В статье рассмотрены факторы, влияющие на степень эффективности и безопасности, особенности фармакодинамики и фармакокинетики современных ингаляционных глюкокортикостероидов, в том числе нового для российского рынка ингаляционного глюкокортикостероида - циклесонида.

Бронхиальная астма (БА) является хроническим воспалительным заболеванием дыхательных путей, характеризующимся обратимой бронхиальной обструкцией и гиперреактивностью бронхов. Наряду с воспалением, а возможно, и в результате восстановительных процессов в дыхательных путях формируются структурные изменения, которые рассматриваются как процесс ремоделирования бронхов (необратимая трансформация), что включает гиперплазию бокаловидных клеток и бокаловидных желез подслизистого слоя, гиперплазию и гипертрофию гладкой мускулатуры, увеличение васкуляризации подслизистого слоя, накопление коллагена в зонах, расположенных ниже базальной мембраны, и субэпителиальный фиброз.

Согласно международным (Global Initiative for Asthma - "Глобальная стратегия по лечению и профилактике бронхиальной астмы", пересмотр 2011 г.) и национальным согласительным документам ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), обладающие противовоспалительным эффектом, являются средствами первой линии в лечении среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы.

Ингаляционные глюкокортикостероиды при длительном их применении улучшают или нормализуют функцию легких, уменьшаются дневные колебания пиковой скорости выдоха, а также снижается потребность в системных глюкокортикостероидах (ГКС) вплоть до полной их отмены. При длительном применении препаратов предотвращается антиген-индуцированный бронхоспазм и развитие необратимой обструкции дыхательных путей, снижаются частота обострений заболевания, число госпитализаций и смертность больных.
Механизм действия ингаляционных глюкокортикостероидов нацелен на противоаллергический и противовоспалительный эффект, в основе данного эффекта лежат молекулярные механизмы двухэтапной модели действия ГКС (геномный и внегеномный эффекты). Терапевтический эффект глюкокортикостероидов (ГКС) связан с их способностью ингибировать образование в клетках провоспалительных белков (цитокинов, оксида азота, фосфолипазы А2, молекул адгезии лейкоцитов и др.) и активировать образование белков, обладающих противовоспалительным эффектом (липокортина-1, нейтральной эндопептидазы и др.).

Местное воздействие ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) проявляется повышением количества бета-2-адренергических рецепторов на клетках гладкой мускулатуры бронхов; снижением сосудистой проницаемости, уменьшением отека и секреции слизи в бронхах, снижением числа тучных клеток в слизистой бронхов и усилением апоптоза эозинофилов; уменьшением выброса воспалительных цитокинов Т-лимфоцитами, макрофагами и эпителиальными клетками; уменьшением гипертрофии субэпителиальной мембраны и подавлением тканевой специфической и неспецифической гиперреактивности. Ингаляционные ГКС угнетают пролиферацию фибробластов и уменьшают синтез коллагена, что замедляет темпы развития склеротического процесса в стенках бронхов.

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) в отличие от системных обладают высокой селективностью, выраженной противовоспалительной и минимальной минералокортикоидной активностью. При ингаляционном пути введения препаратов в легких откладывается приблизительно 10-50% номинальной дозы. Процент отложения зависит от свойств молекулы ИГКС, от системы доставки препарата в дыхательные пути (тип ингалятора) и от техники ингаляции. Большая часть дозы ИГКС проглатывается, абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и быстро метаболизируется в печени, что обеспечивает высокий терапевтический индекс ИГКС.

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) различаются по активности и биодоступности, что обеспечивает некоторую вариабельность клинической эффективности и выраженности побочных эффектов у разных лекарственных средств этой группы. Современные ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) обладают высокой липофильностью (для лучшего преодоления мембраны клетки), высокой степенью сродства к глюкокортикоидному рецептору (ГКР), что обеспечивает оптимальную местную противовоспалительную активность, и низкой системной биодоступностью, а следовательно, небольшой вероятностью развития системных эффектов.

