Причины, диагностика, лечение тяжелого комбинированного иммунодефицита - заболевания, которое при отсутствии лечения приводит к смерти на первом году жизни.

Новорожденный ребенок защищен от инфекций благодаря иммунитету, который он получает от матери. В первые месяцы жизни иммунная система ребенка развивается и приобретает способность бороться с инфекциями. Однако иммунная система некоторых детей не способна самостоятельно защитить организм от инфекций: у таких детей развивается иммунодефицит.

Симптомы иммунодефицита зависят от того, какое звено иммунной системы вовлекается в патологический процесс, и варьируются от слабо выраженных до угрожающих жизни. Тяжелый комбинированный иммунодефицит является одним из угрожающих жизни иммунодефицитов.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит - это редкое заболевание, для которого существуют методы лечения, если оно выявлено своевременно. При отсутствии лечения ребенок погибает на первом году жизни.

Что такое тяжелый комбинированный иммунодефицит?

Тяжелый комбинированный иммунодефицит - это целая группа наследственных заболеваний, характеризующихся серьезными нарушениями работы иммунной системы. Эти нарушения заключаются в уменьшении количества или изменении функции T- и B-лимфоцитов - специализированных лейкоцитов, которые образуются в костном мозге и защищают организм от инфекций. Из-за нарушения работы иммунной системы организм не может бороться с вирусами, бактериями и грибами.

Термин «комбинированный» означает, что в патологический процесс вовлекаются оба вида лимфоцитов, тогда как при других заболеваниях иммунной системы поражается только один вид клеток. Существует несколько форм комбинированного иммунодефицита. Самая распространенная форма заболевания связана с мутацией гена X-хромосомы и встречается только у мужчин, так как они наследуют одну X-хромосому. Поскольку женщины наследуют две X-хромосомы (одну патологическую и одну нормальную), они являются только носителями заболевания, иммунные нарушения у них при этом отсутствуют.

Причиной другой формы заболевания является дефицит фермента аденозиндеаминазы. Остальные формы заболевания связаны с различными генетическими мутациями.

Диагностика

Основным симптомом тяжелого комбинированного иммунодефицита является повышенная восприимчивость к инфекциям и задержка физического развития (как следствие перенесенных инфекций).

У ребенка с тяжелым комбинированным иммунодефицитом наблюдаются рецидивирующие бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, имеющие тяжелое течение и плохо поддающиеся лечению. К таким инфекциям относятся инфекции уха (острый средний отит), синуситы, кандидоз (грибковая инфекция) полости рта, инфекции кожи, менингит и пневмония. Кроме того, у детей наблюдается хроническая диарея. При наличии перечисленных симптомов врач должен заподозрить тяжелый комбинированный иммунодефицит и провести соответствующее обследование.

Будущим родителям, имеющим наследственную предрасположенность к иммунодефициту, рекомендуется пройти генетическое консультирование. Ребенку, родившемуся от таких родителей, следует как можно раньше сделать анализ крови, поскольку ранняя диагностика позволяет своевременно начать лечение и улучшить прогноз заболевания. При наличии данных о генетической мутации у родителей или их ближайших родственников заболевание можно диагностировать еще во время беременности. Чем раньше начать лечение, тем больше шансов на выздоровление.

При отсутствии данных о наследственной предрасположенности заболевание удается диагностировать только в возрасте 6 месяцев или позже.

Лечение

После того как у ребенка диагностируют тяжелый комбинированный иммунодефицит, его направляют к детскому иммунологу или детскому инфекционисту.

Важную роль в лечении заболевания играет профилактика инфекций, поэтому врач назначает ребенку антибиотики и советует родителям не находиться с ребенком в местах скопления людей и изолировать его от больных людей.

Детям с тяжелым комбинированным иммунодефицитом ни в коем случае нельзя вводить живые вирусные вакцины (против ветряной оспы, а также кори, паротита и краснухи). Попадание даже ослабленного вакцинного вируса в организм ребенка представляет опасность для его здоровья.

Кроме того, детям внутривенно вводят иммуноглобулины, которые помогают организму бороться с инфекциями.

