Лимфоциты – разновидность лейкоцитов (белых клеток крови) — ключевая структура и функциональный элемент иммунной системы. Здоровые В-лимфоциты, дифференцируясь в плазматическую клетку, секретируют иммуноглобулины — антитела, нейтрализующие инфекционные, болезнетворные, ядовитые, чужеродные организму клетки. Лейкозные лимфоциты лишены этой способности.

Лимфолейкоз хронический – ХЛЛ — Хронический Лимфоцитарный Лейкоз – опухолевое заболевание системы крови с первичным поражением костного мозга.
Код по МКБ-10: С91.1

Морфологическим субстратом опухоли в 95% случаев являются зрелые атипичные В-лимфоциты с характерным набором рецепторных CD-маркеров: CD5/CD19/CD23. В 5% случаев лейкозные клетки имеют Т-клеточный фенотип.

Клон нефункциональных лейкозных лимфоцитов непрерывно размножается и накапливается в костном мозге, периферической крови, лимфоузлах, селезёнке, печени.
Чем быстрее скорость пролиферации (скорость деления клеток), тем агрессивней течение ХЛЛ.

Особенности лимфолейкоза хронического

ХЛЛ составляет 30% и от всех лейкозов человека и 40% всех лейкозов у людей старше 65 лет. ХЛЛ коренным образом отличается от других форм лимфопролиферативных заболеваний:

  • Хронический лимфолейкоз — болезнь пожилых людей. Чем старше возраст, тем чаще встречается ХЛЛ:

— в детском возрасте заболеваемость ХЛЛ близка к нулю;
— в возрасте 30-45 лет ХЛЛ встречается крайне редко;
— в возрасте после 50 лет случаи болезни учащаются, к 60-70 годам достигают своего максимума и снижаются после 75 лет.

  • Чаще всего болезнь развивается бессимптомно, очень медленно и обнаруживается случайно при исследовании общего анализа крови.
  • При лимфолейкозе хроническом аномальные лимфоциты не отличаются по внешнему виду от нормальных, но являются функционально неполноценными.

У пациентов с ХЛЛ снижается резистентность к бактериальным инфекциям, постепенно формируется иммунодефицитное состояние, несовместимое с жизнью.

Подлинная причина развития хронического лимфолейкоза неизвестна. Усугубляющими факторами считают влияние на организм вирусов и генетическую предрасположенность к болезни, хотя точных доказательств наследственной передачи ХЛЛ нет. Ионизирующее излучение, контакт с бензолом, бензином не оказывает значимую роль на развитие ХЛЛ.

Народы белой расы болеют ХЛЛ чаще, чем африканцы и азиаты. Хронический лимфолейкоз мало известен в Китае и Японии. В то же время ХЛЛ часто встречается в Израиле. Мужчины болеют ХЛЛ чаще, чем женщины (в среднем 2:1).

Симптомы лимфолейкоза хронического
/по мере их нарастания/

Начало болезни протекает бессимптомно, субъективные неприятные ощущения отсутствуют. В крови — небольшой, постоянно нарастающий (увеличение абсолютного числа лимфоцитов), число лейкоцитов не превышает норму.

Мазок периферической крови больного ХЛЛ
Хорошо видны атипичные лимфоциты и тени Гумпрехта — ядра разрушенных лейкозных лимфоцитов.


Для выяснения окончательного диагноза:
— проводится исследование костно-мозгового пунктата: миелограмма.
Диагностический критерий ХЛЛ: количество лимфоцитов в костном мозге ≥30%.
— обязательно производится иммунологическое исследование — иммунофенотипирование: определение CD-маркеров лимфоцитов.

По мере нарастания числа лейкозных лимфоцитов, в крови наблюдается лейкоцитоз (увеличивается абсолютное число лейкоцитов). При значительном лейкоцитозе ≥50-100-200 х10 9 /л появляются:


Увеличение шейных лимфоузлов при опухолевой форме ХЛЛ
  • Слабость, утомляемость.
  • Потливость.
  • Немотивированный кожный зуд.
  • Плохая переносимость укусов кровососущих насекомых.
  • Увеличение лимфатических узлов: шейных, подмышечных, паховых, внутренних.
  • Похудание.

Генерализованное увеличение лимфоузлов – важнейший клинический признак хронического лимфолейкоза — иногда появляется в самом начале болезни, иногда присоединяется позже. Лимфоузлы увеличиваются симметрично, очень медленно и могут достигать размеров крупного мандарина. Они подвижны, безболезненны, не образуют свищей. Гиперплазия лимфоузлов определяется во время УЗИ или рентгенологического исследования.

  • Увеличение селезёнки –
    очень частый симптом ХЛЛ, сопровождающий увеличение лимфатических узлов.
  • Увеличение печени –
    может не наблюдаться.
  • Снижение иммунитета, снижение иммуноглобулинов в крови.

Частые простуды, инфекции мочевыводящих путей, ангины, бронхиты, пневмонии могут стать причиной смерти больного.

  • Развитие аутоиммунных процессов: возможны геморрагические диатезы, гемолитические кризы.
  • Поражение кожи: эритродермия, экзема, опоясывающий лишай (герпес Зостер).
  • Снижение числа тромбоцитов, эритроцитов, нейтрофилов в крови из-за замещения лейкозными лимфоцитами здоровых клеток и ростков кроветворения в костном мозге.

Анемия, тромбоцитопения, увеличение СОЭ появляются при прогрессировании ХЛЛ и нарастании аутоиммунных процессов.

  • При хроническом лимфолейкозе происходит снижение всех звеньев иммунитета. На этом фоне могут развиваться другие опухоли — рак различной локализации.

Формы лимфолейкоза хронического
Лечение/Прогноз

  • Доброкачественный хронический лимфолейкоз.

Нарастание лимфоцитов и лейкоцитоза происходит очень медленно. Увеличение лимфоузлов незначительное. Анемии нет. Интоксикации нет.
Самочувствие пациента удовлетворительное.

Лечение:

При незначительном увеличения лимфоузлов и стабильной картине крови специфическая терапия не проводится.
Пациенту рекомендуется рациональный режим труда и отдыха, здоровая пища, богатая натуральными витаминами, молочно-растительная диета.
Следует отказаться от курения, алкоголя, избегать охлаждения и инсоляции.
Больной находится под постоянным наблюдением у гематолога-онколога, терапевта. Анализ крови проводится не реже 1 раза в 3 — 6 месяцев.

Прогноз:

Благоприятный. Прогрессирование доброкачественного ХЛЛ у некоторых больных не происходит многие годы.

  • Прогрессирующий хронический лимфолейкоз. Классическая форма.

Увеличение числа лейкоцитов происходит каждый месяц. Лимфатические узлы постепенно увеличиваются. Появляются симптомы интоксикации: похудание, лихорадка, потливость, слабость.

Лечение:

Специфическую химиотерапию (Хлорамбуцил, Циклофосфан, Флударабин и др.) назначают при увеличении абсолютного числа лейкоцитов ≥50х109/л.
При адекватном своевременном курсовом лечении возможно достижение полной длительной ремиссии.

Прогноз:

Благоприятный.

  • Опухолевая форма хронического лимфолейкоза.

Лейкоцитоз в периферической крови невысокий.
Значительно увеличены и уплотнены лимфатические узлы, миндалины, селезёнка.

Лечение:

Комбинированные курсы химиотерапии CVP (Циклофосфан, Винкристин, Преднизолон), CHOP (Циклофосфан, Адрибластин, Винкристин, Преднизолон) и др.
Лучевая терапия.

Прогноз:

Промежуточный.

  • Спленомегалическая форма хронического лимфолейкоза.

Лейкоцитоз умеренный. Лимфоузлы умеренно увеличены. Значительно увеличена селезёнка.

Лечение:

Лучевая терапия.
При выраженном гиперспленизме – спленэктомия (удаление селезёнки).
Комбинированная химиотерапия по показаниям.

Прогноз:

Благоприятный.

  • Костномозговая форма хронического лимфолейкоза.

Увеличение лимфоузлов и селезёнки незначительное.
В периферической крови – лимфоцитоз, цитопения: быстропрогрессирующее снижение эритроцитов, тромбоцитов и здоровых лейкоцитов.
Анемия, кровоточивость.
В костном мозге – агрессивная диффузная пролиферация зрелых лейкозных лимфоцитов. Миелограмма – лимфоцитарная метаплазия стремится к 90%.

Лечение:

Курсовая химиотерапия по программе VAMP (Цитозар, Винкристин, Метотрексат, Преднизолон).