При использовании разных типов ингаляторов эффективность некоторых препаратов изменяется. С увеличением дозы ИГКС противовоспалительный эффект возрастает, однако начиная с определенной дозы кривая доза-эффект приобретает вид плато, т.е. эффект от лечения не увеличивается, а вероятность развития побочных эффектов, характерных для системных глюкокортикостероидов (ГКС), возрастает. Основными нежелательными метаболическими эффектами ГКС являются:

1. стимулирующее действие на глюконеогенез (в результате - гипергликемия и глюкозурия);
2. снижение синтеза белка и повышение его распада, что проявляется отрицательным азотистым балансом (похудение, мышечная слабость, атрофия кожи и мышц, стрии, кровоизлияния, замедление роста у детей);
3. перераспределение жира, повышение синтеза жирных кислот и триглицеридов (гиперхолестеринемия);
4. минералокортикоидная активность (приводит к увеличению объема циркулирующей крови и повышению артериального давления);
5. отрицательный баланс кальция (остеопороз);
6. угнетение гипоталамо-гипофизарной системы, в результате чего уменьшается продукция адренокортико-тропного гормона и кортизола (надпочечниковая недостаточность).

В связи с тем, что лечение ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС), как правило, носит длительный (а в некоторых случаях постоянный) характер, то закономерно увеличивается озабоченность врачей и больных относительно способности ингаляционных глюкокортикостероидов вызывать системные побочные эффекты.

Препараты содержащие ингаляционные глюкокортикостероиды

На территории Российской Федерации зарегистрированы и разрешены к применению следующие ингаляционные глюкокортикостероиды: препарат будесонид (суспензию для небулайзера применяют с 6 мес, в виде порошкового ингалятора - с 6 лет), флутиказона пропионат (применяют с 1 года), беклометазона дипропионат (применяют с 6 лет), мометазона фуроат (на территории РФ разрешен у детей с 12 лет) и циклесонид (разрешен у детей с 6 лет). Все препараты обладают доказанной эффективностью, однако различия в химической структуре отражаются на фармакодинамических и фармакокинетических свойствах ИГКС и, следовательно, на степени эффективности и безопасности препарата.

Эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) зависит прежде всего от местной активности, что определяется высокой аффинностью (сродство к глюкокортикоидному рецептору (ГКР), высокой селективностью и продолжительностью персистирования в тканях. Все известные современные ИГКС обладают высокой местной глюкокортикоидной активностью, которую определяют по сродству ИГКС к ГКР (обычно в сравнении с дексаметазоном, активность которого принимают за 100) и модифицированными фармакокинетическими свойствами.

Циклесонид (аффинность 12) и беклометазона дипропионат (аффинность 53) не обладают исходной фармакологической активностью, и только после ингаляции, попадая в органы-мишени и подвергаясь действию эстераз, они превращаются в свои активные метаболиты - дезциклесонид и беклометазона 17-монопропионат - и становятся фармакологически активными. Сродство к глюкокортикоидному рецептору (ГКР) у активных метаболитов выше (1200 и 1345 соответственно).

Высокая липофильность и активное связывание с дыхательным эпителием, а также длительность ассоциации с ГКР обусловливают продолжительность действия препарата. Липофильность увеличивает концентрацию ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) в дыхательных путях, замедляет их высвобождение из тканей, увеличивает сродство и удлиняет связь с ГКР, хотя до сих пор не определена грань оптимальной липофильности ИГКС.

В наибольшей степени липофильность проявляется у циклесонида, мометазона фуроата и флутиказона пропионата. Для циклесонида и будесонида характерна эстерификация, происходящая внутриклеточно в тканях легких, и образование обратимых конъюгатов дезциклесонида и будесонида с жирными кислотами. Липофильность конъюгатов во много десятков раз превышает липофильность интактных дезциклесонида и будесонида, что обусловливает длительность пребывания последних в тканях дыхательных путей.

Воздействие ингаляционных глюкокортикостероидов на дыхательные пути и их системное действие зависят в большей степени от используемого ингаляционного устройства. Учитывая то, что процессы воспаления и ремоделирования происходят во всех отделах дыхательных путей, включая дистальные отделы и периферические бронхиолы, встает вопрос об оптимальном способе доставки лекарственного препарата в легкие вне зависимости от состояния бронхиальной проходимости и соблюдения техники ингаляции. Предпочтительный размер частиц ингаляционного препарата, обеспечивающий равномерное распределение его в крупных и дистальных бронхах, составляет для взрослых 1,0-5,0 мкм, а для детей - 1,1-3,0 мкм.