Наиболее эффективным методом лечения тяжелого комбинированного иммунодефицита является пересадка стволовых клеток. Стволовые клетки - это клетки костного мозга, из которых образуются все виды клеток крови. Их вводят в организм ребенка с целью формирования новых клеток иммунной системы.

Наилучших результатов удается достичь, если для пересадки использовать костный мозг брата или сестры больного ребенка. Если у ребенка нет братьев и сестер, используется костный мозг родителей. Для некоторых детей не удается найти подходящего донора среди ближайших родственников - в этом случае используются стволовые клетки человека, не состоящего с ребенком в родственных связях. Вероятность благоприятного исхода увеличивается, если пересадка стволовых клеток выполняется в течение первых месяцев жизни ребенка.

Некоторым пациентам перед пересадкой стволовых клеток проводится химиотерапия. Химиопрепараты разрушают клетки костного мозга, освобождая место для донорских клеток и предотвращая реакцию на их введение. Химиотерапия не проводится пациентам, у которых мало иммунных клеток. Решение о необходимости проведения перед пересадкой стволовых клеток химиотерапии принимается с учетом нескольких факторов: тяжести иммунодефицита, формы заболевания, донора, у которого будут взяты стволовые клетки, и места проведения пересадки.

Если причиной тяжелого комбинированного иммунодефицита является отсутствие фермента, пациенту каждую неделю вводят соответствующий фермент. Данный метод не позволяет вылечить заболевание, поэтому пациенты должны получать фермент пожизненно.

В настоящее время изучается еще один метод лечения - генная терапия. Суть метода заключается в получении клеток больного ребенка, внедрении в них новых генов и введении в организм ребенка. После того как эти клетки попадут в костный мозг, они дадут начало новым иммунным клеткам.

Уход за ребенком

После пересадки костного мозга детям назначают антибиотики или иммуноглобулины.

До тех пор пока иммунная система не начнет работать в полную силу, ребенок должен носить маску, что позволит снизить риск развития инфекций. Кроме того, маска является сигналом, указывающим на то, что ребенку требуется защита.

Детям с тяжелым комбинированным иммунодефицитом приходится пройти через большое количество болезненных процедур и госпитализаций. Это может стать испытанием для всей семьи. К счастью, существуют группы взаимопомощи, социальные работники и друзья, которые всегда готовы помочь и не дадут родителям ребенка остаться наедине с бедой.

В каком случае следует обратиться к врачу

Родителям следует проконсультироваться с врачом в том случае, если их ребенок болеет чаще, чем другие дети. Если у ребенка тяжелая инфекция, необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью.

Чем раньше начать лечение, тем больше шансов на выздоровление и восстановление работы иммунной системы. Если у ребенка диагностирован тяжелый комбинированный иммунодефицит, следует обратиться к врачу при появлении любой инфекции.

Как известно, иммунитет – это основа здоровья, ведь именно люди с ослабленным иммунитетом постоянно болеют. Что же такое иммунитет? Иммунитет – это сопротивляемость (и зачастую успешная, если он крепкий) к чужеродным организмам различной этиологии. Это могут быть как вирусы и бактерии, так и инвазии.

Ребенок первых дней жизни чрезвычайно сильно уязвим, так как его иммунитет еще недоразвит. Но уже с первых месяцев жизни у новорожденного начинает активно развиваться иммунитет, помогающий бороться с патогенными микроорганизмами. Если же иммунитет неспособен защитить организм от инфекций, то у новорожденного развивается иммунодефицит, что является в некоторых случаях очень опасной проблемой.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит – что это?