Прогноз:

Неблагоприятный.

  • Хронический пролимфоцитарный лейкоз.

Иногда рассматривается как пролимфоцитарная форма хронического лимфолейкоза.
Код по МКБ-10: С91.3
Лейкозные лимфоциты морфологически более молодые и представляются более иммунологически дифференцированными клетками, чем при классических формах ХЛЛ. У пациентов наблюдается очень высокий лейкоцитоз с большим процентом молодых форм лимфоцитов и значительное увеличение селезёнки.

Лечение:

Комбинированные курсы химиотерапии CVP, CHOP и др.
Лучевая терапия.
Эта форма хронического лимфолейкоза плохо поддаётся стандартному лечению.

Прогноз:

Неблагоприятный.

  • Волосатоклеточный (волосинчатоклеточный) хронический лимфолейкоз ВкХЛЛ.

Код по МКБ-10: С91.4
Особая форма ХЛЛ, при которой лейкозные лимфоциты имеют характерные морфологические особенности: выросты цитоплазмы в виде ворсинок, ядра «волосатых» лимфоцитов напоминают ядро бластной клетки.


Лейкозный волосатоклеточный лимфоцит в мазке крови.

Наряду с лимфоцитозом при ВкХЛЛ наблюдаются характерные симптомы:
— периферические лимфоузлы не увеличены;
— значительно увеличена селезёнка и печень;
— выражена цитопения. Пациенты с ВкХЛЛ особенно часто страдают от инфекций, некротических васкулитов, кровоточивости, поражений костей. Среди больных ВкХЛЛ значительно преобладают мужчины (5:1).

Лечение:

Давний метод лечения пациентов с волосатоклеточной формой хронического лимфолейкоза — удаление селезёнки.
В настоящее время предпочтение отдаётся специфической химиотерапии (Кладрибин и др.).
Наряду с химиотерапией, в лечении ВкХЛЛ успешно используют препараты рекомбинантных интерферонов-Альфа (Реаферон, Интрон А). Эффективность их применения отмечена у 80% пациентов.

Прогноз:

Относительно благоприятный.

Диспансеризация

Пациенты с подтверждённым диагнозом ХЛЛ находятся под динамическим наблюдением у гематолога-онколога. Анализ крови проводится раз в 1-3-6 месяцев. При необходимости назначается поддерживающая цитостатическая терапия для сдерживания лейкозной агрессии.

Профилактика

На сегодняшний день специфической профилактики хронического лимфолейкоза не существует.
Лечение травами, другими нетрадиционными народными методами бесперспективно, а в ряде случаев смертельно опасно для больного.

Возможности современной терапии ХЛЛ

Революцией в терапии ХЛЛ стало открытие и внедрение в практику алкилирующих средств, антиметаболитов (аналогов пурина и пиримидина). Применение Хлорамбуцила (Лейкеран), Флударабина (Флудара, Флугарда) и др. в комбинированных схемах лечения позволяет добиться стойкой ремиссии в 80-85% случаев ХЛЛ.

Перспективным направлением в лечении хронического лимфолейкоза являются препараты моноклональных антител. Терапия ХЛЛ Ритуксимабом (Мабтера), Алентузумабом (Кампат) в монорежиме, в сочетании с преднизолоном и цитостатиками оказалась очень эффективной для большого числа пациентов.

В последние десятилетия лимфолейкоз хронический превратился из неизлечимой болезни в заболевание, которое МОЖНО УСПЕШНО ЛЕЧИТЬ.

Сохрани статью себе!

ВКонтакте Google+ Twitter Facebook Класс! В закладки

Являясь наиболее частым типом лейкоза на Западе, хронический лимфолейкоз проявляется зрелыми аномальными неопластическими лимфоцитами с аномально долгой продолжительностью жизни. В костном мозге, селезенке и лимфатических узлах отмечается лейкозная инфильтрация.

Симптомы заболевания могут отсутствовать или включать лимфаденопатию, спленомегалию, гепатомегалию и неспецифические симптомы, обусловленные анемией (утомляемость, недомогание). Диагноз базируется на изучении мазка периферической крови и аспирата костного мозга. Лечение не начинается до развития симптомов болезни, и его целью является продление жизни и уменьшение симптоматики заболевания. Терапия включает хлорамбуцил или флударабин, преднизолон, циклофосфамид и/или доксорубицин. Все шире используются моноклональные антитела, такие как алемтузумаб и ритуксимаб. Паллиативная лучевая терапия применяется для больных, у которых лимфаденопатия или спленомегалия нарушает функцию других органов.

Заболеваемость хроническим лимфолейкозом повышается с возрастом; 75 % всех случаев диагностируется у больных старше 60 лет. Это заболевание встречается в 2 раза чаще у мужчин. Хотя причина заболевания неизвестна, в некоторых случаях имеется семейный анамнез заболевания. Хронический лимфолейкоз редко встречается в Японии и Китае, и заболеваемость, по-видимому, не повышается у экспатриантов в США, что предполагает наличие генетического фактора. Хронический лимфолейкоз широко распространен у евреев из восточной Европы.

Код по МКБ-10

C91.1 Хронический лимфоцитарный лейкоз

Патофизиология хронического лимфолейкоза

Приблизительно в 98 % случаев происходит злокачественная трансформация CD4 + В-клеток с первоначальной аккумуляцией лимфоцитов в костном мозге и последующим распространением их в лимфатические узлы, другие лимфоидные ткани, со временем приводя к спле-номегалии и гепатомегалии. При прогрессировании заболевания аномальный гемопоэз приводит к развитию анемии, нейтропении, тромбоцитопении и снижению синтеза иммуноглобулинов. У многих больных развивается гипогаммаглобулинемия и нарушение образования антител, что, возможно, обусловлено повышением активности Т-супрессоров. У больных повышенная предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям, например аутоиммунным гемолитическим анемиям (обычно Кумбс-позитивные) или тромбоцитопениям, и несколько повышается риск развития других онкологических заболеваний.

В 2-3 % случаев развивается Т-клеточный тип клональной экспансии, и даже в этой группе различаются несколько подтипов (например, большие гранулярные лимфоциты с цитопенией). Кроме того, хронический лимфолейкоз включает и другие хронические лейкемоидные патологии: пролимфоцитарный лейкоз, лейкемическая фаза кожной Т-клеточной лимфомы (синдром Сезари), волосатоклеточный лейкоз и лимфоматозный лейкоз (лейкозные изменения при распространенной злокачественной лимфоме). Дифференцирование этих подтипов от типичного хронического лимфолеикоза обычно не представляет трудностей.

Симптомы хронического лимфолейкоза

Начало заболевания обычно бессимптомное; хронический лимфолейкоз часто диагностируется случайно при выполнении рутинного анализа крови или обследования бессимптомной лимфаденопатии. Специфичные симптомы обычно отсутствуют, больные жалуются на слабость, отсутствие аппетита, потерю веса, одышку при нагрузке, чувство наполнения желудка (при увеличении селезенки). Обычно при обследовании обнаруживается генерализованная лимфаденопатия, незначительно или умеренно выраженная гепатомегалия и спленомегалия. При прогрессировании заболевания появляется бледность, обусловленная развитием анемии. Инфильтрация кожи, макулопапулезная или диффузного характера, проявляются обычно при Т-клеточном хроническом лимфолейкозе. Гипогаммаглобулинемия и гранулоцитопения в поздних стадиях хронического лимфолеикоза могут предрасполагать к развитию бактериальных, вирусных или грибковых инфекций, особенно пневмонии. Часто развивается Herpes zoster, распространение которого обычно носит дерматомный характер.

Клиническое стадирование хронического лимфолейкоза

Зоны поражения: шейные, подмышечные, паховые, печень, селезенка, лимфоузлы.

Диагностика хронического лимфолейкоза

Хронический лимфолейкоз подтверждается при исследовании мазка периферической крови и костного мозга; критериями диагноза являются длительный абсолютный лимфоцитоз периферической крови (> 5000/мкл) и увеличение количества лимфоцитов в костном мозге (> 30 %). Дифференциальный диагноз производится с использованием иммунофенотипирования. Другими диагностическими признаками являются гипогаммаглобулинемия (

Клиническое стадирование используется для прогноза и лечения. Наиболее распространенными системами стадирования являются системы Rai и Binet, преимущественно основанные на гематологических изменениях и объеме поражения.

Лечение хронического лимфолейкоза

Специфическая терапия включает химиотерапию, глюкокортикоиды, моноклинальные антитела и лучевую терапию. Эти средства могут облегчить симптомы болезни, но увеличение выживаемости больных при их применении не доказано. Чрезмерное лечение опаснее недостаточной терапии.