Для уменьшения количества связанных с техникой ингаляции ошибок, влекущих за собой снижение эффективности лечения и повышение частоты и выраженности побочных эффектов, способы доставки лекарственных средств постоянно усовершенствуются. Дозированный аэрозольный ингалятор (ДАИ) можно использовать вместе со спейсером. Использование небулайзера позволяет эффективно купировать обострение бронхиальной астмы (БА) в амбулаторных условиях, снижая или отменяя необходимость в инфузионной терапии.

Согласно международному соглашению о сохранении озонового слоя земли (Монреаль, 1987), все производители ингаляционных лекарственных препаратов перешли на бесфреоновые формы дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ). Новый пропеллент норфлуран (гидрофторалкан, ГФА 134а) значительно повлиял на размер частиц некоторых ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), в частности циклесонида: существенная доля частиц препарата имеет размер от 1,1 до 2,1 мкм (экстрамелкодисперсные частицы). В связи с этим ИГКС в виде ДАИ с ГФА 134а имеют самый высокий процент легочной депозиции, например, 52% для циклесонида, а его депозиция в периферических отделах легких составляет 55%.
Безопасность ингаляционных глюкокортикостероидов и вероятность развития системных эффектов определяются их системной биодоступностью (абсорбция со слизистой ЖКТ и легочная абсорбция), уровнем свободной фракции препарата в плазме крови (связь с белками плазмы) и уровнем инактивации ГКС при первичном прохождении через печень (наличие/отсутствие активных метаболитов).

Ингаляционные глюкокортикостероиды быстро всасываются в ЖКТ и дыхательных путях. На абсорбцию глюкокортикостероидов (ГКС) из легких могут оказывать влияние размеры ингалируемых частиц, так как частицы размером менее 0,3 мкм откладываются в альвеолах и всасываются в легочный кровоток.

При использовании дозированного аэрозольного ингалятора (ДАИ) только 10-20% ингалированной дозы доставляется в дыхательные пути, при этом до 90% дозы откладывается в ротоглоточной области и проглатывается. Далее эта часть ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), абсорбируясь из ЖКТ, попадает в печеночный кровоток, где большая часть препарата (до 80% и более) инактивируется. В системный кровоток ИГКС поступают преимущественно в виде неактивных метаболитов. Поэтому системная пероральная биодоступность для большинства ингаляционных глюкокортикостероидов (циклесонида, мометазона фуроата, флутиказона пропионата) очень низка, практически равна нулю.

Следует учитывать, что часть дозы ИГКС (примерно 20% номинально принятой, а в случае беклометазона дипропионата (беклометазона 17-монопропионата) - до 36%), поступая в дыхательные пути и быстро абсорбируясь, попадает в системный кровоток. Более того, эта часть дозы может вызывать внелегочные системные нежелательные эффекты, особенно при назначении высоких доз ИГКС. Немаловажное значение в этом аспекте придается типу используемого ингалятора с ИГКС, так как при вдыхании сухой пудры будесонида через Турбухалер легочное отложение препарата увеличивается в 2 раза и более по сравнению с показателем при ингаляции из ДАИ.

Для ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) с высокой фракцией ингаляционной биодоступности (будесонид, флутиказона пропионат, беклометазона 17-монопропионат) системная биодоступность может возрастать при наличии воспалительных процессов в слизистой бронхиального дерева. Это было установлено при сравнительном исследовании системных эффектов по уровню снижения кортизола в плазме крови после однократного использования будесонида и беклометазона пропионата в дозе 2 мг в 22 ч здоровыми курящими и некурящими лицами. Следует отметить, что после ингаляции будесонида уровень кортизола у курящих был на 28% ниже, чем у некурящих.

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) имеют довольно высокую связь с белками плазмы крови; у циклесонида и мометазона фуроата эта связь несколько выше (98-99%), чем у флутиказона пропионата, будесонида и беклометазона дипропионата (90, 88 и 87% соответственно). Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) имеют быстрый клиренс, его величина примерно одинакова с величиной печеночного кровотока, и это является одной из причин минимальных проявлений системных нежелательных эффектов. С другой стороны, быстрый клиренс обеспечивает ИГКС высокий терапевтический индекс. Наиболее быстрый клиренс, превышающий скорость печеночного кровотока, обнаружен у дезциклесонида, что обусловливает высокий профиль безопасности препарата.