Сокращенно данное заболевание называют ТКИН. Это заболевание является наследственным (то есть врожденным, переданным от родителей либо других близких родственников генетическим путем либо приобретенным из-за дефекта генна во время развития плода), а следовательно, намного более тяжелым, чем приобретенные болезни. К тому же оно встречается очень редко. ТКИН характеризуется нарушением выработки или функций важнейшим клеток иммунной системы: Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов (они вырабатываются в тимусе, который активно функционирует у детей до начала полового созревания и в костном мозге). Т-лимфоциты отвечают за клеточный иммунитет, а В–лимфоциты – за выработку антител в крови. Нарушений функций этих лимфоцитов влечет за собой сильное ослабление иммунитета, поэтому больной «хватает» любой вирус или инфекцию, которые у здорового человека сразу погибают благодаря защите иммунной системы, не вызывая не малейших симптомов. Зато у больных комбинированным иммунодефицитом эти состояния вызывают не только сильно выраженные симптомы, но и осложнения, которые могут угрожать даже жизни больного. Почему комбинированный? Слово «комбинированный» говорит о том, что в процесс вовлечены сразу несколько видов важных для иммунной системы лейкоцитов. К тому же, ТКИН – это целая комбинация разных заболеваний, возникающих вследствие нарушений в работе иммунной системы.

Виды ТКИН

• Наиболее распространенный вид иммунодефицита (у 50% больных определен именно этот вид), характеризующийся совсем мизерным наличием Т-лимфоцитов и отсутствием функций у В-лимфоцитов. Это состояние называется Х-сцепленный тяжелый комбинированный иммунодефицит.
• Это нарушение иммунитета, которое основывается на накоплении в организме веществ, которые разрушают зрелые В-лимфоциты и Т-лимфоциты (в особенности последние) – состояние носит название недостаточность аденозиндезаминазы.
• Уровень В-лимфоцитов снижается, а Т-лимфоциты в свою очередь начинают функционировать аномально, что влечет за собой симптомы, схожие с аутоиммунной реакцией (когда иммунитет начинает разрушать клетки собственно организма) – синдром Оменна.
• Есть и другие виды ТКИН. К примеру, иногда а организме наблюдается дефицит и других видов лейкоцитов – моноцитов, нейтрофилов и т.д.

Причины возникновения ТКИН

Причина заболевания обычно кроется в генетическом дефекте (известно больше 15 вариаций таких поломок). Заболевание следует за нарушениями в разных хромосомах, в которых находятся гены. Какой бы не дефект не вызвал это заболевание, клиническая картина его является одинаковой. Ее мы и рассмотрим ниже.

Симптомы ТКИН

Симптомы, возникающие у больных на первом году жизни:

• Частые заболевания (вирусные, грибковые либо антибактериальные) кожи, слизистых оболочек внутренних органов
• Со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдаются диарея, синдром мальабсорбции (это нарушение всасывания в кишечник питательных веществ)
• Пневмония
• Менингит
• Сепсис (то есть заражение крови).

Другие симптомы:

• Заболевания после контакта с непатогенными (то есть не вызывающими заболевания у здоровых людей) бактериями
• Грибковые заболевания
• Отсутствие аппетита
• Герпес
• Повышенная температура
• Заболевания после проведения вакцинации (такой реакции быть не должно)
• Осложнения после БЦЖ (вакцинация для профилактики туберкулеза), которые проявляются появлением язвочек и гнойных воспалений на теле в месте укола.
• Отставание в физическом развитии и моторном (осознанные движения).

Основным же симптомом, который проявляется у детей до 1 года, являются частые заболевания (как грибковые, так и вирусные и антибактериальные). Если кто-то из семьи обоих родителей сталкивался с подобным, то ребенка необходимо обследовать при тяжелом течении какого-то воспалительного процесса, чтобы исключить возможность ТКИН.

Диагностика заболевания

Осмотр врачом пациента (обычно направляют к инфекционисту или иммунологу). При этом у больных выявляются: недоразвитость лимфоидной ткани, инфекции кожи (язвочки в полости рта), сыпь, изменения в легких (определяются с помощью специального прибора), проявление осложнений после БЦЖ. При этом целесообразно провести и следующие обследования:

1. Общий анализ крови, который выявляет лимфопению (то есть снижение нормы лейкоцитов) у больных.
2. Иммунный статус: берется кровь из вены, чтобы узнать количество Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, NK- лимфоцитов (это компоненты иммунной системы).
3. Генотипирование - определения наличия (либо отсутствия) дефектов генетических, так как причина заболевания – именно они.
4. Претанальную диагностику делают, когда мать уже производила на свет больного ТКИН, так как при последующих беременностях диагноз может повториться. Исследуют ворсинки хориона, чтобы узнать возможность повторения диагноза.
5. Терапевт также не помешает.