Химиотерапия

Химиотерапия назначается в ответ на развитие симптоматики заболевания, включая общие симптомы (лихорадку, ночные поты, выраженную слабость, потерю веса), значительную гепатомегалию, спленомегалию и/или лимфаденопатию; лимфоцитоз более 100 000/мкл; инфекции, сопровождающиеся анемией, нейтропенией и/или тромбоцитопенией. Алкилирующие препараты, особенно хлорамбуцил в качестве монотерапии или в сочетании с глюкокортикоидами долгое время составляли основу лечения В-клеточного хронического лимфолейкоза, однако флударабин является более эффективным препаратом. Периоды ремиссии при его применении дольше, чем при лечении другими препаратами, хотя увеличения продолжительности выживаемости больных не выявлено. При волосатоклеточном лейкозе была продемонстрирована высокая эффективность интерферона а, дезоксикоформицина и 2-хлородезоксиаденозина. Больные с пролимфоцитарным лейкозом и лимфоматозным лейкозом обычно нуждаются в комбинированных режимах химиотерапии, и у них часто наблюдается только частичный ответ на терапию.

Глюкокортикоидная терапия

Иммуногемолитическая анемия и тромбоцитопения являются показаниями для глюкокортикоидной терапии. Применение преднизолона по 1 мг/кг перорально один раз в сутки у больных с распространенным хроническим лимфолейкозом иногда приводит к поразительному стремительному улучшению, хотя продолжительность эффекта часто невелика. Метаболические осложнения и увеличение частоты и тяжести инфекций требуют соблюдения мер предосторожности при длительном применении преднизолона. Применение преднизолона с флударабином повышают риск развития инфекций, вызванных Pneumocystis jiroveci (ранее P. carinii) и Listeria.

Терапия моноклональными антителами

Ритуксимаб является первым моноклональным антителом, успешно примененным для лечения лимфоидных злокачественных опухолей. Доля частичного ответа при стандартных дозах у больных хроническим лимфолеикозом составляет 10-15 %. У ранее не получавших лечения пациентов частота ответа равна 75 % с достижением полной ремиссии у 20 % больных. Частота ответа при использовании алемтузумаба у ранее получавших лечение больных, рефрактерных к флударабину, составляет 75 %, а у ранее не получавших лечения пациентов - 75-80 %. Проблемы, связанные с иммуносупрессией, встречаются чаще при применении алемтузумаба, чем ритуксимаба. Ритуксимаб применяют в сочетании с флударабином или с флударабином и циклофосфамидом; эти комбинации значительно повышают частоту достижения полных ремиссий как у ранее получавших, так и не получавших лечения больных. В настоящее время алемтузумаб в сочетании с ритуксимабом и химиотерапией используют для лечения минимального остаточного заболевания, что приводит к эффективному устранению инфильтрации костного мозга лейкозными клетками. При применении алемтузумаба встречается реактивация цитомегаловирусной и других оппортунистических инфекций.

Лучевая терапия

Для кратковременного облегчения симптоматики болезни на зоны лимфаденопатии, печень и селезенку можно воздействовать локальной лучевой терапией. Иногда эффективно проведение тотального облучения тела в малых дозах.

Прогноз при хроническом лимфолейкозе

Медиана продолжительности жизни больных с В-клеточным хроническим лимфолейкозом или с его осложнениями составляет приблизительно 7-10 лет. Выживаемость без лечения у больных со стадией 0 и II на момент постановки диагноза составляет от 5 до 20 лет. Больные со стадией III или IV погибают в течение 3-4 лет от момента установления диагноза. Прогрессирование с развитием недостаточности костного мозга обычно сопровождается с небольшой продолжительностью жизни. У больных с хроническим лимфолейкозом существует большая вероятность развития вторичных онкологических заболеваний, особенно рака кожи.

Несмотря на прогрессирование хронического лимфолейкоза, у некоторых больных клиническая симптоматика отсутствует на протяжении нескольких лет; лечение не показано до прогрессирования заболевания или развития его симптомов. Излечение, как правило, недостижимо и лечение предусматривает облегчение симптоматики и продление жизни больного. Поддерживающая терапия включает трансфузии эритроцитарной массы или использование эритропоэтина при анемии; трансфузии тромбоцитов при кровоточивости, обусловленной тромбоцитопенией; противомикробные препараты при бактериальных, грибковых или вирусных инфекциях. Так как нейтропения и агаммаглобулинемия снижают защиту организма от бактерий, антибиотикотерапия должна быть бактерицидной. У больных с гипогаммаглобулинемией и повторяющимися или рефрактерными инфекциями или с профилактической целью при развитии более двух тяжелых инфекций в течение 6 месяцев следует рассмотреть необходимость терапевтических инфузий иммуноглобулина.

Важно знать!

Лимфома Ходжкина (болезнь Ходжкина, лимфогранулематоз) - злокачественная опухоль лимфоидной ткани, имеющая специфическую гранулематозную гистологическую структуру. Заболевание встречается во всех возрастных группах, за исключением детей первого года жизни; в возрасте до 5 лет встречается редко. Среди всех лимфом у детей болезнь Ходжкина составляет около 40%.

 Около 30% пациентов (две трети больных со стадией А в дебюте) имеют медленно прогрессирующее течение ХЛЛ, причем продолжительность их жизни близка к общепопуляционной. У небольшой группы пациентов с тлеющим течением ХЛЛ необходимость в лечении не возникает никогда. Наличие такой группы больных делает обоснованной тактику выжидательного наблюдения до появления показаний к терапии.
 Рекомендовано. Начало терапии ХЛЛ при наличии следующих показаний по критериям IwCLL 2008 -.
 Один или более симптомов интоксикации:
 Потеря веса 10% массы тела за 6 месяцев (если пациент не принимал меры к похуданию);
 Слабость (ECOG ≥2, нетрудоспособность);
 Субфебрильная лихорадка без признаков инфекции;
 Ночные поты, сохраняющиеся более месяца без признаков инфекции.
 Нарастающая анемия и/или тромбоцитопения, обусловленная инфильтрацией костного мозга.
 Аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения, резистентные к преднизолону.
 Большие размеры селезенки (6 см ниже реберной дуги), явное увеличение органа.
 Массивная и нарастающая лимфаденопатия.
 Время удвоения лимфоцитов (ВУЛ) менее 6 месяцев.
 Уровень убедительности рекомендаций I А .
 Комментарий. Пациенты в стадии А с АИГА или ИТП должны получать лечение по поводу этих осложнений (например, преднизолон), а не противолейкозную терапию. Если аутоиммунное осложнение плохо отвечает на терапию стероидами, возможно применение направленной на ХЛЛ иммунохимиотерапии. Бессимптомная гипогаммаглобулинемия и наличие моноклональной секреции сами по себе не являются показаниями к лечению. Выявление маркеров отрицательного прогноза, в том числе делеции 17p не является показанием к началу терапии. Некоторые пациенты со стадией А и делецией 17p могут длительное время не нуждаться в лечении (особенно, пациенты с соматически гипермутированными IGVH генами).

3,2 Выбор тактики лечения при ХЛЛ.

 Выбор терапии у пациентов с ХЛЛ базируется на трех группах факторов:
 Характер болезни: тяжесть клинических проявлений, наличие факторов неблагоприятного прогноза (делеция 17p, мутация TP53);
 Состояние больного: возраст, соматический статус, сопутствующие заболевания, ожидаемая продолжительность жизни, не связанная с ХЛЛ;
 Факторы, связанные с лечением: наличие противопоказаний к данному препарату, качество и продолжительность ответа на ранее проводившееся лечение, характер токсичности ранее проводившегося лечения.
 Хронический лимфолейкоз в настоящее время неизлечим, и большинство заболевших пожилые люди. В связи с этим возраст, число и тяжесть сопутствующих заболеваний определяют цели лечения в большей мере, чем биологическая характеристика опухолевых клеток (кроме делеции 17p и мутаций TP53). Поэтому распределение пациентов на терапевтические группы основывается на их соматическом статусе и коморбидности. Выделяют три терапевтические группы. У пациентов с хорошим соматическим статусом без сопутствующих заболеваний необходимо стремиться к достижению полной ремиссии, по возможности с эрадикацией минимальной остаточной болезни, поскольку только такая тактика может привести к увеличению продолжительности жизни. У пациентов преклонного возраста cо множеством сопутствующих заболеваний необходимо стремиться к достижению эффективного контроля над опухолью, избегая неоправданной токсичности. У пациентов старческого возраста с органной недостаточностью цель лечения паллиативная. Существует объективная шкала оценки числа и тяжести сопутствующих заболеваний – CIRS (Cumulative Illness Rating Score). В реальной клинической практике оценка кумулятивного индекса коморбидности не требуется. В настоящее время понятие «значимая коморбидность» не может быть объективно и воспроизводимо определено. В связи с этим распределение пациентов на терапевтические группы определяется решением врача.

