддерживающее лечение следует осуществлять длительно — до двух лет. Если обострения носят сезонный характер, то обычно достаточно профилактической терапии лишь в месяцы повышенного риска. При неэффективности лечения 5-АСК прибегают к приему азатиоприна в течение 2-4 лет. В последние годы существенно возрос интерес к использованию пробиотиков в качестве средства предупреждения обострений язвенного колита. Как было показано в двух контролируемых исследованиях, где больные язвенным колитом получали 5-АСК или капсулы E.coli Nissle 1917 в качестве поддерживающего лечения, эффективность пробиотиков и 5-АСК была одинакова /15, 23/.

Нетрадиционное лечение язвенного колита
Для общего и местного лечения язвенного колита предложено много лекарственных препаратов, хотя не во всех случаях их эффективность прошла соответствующую проверку многоцентровыми контролируемыми клиническими испытаниями. Как правило, речь идет о вспомогательной или «адъювантной» терапии. Сюда включены ингибиторы лейкотриена В4, анестетики, стабилизаторы тучных клеток, иммуноглобулины, репаранты, протекторы, антиоксиданты и никотин.Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (Эйканол) обладают синергизмом по отношениюк действию 5-АСК и кортикостероидов, ингибируя лейкотриен В4. Применение Эйканола или других препаратов рыбьего жира может быть полезным в контроле активного язвенного колита или профилактике обострений /17/. У некурильщиков эффективен никотин, применяющийся в виде аппликаций на кожу в дозе 5-22 мг или клизм в дозе 6 мг.
Эффект умеренный, превышает плацебо на 25-30% /28/. В качестве пробного лечения можно назначить натрия кромогликат местно, особенно при обнаружении высокого уровня эозинофилов в биоптатах. Значительный интерес вызывало применение смеси короткоцепочечных жирных кислот (масляная, уксусная, пропионовая), являющихся необходимыми элементами для питания и регенерации толстокишечного эпителия. В большом контролируемом испытании короткоцепочечных жирных кислот в клизмах у 91 больного левосторонним язвенным колитом положительный эффект был получен в 65% наблюдений /3/. Однако получить фармакологически стабильные препараты до настоящего времени не удалось и поэтому чаще используется прием, при котором вводят пребиотики, усиливающие эндогенный синтез этих кислот. Так, у 105 больных язвенным колитом с целью поддержания ремиссии применяли 5-АСК или препарат Plantago ovata (Мукофальк). Эффект был одинаков, но после приема Мукофалька отмечено достоверное повышение содержания масляной кислоты в фекалиях /9/.
Для повышения синтеза бутирата могут применяться и другие источники пищевых волокон, например, проросший ячмень. В контролируемом исследовании в активную фазу язвенного колита и в периоде ремиссии было показано, что ячменный пищевой продукт достоверно снижал активность воспалительного процесса, позволял уменьшить прием стероидов и частоту обострений /13/. В том случае, когда нужно улучшить функцию удержания при активном дистальном колите применяются анестетики — лидокаин или ропивакаин в геле. Любопытно, что эти препараты существенно снижают и активность воспаления, воздействуя на его нейрогенный компонент /26/. Медиатором нейрогенного воспаления в толстой кишке, как известно, является субстанция Р, действующая на рецепторы нейрокинина. В пилотном исследовании антагониста рецептора нейрокинина-1 при язвенном колите было отмечено более быстрое исчезновение болевого синдрома и кровотечений, к исходу 4 нед, 5 из 9 пациентов достигли ремиссии /35/. В неконтролируемых испытаниях также наблюдался эффект и от в/в трансфузий иммуноглобулинов (2 г/кг в течение 2-5 дней, затем — 200-700 мг/кг каждые 2 нед в течение 3-6 мес) /16/. Почему-то редко упоминаются в перечне средств лечения язвенного колита препараты мышьяка, хотя имелись вполне обнадеживающие результаты. Клинический опыт показывает, что вагинальные свечи «Осарбон» могут успешно применяться при минимальной активности язвенного колита взамен традиционной терапии. Иногда применяются в виде местного лечения клизмы сукральфата и висмута субсалицилата. В ряде исследований была подтверждена их эффективность /36/.
При непереносимости азатиоприна рекомендуется его замена на микофенолата мофетил — иммуносупрессивный препарат, применяющийся в трансплантологии и при аутоиммунных расстройствах, где он оказался более эффективным, чем азатиоприн /31/. Он уже апробирован при болезни Крона, но применялся при язвенном колите сравнительно не часто. Имеется лишь одно когортное исследование, сравнивающее микофенолата мофетил в дозе 20 мг/кг/сут с азатиоприном при активном язвенном колите. Через 12 мес 88% больных были в ремиссии на этом препарате и 100% — на азатиоприне /21/.
Такая же замена существует для циклоспорина — такролимус (FK-506) — макролидный иммунодепрессант. Имеется положительный опыт лечения им воспалительных заболеваний кишечника. В терапию язвенного колита ряд исследователей включают гепарин с низкой молекулярной массой, хотя результаты лечения достаточно противоречивы /2,
14, 18/.
Предпринимается немало усилий в поиске оптимальной терапии тяжелого рефрактерного колита. Это антицитокиновая стратегия и сорбционные методы. Весьма успешным является применение лейкоцитофереза при тяжелом гормонально зависимом течении язвенного колита. В сравнении с плацебо, эффект составил 80% против 33% /30/, при этом быстрота клинического улучшения возрастала пропорционально кратности афереза. Так, при его выполнении 1 раз в неделю ремиссия достигалась за 22,5 дня, а при аферезе 2-3 раза в неделю— за 7,5 дней /27/. В терапии язвенного колита может применяться и пегилированный интерферон-альфа в дозе 0,5 мкг/кг. При использовании еженедельных инъекций в течение 12 нед. клинико-эндоскопическая ремиссия достигается у 60% больных /34/. Перспективными выглядят первые испытания человеческих моноклональных антител к CD3 лимфоцитам /22/, антагонистов рецептора ИЛ-2 /5/. Как было показано, блокирующие химерические моноклональные антитела к CD25, способны повысить чувствительность к глюкокортикоидам, и, следовательно, преодолеть гормональную устойчивость.
Таким образом, арсенал лекарственных препаратов, пригодных к использованиюв лечении язвенного колита, постоянно растет. Умелое применение нетрадиционных приемов способно повысить эффективность базисной терапии, но увлечение ими в ущерб проверенным и включенным в стандарты лекарственным препаратам было бы серьезной ошибкой, чреватой негативными последствиями для больного. Знание стандартов необходимо, т.к. облегчает выбор врачом лекарственных препаратов, режимов их введения, гарантирует безопасность и высокое качество оказания медицинской помощи этим больным.