Лечение ТКИН

Лечение необходимо начать немедленно. Проводятся следующие мероприятия:

• Активная терапия – антибактериальная, противогрибковая, противовирусная, так как у больных развиваются многочисленные заболевания из-за слабости иммунитета
• Введение инъекций, в которые входят иммуноглобулины, повышающие сопротивляемость организма
• Иногда переливание отдельных компонентов крови
• Пересадка костного мозга (от неродственного или родственного донора)
• Трансплантация пуповинной крови (от неродственного или родственного донора)
• Коррекция генетических нарушений пока в стадии разработки. /li>

Наиболее частая операция из всех вышеперечисленных – трансплантация костного мозга (обычно одного из близких родственников).

Прогноз

Если начать лечение вовремя (в частности, больным следует пересадить костный мозг как можно скорее), то процент выздоравливающих достаточно высок.

Профилактика

Если возникли подозрения на тяжелый комбинированный иммунодефицит, то нужно как можно скорее провести операцию, а до этого держать больного в стерильном боксе. Контакты с другими людьми недопустимы. Также необходимо исключить вакцинации. Принимают антибиотики для профилактики пневмоцистной пневмонии, которая возникает лишь при тяжелом комбинированном иммунодефиците. Во время беременности будущей матери целесообразно сделать анализ ворсинок хориона, если кто-то из родных уже сталкивался с подобным.

Тяжёлым комбинированным иммунодефицитом (SCID) является патология, которая известна как синдром мальчика в пузыре, поскольку больные люди сильно уязвимы перед инфекционными болезнями и должны пребывать в стерильной среде. Данный недуг - результат сильного повреждения в иммунной системе, поэтому последняя считается практически отсутствующей.

Это заболевание, которое относится к категории и обусловлено множественными молекулярными дефектами, приводящими к тому, что нарушаются функции Т-клеток и В-клеток. Иногда нарушаются функции клеток-киллеров. В большинстве случаев диагноз заболевания ставится в возрасте до 3 месяцев от рождения. И без помощи врачей такой ребенок очень редко сможет прожить больше двух лет.

О болезни

Каждые два года экспертами Всемирной организации здравоохранения очень внимательно пересматривается классификация этого заболевания и согласуется с современными методами борьбы, касающихся нарушений иммунной системы и иммунодефицитных состояний. За последние несколько десятков лет ими было выделено восемь классификаций болезни.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит довольно-таки хорошо изучен в мире, и всё же выживаемость больных детей не очень высока. Здесь важна точная и специфическая диагностика, которая будет учитывать неоднородность патогенеза иммунных нарушений. Однако она зачастую проводится или в неполном объеме, или несвоевременно, с большим опозданием.

Типичные инфекции и болезни кожи - наиболее распространенные признаки тяжелого комбинированного иммунодефицита. Причины рассмотрим ниже. Как раз именно они помогают в постановке диагноза у детей.

Учитывая, что в последние годы достижения в генной терапии и возможности пересадки костного мозга шагнули далеко вперед, пациенты с SCID имеют хорошую возможность развития здоровой иммунной системы и, как следствие, надежду на выживание. Но все же, если стремительно развивается серьезная инфекция, то прогноз зачастую бывает неблагоприятным.

Причины заболевания

Главная причина тяжелого комбинированного иммунодефицита — это мутации на генетическом уровне, а также синдром «голых» лимфоцитов, недостаточность молекул тирозинкиназы.

К этим причинам относятся такие инфекции, как гепатит, пневмония, парагрипп, цитомегаловирус, респираторно-синцитиальный вирус, ротавирус, энтеровирус, аденовирус, вирус простого герпеса, ветряной оспы, золотистый стафилококк, энтерококки и стрептококки, Также предрасположенность вызывают грибковые инфекции: желчный и почечный кандидоз, Candida Albicans, легионелла, моракселла, листерия.

Многие из этих патогенных факторов присутствуют и в организме абсолютно здорового человека, но при формировании неблагоприятных условий может произойти такая ситуация, когда защитные свойства организма снизятся, что, в свою очередь, спровоцирует развитие иммунодефицитных состояний.