3,2,1 Лечение ХЛЛ первой линии у молодых больных с хорошим соматическим статусом.

 Рекомендовано. Стандарт терапии первой линии у молодых пациентов c хорошим соматическим статусом - режим FCR (флударабин**, циклофосфамид**, ритуксимаб**).
 Уровень убедительности рекомендаций I В .
 Комментарий. Эта рекомендация основывается на результатах исследований, показавших превосходство режима FC над монотерапией флударабином, а также на рандомизированном исследовании CLL8, в котором впервые в истории лечения ХЛЛ показано увеличение общей выживаемости больных. Обновленные в 2016 году результаты исследования CLL8 показали, что в группе FCR число выживших при медиане наблюдения, равной 4,9 года, составило 69,4% по сравнению с 62% в группе FC (отношение рисков [ОР] = 0,68, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,535−0,858, p = 0,001). Медиана беспрогрессивной выживаемости (БПВ) у больных с мутациями IGHV, получавших лечение по схеме FCR, не достигнута. Отдаленные результаты первого исследования режима FCR, проведенного в MD Anderson Cancer Center, свидетельствуют о том, что 6-летняя общая и беспрогрессивная выживаемость составляет 77 и 51%, соответственно, однако при этом режим FCR ассоциируется с высокой частотой развития нежелательных явлений, особенно цитопении и инфекционных осложнений. Так, например, в исследовании CLL8 лейкопения и нейтропения 3–4-й степени тяжести согласно общим критериям токсичности (СТС) наблюдались у 24 и 34% пациентов, получавших FCR, у 25% зафиксировано развитие инфекций 3–4 степени тяжести. Снижение токсичности возможно за счет уменьшения доз химиотерапевтических препаратов (FCR-Lite), снижения числа курсов FCR либо путем замещения флударабина** и циклофосфамида** бендамустином**. Для пациентов без мутаций IGVH и цитогенетических аномалий, ассоциирующихся с неблагоприятным прогнозом (del(17p), del(11q)), возможно сокращение числа курсов без снижения эффективности лечения. По данным исследования II фазы, режим BR (бендамустин + ритуксимаб) сопровождается меньшей частотой нейтропении и инфекций 3–4-й степени тяжести по шкале СТС (10,3 и 6,8% пациентов, получавших BR в терапии первой линии). В исследовании CLL10 показано, что режим BR менее токсичен по сравнению с режимом FCR, хотя и менее эффективен. 564 пациента с хорошим соматическим статусом (≤6 баллов по шкале CIRS, клиренс креатинина 70 мл в минуту) без делеции 17p были рандомизированы на шесть циклов FCR или BR. Частота общего ответа (ОО) в обеих группах составила 97,8%. Частота полных ремиссий была выше у пациентов, получавших FCR (40,7% против 31,5%, р = 0,026). Эрадикация минимальной остаточной болезни была достигнута у 74,1% больных в группе FCR и 62,9% в группе BR (р = 0,024). Медиана БПВ также оказалась больше в группе FCR (53,7 месяца против 43,2, отношение рисков = 1,589, 95% ДИ 1,25–2,079, p = 0,001). Авторы отметили небольшие различия в группах пациентов до лечения. Вариант ХЛЛ без мутаций IGHV был выявлен у 55% пациентов, получавших FCR, и 68% получавших BR (p = 0,003). Больных старше 70 лет было 14% в группе FCR и 22% в группе BR (p = 0,020), поэтому в группе BR оказалось больше пациентов с менее благоприятным прогнозом. У больных, получавших FCR, среднее число курсов лечения было меньше (5,27 против 5,41, p = 0,017). Нейтропения и инфекционные осложнения 3–4-й степени тяжести по СТС значительно чаще регистрировались в группе FCR (87,7% против 67,8%, р лечением, между группами статистически достоверно не отличалась (3,9% против 2,1%). Результаты показывают более высокую эффективность FCR в отношении частоты полных ремиссий, частоты эрадикации минимальной остаточной болезни и беспрогрессивной выживаемости. В связи с этим FCR остается стандартом терапии первой линии у пациентов с хорошим соматическим статусом. Применение режима FCR у пожилых ассоциируется с более высоким риском развития тяжелой нейтропении и инфекционных осложнений, поэтому для пожилых пациентов с хорошим соматическим статусом и высоким риском инфекций в качестве альтернативной терапии первой линии должен быть рассмотрен режим BR, хотя он и уступает FCR по эффективности. Более того, в исследовании CLL10 показано, что эффективность режимов BR и FCR у пациентов старше 65 лет сопоставима. В многоцентровом российском исследовании показано, что режим BR разумно безопасен и высокоэффективен в терапии первой линии у пациентов с ХЛЛ при назначении бендамустина** в дозе 90 мг/м2 с комбинации ритуксимабом** в дозе 375 мг/м2 в 1 цикле и 500 мг/м2 в циклах 2 – 6.
 Не рекомендуется. Использование моноклонального антитела к CD52 алемтузумаба в комбинации с FC.
 Комментарий. Это сочетание ассоциируется с высокой токсичностью, цитопенией и инфекционными осложнениями. В международном клиническом исследовании III фазы группы HOVON использование комбинации флударабина, циклофосфамида и подкожно вводимого алемтузумаба (FCA) привело к более высокой по сравнению с режимом FC частоте оппортунистических инфекций без увеличения смертности, связанной с терапией. Исследование III фазы, проводимое французской группой, по сравнению FCR и FCA в качестве терапии первой линии, было завершено раньше срока из-за высокой токсичности в группе FCA. Комбинация FC с алемтузумабом не должна использоваться у больных в первой линии.
 3,2,2Лечение ХЛЛ у пожилых пациентов со значимой коморбидностью.
 В терапии у этой группы пациентов применяются хлорамбуцил** в сочетании с ритуксимабом**, дозоредуцированные режимы с флударабином** и бендамустином** в сочетании с ритуксимабом.
 Не рекомендуется. Монотерапия флударабином**.
 Комментарий. В настоящее время данное лечение не рекомендуется. Монотерапия флударабином в 5-дневном формате менее эффективна по сравнению с режимом FC и оказывает более выраженный иммуносупрессивный эффект. В исследовании CLL5 немецкой группы показано, что монотерапия хлорамбуцилом более безопасна по сравнению с монотерапией флударабином. Кроме того, у пациентов, получавших флударабин, чаще выявлялись вторые опухоли (26% против 15%, p = 0,07), включая опухоли кожи (11% против 2%, р = 0,07), и синдром Рихтера (9% против 2%, р = 0,05).
 Рекомендуется. Хлорамбуцил** с ритуксимабом**.
 Уровень убедительности рекомендаций I A .
 Комментарий. Добавление моноклонального антитела против CD20 к хлорамбуцилу улучшает результаты лечения при приемлемой токсичности. В двух нерандомизированных исследованиях P. Hillmen и R. Foa, выборки больных в которых различались по коморбидности, показано, что добавление ритуксимаба к хлорамбуцилу увеличивает медиану беспрогрессивной выживаемости c 18 до 24 месяцев, кроме пациентов с del11q, у которых БПВ составила 12 месяцев.
 Изучаются и другие комбинации с хлорамбуцилом**. Принципиальным шагом вперед является добавление к хлорамбуцилу моноклонального антитела к CD 20 II типа обинутузумаба. Эта комбинация изучалась в исследовании CLL11. В исследование включен 781 пациент с сопутствующими заболеваниями (6 баллов по шкале CIRS и/или клиренс креатинина < 70 мл в минуту). Пациентов рандомизировали на три группы: монотерапия хлорамбуцилом (Clb), комбинация хлорамбуцила с ритуксимабом (R-Clb) и комбинация хлорамбуцила с обинутузумабом (GA101 ). Частота инфузионных реакций и особенно тяжелых инфузионных реакций была выше при применении G-Clb в сравнении с R-Clb (реакции 1–4-й и 3–4-й степени по СТС: 66 и 20% по сравнению с 38 и 4%, соответственно). Это связано с более быстрым разрушением клеток ХЛЛ и активацией нормальных иммунных клеток. Инфузии препарата следует проводить при наличиии доступа к средствам экстренной медицинской помощи с адекватным мониторингом. У пациентов с большой массой опухоли оправдана предфаза в виде 1 – 2 курсов монотерапии хлорамбуцилом, направленной на уменьшение массы опухоли. Адекватная профилактика инфузионных реакций (премедикация антигистаминными препаратами и дексаметазоном в/в, введение первой дозы в два этапа, профилактический отказ от антигипертензивных препаратов) позволяет справляться с инфузионными реакциями. В большинстве случаев они возникают только при первой инфузии обинутузумаба, так как гиперлимфоцитоз обычно полностью разрешается за неделю.