Литература
1. Ayabe T., Imai S., Ashida T. et al. Glucocorticoid receptor beta expression as a novel predictor for therapeutic efficacy of corticosteroid in patients with ulcerative colitis.// Gastroenterology.1998.114. A 924.
2. Bloom S., Kiilerich S., Lassen M.R. et al. Randomized trial of Tinzaperin, a low molecular weight heparin (LMWH) versus placebo in the treatment of mild to moderately active ulcerative colitis.// Gastroenterology. 2003. 124.4. Suppl. 1. P. 540.
3. Breuer R.I., Soergel K.H., Lashner B.A. et al. Short chain fatty acid rectal irrigation for left-sided ulcerative colitis: A randomized, placebo controlled trial.// Gut.1997.40.4. P. 485-491.
4. Casellas F., Vaquero E., Armengol J.R., Malagelada J.R. Practically of 5-aminosalicylic suppositories for long-term treatment of inactive distal ulcerative colitis.// Hepato-Gastroenterology.- 1999. 46. 28. P. 2343-2346.
5. Creed T., Hearing S., Probert Ch. et al. Basiliximab (IL-2 Receptor antagonist) as a steroid sensitizing agent in steroid resistant ulcerative colitis.// Gastroenterology.- 2003. 124. 4. Suppl. 1. P. 65.
6. D’Albasio G., Pacini F., Camarri E. et al. Combined therapy with 5#aminosalicylic acid tablets and enemas for maintaining remission in ulcerative proctitis: a randomized doubleblind study.// Am. J. Gastroenterol.- 1997. 92. P. 1143-1147.
7. ECCO Consensus on the Management of Crohn’s disease.// Gut.- 2006.- 55 (Suppl.1).
8. Farrel R.J., Murphy A., Long A. et al. High multidrug resistance (P-glycoprotein 170) expression in inflammatory bowel disease patients who fail medical therapy.// Gastroenterology. 2000. 118. P. 279-288.
9. Fernandez-Banares F., Hinojosa J., Sanches-Lombrana J.L. et al. Randomized clinical trial of Plantago ovata seeds (dietary fiber) as compared with mesalamine in maintaining remission in ulcerative colitis.// Am. J. Gastroenterol. 1999. 94. P. 427-433.
10. Hanauer S.B. Dose-ranging study of mesalamine (pentasa) enemas in the treatment of acute ulcerative proctosygmoiditis: Results of a multicentered placebo-controlled trial// Inflam. Bowel Dis. 1998. 4. P.79-83.
11. Hanauer S.B., Meyers S., Sachar D.B. The pharmacology of anti-inflammatory drugs in inflammatory bowel disease. In: Kirsner J.B., Shorter R.G., ed. Inflammatory bowel disease. 4 th ed. Baltimore. Williams and Wilkins.1995. P. 643-663.
12. Jarnerot G., Hertervig E., Friis Liby I. et al. Inflixomab as rescue therapy in severe to moderately severe ulcerative colitis: a randomized, placebo-controlled study// Gastroenterology. 2005. 128. P. 1805-1811.
13. Kanauchi O., Mitsnyama K., Andoh A. et al. Beneficial effects of prebiotics, germinated barley foodstuff, in the long term treatment of ulcerative colitis: a multicenter open control study// Gastroenterology. - 2003. 124. 4. Suppl. 1. P. 1749.
14. Korzenik J., Miner P., Stanton D. et al. Multicenter, randomized, double-blind, lacebo-controlled trial of Deligoparin (ultra low molecular weight heparin) for active ulcerative colitis// Gastroenterology.- 2003.- 124.- 4. Suppl. 1. P. 539.
15. Kruis W., Schutz E., Fric P. et al. Double-blind comparison of an oral Echerichia coli reparation and mesalazine in maintaining remission of ulcerative colitis.// Aliment. Pharmacol. Ther. 1997. 15. P. 853-858.
16. Levine D.S., Fischer S.H., Christie G.L. et al. Intravenous immunoglobulin therapy for active, extensive, and medically refractory idiopathic ulcerative colitis and Crohn’s disease.// Am. J. Gastroenterol. 1992. 87. P. 91-100.
17. Loeschke K., Ucberschaer B., Pietsch A. et al. N#3 fatty acids retard early relapse in ulcerative colitis.// Abstract. Book AGA. 1996. A 781.
18. Marc A., De Bievre, Anton A. et al. A randomized, placebo-controlled trial of low molecular weight heparin in active ulcerative colitis.// Gastroenterology. 2003. 124. 4. Suppl. 1. P. 543.
19. Marshall J.K., Irvine E.J. Rectal aminosalicylate therapy for distal ulcerative colitis: a meta-analysis.// Aliment. Pharmacol. Ther. 1995. 9. 293-300.
20. Marshall J.K., Irvine E.J. Rectal corticosteroids vs. alternative treatment in ulcerative colitis: a meta-analysis.//Gut. 1997. 40. P. 775-781.
21. Orth T., Reters M., Schlaak J.F. et al. Mycophenolate mofetil versus azathioprine in patients with chronic active ulcerative colitis: a 12#month pilot study// Am. J. Gastroenterol. 2000. 95. P. 1201-1207.
22. Plevy S.E., Salzberg B.A., Regueiro M. et al. A humanized anti-CD3 monoclonal antibody, Visilizumab, for treatment of severe steroid-refractory ulcerative colitis: Preliminary results of a phase 1 study// Gastroenterology.2003. 124. 4. Suppl. 1. P. 62.
23. Rembacken B.J., Snelling A.M., Hawkey P.M. et al. Non-pathogenic Escherichia coli versus mesalazine for the treatment of ulcerative colitis: a randomized trial.// Lancet. 1999. 21. P. 635-639.
24. Rutgeerts P., Feagan B., Olson A. et al. A randomized placebo-controlled trial of infliximab therapy for ulcerative colitis: Act 1 trial.// Gastroenterology. 2005. 128. A 689.
25. Safdi M., DeMicco M., Sninsky C. et al. A double blind comparison of oral vs. rectal mesalamine vs. combination therapy in the treatment of distal ulcerative colitis// Am. J. Gastroenterol. 1997. 92. P. 1867-1871.
26. Saibil F.G. Lidocaine enemas for intractable distal ulcerative colitis: efficacy and safety.// Gastroenterology.1998. 114. Pt 2. P. 4395.
27. Sakuraba A., Naganuma M., Hibi T., Ishii H. Intensive therapy of granulocyte and monocyte absorption apheresis induces rapid remission in patients with ulcerative colitis.// Gastroenterology. 2003. 124. 4. Suppl 1. T. 1379.
28. Sandborn Q., Tremaine W., Offord K. et al. Transdermal nicotine for mildly to moderately active ulcerative colitis.// Ann. Intern. Med. 1997. 126. P. 364-371.
29. Sandborn W., Rachmilewitz D., Hanauer S. et al. Infliximab induction and maintenance therapy for ulcerative colitis: the Act 2 trial// Gastroenterology. 2005. 128 (suppl.2). A 688.
30. Sawada K., Kusugam K., Suzuki Y. et al. Multicenter randomized double blind controlled trial for ulcerative colitistherapy with leukocytapheresis// Gastroenterology. 2003. 124. 4. Suppl. 1. P.542.
31. Skelly M.M., Curtis H., Jenkins D. et al. Toxicity of mycophenolate mofetil (MMF) in patients with inflammatory bowel disease (IBD)// Gastroenterology. 2000. 14. P. 171-176.
32. Sutherland L.R., May G.R., Shaffer E.A. Sulphasalazine revisited: a meta-analysis of 5-minosalicylic acid in the treatment of ulcerative colitis.// Ann. Intern. Med. 1993. 118. P. 540-549.
33. Sutherland L., Roth D., Beck P. et al. Alternative to sulphasalazine: a meta-nalysis of 5-SA in the treatment of ulcerative colitis.// Inflam. Bowel Dis. 1997. 3. P. 665-678.
34. Tilg H., Vogelsang H., Ludwiczek O. et al. A randomized placebo-controlled trial of pegylated interferon alpha in active ulcerative colitis// Gastroenterology. 2003. 124. 4. Suppl .1. P. 472.
35. Van Assche G., Noman M., Asnong K., Rutgeerts P. The use of the neurokinin-1 receptor Antagonist, SR-140333B, Nolpitantium Besilate, in mild to moderate active ulcerative colitis.// Gastroenterology. 2003. 124. 4. Suppl. 1. T 1377.
36. Wright J.P., Winter T.A., Candy S., Marks I. Sucralfate and methylprednisolone enemas in active ulcerative colitis — a prospective, single-blind study.// Dig. Dis. Sci. 1999. 44. 9. P. 1899-1901.