Таким образом, можно выделить основные свойства ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), от которых преимущественным образом зависят их эффективность и безопасность, особенно при длительной терапии:

1. большая доля мелкодисперсных частиц, обеспечивающая высокую депозицию препарата в дистальных отделах легких;
2. высокая местная активность;
3. высокая липофильность или способность образовывать жировые конъюгаты;
4. низкая степень абсорбции в системный кровоток, высокая связь с белками плазмы и высокий печеночный клиренс, чтобы препятствовать взаимодействию ГКС с ГКР;
5. низкая минералокортикоидная активность;
6. высокая комплаентность и удобство дозирования.

Циклесонид (Альвеско)

Циклесонид (Альвеско) - негалогенизированный ингаляционный глюкокортикостероид (ИГКС), является пролекарством и под действием эстераз в ткани легких превращается в фармакологически активную форму - дезциклесонид. Дезциклесонид имеет в 100 раз большее сродство к глюкокортикоидному рецептору (ГКР), чем циклесонид.

Обратимая конъюгация дезциклесонида с высоколипофильными жирными кислотами обеспечивает формирование депо препарата в легочной ткани и поддержание эффективной концентрации на протяжении 24 ч, что позволяет применять Альвеско однократно в сутки. Молекула активного метаболита характеризуется высокой аффинностью, быстрой ассоциацией и медленной диссоциацией с глюкокортикоидным рецептором (ГКР).

Наличие в качестве пропеллента норфлурана (ГФА 134а) обеспечивает существенную долю экстрамелкодисперсных частиц препарата (размер от 1,1 до 2,1 мкм) и высокую депозицию действующего вещества в мелких дыхательных путях. Учитывая то, что процессы воспаления и ремоделирования происходят во всех отделах дыхательных путей, включая дистальные отделы и периферические бронхиолы, встает вопрос об оптимальном способе доставки лекарственного препарата в легкие вне зависимости от состояния бронхиальной проходимости.

В исследовании T.W. de Vries et al. с помощью лазерного дифракционного анализа и метода разных инспираторных потоков было проведено сравнение доставленной дозы и размера частиц различных ингаляционных глюкокортикостероидов ИГКС: флутиказона пропионата 125 мкг, будесонида 200 мкг, беклометазона (ГФА) 100 мкг и циклесонида 160 мкг.

Средний аэродинамический размер частиц будесонида составил 3,5 мкм, флутиказона пропионата - 2,8 мкм, беклометазона и циклесонида - 1,9 мкм. Влажность окружающего воздуха и скорость инспираторного потока не оказывали значимого влияния на размер частиц. Циклесонид и беклометазон (ГФА) имели самую большую фракцию мелкодисперсных частиц размером от 1,1 до 3,1 мкм.

За счет того, что циклесонид является неактивным метаболитом, его пероральная биодоступность стремится к нулю, а также это позволяет избегать таких местных нежелательных эффектов, как орофарингеальный кандидоз и дисфония, что было продемонстрировано в ряде исследований.

Циклесонид и его активный метаболит дезциклесонид при попадании в системный кровоток практически полностью связываются с белками плазмы крови (98-99%). В печени дезциклесонид инактивируется ферментом СУР3А4 системы цитохрома Р450 до гидроксилированных неактивных метаболитов. Циклесонид и дезциклесонид имеют самый быстрый среди ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) клиренс (152 и 228 л/ч соответственно), его величина существенно превышает скорость печеночного кровотока и обеспечивает высокий профиль безопасности.

Вопросы безопасности ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) наиболее актуальны в педиатрической практике. В ряде международных исследований была установлена высокая клиническая эффективность и хороший профиль безопасности циклесонида. В двух идентичных многоцентровых двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях по изучению безопасности и эффективности Альвеско (циклесонид) принял участие 1031 ребенок в возрасте 4-11 лет. Применение циклесонида 40, 80 или 160 мкг однократно в сутки в течение 12 недель не приводило к подавлению функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и изменению уровня кортизола в суточной моче (в сравнении с плацебо). В другом исследовании терапия циклесонидом в течение 6 месяцев не привела к статистически значимым различиям в скорости линейного роста у детей в активной группе лечения и группе плацебо.