 Важно и то, что цитопении, особенно нейтропения, чаще наблюдались в группах пациентов, получавших режимы G-Clb и R-Clb, по сравнению с монотерапией хлорамбуцилом (нейтропения 3–4 степени по СТС: 33 и 28% против 10%), но это не приводило к увеличению частоты инфекционных осложнений (инфекционные осложнения 3–4-й степени по СТС: 12, 14 и 14%). Наибольшая частота ответа и полных ремиссий отмечалась в группе G-Clb (ОО – 77,3%, ПО – 22,3%). В группе R-Clb ОО и ПР составили 65,6 и 7,3%, в группе хлорамбуцила 31,4 и 0%. Режим G-Clb позволяет добиться эрадикации МОБ в периферической крови и костном мозге у 37,6 и 19,5% пациентов, соответственно. Медиана БПВ у пациентов, достигших полной МОБ-негативной ремиссии в группе обинутузумаба с хлорамбуцилом достигла 56,4 мес. Медиана БПВ у больных, получавших монотерапию хлорамбуцилом, составила всего 11,1 месяца, у пациентов в группе R-Clb – 16,3 месяца (p < 0,0001). Обинутузумаб в сочетании с хлорамбуцилом позволяет увеличить БПВ до 28,7 месяца (р.
 Комбинация офатумумаба и хлорамбуцила (O-Clb), другого антитела к CD20, изучалась в исследовании OMB110911. Сравнивали монотерапию хлорамбуцилом и комбинацию офатумумаба и хлорамбуцила (O-Clb). В исследование были включены 447 первичных пациентов с ХЛЛ, которые имели противопоказания к назначению флударабина. По сравнению с монотерапией хлорамбуцилом частота ОО и ПО была значительно выше при добавлении офатумумаба (ОО – 82%, включая 12% ПО, против 69%, включая 1%, соответственно, р < 0,001); медиана БПВ также была выше в группе O-Clb (22,4 месяца против 13,1, р.
 Рекомендуется. Применение дозоредуцированных режимов с флударабином.
 Уровень убедительности рекомендаций I A .
 Комментарий. Возможно применение у пожилых пациентов режима FCR-Lite - уменьшенная доза флударабина** и циклофосфамида** (F - 20 мг/м² вместо 25 мг/м², C - 150 мг/м² вместо 250 мг/м²) и большая доза ритуксимаба** (в 1-й и 15-й дни каждого цикла) с последующим введением ритуксимаба в течение 3 месяцев в качестве поддерживающей терапии до прогрессии. Общий и полный ответ у 65 пациентов составил 94 и 73%, соответственно, а медиана ВБП – 5,8 года: более благоприятный результат по сравнению с результатами режима FCR. Частота возникновения цитопений и инфекционных осложнений 3–4 степени по СТС составила 11 и 6%, соответственно, что ниже, чем аналогичные показатели при применении стандартного режима FCR. Однако данное исследование не вполне описывает группу пожилых больных: медиана возраста пациентов была всего 58 лет.
 Возможно уменьшение количества циклов FGR. Французская исследовательская группа изучала режим FC4R6 в котором флударабин и циклофосфан назначались в стандартных дозах, однако проводилось всего 4 цикла. Ритуксимаб вводился 6 раз: в первых 2 циклах дважды (в 1 и 15 дни) и далее по 1 введению в циклах 3 и 4. Частота ОО составила 93,6%, частота ПО – 19,7%, отсутствие МОБ зарегистрировали у 36,7% больных в популяции пациентов с хорошим соматическим статусом старше 65 лет. Общей выживаемости 36 месяцев достигли 87,4% пациентов. У 20 пациентов, ранее не получавших лечение, было успешно изучено добавление леналидомида с увеличением дозы от 5 до 15 мг к описанной выше схеме FCR-Lite (FCR-L или FCR2). Всего после четырех циклов FCR2 с рутинным введением пегфилграстима частота ОО и ПО достигла 95 и 75%, нейтропения и инфекционные осложнения 3–4 степени по СТС зарегистрированы в 52 и 8% случаев, соответственно. По данным российского рандомизированного исследования, применение режима FCR-Lite позволило увеличить медиану выживаемости без прогрессирования пожилых больных ХЛЛ до 37,1 месяца (по сравнению с 26 месяцами при применении режима Chl-R).
 Разные дозоредуцированные режимы FCR оказались приемлемыми и менее токсичными, но они могут быть менее эффективными, чем стандартный режим FCR. Группы пациентов, участвующих в этих исследованиях, не в точности характеризуют контингент пожилых больных. Эти пациенты были моложе и имели лучший соматический статус, чем пожилые пациенты со значимыми сопутствующими заболеваниями, участвовавшие в исследовании CLL11.
 Рекомендуется. Применение комбинации бендамустина** с ритуксимабом**.
 Уровень убедительности рекомендаций I A .
 Комментарий. Режимы BR и Clb-R у пожилых пациентов сравнивались в исследовании MABLE - 357 больных (как первичных, так и с рецидивом), рандомизировались на режимы BR и Clb-R в соотношении 1:1. В исследовании показана более высокая частота полных ремиссий в группе BR, а также увеличение БПВ (39,6 месяца против 29,9, соответственно, p = 0,003), Выборка пациентов в этом исследовании отличается от выборки CLL11 (медиана CIRS=3). Также важно, что выборка была смешанной, включались как первичные пациенты, так и с рецидивом.
 В 2015 году опубликованы данные исследования Resonate-2, в котором сравнивались монотерапия ибрутинибом и хлорамбуцилом в первой линии терапии ХЛЛ у пожилых пациентов. В исследование были включены 272 пациента старше 65 лет. Большая часть из включенных не являлась кандидатами на FCR-подобные режимы, но лишь у немногих отмечалась тяжелая коморбидность (только 44% имели клиренс креатинина < 70 мл/мин и 33% CIRS6). Медиана возраста больных составила 73 года (70% пациентов были старше 70 лет), 45% пациентов имели III или IV стадию по Rai, 20% – делецию 11q22,3. В исследовании продемонстрировано значительное превосходство ибрутиниба по сравнению с хлорамбуцилом по всем показателям. Продемонстрировано увеличение БПВ на фоне приема ибрутиниба до 92,5% в течение 24 месяцев (в группе хлорамбуцила медиана БПВ составила 15 месяцев), а также снижение риска смерти на 84%. Терапия ибрутинибом в первой линии не сопровождалась значительным повышением нежелательных явлений и не требовала пребывания пациентов в стационаре. При медиане срока наблюдения за больными, получавшими ибрутиниб 24 месяца, прогрессия наблюдалась всего у трех пациентов.
 Ибрутиниб был одобрен американскими органами здравоохранения для лечения пациентов с ХЛЛ в первой линии терапии и внесен в рекомендации NCCN в качестве терапии первой линии пожилых пациентов. В мае 2016 года Ибрутиниб зарегистрирован для применения в первой линии терапии взрослых пациентов с ХЛЛ в России.
 3,2,3Лечение пациентов ХЛЛ старческого возраста.
 К группе пациентов старческого возраста относятся больные с невысокой ожидаемой продолжительностью жизни, обусловленной возрастом, органной недостаточностью, тяжелыми сопутствующими заболеваниями. Выбор терапии в этой группе определяется текущей клинической ситуацией. Оптимально проведение наименее токсичных вариантов терапии. Цель лечения паллиативная.

3,3 Поддерживающая терапия ХЛЛ.

 К настоящему времени опубликовано несколько исследований по использованию антител к CD20 в качестве поддерживающей терапии при ХЛЛ. Данные об эффективности свидетельствуют, что при достижении частичной ремиссии, выявлении остаточной популяции клеток ХЛЛ в крови или костном мозге поддерживающая терапия ритуксимабом может увеличивать время до рецидива. Недавно представленные данные французского исследования FC4R6 говорят о том, что поддерживающая терапия ритуксимабом увеличивает БПВ, но не ОВ и приводит к значительному увеличению нейтропений и числа инфекций. Экспертный совет Российского общества гематологов не выработал консенсуса по этому вопросу.