Неспецифический язвенный колит (НЯК) – заболевание толстого кишечника воспалительного характера. Этиология изучена не до конца. Предположительно, вызывается инфекцией в сочетании с наследственной предрасположенностью. Появление такого колита также могут провоцировать , вредные привычки, неблагоприятное влияние факторов внешней среды (повышенная радиация, яды, химические вещества), иммунологические проблемы. Заболевание является хроническим, с периодическими обострениями, часто сочетается с . Язвенный колит может быть как у мужчин, так и у женщин. Лечение НЯК зависит от формы заболевания, степени выраженности симптомов, локализации воспаления, часто встречающихся рецидивов. Оно обычно бывает длительным, непростым, с разной степенью эффективности.

Симптомы

Основными общими симптомами неспецифического язвенного колита являются:

• диарея;
• кровь в кале из-за ректального кровотечения;
• боль в животе.

Дополнительно имеются симптомы, которые характерны для определенной формы и места локализации колита. При панколите – универсальном колите, воспалением охвачена вся внутренняя поверхность толстой кишки. Проявляется спазмами, острыми болями в животе, утомляемостью, диареей, кровотечением, потерей веса.

Язвенный проктит локализуется в прямой кишке. Симптом: ректальное кровотечение. При тяжелой форме и глубоком поражении могут проявляться тенземы – ложные позывы к дефекации и неудержимый понос.

Наиболее тяжелой формой НЯК является молниеносный колит, но он встречается редко. Хроническая диарея быстро приводит к обезвоживанию. Сопровождается болями в животе, возможно шоковое состояние. В связи с глубоким поражением толстой кишки, во избежание ее разрыва может применяться хирургическое вмешательство. Проводят операцию по удалению части кишки, которая поражена больше всего, но чаще толстая и прямая кишка удаляются полностью.

Диагностика

Кроме традиционных методов диагностики – колоноскопия, ректоскопия, рентгенография кишечника с контрастным веществом, сейчас используют современные методы:

• МРТ-энтерография;
• видеокапсульная эндоскопия;
• различные виды томографии.

На основании проведенных исследований не только подтверждается первичный диагноз – неспецифический язвенный колит, но и устанавливается область локализации воспаления, степень поражения тканей, тяжести заболевания, переносимость больным симптомов в процессе обострения, возможность достигнуть ремиссии в конкретном клиническом случае. В зависимости от этих факторов применяется определенная терапия.

Лечение

Целями терапии неспецифического язвенного колита являются:

• снятие воспаления в период обострения заболевания;
• поддерживающая роль во время ремиссии;
• улучшение качества жизни больного;
• профилактика онкологических заболеваний.

К наступлению полной «биологической», клинической ремиссии при язвенном колите врачи относятся скептически. Даже при видимой эндоскопической ремиссии гистологическая не наступает, воспаление остается, и в трети случаев острое. Кроме того, длительное воздействие применяемых сильнодействующих препаратов может вызвать нарушения и побочные эффекты, которые связаны с другими системами организма, поэтому их приходится отменять или заменять другими.

Терапевтическое

Лечение неспецифического язвенного колита основано на использовании преимущественно кортикостероидов, глюкокортикоидов, 5-АСК (5-аминосалициловой кислоты) – аминосалицилатов. Лекарства для лечения колита могут вводиться перорально, ректально в виде жидких клизм или суппозиториев (свечей).

Использование лекарств на основе 5-АСК давно и успешно зарекомендовало себя в лечении НЯК легкой и средней степени тяжести. Их можно использовать не только в период обострения или рецидива, но и во время ремиссии. К препаратам этого ряда относятся: Месалазин, Сульфасалазин и его аналоги – Салосан, Салофальк, Месакол, имеющие меньше побочных эффектов, Олсалазин, Дипентум. Поначалу перед фармацевтами встала проблема, связанная с быстрым всасыванием компонентов 5-АСК еще в желудке, а затем в тонком кишечнике при пероральном использовании. В результате в нижние отделы попадал незначительный процент препарата. Поэтому были разработаны модифицированные, химически устойчивые вещества, которые достигают толстого кишечника, только там высвобождая активный компонент.

В виде таблеток во время обострения воспалительного процесса при колите эффективна дозировка сульфасалазина от 2 до 6 мг в сутки. После наступления ремиссии доза снижается. Дозировку подбирает и назначает врач. В лечении НЯК хороший терапевтический эффект достигается при комплексном использовании одновременно ректального и перорального приема препаратов. Например, если установлено наличие поражения прямой кишки с изъязвлениями, то в этом случае для лечения применяют суппозитории. Свечи для лечения язвенного колита в прямой кишке достаточно эффективны. Суспензию с 5-АСК используют в виде клизм. Эффективным является капельный метод введения лекарств. Благодаря использованию в лечении язвенного колита лекарственных средств на основе 5-АСК ремиссия наступает в 80% случаев.

При тяжелых формах НЯК, в случае рецидивов, при наличии у больного аллергической реакции на 5-аминосалициловую кислоту или отсутствии эффекта от ее применения в качестве основного терапевтического средства используют только кортикостероиды. Это Преднизолон и Гидрокортизон – сильные противовоспалительные средства, которые быстро снимают симптомы колита.

Минусы в их применении:

• нельзя использовать во время ремиссии, длительно;
• серьезные побочные эффекты;
• привыкание.

Прием глюкокортикостероидов тоже может быть ректальным – в виде клизм и свечей и пероральным – в виде таблеток. Больным в критическом состоянии Гидрокортизон может вводиться внутривенно.

В случае длительного применения этих препаратов, или если доза является высокой, возможны тяжелые побочные эффекты:

• увеличение массы тела;
• развитие гипертонии;
• сахарный диабет;
• глаукома;
• депрессия;
• нервозность, раздражительность;
• остеопороз.

В процессе лечения колита кортикостероидами необходимо увеличить дозу кальция в питании, строго придерживаться дозировки и сроков приема препаратов, установленных и контролируемых врачом.

При лечении ulcerative colitis a meta (неспецифического язвенного колита), кроме перечисленных, могут быть назначены иммуномодулирующие препараты. Их действие заключается в понижении реакции иммунной системы на возбудителей инфекции. В случае НЯК или болезни Крона иммунная система направляет силы на борьбу с самим организмом, необходимые ему микроорганизмы. Поэтому и нужны препараты этого ряда – ослабить активацию иммунитета. Это позволяет уменьшить воспаление тканей кишечника. Польза в данном случае гораздо больше, чем риск снижения функции иммунной системы.

К таким препаратам относятся:

• Циклоспорин – с его помощью можно контролировать развитие тяжелой формы колита в случаях отсрочки операции, последние исследования доказывают, что этот препарат может стать альтернативой операции при применении перорально, при этом он достаточно безопасен относительно побочных эффектов;
• Пуринетол, Азатиоприн – в небольших дозах эффективно лечат НЯК;
• Метотрексат – эффективен в низких дозах (25 мг в неделю), успешно применяется в терапии язвенного колита, но может вызвать тяжелое поражение печени, поэтому длительно его не применяют.