Экстрадисперсный размер частиц, высокая легочная депозиция циклесонида и поддержание эффективной концентрации на протяжении 24 ч, с одной стороны, низкая пероральная биодоступность, низкий уровень свободной фракции препарата в плазме крови и быстрый клиренс - с другой, обеспечивают высокий терапевтический индекс и хороший профиль безопасности Альвеско. Длительность персистирования циклесонида в тканях обусловливает его высокую продолжительность действия и возможность однократного применения в сутки, что существенно повышает комплайнс пациента к данному препарату.

© Оксана Курбачева, Ксения Павлова

Для цитирования: Суточникова О.А. ИНГАЛЯЦИОННЫЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ – НАИБОЛЕЕ ЭФФЕКТИВНЫЕ И БЕЗОПАСНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АСТМЫ // РМЖ. 1997. №17. С. 5

В обзорной форме приводится анализ ингаляционных кортикостероидов – наиболее эффективных противовоспалительных препаратов лечения бронхиальной астмы.

Показаны мeханизмы терапевтического действия и возможные местные осложнения в зависимости от дозировки, комбинации препаратов и способов их введения.

The paper analyzes inhaled glycocorticosteroids, the most effective antiinflammatory drugs in the treatment of asthma, shows the mechanisms of therapeutical action and possible local complications resulting from the dosage, combinations of drugs and routes of their administration.

О. А. Суточникова
НИИ пульмонологии Минздрава РФ, Москва
O. A. Sutochnikova
Research Institute of Pulmonology, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow

Введение

Бронхиальная астма (БА) в настоящее время является одним из наиболее распространенных заболеваний человека. Эпидемиологические исследования последних двадцати пяти лет свидетельствуют о том, что заболеваемость астмой достигла уровня 5% среди взрослого населения, а среди детей – 10%, представляя собой серьезную социальную, эпидемиологическую и медицинскую проблему, привлекая пристальное внимание врачебных обществ. Интернациональный консенсус (1995 г.) сформулировал рабочее определение БА, основываясь на патологических изменениях и функциональных расстройствах как следствиях воспаления дыхательных путей.
Основной целью лечения при БА является улучшение качества жизни больного за счет предотвращения обострений, обеспечения нормальной функции легких, поддержания нормального уровня физической активности, исключения побочного действия лекарственных средств, применяющихся при лечении (National Hеart, Lung & Blood Institute, National Institutes of Health. International Consensus Report on diagnosis and management of asthma // Eur Respir J. – 1992). Исходя из ведущей роли воспаления в патогенезе БА, лечение предусматривает использование противовоспалительных средств, наиболее эффективными из которых являются кортикостероиды, уменьшающие сосудистую проницаемость, предотвращающие отек бронхиальной стенки, снижающие выход эффекторных клеток воспаления в бронхоальвеолярное пространство и блокирующие выработку медиаторов воспаления из эффекторных клеток (А. П. Чучалин,1994; Bergner,1994; Fuller и соавт.,1984).
Еще в конце 40-х годов для лечения БА врачи стали использовать системные кортикостероиды (Carryer и соавт., 1950; Gelfand ML, 1951), которые сыграли значительную роль в терапии этого заболевания. Механизм действия кортикостероидов обусловлен их способностью связываться со специфическими глюкокортикоидными рецепторами в цитоплазме клетки. Однако длительный прием системных кортикостероидов приводит к возникновению нежелательных системных эффектов: синдром Иценко – Кушинга, стероидные диабет и остеопороз, артериальная гипертензия, медикаментозные язвы желудка и кишечника, частое возникновение оппортунистической инфекции, миопатий, что ограничивает их клиническое применение.
Фармакокинетика ингаляционных кортикостероидов