Отягчающие факторы

Что может спровоцировать тяжелый комбинированный иммунодефицит? Присутствие у больных детей материнских Т-клеток. Это обстоятельство способно вызвать покраснение кожи с Т-клеточной инфильтрацией, повышение количества печеночного фермента. Неадекватно организм может отреагировать и на неподходящий трансплантат костного мозга, переливания крови, отличающейся по параметрам. К признакам отторжения можно отнести: разрушение билиарного эпителия, некротическую эритродермию на слизистой кишечника.

В прошлые годы новорожденных детей вакцинировали вирусом коровьей оспы. В связи с этим детки с тяжелыми иммунодефицитными состояниями умирали. На сегодняшний день вакцину БЦЖ, которая содержит в своем составе бациллу Кальметта-Герена, применяют во всем мире, но и она нередко является причиной смерти детей с этим заболеванием. Поэтому очень важно помнить, что больным SCID категорически запрещены живые вакцины (БЦЖ, ветряной оспы).

Основные формы

Тяжелый комбинированный иммунодефицит у детей - заболевание, характеризующееся разбалансировкой Т- и В-клеток, вследствие чего возникает ретикулярный дисгенез.

Это довольно редкая патология костного мозга, которая характеризуется уменьшением количества лимфоцитов и полным отсутствие гранулоцитов. На производство эритроцитов и мегакариоцитов оно никак не влияет. Это заболевание характеризуется недоразвитостью вторичных лимфоидных органов, а также является очень тяжелой формой SCID.

Причиной данного дисгенеза является невозможность предшественников гранулоцитов формировать здоровые стволовые клетки. Поэтому искажаются функции кроветворения и костного мозга, клетки крови не справляются со своей функцией, соответственно иммунная система не может защитить организм от инфекций.

Другие формы

К другим формам SCID относятся:

• Дефицит альфа-1 антитрипсина. Недостаток Т-клеток, и, как следствие, отсутствие активности в В-клетках.
• Дефицит аденозиндезаминазы. Недостаток этого фермента может привести к избыточному скоплению токсичных продуктов метаболизма внутри лимфоцитов, что вызывает отмирание клеток.

• Дефицит гамма-цепей Т-клеточного рецептора. Он обусловлен мутацией гена на Х-хромосоме.
• Дефицит янус-киназы-3, дефицит CD45, дефициты CD3-цепи (комбинированный иммунодефицит, при котором возникают мутации в генах).

Среди медиков бытует мнение, что существует некая группа нераспознанных иммунодефицитных состояний.

Причины и симптомы тяжелого комбинированного иммунодефицита часто взаимосвязаны.

Однако имеет место еще ряд редких генетических заболеваний иммунной системы. Это комбинированные иммунодефициты. Они имеют менее тяжелые клинические проявления.

Больным с такой формой дефицита помогает пересадка костного мозга и от родственников, и от посторонних доноров.

Проявления недуга

Эти состояния характеризуются следующими проявлениями:

• Тяжелые инфекции (менингит, пневмония, сепсис). При этом для ребенка со здоровым иммунитетом они могут не представлять серьезной угрозы, тогда как ребенку с тяжелым комбинированным ИД (ТКИД) несут смертельную опасность.
• Проявления воспалений слизистых оболочек, увеличение лимфоузлов, респираторные симптомы, кашель, хрипы.
• Нарушения функции почек и печени, поражения кожи (покраснения, сыпь, язвы).
• Молочница (грибковые инфекции половых органов и ротовой полости); проявления аллергических реакций; ферментные нарушения; рвота, диарея; плохие результаты анализов крови.

Диагностировать тяжелый иммунодефицит в настоящее время становится все сложнее, так как очень широко распространено применение антибиотиков, которые в свою очередь в качестве побочного эффекта имеют свойство изменять характер течения заболеваний.

Лечение тяжелых комбинированных иммунодефицитов представлено ниже.