К новым препаратам можно отнести Инфликсимаб – моноклональные антитела (специфические белки иммунного ответа), которые вырабатываются только против конкретного антигена. Он участвует в лечении неспецифического язвенного колита, если неэффективны остальные перечисленные препараты.

Хирургическое

Хирургическое лечение НЯК заключается в удалении прямой и толстой кишок. Оно необходимо при угрозе перерастания колита в рак, молниеносном колите с угрозой разрыва кишки, людям, у которых заболевание с частыми рецидивами длится несколько лет. В последнее время после удаления части кишечника в ходе операции под названием «илеостомия» формируют «мешок» из стенок кишечника, как замену прямой кишке, с выводом трубки для удаления кала.

Диета и народные средства

Питание при неспецифическом язвенном колите должно быть щадящим, из рациона необходимо исключить продукты и напитки, имеющие раздражающее воздействие на кишечник. Это сырые овощи, кислые фрукты, газированные напитки, алкоголь, маринады, острые блюда. Но специалисты считают, что доказательств того, что диета снимает симптомы НЯК или как-то повышает эффективность лечения, нет. Рекомендуется есть жидкую или мягкую протертую пищу для минимизации неприятных ощущений в процессе обострения болезни.

Народные средства в лечении этого тяжелого заболевания являются вспомогательными, поддерживающими. Перед их применением необходимо посоветоваться с врачом, но заменять медикаментозную терапию народными рецептами нельзя. Традиционно используют травы и лекарственные сборы: отвар ромашки, тысячелистника, листьев черемухи, земляники, отвар петрушки, лекарственную траву коровяк, сок картофеля, настой календулы. Нужно помнить, что дольше месяца травяные настои, отвары, чаи пить нельзя, нужен перерыв. Употреблять средства народной медицины для лечения язвенного колита разумнее после еды, чтобы не усугубить состояние, раздражая кишечник.

Информация на нашем сайте предоставлена квалифицированными врачами и носит исключительно ознакомительный характер. Не занимайтесь самолечением! Обязательно обратитесь к специалисту!

Гастроэнтеролог, профессор, доктор медицинских наук. Назначает диагностику и проводит лечение. Эксперт группы по изучению воспалительных заболеваний. Автор более 300 научных работ.

Неспецифический язвенный колит (НЯК) — это хроническое воспалительное заболевание кишечника, этиология которого на сегодняшний день остается неизвестной. Частота неспецифического язвенного колита, по данным зарубежных исследователей, составляет 4-10 на 100 тыс. детей . Сложности в подборе терапии НЯК связаны с отсутствием знаний об этиологии и некоторых звеньях патогенеза заболевания .

В выборе наиболее оптимальной схемы лечения неспецифического язвенного колита в первую очередь помогает определение степени активности воспалительного процесса и его локализации. По данным литературы, при неспецифическом язвенном колите воспалительный процесс в 54% случаев локализуется в прямой и сигмовидной кишках, в 28% случаев отмечается левостороннее поражение толстой кишки, а у 18% больных встречается панколит. У детей раннего возраста (до трех лет) преимущественно поражаются правосторонние отделы толстой кишки .

Степень активности неспецифического язвенного колита определяется исходя из выраженности клинических и лабораторных показателей. Наиболее ярко выражены следующие клинические показатели: диарея, наличие крови в стуле, интенсивность болей в животе, потеря массы тела и повышение температуры. Лабораторные показатели неспецифического язвенного колита включают изменения уровня гемоглобина, альбумина, повышение СОЭ. В настоящее время выделяют три степени активности неспецифического язвенного колита: легкую, среднюю и высокая (см. ) .

Среди основных направлений в лечении неспецифического язвенного колита следует упомянуть коррекцию питания и диетотерапию. Принципы рационального питания предполагают отказ от жареных, жирных, соленых, острых блюд, молока и молочных продуктов.

В рацион больного ребенка нельзя включать также шоколад, бобовые продукты, грибы, фрукты и овощи, стимулирующие перистальтику (сливы, киви, курагу, свеклу). В периоды обострения ограничивается потребление клетчатки, сладкого, соков . При длительной ремиссии рацион питания можно значительно расширить, однако молоко и молочные продукты больному противопоказаны на протяжении всей жизни .

Медикаментозная терапия как основной метод лечения неспецифического язвенного колита предполагает применение:

• препаратов 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК);
• кортикостероидов;
• иммунодепрессантов (цитостатиков).

Симптоматическая и антибактериальная терапия назначается для восстановления структуры слизистой оболочки, нормализации перистальтики, восстановления процессов пищеварения и эубиоза толстой кишки, повышения общей иммунореактивности организма. При неэффективности диетотерапии и медикаментозной терапии показано хирургическое лечение.

Препараты 5-АСК в лечении неспецифического язвенного колита являются базисными. В 1942 году препарат сульфасалазин был впервые применен у больных с сочетанным поражением кишечника и крупных суставов, что дало выраженный положительный эффект: произошло купирование артралгий и гемоколита . Сульфасалазин используется в терапии неспецифического язвенного колита до настоящего времени. Однако его применение ограничено из-за большого количества побочных эффектов, таких, как гемолитическая анемия, нейтропения, лекарственный гепатит, синдром Стивена-Джонсона, перикардит, интерстициальный нефрит, панкреатит. Частота побочных эффектов, по данным разных авторов, составляет от 5 до 55% . В состав сульфасалазина входят месалазин (5-аминосалициловая кислота), обладающий противовоспалительным эффектом, и сульфапиридин, который обеспечивает доставку месалазина в толстую кишку,

в место локализации основного воспалительного процесса при неспецифическом язвенном колите. Сульфапиридин способствует развитию большого количества побочных эффектов . Многочисленные исследования, проводившиеся в целях разработки препаратов, содержащих месалазин, позволили в конце 70-х — начале 80-х гг. создать препараты, в состав которых сульфапиридин не входил. Это привело к значительному снижению количества побочных эффектов, что, в свою очередь, сделало возможным применение более высоких доз месалазина и в некоторых случаях позволило отказаться от использования кортикостероидов. Месалазин активен при местном контакте со слизистой оболочкой кишечника, и его терапевтическая эффективность коррелируется с концентрацией в просвете кишечника. Эти особенности месалазина позволили разработать на его основе и успешно применять препараты как в острый период, так и в целях поддерживающей терапии местного действия, такие, как свечи, микроклизмы .

При проктосигмоидитах средней и высокой степени активности помимо местной терапии показан пероральный прием месалазина или преднизолона в возрастных дозировках. Схема терапии проктосигмоидита приводится в .

Панколит, или тотальное поражение кишечника, обычно имеет среднюю или высокую степень активности. При лечении панколита применяются месалазин или сульфасалазин перорально и преднизолон в больших дозах перорально или парентерально, при наличии поражения прямой кишки показана местная терапия (см. таблицы 3 и 4). Схема терапии панколита при неспецифическом язвенном колите представлена в Дозы препаратов 5-АСК даны для детей старше 12 лет. Для детей младше 12 лет дозировка препаратов рассчитывается исходя из массы тела: сульфасалазин — 60 мг/кг/сутки, месалазин — 30-40 мг/кг/сутки.