Показатель	Препарат
	триамсинолона ацетонид	беклометазона дипропионат	флунизолид	будесонид	флутиказона пропионат
1/2 периода нахождения в плазме, ч
Объем распределения, л/кг
Клиренс плазмы, л/кг
Активность после первого прохождения через печень, %
Местная противовоспалительная активность, ед.
Литература	И. М. Кахановский, 1995; R. Brattsand, 1982; R. Dahl, 1994	J. H. Toogood, 1977	И. М. Кахановский, 1995; C. Chaplin, 1980	P. Anderson, 1984; C. Chaplin, 1980; S. Clissold, 1984; S. Johansson, 1982; S. Pedersen, 1987; A. Ryrfeldt, 1982; J. Toogood, 1988	S. Harding, 1990; G. Phillips, 1990; U. Svendsen, 1990

В крови кортикостероиды циркулируют в свободном и связанном состоянии. Связываются кортикостероиды с альбумином плазмы и транскортином. Биологически активными являются только свободные кортикостероиды. На количество свободных кортикостероидов, т.е. метаболически активных гормонов, которые поступают в клетки, влияют 3 фактора:

• степень связывания с протеином плазмы;
• скорость их метаболизма;
• способность кортикостероидов связываться со специфическими внутриклеточными рецепторами (Muller и соавт, 1991; Ellul-Micallef, 1992).

У системных кортикостероидов длительный период полувыведения, в связи с чем увеличивается период их биологического действия. Только 60% системных кортикостероидов связывается с белком плазмы, а 40% циркулирует свободно. Кроме того, при дефиците белка или использовании высокой дозы системных кортикостероидов свободная, биологически активная часть кортикостероидов в крови повышается. Это способствует развитию перечисленных выше системных побочных проявлений (Шимбах и соавт., 1988). Разобщить положительное антиастматическое действие и нежелательные системные проявления таблетированных стероидов сложно, а БА – это заболевание дыхательных путей, в связи с этим было высказано предположение о возможности местного применения кортикостероидов.

Противовоспалительное действие ингаляционных кортикостероидов

В конце 60-х годов были созданы аэрозоли водорастворимого гидрокортизона и преднизолона. Однако попытки лечить астму этими препаратами оказались малоэффективными (Brokbank и соавт., 1956; Langlands и соавт., 1960) в связи с тем, что они оказывали низкое противоастматическое и высокое системное действие, которое может сравниваться с эффектом таблетированных кортикостероидов. В начале 70-х годов была синтезирована группа жирорастворимых кортикостероидов для местного применения аэрозольным путем, которые в отличие от водорастворимых обладали высокой местной противовоспалительной активностью, характеризовались низким системным действием или его отсутствием в пределах терапевтической концентрации. Клиническая эффективность такой формы препаратов была показана в ряде экспериментальных исследований (Clark, 1972; Morrow-Brown и соавт., 1972). Наиболее существенным в местном противовоспалительном действии ингаляционных кортикостероидов является (Borson и соавт., 1991; Cox и соавт., 1991; Venge и соавт., 1992):

• торможение синтеза или снижение IgE-зависимого выхода медиаторов воспаления из лейкоцитов;
• снижение выживания эозинофилов и образования колоний гранулоцитов и макрофагов;
• повышение активности нейтральной эндопептидазы – фермента, разрушающего медиаторы воспаления;
• подавление опосредованной моноцитами, эозинофильными катионными белками цитотоксичности и уменьшение их содержания в бронхоальвеолярном пространстве;
• снижение проницаемости эпителия дыхательных путей и экссудации плазмы через эндотелиально-эпителиальный барьер;
• снижение гиперреактивности бронхов;
• торможение М-холинергической стимуляции за счет снижения количества и эффективности цГМФ.