Методы терапии

Так как, в основе метода лечения таких тяжелых иммунодефицитов лежит пересадка костного мозга, то иные методы лечения, практически неэффективны. Здесь необходимо учитывать возраст больных (от момента рождения и до двух лет). Детям обязательно нужно оказывать внимание, проявлять к ним любовь, ласку и заботу, создавать уют и положительный психологический климат.

Члены семьи и все родственники должны не только поддерживать такого ребенка, но и сохранять внутри семьи доброжелательные, искренние и теплые отношения. Изолирование больных деток недопустимо. Они должны находиться дома, внутри семьи, получая при этом необходимое поддерживающее лечение.

Госпитализация

Госпитализация в стационар требуется при наличии тяжелых инфекций, или если состояние ребенка нестабильно. При этом нужно обязательно исключить контакт с родными, перенесшими в недавнем времени ветряную оспу или какие-либо другие вирусные заболевания.

Также необходимо соблюдать в строгости правила личной гигиены всех членов семьи, находящихся рядом с ребенком.

Стволовые клетки для трансплантации получают в основном из костного мозга, но в некоторых случаях для этой цели может подойти и даже периферическая от родственных доноров.

Идеальным вариантом является родной брат или сестра больного ребенка. Но могут быть успешными пересадки и от «связанных» доноров, то есть матери или отца.

Что говорит статистика?

По статистике (за последние 30 лет) общий процент выживаемости пациентов после операций составляет 60-70. Больше шансов на успех в том случае, если пересадка проведена на ранних этапах развития заболевания.

Операции такого рода должны проводиться в специализированных медицинских учреждениях.

Итак, в статье был рассмотрен тяжелый комбинированный иммунодефицит у ребенка.

Согласно консенсусу Европейского общества иммунодефицитов (ESID), для подтверждения диагноза ТКИН необходима комбинация признаков :
  одно из следующих: инвазивные бактериальные, вирусные, грибковые или оппортунистические инфекции; длительная диарея с отставанием в физическом развитии; семейный анамнез ТКИН;
  дебют симптомов на 1 году жизни;
  исключение ВИЧ инфекции;
  два из следующих критериев: значительно сниженные\отсутствующие CD3+ или СD4+ или CD8+ лимфоциты; сниженные наивные CD4+ и\или CD8+ лимфоциты; повышенные g/d Т лимфоциты; значительно сниженная\отсутствующая пролиферация в ответ на митогены или стимуляцию TCR.

2,1 Жалобы и анамнез.

 Родители больного как правило предъявляют жалобы на появившийся с первых месяцев жизни жидкий стул, отсутствие прибавки в весе, трудно поддающиеся лечению пеленочный дерматит и молочница во рту. Иногда родители сообщают об одной или нескольких перенесенной тяжелых инфекциях (пневмония, сепсис), но нередко первая же респираторная инфекция протекает настолько тяжело, что наводит на мысль об иммунологической недостаточности .
 При сборе семейного анамнеза надо обращать внимание на случаи повторных тяжелых инфекций и смертей детей в раннем возрасте с клиникой инфекционных заболеваний. Смерти мальчиков в нескольких поколениях в семье позволяет предполагать Х-сцепленный характер заболевания. Близкородственный брак у родителей увеличивает вероятность аутосомно-рецессивной патологии.
 При опросе родителей следует уточнить особенности физического развития ребенка, прибавку в весе, сроки возникновения, частоту и тяжесть проявления инфекционных заболеваний (диареи, грибковых поражений кожи и слизистых, пневмонии и инфекций других локализаций). Также необходимо узнавать, проводилась ли вакцинация БЦЖ в роддоме, отмечались ли изменения в месте вакцинации БЦЖ и регионарных лимфоузлах через 3-4 мес после вакцинации .

2,2 Физикальное обследование.