Тактика наблюдения детей с неспецифическим язвенным колитом в активной стадии включает проведение контрольных анализов крови с определением уровня гемоглобина, СОЭ, лейкоцитов, общего белка и белковых фракций 1 раз в неделю в активную стадию и 1 раз в месяц при ремиссии. Колоноскопия и морфологическое исследование проводятся через 3 месяца от назначения терапии при обострении заболевания, 1 раз в 2-3 года — при ремиссии, 1 раз в год — при анамнезе заболевания более 8-10 лет. Дети с воспалительными заболеваниями кишечника нуждаются в длительном врачебном наблюдении. При наличии ремиссии весной и осенью показаны профилактические курсы препаратов 5-АСК в поддерживающих дозах в течение 3 месяцев .

Таким образом, лечение неспецифического язвенного колита основывается на определении локализации воспалительного процесса и степени его активности. При легкой степени активности показано назначение препаратов месалазина, средняя и высокая степени активности требуют назначения кортикостероидной терапии. При отсутствии эффекта от терапии препаратами 5-АСК и стероидами и развитии гормональной зависимости применяется иммуносупрессивная терапия. При неэффективности медикаментозной терапии показано хирургическое лечение.

Литература

1. Заболевания органов пищеварения у детей (тонкая и толстая кишки)/ Под ред. А. А. Баранова, Е. В. Климанской. М., 1999 . С. 240-250.
2. Щербаков П. Л. Воспалительные заболевания кишечника у детей: болезнь Крона и неспецифический язвенный колит/ Детский доктор. 2000. № 4. С. 22-26.
3. Beattie RM and others, Endoscopic assessment of colonic response to corticosteroids in children with ulcerative colitis/ /J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1996. № 22. P. 373-379.
4. Truelove S. C., Witts L. J. Cortisone in ulcerative colitis: final report on therapeutic trial//Br Med J. 1987. № 295. P. 517-519.
5. Griffiths A. M., Buller H. B. Inflammatopy Bowel Disease. 613-653
6. Сурикова О. А. Неспецифический язвенный колит у детей//Детский доктор. 2000. № 1. С. 45-49.
7. Каншина О. А. Опыт лечения неспецифического язвенного колита у детей и подростков//Педиатрия. 1992 г. № 1. С. 78-82.
8. Barden M. E., Lipson A., Pert P., Walker-Smith J. A. Mesalasin in childhood inflammatopy bowel disease//Aliment Pharmacol Ther. 1989. № 3. P. 597-603.
9. Tolia V., Massoud N., Klotz U. Oral 5-aminosalycilic acid in children with colonic chromic inflammatopy bowel disease: clinical and pharmacokinetic experience//Aliment Pharmacol Ther. № 6. P. 1012-1014.
10. Халиф И. Л. Использование салицилатов в лечении неспецифического язвенного колита/ Лечащий Врач. 2000. № 5-6. С. 52.
11. Логинов А. С., Парфенов А. И. Болезни кишечника. М., 2000. С. 32.
12. Пайков В. Л. Фармакотерапия в детской гастроэнтерологии. СПб., 1998. С. 188-189.
13. Laursen Ls and others: Disposition of 5-aminosalicylic acid by olsalasin and three mesalasin preparation in patients with ulcerative colitis//Gut, 1990. № 31. P. 1271-1276.
14. Rijk MCM and others: Disposition of 5- aminosalicylic acid delivering drugs during accelerated untestinal transit in healthy volunteers// Scand J Gastroenterol, 1989. № 24. P. 1179-1185.
15. Colllins J. R. Adverse reaction to salicylasosulfapyridine in the treatment of ulcerative colitis//South Med J. 1968. № 61. P. 354-358.
16. Логинов А. С., Парфенов А. И., Ручкина И. Н., Крумс Л. М. Применение салозинала в лечении воспалительных заболеваний толстой кишки.
17. Courtney M. G. and others Randomized comparison of olsalazin in prevention of relapses in ulcerative colitis//Lancet. 1992. № 339. P. 1079-1281.
18. Hardy J. G., Harvey W. J., Sparrow R. A. et al. Localisation of drug release sites from an oral sustained formulation of 5-ASA (Pentasa(r)) in the gastrointestinal tract using gamma scintigraphy//J Clin Pharmacol. 1993. № 3. P. 712-718.
19. Stein R. B., Hanauer S. B. Medical therapy for inflammatopy bowel disease//Gastroenterol Clin North Am. 1999. № 28. P. 297-321.
20. Azad Khan AK and others. Optimun dose of sulphasalasine for maintenance treatment in ulcerative colitis//Gut. 1980. № 21. P. 232-240.
21. Baron J.H., Connell A. M., Lennard-Jones J. E. Sulphasalasine and salicylasosulfapyridine in ulcerative colitis/ Lancet. 1962. P. 1094-1096.
22. Hanacur S. B. Inflammatopy bowel disease// N Engl J Med. 1996. № 334. P. 841-848.
23. Sutherland L. R., May G. R., Shaffer E. A. Sulphasalasine revisited: a meta-analysis of 5- aminosalicylic acid in treatment of ulcerative colitis//Ann Inten Ned. 1993. № 118. P. 540-549.
24. Златкина А. Р. Лечение хронических болезней органов пищеварения. М., 1994. С. 163-217.
25. Belaiehe J., Louis E. Corticosteroids treatment in active Crohn"s disease//Asta Gastroenteerol Belg. 1998. № 61(2). P. 153-157.
26. Kusunoki M. and others. Steroid complications in patients with ulcerative colitis//Dis Colon Rectum. 1992. № 35. P. 1003-1009.
27. Алиева Э. И., Халиф И. Л., Мазанкова Л. Н. Консервативное лечение неспецифического язвенного колита у детей//Детский доктор. 2001. № 2. С. 36-42.
28. Копейкин В. Н. Механизмы формирования и система оптимизации лечения неспецифического язвенного колита у детей: Автореф. дис. ... докт. мед. наук, М., 1996.
29. Compston J. E. Corticosteroids and growth//J Pediatr. 1998. № 113. P. 249-254.
30. Verhave M., Winter H. S., Grand R. J. Azathioprine in treatment inflammatopy bowel disease//J Pediatr. 1998. № 117. С. 809-814.
31. Egan L. J., Sandorn W. J. Metotrexate for inflammatopy bowel disease//Mayo Clin Proc. 1996. № 71. P. 69-80.
32. Treem W. R. and others. Cyclosporine for the treatment of fulminant ulcerative colitis in children//Dis Colon Rectum. 1995. № 38. P. 474-479.
33. Aranda R., Horgan K. Immunosuppressive drugs in treatment of inflammatopy bowel disease//Semin Gastrointest Dis. 1998. № 9. P. 29.

Е. Г. Цимбалова, кандидат медицинских наук
А. С. Потапов
П. Л. Щербаков, доктор медицинских наук
НЦЗД РАМН, Москва

Терапия моноклональными антителами – панацея или паллиатив?
А.А.Иванов, И.П.Белецкий
НИИ молекулярной медицины ГОУВПО
Первый МГМУ им. И.М.Сеченова
Журнал «Ремедиум» № 3-2011

В последние годы благодаря достижениям в области молекулярной и клеточной биологии удалось расшифровать многие механизмы патогенеза различных заболеваний, включая онкологические и аутоиммунные. В частности, удалось определить признаки злокачественного фенотипа: чувствительность в отношении ростовых сигналов, толерантность к рост-игибиторным сигналам, защита от программированной клеточной смерти (апоптоза), неограниченность репликативного потенциала, ангиогенез, тканевая инвазия и метастазирование. Появление этих данных явилось стимулом для поиска принципиально новых методов терапии, точечно, прицельно воздействующих на ключевые звенья патогенетической цепи патологического процесса, получивших в связи с этим общее название «таргетная терапия».