3,4 Выбор терапии второй и последующих линий при ХЛЛ.

 Выбор терапии при рецидивах зависит от следующих факторов:
 Терапия первой линии;
 Время наступления рецидива;
 Клиническая картина в рецидиве.
 У пациентов с ранним рецидивом руководствуются рекомендациями, представленными в разделе «лечение ХЛЛ высокого риска».
 У пациентов с поздним рецидивом выбор зависит от терапии первой линии. Повторные флударабин-содержащие курсы возможны при условии, что при проведении этой терапии в первой линии не наблюдалась значительная токсичность – тяжелые затяжные цитопении, повлекшие за собой многомесячные перерывы в лечении, и развитие тяжелых инфекционных осложнений. В качестве терапии второй линии можно вернуться к той же схеме. Если ранее лечение проводилось по программе FC, в качестве второй линии может применяться FCR. У больных с цитопениями может быть эффективен режим R-HDMP (ритуксимаб в сочетании с высокими дозами стероидов). В исследованиях II фазы получены убедительные данные об эффективности режима BR (бендамустин + ритуксимаб). У пациентов, ранее получавших хлорамбуцил, может быть эффективна терапия бендамустином, режимами BR и FCR-Lite.
 Результаты трех исследований говорят о высокой эффективности ибрутиниба в терапии рецидивов ХЛЛ. Эффективность монотерапии ибрутинибом у больных с рецидивами составляет 71–90%. Эффективность комбинации бендамустина, ритуксимаба и ибрутиниба (iBR) значительно превосходит эффективность режима BR у больных без делеции 17p Медиана БПВ у пациентов, получавших режим BR, составила 13,3 месяца, в то время как в группе iBR медиана не достигнута (2-летняя БПВ составила 75%). Проведенное международной группой исследователей непрямое сравнение результатов двух разных трайлов говорит о сопоставимой эффективности монотерапии ибрутинибом и режима iBR у больных с рецидивами ХЛЛ. Эти данные нуждаются в подтверждении в рандомизированном исследовании, но дополнительно подчеркивают высокую эффективность препарата. Ибрутиниб сопоставимо эффективен в группе больных высокого риска, у пациентов с маркерами неблагоприятного прогноза (рефрактерность к пуриновым аналогам, неблагоприятные хромосомные аберрации). Важный вывод этих исследований в том, что чем раньше начата терапия ибрутинибом, тем более она эффективна. Последние данные исследования HELIOS показывают, что БПВ2 (бепрогрессивная выживаемость после повторного лечения) при iBR лучше, чем при BR. При этом ибрутиниб обладает меньшей токсичностью, чем возможные комбинации других препаратов, рекомендованных для лечения ХЛЛ. Таким образом, монотерапия ибрутинибом или комбинации с химиотерапией могут эффективно применяться для лечения пациентов с рецидивом хронического лимфолейкоза/лимфомы малых лимфоцитов.
 Выбор терапии третьей и последующих линий настоящими рекомендациями не регламентируется.

3,5 Показания к лучевой терапии при ХЛЛ.

 Не рекомендуется. Применение лучевой терапии как единственного и метода первичного лечения ХЛЛ.

Гематолог

Высшее образование:

Гематолог

Самарский государственный медицинский университет (СамГМУ, КМИ)

Уровень образования - Специалист
1993-1999

Дополнительное образование:

«Гематология»

Российская Медицинская Академия Последипломного Образования


Лимфолейкоз считается одним из самых злокачественных раков крови. Патологически измененные клетки крови разносятся с кровотоком по всем органам. Но самым страшным итогом лимфолейкоза является гибель больного даже от незначительной инфекции. Ведь злокачественными клетками становятся лимфоциты – главные защитники организма от чужеродных и зараженных клеток. Начальные стадии лимфолейкоза не манифестируются специфическими симптомами. В этот период его можно выявить только с помощью клинического (общего) анализа крови.

Что происходит с кровью при лимфолейкозе?

При лимфолейкозе опухолью поражается кроветворная ткань костного мозга. Начинается неконтролируемое деление злокачественных клеток, которые быстро поражают органы иммунной системы, проникают в здоровые органы и ткани. Патологические процессы вызывают изменение состава крови. В первую очередь меняются показатели части белой крови – лимфоцитов. Любое отклонение количества лимфоцитов от референсных (усредненных) значений нормы в общем развернутом анализе крови должно стать поводом к дальнейшим исследованиям для уточнения диагноза.

Лейкоцитарная формула

Основной показатель – это повышенное содержание лимфоцитов или лимфоцитоз. При диагностике лимфолейкоза имеет значение превышение возрастной нормы (абсолютный лимфоцитоз). Для взрослых она составляет 20 – 40% от всех видов лейкоцитов, в абсолютных цифрах – 1,2 – 3,5 х 10 9 /л. Если относительное значение поднимается выше 50%, значит, речь может идти о лимфолейкозе, и необходимы другие специфические обследования.

Возможен и другой вариант развития событий. Человек обращается за медицинской помощью, подозревая у себя острое респираторное заболевание (симптомы очень похожи). Врач назначает общий анализ крови и обнаруживает не абсолютный лимфоцитоз, а относительный. Картина исследования элементов крови лейкоцитарной группы выглядит следующим образом: в единице объема крови общее количество лейкоцитов остается в норме, но лимфоцитов среди них больше за счет уменьшения другого вида лейкоцитов – нейтрофилов. В этой ситуации врач должен обязательно назначить исследование лейкоцитарной формулы для определения количества лимфоцитов в абсолютных цифрах.

Картина крови при остром лимфолейкозе

При остром лимфолейкозе показатели в анализе крови отличаются от хронической формы болезни. У 10% больных показатели остаются в норме, что затрудняет начальную диагностику заболевания. У остальных 90% наблюдаются следующие изменения:

  • лейкоциты могут быть в норме, повышены или понижены;
  • повышенное количество лимфоцитов вытесняет другие виды лейкоцитов;
  • присутствие в крови незрелых лимфоцитов, чего в норме быть не должно;
  • понижение показателей эритроцитов и гемоглобина, что говорит об анемии;
  • снижение количества тромбоцитов;
  • увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ).

Если происходит снижение количества эритроцитов и тромбоцитов, это говорит о поздних стадиях острого лимфолейкоза. Анемия и тромбоцитопения появляются в результате вытеснения из красного костного мозга всех ростков кроветворения кроме лимфоцитарного. Сами лимфоциты не успевают созревать и выходят в периферическую кровь в виде лимфобластов или молодых незрелых клеток. Для определения лейкоцитарной формулы проводится анализ мазка крови. Она наносится на лабораторное стекло, затем окрашивается специальными красителями. Анализ проводится визуально под микроскопом путем подсчета количества лейкоцитов разных видов. Устанавливается не только их соотношение, но и наличие молодых и бластных клеток. При остром лейкозе в крови присутствуют и молодые клетки, и зрелые лимфоциты.

Еще один показатель, который свидетельствует о тяжести течения болезни – это уровень ЛДГ – фермента лактатдегидрогеназы. В норме у лиц мужского пола после 13 лет он составляет 11,4 мккат/л, у женщин – 7,27. Повышенное содержание фермента в крови является диагностическим маркером. ЛДГ повышается при повреждениях органов. В частности изоферменты (разновидности) ЛДГ-3 и ЛДГ-4 содержатся в тканях селезенки. В случае развития в ней злокачественных клеток лимфоцитов уровень фермента повышается. Чем выше его показатель в крови, тем тяжелее протекает заболевание. Для проведения анализа кровь забирается из вены.

Показатели крови при хроническом лимфолейкозе

Хронический лимфолейкоз разворачивается годами. На начальных стадиях изменения в крови незначительные. Больной находится под наблюдением врача, но лечение не проводится до тех пор, пока лимфолейкоз не перейдет в развернутую стадию и показатели крови не достигнут следующих величин:

  • резко повышается количество лимфоцитов – до 80 – 98%, в абсолютных цифрах – до 100 х 10 9 /л;
  • в крови присутствуют зрелые лимфоциты, молодые и бластные формы занимают не более 5 – 10%;
  • обнаруживаются остатки ядер разрушенных лимфоцитов – так называемые тени Боткина-Гумпрехта;
  • происходит снижение количества эритроцитов и тромбоцитов;
  • в крови появляются ректикулоциты – незрелые эритроциты.