 Пациенты с ТКИН обычно отстают в массе с первых месяцев жизни. У больных с ТКИН нередко отмечаются «немотивированные» субфебрилитеты и лихорадка без явного на момент обращения очага инфекции. Однако нередко бывает и обратная ситуация - отсутствие температурной реакции на тяжелую, генерализованную инфекцию.
 Важно обратить внимание на наличие кандидозного поражения кожи и слизистых, наличия мацерации перианальной области (вследствие хронической диареи). В случае предшествующего переливания пациентам необлученной эритроцитарной массы или при приживлении материнских лимфоцитов (материнский химеризм) возможна пятнисто-папулезная полиморфная сыпь, свидетельствующая о наличии реакции трансплантат против хозяина. Необходимо осмотреть левое плечо в месте вакцинации БЦЖ для исключения локального БЦЖита и остальные кожные покровы на предмет инфильтративных полиморфных элементов (генерализованный БЦЖит) .
 В целом для больных ТКИН характерна гипоплазия периферической лимфоидной ткани, однако в случае БЦЖита может отмечаться подмышечная лимфаденопатия слева.
 Пневмонии при ТКИН нередко имеют этиологию P. Carinii Как известно, такие пневмонии сопровождаются прогрессирующей дыхательной недостаточностью с тахипноэ, снижением сатурации кислородом, обилием крепитирующих хрипов.
 Увеличение печени отмечается нередко как проявление токсического гепатита при дефектах пуринового обмена, печеночной формы РТПХ .

2,3 Лабораторная диагностика.

 Рекомендуется общий анализ крови .

 Комментарии. У больных с ТКИН нередко отмечается лимфопения, может отмечаться анемия хронического воспаления.
 Рекомендуется определение биохимических показателей крови (мочевины, креатинина, фракций билирубина, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы), а также парциального давления кислорода (рО2) .
 Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
 Коментарии. Определяются для оценки поражения органов.
  Рекомендуется исследование уровня иммуноглобулинов сыворотки .

 Коментарии. В большинстве случаев у больных с ТКИН с первых месяцев жизни выявляется гипогаммаглобулинемия. Однако, учитывая низкие возрастные нормы у детей первого года жизни, оценка уровня иммуноглобулинов нередко является малоинформативной в постановке диагноза ТКИН. Не стоит забывать также, что высокие уровни IgG в первые месяцы жизни обусловлены персистенцией материнского иммуноглобулина, полученного трансплацентарно, и могут иметь место у младенцев с ТКИН. Даже при нормальной концентрации иммуноглобулинов при ТКИН их специфичность значительно страдает, что можно определить по низкому титру поствакцинальных антител в случае вакцинации ребенка.
  Рекомендуется фенотипирование субпопоуляций лимфоцитов .
 Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
 Комментарии. При проведении фенотипирования значительное снижение Т лимфоцитов встречается при всех формах ТКИН, однако число В - лимфоцитов и НК-клеток зависит от генетического дефекта, лежащего в основе ТКИН.
 Также нормальное или близкое к номральному число Т лимфоцитов отмечется при материнском химеризме. Эти лимфоциты имеют фенотип клеток памяти CD3+CD4+CD45RO+.
 Для всех вариантов ТКИН характерно значительное снижение пролиферативной активности лимфоцитов.
  Рекомендуется исследование TREC (Т cell excision circles) .
 Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).
 Комментарии. TREC являются критерием эффективности продукции Т лимфоцитов в тимусе. Концентрация TREC значительно снижена при всех видах ТКИН независимо от генетического дефекта.
  Рекомендуется молекулярно-генетическое исследование соответствующих генов .
 Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).
 Комментарии. Клинико-лабораторная картина как правило бывает достаточна для подтверждения диагноза ТКИН. В связи с необходимостью немедленной трансплантации стволовых клеток при ТКИН, генетическое подтверждение диагноза не требуется для ее проведения, однако необходимо для семейного консультирования. Выявление мутаций причинных генов проводится с помощью полимеразной цепной реакции и последующего секвенирования полученных продуктов или с применением методов секвенирования нового поколения (NGS), с последующим подтверждение дефекта методом ПЦР. Обычно начинают с исследования гена IL2RG у лиц мужского пола, при нормальной его последовательности и\или женском поле пациента - всех остальных генов в зависимости от иммунофенотипа больного и частоты встречаемости дефекта (возможно применение панелей NGS).
 В случаях наличия подозрительных симптомов необходимо исключать делецию короткого плеча 22 хромосомы (синдром ДиДжорджи) методом FISH.
  Рекомендуются микробиологические и вирусологические исследования .
 Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).