Использование моноклональных антител в качестве терапевтических агентов явилось для медицины стратегическим этапом в смене концепции лечения – от неспецифической к специфической (таргетной) терапии. Разработка моноклональных антител направлена на идентификацию и взаимодействие получаемых агентов со специфическими клеточными мишенями или сигнальными путями, что в итоге должно приводить к клеточной смерти с помощью различных механизмов. Моноклональные антитела, в отличие от традиционных препаратов, высокоспецифичны к определенным мишеням. На сегодняшний день они наиболее активно используются в онкогематологии и лечении солидных опухолей и аутоиммунных заболеваний. Ранее основное внимание уделялось цитолитическому действию моноклональных антител путем стимуляции иммунного ответа. В последнее время основное внимание сосредоточено на ключевых мишенях, участвующих в регуляции роста опухолевых клеток и направленной доставке цитотоксических агентов. В настоящее время показано, что используемые терапевтические антитела помимо прямого действия выполняют иммуноопосредованные эффекторные функции, включая антителозависимую и комплемент-зависимую цитотоксичность.

Таким образом, моноклональные антитела могут способствовать активации опухолеспецифического иммунного ответа.

Производство моноклональных антител является наиболее быстро развивающимся сегментом фармацевтической индустрии, составляющим третью часть всех биотехнологических продуктов. В 2007 г. терапевтические моноклональные антитела, основная часть которых направлена на терапию онкологических и аутоиммунных заболеваний, принесли биотехнологическим компаниям США больше 26 млрд. долл. В этот же год около 50 биотехнологических компаний начали клинические испытания своих противораковых моноклональных антител в медицинских центрах по всему миру .

В настоящее время FDA одобрен к применению целый ряд препаратов, содержащих моноклональные антитела (табл. 1). Фармацевтические компании активно проводят клинические испытания с целью расширения показаний по применению разрешенных препаратов.

Моноклональные антитела, разрешенные FDA

Антитело	Фирменное наименование	Дата утверждения	Тип	Мишень	Область применения
Abciximab	ReoPro	1994	химерное	Рецептор гликопротеида IIb/IIIa	Острый коронарный синдром
Adalimumab	Humira	2002	humanized	Фактор некроза опухоли-a
Alemtuzumab	Campath	2001	humanized	CD52	Хронический лимфоцитарный лейкоз
Basiliximab	Simulect	1998	химерное	Рецепторы IL-2 a	Отторжение трансплантата
Bevacizumab	Avastin	2004	humanized		Колоректальный рак
Cetuximab	Erbitux	2004	химерное		Колоректальный рак
Daclizumab	Zenapax	1997	humanized	Рецепторы IL-2 a	Отторжение трансплантата
Eculizumab	Soliris	2007	humanized	Система комплемента C5	Воспалительные заболевания, включая параксизмальную гемоглобинурию
Efalizumab	Raptiva	2002	humanized	Адгезивный рецептор CD11a	Воспалительные заболевания (псориаз)
Ibritumomab tiuxetan	Zevalin	2002	мышиное	CD20	Неходжкинская лимфома (с ibrium-90 или indium-111)
Infliximab	Remicade	1998	химерное	Фактор некроза опухоли-a	Воспалительные заболевания (главным образом, аутоиммунные)
Muromonab-CD3	Orthoclone OKT3	1986	мышиное	РецепторыCD3	Отторжение трансплантата
Natalizumab	Tysabri	2006	humanized	Адгезивный рецептор VLA4	Иммуно-воспалительные заболевания (главным образом, аутоиммунные, и первую очередь, рассеянный склероз)
Omalizumab	Xolair	2004	humanized	Иммуноглобулин Е (IgE)	Иммуно-воспалительные заболевания (главным образом астма)
Palivizumab	Synagis	1998	humanized	Эпитоп протеина f RSV	Вирусная инфекция (респираторный синцитиальный вирус (RSV)
Panitumumab	Vectibix	2006	humanized	Рецептор эпидермального фактора роста	Колоректальный рак
Ranibizumab	Lucentis	2006	humanized	Фактор роста эндотелия сосудов	Макулярная дистрофия
Ozogamicin Gemtuzumab	Mylotarg	2000	humanized	CD33	Острый миелолейкоз
Rituximab	Rituxan, Mabthera	1997	химерное	CD20	Неходжкинская лимфома
Tositumomab	Bexxar	2003	мышиное	CD20	Неходжкинская лимфома
Trastuzumab	Herceptin	1998	humanized	Рецептор эпидермального фактора роста	Рак молочной железы

По итогам 2010 г. два моноклональных антитела – Rituxan/MabThera и Remicade – вошли в Toп-5 блокбастеров среди биотехнологических препаратов. В 2015 г. все существующие на рынке препараты (60 млрд. долл. ежегодных продаж) утратят патентную защиту, и, по мнению компании Sandoz (лидера среди генерических компаний в области препаратов класса biosimilar), рынок продаж подобных биотехнологических препаратов увеличится с 250 млн. в 2010 до 20 млрд. долл. к 2020 г. .

Однако если при применении Rituximab (Rituxan/MabThera) для лечения В-клеточных неоплазий подтверждена не только эффективность, но и безопасность, то мета-анализ использования ингибиторов цитокинов и ростовых факторов (в качестве ключевых мишеней) дает не столь позитивную картину.

В 2010 г. FDA получены сведения о 30 случаях развитии раковых заболеваний у детей, принимавших ингибиторы фактора некроза альфа (TNFalfa) – Humira и Remicade. Примерно в половине всех случаев обнаружены лимфомы, включая ходжкинскую и неходжкинскую. В других случаях сообщалось о развитии лейкемий, меланомы и солидных опухолей.

Еще в 2004 г. было опубликовано первое письмо с информацией, что в нескольких случаях прием Remicad сопровождался развитием у пациентов лимфом. В мае 2006 г. в журнале Американской медицинской ассоциации (JAMA) опубликованы данные, что Remicade усиливает риск развития рака в 3 раза. В июне 2008 г. FDA опубликовало сообщение о возможной связи развития лимфом и других видов опухолей у детей и подростков при приеме Remicade. В августе 2009 г. это предупреждение было включено в инструкцию по применению препарата (black box). Помимо этого в инструкцию по применению TNF-блокирующих препаратов добавлена информация о высоком риске развития туберкулеза на фоне значительного снижения иммунитета.

Недавно проведенные исследования установили увеличение риска смертельного исхода у онкологических больных при приеме блокатора фактора роста эндотелия (VEGF) – Avastin (2,5%) по сравнению с использованием только химиотерапии (1,7%). Исследование было опубликовано в журнале Американской медицинской ассоциации (JAMA) в феврале 2011 г. Результаты мета-анализа, опубликованные в январском номере Journal of Clinical Oncology (2011), показали, что прием Avastin увеличивает риск остановки сердца, причем независимо от принятой дозы. Смертельные случаи сопровождались обширными геморрагиями (23,5%), нейтропенией (12,2%), перфорациями желудочно-кишечного тракта (7,1%). В декабре 2010 г. FDA оценило потенциальные риски Avastin и запретило его использование для лечения рака молочной железы. Avastin (bevacizumab) был разрешен FDA в 2004 г. для лечения немелкоклеточного рака легких и колоректального рака в комбинации с химиотерапией. Объем продаж в 2009 г. составил 6 млрд. долл.