Уменьшение количества эритроцитов (нормохромная анемия) и тромбоцитов связана с аутоиммунными процессами, когда происходит образование антител к кроветворной ткани костного мозга, молодым и зрелым элементам крови – эритроцитам и тромбоцитам.

Происходит почти полное замещение кроветворной ткани лимфоцитами. При этом сами лимфоциты, являясь морфологически зрелыми клетками, утрачивают свою функциональность, то есть они не в состоянии выстраивать иммунную защиту. Терминальная стадия манифестируется появлением в крови большого количества лимфобластов – до 60 – 70%.

На поздних стадиях хронического лимфолейкоза изменяются некоторые показатели и в биохимическом анализе крови. В ней наблюдается снижение общего белка и гаммаглобулина. Если болезнь затрагивает печень, то повышаются показатели АЛТ – это фермент, по которому можно судить о повреждениях гепатоцитов – клеток печени. Норма АЛТ для мужчин – 41 ед./л, для женщин – 31 ед./л.

В каком случае нужно срочно сделать анализ крови?

Лимфолейкозы чаще всего маскируются под острые респираторные заболевания. Поэтому постановка диагноза часто происходит с опозданием, когда врач увидит результаты анализа крови пациента. В лучшем случае обычный человек делает его не чаще 1 раза в год, а то и реже, предпочитая переносить недомогание на ногах. Общий анализ крови стоит сделать, если чувствуется:

  • непреходящая слабость;
  • потеря аппетита и веса;
  • бледность и потливость, особенно ночная или при малейших физических нагрузках;
  • беспричинные подъемы температуры.

Более серьезными признаками неблагополучия являются боли в костях и позвоночнике, увеличенные подкожные лимфоузлы, диспепсические явления, появление кровоподтеков на коже. Эти симптомы могут сопровождать и другие патологии, но лучше сразу исключить самый страшный диагноз.

Забор анализов – клинического и биохимического проводится утром натощак. Перед сдачей крови нельзя пить воду, есть и курить, это делает результаты недостоверными. Анализы можно сдать по направлению участкового терапевта в любой районной поликлинике. Без направления можно обратиться в частную клинику или лабораторию и пройти платную процедуру.

Не стоит самостоятельно расшифровывать анализ. Это должен сделать квалифицированный врач, который по совокупным признакам поставит правильный диагноз.

Стадии ХЛЛ по Rai (1975 г.)

Стадии ХЛЛ по Binet (1981 г.)

Только лимфоцитоз в крови и костном мозге. Степень риска низкая. Средняя выживаемость более 12,5 лет.

Медиана выживаемости – 10 лет. Степ. риска низкая.

Лимфоцитоз сочетается с увеличением лимфоузлов;

Степень риска - промежуточная, медиана выжи­ваемости –8,5- 9 лет.

Лимфоузлы увеличены в 3-х и более областях + содержание гемоглобина более 100 г/л, тромбоцитов - более 100x10 9 /л.Медиана выживаемости - 5 лет. Степень риска промежуточная.

Лимфоцитоз + спленомегалия или уве­личение печени, независимо от размеров лимфоузлов;

прогноз - промежуточный, медиана выжи­ваемости - 6 лет

Стадия III

Лимфоцитоз и снижение уровня гемог­лобина менее 110 г/л +увеличение л\у, селезенки и пе­чени, или без такового;

Степень риска - высокая, медиана выживаемости - менее 3 лет

Лимфоцитоз плюс тромбоцитопения ниже 100 х10 9 /л, независимо от анемии и раз­меров лимфоузлов, селезенки и печени; степень риска высокая, медиана выживаемости -1,5 года

Лабораторная диагностика ХЛЛ.

Картина периферической крови:

    Лейкоцитоз от 10х10 9 /л на начальных стадиях заболевания до 200х10 9 /л и более – при прогрессировании заболевания. Следует отметить, что у 10% пациентов лейкоцитоз не наблюдается.

    Относительная или абсолютная нейтропения.

    Абсолютный лимфоцитоз – более 5х10 9 /л, возможно появление 3-5% пролимфоцитов. Абсолютный лимфоцитоз более 10х10 9 /л является диагностическим критерием ХЛЛ, однако уже при уровне лимфоцитов более 5х10 9 /л следует заподозрить ЛПЗ.

    Морфология лимфоцитов соответствует зрелым нормальным лимфоцитам. Характерным признаком ХЛЛ является присутствие в мазках крови и КМ полуразрушенных ядер лимфоцитов (тени Боткина-Гумпрехта). Обнаружение более крупных клеток с широкой цитоплазмой и нуклеолами в ядре (пролимфоциты) в количестве более 50% свидетельствует о пролимфоцитарном лейкозе. Обнаружение лимфоцитов с расщепленными, перекрученными, неправильной формой ядрами, грубой тяжистой или волокнистой структурой хроматина свидетельствует о возможной трансформации в лимфосаркому.

    Анемия нормохромная, нормо-/макроцитарная (макроцитоз может быть обусловлен дефицитом фолиевой кислоты, возникающим на фоне длительного гемолиза).Анемия при ХЛЛ развивается либо за счет уменьшения плацдарма нормального кроветворения в КМ вследствие вытеснения здоровых ростков патологическими лимфоцитами, либо в связи с присоединением аутоиммунных осложнений типа АИГА или парциальной красноклеточной аплазии с полным отсутствием эритрокариоцитов в КМ и ретикулоцитов в периферической крови.

    Ретикулоциты чаще в норме; при аутоиммунном гемолизе наблюдается ретикулоцитоз; при прогрессировании заболевания – ретикулоцитопения.

    Тромбоциты в норме; при прогрессировании заболевания и развитии аутоиммунных осложнений - тромбоцитопения.

Исследование костного мозга:

Исследование КМ является обязательным для постановки диагноза ХЛЛ. В зависимости от стадии заболевания КМ может быть нормо- или гиперклеточным. Относительное содержание лимфоцитов в стернальном пунктате - от 30% и выше, вплоть до тотальной мономорфной лимфоидной инфильтрации. По данным трепанобиопсии поражение КМ носит очаговый или диффузный характер. Независимо от стадии заболевания диффузная инфильтрация КМ лимфоидными клетками является плохим прогностическим признаком и сочетается с малой продолжительностью жизни больных (менее 4-х лет) по сравнению с очаговой инфильтрацией (около 10 лет). При первичной диагностике ХЛЛ проведение трепанобиопсии не является обязательным.

Дополнительные методы исследования.

Биохимический анализ крови. Специфические для ХЛЛ изменения не характерны. При наличии гемолиза: повышенное содержание непрямого билирубина в сыворотке крови, снижение гаптоглобина. В ответ на избыточный цитолиз может повышаться активность ЛДГ, содержание мочевой кислоты, уровня калия.

Иммунологические исследования. Практически у всех пациентов наблюдается гипогаммаглобулинемия со снижением концентрации нормальных иммуноглобулинов (IgM, IgG, IgA). Аутоиммунный генез анемии подтверждается положительной прямой пробой Кумбса.

Иммунофенотипирование клеток крови и КМ позволяет подтвердить клеточный состав опухоли. При ХЛЛ в 95% случаев определяется В-клеточный фенотип с экспрессией поверхностных В-клеточных антигенов CD19, CD20, CD21, CD79a и активационных антигенов CD5, CD23. Обязательным маркером В-клеточного ХЛЛ является экспрессия антигенаCD5. Экспрессия CD23+ позволяет отличить ХЛЛ от лейкемизациилимфомы из клеток зоны мантии лимфатического узла, имеющей очень схожую с ХЛЛ иммунофенотипическую В-клеточную характеристику.

Для В-ХЛЛ характерна также слабая экспрессия поверхностных IgM, реже IgM +IgD с одинаковыми легкими цепями. Появление экспрессииCD38+ при ХЛЛ является неблагоприятным прогностическим признаком.

Цитограмма лимфатических узлов. Биопсия лимфоузла проводится в случае необходимости исключения лимфомы. Это должна быть открытая биопсия с последующим гистологическим и цитологическим исследованием. Пункционная биопсия не целесообразна, так как не может ни исключить, ни подтвердить диагноз ЛПЗ. При ХЛЛ цитограмма лимфоузла характеризуется пролиферацией мономорфной популяции морфологически зрелых лимфоцитов.