Genentech, производитель препарата против псориаза Раптива (эфализумаб), объявил о начале добровольного изъятия продукта с фармацевтического рынка США. Препарат Раптива был разрешен к применению FDA в 2003 г. Он относится к группе селективных иммунодепрессантов, был рекомендован для лечения взрослых с хроническим очаговым псориазом средней степени тяжести. В октябре 2008 г. FDA обновило принятую им инструкцию по применению препарата, внеся предупреждение о риске жизнеугрожающих инфекций, включая прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ). Несмотря на внесенные дополнения в инструкцию, FDA получило еще четыре сообщения о развитии ПМЛ у пациентов, применяющих Раптиву. В трех сообщениях содержались сведения о летальном исходе.

После получения этих сообщений, в феврале 2009 г. FDA опубликовало письмо-предупреждение, информирующее о риске развития ПМЛ у пациентов, принимающих Раптиву, а в марте 2009 г. включило соответствующую информацию в инструкцию по применению препарата.

С июня 2009 г. препарат Раптива не продается на территории США. FDA не рекомендует врачам начинать лечение препаратом новых пациентов. В настоящее время решение фирмы-производителя об изъятии Раптивы с фармрынка было связано с подтверждением потенциального риска развития ПМЛ.

Tysabri (natalizumab) – блокатор адгезивного рецептора VLA-4 (alfa4beta1-integrin) предотвращает адгезию иммуновоспалительных клеток и их миграцию через гематоэнцефалический барьер и стенку кишечного тракта. Используется при лечении рассеянного склероза и болезни Крона. Объем продаж – около 1 млрд. долл. в год. В 2005 г. появились сообщения о развитии ПМЛ. В июле 2006 года предупреждение включено в инструкцию по применению препарата. В январе 2010 г. выявлен 31 случай ПМЛ. FDA не запретило использование препарата, поскольку его клинический эффект превышает риски. В Европейском союзе препарат разрешен только для лечения рассеянного склероза в виде монотерапии.

Развитие подобных осложнений вполне прогнозируемо. Клетки иммунной системы и другие соматические клетки взаимодействуют между собой с помощью широкого спектра медиаторов, в частности цитокинов и ростовых факторов. Это взаимодействие носит характер каскадных реакций и регуляции по типу обратной связи. Развитие патологического процесса нарушает тонкий баланс, вызывая дисрегуляцию межклеточных взаимодействий, которое проявляется в виде иммуновоспалительных и аутоиммунных процессов, опухолевого роста и т.д.

На примере известных механизмов действия фактора некроза опухоли-альфа (TNFalfa) мы попытались сформулировать требования, предъявляемые к терапевтическим средствам, блокирующим TNF, и оценить соответствие анти-TNF терапевтических антител (ТАТ) этим требованиям.

TNFalfa, впервые описанный по его противоопухолевой активности в условиях in vivo и in vitro, рассматривается как ключевое звено в процессах воспаления и гомеостаза иммунной системы , а также пролиферации и дифференцировки различных типов клеток (Guicciardi ME, Gores GJ., 2009). TNF синтезируется в виде мембраносвязанного белка (мTNF) различными/многими типами клеток, в т.ч. макрофагами, моноцитами, лимфоцитами, кератиноцитами, фибробластами и др. Под действием TNF-конвертирующего фермента (TACE) мTNF расщепляется с высвобождением растворимой формы (рTNF). И мTNF, и рTNF способны связываться со специфическими рецепторами TNF-R1 и TNF-R2. Клеточные эффекты, вызываемые TNF, обусловлены тремя видами взаимодействий.

Наиболее подробно исследован первый, заключающийся во взаимодействии TNF и трансмембранного рецептора TNF-R1 (p55). Не вдаваясь в особенности структурно-функциональных свойств взаимодействующих молекул, отметим, что связывание TNF с рецептором TNF-R1 вызывает активацию последнего. В зависимости от типа и состояния клеток, а также микроокружения активация TNF-R1 приводит к реализации одного из возможных сигнальных путей (рис. 1).

Рисунок 1. Схема TNF-зависимых сигнальных путей. TNF-RI и TNF-RII –рецепторы TNF, AP – адапторные белки

В случае цитотоксической сигнализации показано, что физическая ассоциация TNF-R1 с адапторными белками TRADD/FADD запускает т.н. каспазный каскад (активацию протеолитических ферментов), что в подавляющем большинстве случаев завершается деградацией разнообразных внутриклеточных мишеней, включая ядерную ДНК, и гибелью клеток. Взаимодействие TNF-R1 с другими адапторными белками (TRAF2, RIP, NIK, FAN и др.) может стимулировать активацию разнообразных внутриклеточных белков, в частности, транскрипционного фактора NF-ĸB, киназы JNK, каспаз, сфингомиелиназ и др. На клеточном уровне активация TNF-R1 может вызывать гибель, пролиферацию и дифференцировку клеток. Кроме того, установлено, что активация TNF-R1 влияет на такие морфогенетические признаки, как подвижность и форма клеток, межклеточные контакты.

Взаимодействие TNF и трансмебранного TNF-R2 (p75) является еще одним видом проявления клеточных эффектов TNF (рис. 1). Считается, что в отличие от TNF-R1, способного активироваться при связывании как мTNF, так и рTNF, TNF-R2 активируется прежде всего мTNF. Соответственно, образование комплекса рTNF-TNF-R2 рассматривается как способ увеличения локальной концентрации рTNF на клеточной мембране для последующей передачи его на TNF-R1 («ligand-passing») и/или как средство частичного/конкурентного блокирования взаимодействия мTNF и TNF-R2. Как и в случае TNF-R1, активированный TNF-R2 способен образовывать ассоциаты с различными адапторными белками (TRAF1, TRAF2, RIP, FADD) и таким образом инициировать активацию тех или иных сигнальных путей, вызывая гибель или пролиферацию клеток.

Третий вид взаимодействия TNF – «обратная сигнализация», т.н. «reverse signaling» (Watts et al., 1999; Kirchner et al., 2004). В этом случае мембрано-связанный TNF выступает в качестве рецептора – молекулы, воспринимающей и проводящей сигнал, а рецепторы TNF-R1 и TNF-R2 (растворимые или трансмембранные) служат лигандом – сигнальной молекулой. Было показано, что стимуляция мTNF на Т-лимфоцитах может приводить к увеличению экспрессии alfa-интерферона, интерлейкина-4 (IL4), интерлейкина-2 (IL2) и молекул адгезии, таких как Е-селектин. Обнаружено, что мTNF-опосредованная «обратная сигнализация» вызывает снижение пролиферативного потенциала Th2 клеток и увеличение цитотоксичности CD8+ T-клеток. В настоящее время пути передачи «обратного» сигнала, запускаемого активированным мTNF, остаются неисследованными. Из немногочисленных работ на эту тему известно, что во внутриклеточной части мTNF существует сайт фосфорилирования для казеинкиназы I. После активации мTNF растворимым TNF-рецептором данный сайт дефосфорилируется неизвестной серин-треониновой фосфатазой. Показано также, что «обратная сигнализация», опосредованная мTNF, может быть индуцирована увеличением концентрации внутриклеточного кальция. Кроме этого, анализ аминокислотной последовательности внутриклеточного домена мTNF выявил возможный сигнал ядерной локализации. С помощью электронной микроскопии были получены данные о том, что продукт протеолиза мTNF, состоящий из внутриклеточного и трансмембранного доменов, обнаруживается в транспортных везикулах и ядре. Как показали дальнейшие исследования, присутствие данного пептида может влиять на экспрессию интерлейкина-1 (IL1).

Общая картина клеточных эффектов TNF усложняется еще и давно известным фактом, что лимфотоксин-alfa (LTalfa), другой цитокин семейства TNF, способен взаимодействовать с рецепторами фактора некроза опухолей. Таким образом, TNF может влиять на функционирование еще одного цитокина, регулируя его связывание и активацию.

Физиологические проявления активности TNF чрезвычайно широки. Здесь мы приведем лишь некоторые примеры действия TNF.

Активация медиаторов воспаления, играющих критическую роль во многих патологических состояниях, является важнейшей функцией TNF. Наиболее изученные патологии, при которых TNF играет провоспалительную роль – это инфекции, аутоиммунные заболевания, хроническая сердечная недостаточность, диабет 2 типа, гепатотоксичность, моногенные аутовоспалительные заболевания, воспалительные заболевания кишечника, ожирение, персистирующий болевой синдром. В этих случаях TNF активирует транскрипционный фактор NF-ĸB, который, в свою очередь, стимулирует экспрессию целого спектра воспалительных цитокинов. Также известны функции, не связанные с воспалительными сигнальными путями, активное участие в которых принимает TNF. Это, прежде всего, TNF-зависимая гибель клеток по типу апоптоза, например элиминация аутореактивных Т-клеток или трансформированных клеток. Таким образом, TNF-зависимый апоптоз играет важную роль в поддержании клеточного, в т.ч. иммунного гомеостаза. TNF может принимать участие в созревании дендритных клеток и выступать в качестве ростового фактора В-клеток. Он индуцирует экспрессию тканевых прокоагулянтных факторов, уменьшает экспрессию тромбомодулина, усиливает секрецию ингибитора активатора плазминогена-1 и синтез простациклина (PGI2), индуцирует экспрессию ELAM-1, ICAM-1, GМ-CSF. Индуцированные TNFalfa морфологические изменения сопровождаются потерей фибронектина в базальной мембране (Chandler S., Miller K.M., Clements J.M. et al., 1997). Кроме того, TNF участвует в регуляции сна, чувствительности к болевым ощущениям.

Итак, TNF, являясь плейотропным цитокином, представляет собой чрезвычайно сложную мишень с точки зрения какой-либо терапии. Выбирая TNF в качестве мишени, соответствующая терапия, кроме традиционных требований к специфическому действию и безопасности, должна предусматривать: адресную доставку; селективность блокирования рTNF или мTNF; вероятность запуска блокируемых сигнальных путей альтернативными способами, в простейшем случае – лимфотоксином-альфа.

В случае же системного блокирования TNF, как это делается в настоящее время, например, при терапии аутоиммунных заболеваний, следует ожидать резкого снижения концентрации растворимого TNF в крови пациента и блокирование трансмембранной формы цитокина. Провоспалительные эффекты TNF временно будут подавлены, будет также блокирована TNF-зависимая гиперплазия синовиоцитов, если таковая имеется, например при ревматоидном артрите. Вместе с тем ингибирование воспалительных процессов на уровне ТNF оставляет организм практически с «выключенной» иммунной системой со всеми вытекающими последствиями, к тому же хорошо известными; подавление TNF-зависимого апоптоза увеличивает вероятность сохранения и размножения трансформированных клеток и т.д., заканчивая увеличением веса пациента и перманентной сонливостью.

Таким образом, применяемая терапия на основе анти-TNF ТАТ абсолютно не соответствует предъявляемым критериям (см. выше). Блокируя одно из «ключевых» звеньев патологического процесса, желаемый эффект достигается в лучшем случае временно, поскольку включаются вспомогательные «неключевые» факторы, причем на фоне серьезных нежелательных реакций. Поэтому терапия моноклональными антителами, несмотря на ее коммерческую привлекательность, на наш взгляд, не является перспективным направлением при длительном лечении. Очевидно, это понимают и разработчики новых ЛС.

Современные протоколы уже основаны на комбинированном подходе к лечению, включая вакцины, химиотерапию, моноклональные антитела. В основе такого подхода лежит предполагаемый терапевтический синергизм. Кроме того, рассматривается возможность применения рекомбинантных пептидных лигандов, конъюгированных с проникающими внутрь клетки цитотоксинами, низкомолекулярных ингибиторов, способных воздействовать на внутриклеточный домен рецепторов и прерывать процесс сигнальной трансдукции, малых РНК (iPNA). Идентификация стволовых клеток в различных видах опухолей открывает новые мишени, ответственные за их прогрессирование и метастазирование.
Таким образом, только комплексный подход, учитывающий разные патогенетические звенья и разные классы препаратов, способен обеспечить необходимый эффект с минимальным риском для пациента.

Литература

1. Reichert, J. M. & Valge-Archer, V. E. 2007, Nature Rev. Drug Discov. 6, 349–356).
2. Generics companies making ambitious plans for biosimilars – FierceBiotech.
3. Bongartz T., A.J. Sutton, M.J. Sweeting, I. Buchan, E.L. Matteson, V. Montori. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA. 2006, 295(19):2275-2285.
4. Chandler, S, K.M. Miller, J.M. Clements, J. Lury, D. Corkill, D.C. Anthony, S.E. Adams, A.J. Gearing. Matrix metalloproteinases, tumor necrosis factor and multiple sclerosis: an overview. J Neuroimmunol. 1997, 72(2):155-161.
5. Choueiri T.K., E.L. Mayer, Y. Je, J.E. Rosenberg, P.L. Nguyen, G.R. Azzi, J. Bellmunt, H.J. Burstein, F.A. Schutz. Congestive Heart Failure Risk in Patients With Breast Cancer Treated With Bevacizumab. J Clin Oncol. 2011, 29(6):632-638.
6. Efimov G.A., A.A. Kruglov, S.V. Tillib, D.V. Kuprash, S.A. Nedospasov. Tumor Necrosis Factor and the consequences of its ablation in vivo. Mol Immunol. 2009, 47(1):19-27.
7. Guicciardi M.E., G.J. Gores. Life and death by death receptors. FASEB J. 2009 23(6):1625-37.
8. Kirchner, S., E. Holler, S. Haffner, R. Andreesen, and G. Eissner. Effect of different tumor necrosis factor (TNF) reactive agents on reverse signaling of membrane integrated TNF in monocytes. Cytokine 2004, 28: 67–74.
9. MacEwan D.J. TNF ligands and receptors—a matter of life and death. Br J Pharmacol. 2002, 135(4):855-875.
10. Ranpura V., S. Hapani, S. Wu. Treatment-related mortality with bevacizumab in cancer patients: a meta-analysis. JAMA. 2011, 305(5):487-494.
11. Reichert JM, V.E. Valge-Archer. Development trends for monoclonal antibody cancer therapeutics. Nat Rev Drug Discov. 2007, 6(5):349-356.
12. Watts, A. D., N. H. Hunt, Y. Wanigasekara, G. Bloomfield, D. Wallach, B. D. Roufogalis, and G. Chaudhri. A casein kinase I motif present in the cytoplasmic domain of members of the tumour necrosis factor ligand family is implicated in ‘reverse signalling’. EMBO J. 1999, 18: 2119–2126.