Цитогенетические и молекулярно-биологические исследования. Изменения кариотипа при ХЛЛ обнаруживают в 50 – 80% случаев. Для В-клеточного ХЛЛ наиболее характерны: делеция13q14 (64% случаев), трисомия 12 (25%), делеция 11q(15%) и делеция 17p(8%). В ряде случаев обнаруживается делеция длинного плеча хромосомы 6, транслокации с участием региона 14q32. Изучение цитогенетических особенностей опухолевых клеток имеет прогностическое значение: трисомия по 12 хромосоме, и делеция 11q– неблагоприятный прогноз, делеция17р –крайне неблагоприятный прогноз, изолированная делеция 13q– благоприятный прогноз.

Ультразвуковые и лучевые исследования (УЗИ брюшной полости, рентгенограмма грудной клетки, при необходимости – компьютерная томография) позволяют выявить увеличение центральных групп лимфатических узлов, гепатоспленомегалию, что важно при установлении стадии ХЛЛ.

Основные диагностические критерии ХЛЛ:

    абсолютное количество лимфоцитов в периферической крови более 10х10 9 /л;

    наличие более 30% лимфоцитов в КМ;

    иммунологическое подтверждение В-клеточного клона лейкемических клеток (CD5,CD23,CD19,CD20).

Диагноз ХЛЛ считается установленным при одновременном наличии критерия 1 и критерия 2 или 3. При содержании лимфоцитов в периферической крови менее 10х10 9 /л, для установления диагноза достаточно наличия 2 и 3 критериев.

Дифференциальная диагностика ХЛЛ проводится с заболеваниями, сопровождающимися лимфаденопатией и лимфоцитозом: другие ЛПЗ, метастазы рака в лимфоузлы или в КМ, а также большая группа вирусных (краснуха, корь, цитомегаловирус, ВИЧ, герпес, инфекционный мононуклеоз) и некоторые бактериальные (токсоплазмоз, туберкулез) инфекции. Клиническая картина при реактивных и опухолевых лимфаденопатиях и лимфоцитозах не имеет решающего значения для диагностики. В этой связи дифференциальный диагноз и постановка окончательного диагноза основаны на результатах гистологического исследования лимфатического узла, трепанобиопсии, стернальной пункции, а также серологических и культуральных исследованиях (для исключения инфекционных заболеваний).

Лечение ХЛЛ.

При минимальных проявлениях заболевания без признаков прогрессирования можно воздержаться от специфической терапии. Решение не лечить следует пересматривать каждые 3-4 месяца. В ходе такого наблюдения нужно решить, имеет болезнь стабильное или прогрессирующее течение. Показаниями к началу терапии являются:

    наличие «общих симптомов»: слабость, потливость, неинфекционная лихорадка, потеря веса;

    подверженность повторным бактериальным инфекциям;

    развитие анемии или тромбоцитопении, обусловленной инфильтрацией КМ патологическими лимфоцитами, либо аутоиммунным процессом;

    массивная прогрессирующая лимфаденопатия или спленомегалия, создающая компрессионные проблемы, или проявления гиперспленизма;

    лимфоцитоз периферической крови более 150х10 9 /л и связанный с ним синдром гипервязкости;

    выраженная (80% и более) инфильтрация КМ патологическими лимфоцитами;

    удвоение абсолютного числа лимфоцитов в крови менее чем за 12 месяцев;

    наличие комплексных хромосомных аберраций;

продвинутая стадия болезни: С поBinet,III-IV по Rai.

Современный спектр цитостатических воздействий на лейкозные клетки достаточно широк. Он включает глюкокортикоидные гормоны, алкилирующие соединения - хлорамбуцил или хлорбутин и циклофосфан; пуриновые аналоги - флударабин или «флудара», пентостатин или 2-дезоксиформицин икладрибин или 2-хлордезоксиаденозин; интерферона; моноклональные антитела: к CD20 - ритуксимаб или мабтераи кCD52 - Campath1H.

В качестве терапии первой линии используют цитостатические препараты: флударабин, хлорбутин, циклофосфан. Данные препараты назначают как в режиме монотерапии, так и в комбинации (таблица). Ключевым препаратом в лечении ХЛЛ является флюдарабин. В качестве последующих линий терапии применяют комбинации цитостатических и гормональных препаратов, а также моноклональные антитела - Ритуксимаб (Мабтера) и Алемтузумаб (Кэмпас или Campath).

Ритуксимабможет быть использован в терапии первой линии в сочетании с флударабином или в режиме FCR (флюдарабин, циклофосфан, ритуксимаб). Этот режим наиболее эффективен и позволяет получить длительные полные ремиссии у 70% пациентов с ХЛЛ.

Таблица – Режимы терапии ХЛЛ

Флюдарабин-циклофосфан (FC )

Флюдарабин в/в

Циклофосфан в/в

Цикл повторяется на 29 день, 6 циклов.

Комбинация с Ритуксимабом (FCR) 375мг/м 2 в 1-й цикл, затем 500мг/м 2 /цикл

Флюдарабин-монотерапия

Флюдарабин в/в

Цикл повторяется на 29 день, 6 циклов.

Хлорбутин – пульс-терапия

Хлорбутинper os

Прием хлорбутина повторяют каждые 15 дней в течение 12 мес (доза может быть снижена при хорошем ответе до 0,1мг/кг)

При сдерживающей терапии хлорбутин (лейкеран) назначают в стандартных дозах - 5 – 10 мг/сут 1 – 3 раза в неделю длительно (годами). При лейкоцитозе более 100х10 9 /л, значительном увеличении лимфатических узлов и селезенки показана более интенсивная терапия (FC,FCR,пульс-терапия хлорбутином).

Важную роль при ведении больных с ХЛЛ играют глюкокортикоиды, в частности преднизолон, метилпреднизолон. Показанием к монотерапии глюкокортикоидами может быть аутоиммунная гемолитическая анемия или тромбоцитопения. Что касается различных комбинаций преднизолона с другими цитостатиками, они используются достаточно широко. Лимфоцитолитический эффект преднизолона, так же как его многочисленные побочные эффекты, включая увеличение содержания сахара в крови, нарастание остеопороза, психозы, повышенную чувствительность к инфекциям и реактивацию ранее леченного туберкулеза, врачам хорошо известны.

Кроме того, для усиления лечения у резистентных к ранее рассмотренной терапии больных или с тактической целью может быть подключен ИФ-а или химерные моноклоновые антитела (мабтера и Campath-1H).

Аллогенная ТГСК при ХЛЛ применяется крайне редко, как правило, пациентам молодого возраста (не старше 55 лет) с агрессивным течением заболевания или при наличии делеции17р.

В лечении аутоиммунных осложнений основная роль принадлежит кортикостероидным гормонам. В тех случаях, когда аутоиммунный процесс носит упорный или рецидивирующий характер, показана спленэктомия.

Лечение инфекционных осложнений требует назначения антибиотиков широкого спектра как можно раньше, преимущественно в комбинациях и в высоких терапевтических дозах в связи с частой устойчивостью микрофлоры. Целесообразно назначение внутривенного иммуноглобулина.

При значительном увеличении лимфатических узлов и/или селезенки используется дистанционная гамматерапия.

Лечебный лимфоцитоферез применяется при угрозе развития лейкостаза на фоне гиперлейкоцитоза более 200х10 9 /л. Следует также учитывать необходимость проведения профилактики мочекислого диатеза, особенно при большой опухолевой массе. С этой целью назначается аллопуринол.

Эффективность терапии ХЛЛ оценивают как полную или частичную ремиссию, стабилизацию или прогрессирование процесса. Критериями полной ремиссии являются: отсутствие клинических признаков заболевания, количество лимфоцитов менее 4х10 9 /л, гранулоцитов более 1,5х10 9 /л, тромбоцитов более 100х10 9 /л, костный мозг в норме.

Прогноз заболевания . Средняя продолжительность жизни при ХЛЛ составляет 15 лет. Прогрессия опухолевого процесса чаще всего приводит к трансформации ХЛЛв пролимфоцитарный лейкоз,что характеризуется нарастанием лейкоцитоза, числа пролимфоцитов, анемии и тромбоцитопении. Эти изменения сопровождаются резкой лимфаденопатией, спленомегалией, развитием рефрактерности к проводимой терапии. В 3 – 10% случаев наблюдается трансформация в синдром Рихтера (крупноклеточная анапластическая лимфосаркома). Он характеризуется ухудшением общего состояния пациентов, развитием общих симптомов, таких как лихорадка, потеря веса, потливость, генерализацией экстрамедуллярного опухолевого процесса с резким увеличением лимфатических узлов и/или экстранодальной локализацией очагов опухолевого роста. Описаны единичные случаи трансформации ХЛЛ в ОЛЛ и ММ.