Противовоспалительный эффект ингаляционных кортикостероидов связан с воздействием на биологические мембраны и уменьшением проницаемости капилляров. Ингаляционные кортикостероиды стабилизируют лизосомальные мембраны, что приводит к ограничению выхода различных протеолитических энзимов за пределы лизосом и предупреждает деструктивные процессы в стенке бронхиального дерева. Они угнетают пролиферацию фибробластов и уменьшают синтез коллагена, что снижает темпы развития склеротического процесса в стенке бронхов (Burke и соавт., 1992; Jeffery и соавт., 1992), угнетают образование антител и иммунных комплексов, уменьшают чувствительность эффекторных тканей к аллергическим реакциям, способствуют бронхиальному цилиогенезу и восстановлению поврежденного эпителия бронхов (Laitinen и соавт., 1991a,b), снижают неспецифическую бронхиальную гиперреактивность (Juniper и соавт., 1991; Sterk, 1994).
Ингаляционное введение кортикостероидов быстро создает высокую концентрацию лекарственного средства непосредственно в трахеобронхиальном дереве и позволяет избежать развития системных побочных проявлений (Agertoft и соавт., 1993). Такое применение препаратов у пациентов с зависимостью от системных кортикостероидов снижает потребность в постоянном их приеме. Установлено, что ингаляционные кортикостероиды не оказывают побочного действия на мукоцилиарный клиренс (Dechatean и соавт., 1986). Длительное лечение ингаляционными кортикостероидами в средних и промежуточных дозах (до 1,6 мг/сут) не только не приводит к морфологически видимым повреждениям эпителия и соединительной ткани бронхиальной стенки, что подтверждено на световом и электронно-микроскопическом уровнях, но и способствует бронхиальному цилиогенезу и восстановлению поврежденного эпителия (Laursen и соавт.,1988; Lundgren и соавт., 1977; 1988). В экспериментальных исследованиях при анализе бронхобиопсий у пациентов, получающих ингаляционные кортикостероиды, установлено, что соотношение бокаловидных и реснитчатых клеток увеличивается до уровня, аналогичного тому, который наблюдается у здоровых добровольцев (Laitinen, 1994), а при анализе цитограммы бронхоальвеолярной жидкости наблюдается исчезновение специфических воспалительных клеток – эозинофилов (Janson-Bjerklie, 1993).

Системное действие кортикостероидов

Глюкокортикоиды оказывают влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. При воздействии на гипоталамус снижаются продукция и высвобождение им кортикотропин-рилизинг-фактора, понижаются продукция и высвобождение гипофизом адренокортикотропного гормона (АКТГ) и, как следствие, снижается продукция кортизола надпочечниками (Taylor и соавт., 1988).
Длительный период лечения системными кортикостероидами, как правило, подавляет функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Были выявлены значительные индивидуальные различия в гипофизарном ответе на кортикотропин-рилизинг-фактор, при этом величина дозы получаемого через день преднизолона не объясняла этих различий (Schurmeyer и соавт., 1985). Значение персистирующей адренокортикальной гипофункции у пациентов, имеющих зависимость от системных кортикостероидов, не следует недооценивать (Ю. С. Ландышев и соавт., 1994), так как острые тяжелые эпизоды астмы, развившиеся на таком фоне, могут заканчиваться летально.
Большой интерес представляет степень гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой супрессии при использовании ингаляционных кортикостероидов (Broide 1995; Jennings и соавт., 1990; 1991). Ингаляционные кортикостероиды оказывают умеренно выраженное системное воздействие за счет той части препарата, которая всасывается в бронхах, проглатывается и абсорбируется в кишечнике (Bisgard,и соавт., 1991; Prahl, 1991). Это связано с тем, что ингаляционные кортикостероиды имеют короткий период полувыведения, быстро биотрансформируются в печени после системной абсорбции, что значительно снижает время их биологического действия. При использовании высоких доз ингаляционных кортикостероидов (1,6 – 1,8 мг/сут) или их комбинации с системными кортикостероидами возникает риск развития системных побочных проявлений (Selroos и соавт., 1991). Воздействие ингаляционных кортикостероидов на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему у больных, которые их прежде не принимали, значительно меньше, чем у больных, использовавших ингаляционные кортикостероиды ранее (Toogood и соавт., 1992). Частота и степень выраженности супрессии увеличиваются при использовании высоких доз ингаляционных кортикостероидов у больных, получающих одновременно системную и ингаляционную кортикостероидную терапию, и при замене длительной терапии системными кортикостероидами на ингаляционные в высоких дозах (Brown и соавт., 1991; Wong и соавт., 1992). Существующая супрессия гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы может быть восстановлена, однако этот процесс может затягиваться до трех лет и более. К системным побочным проявлениям ингаляционных кортикостероидов относят частичную эозинопению (Chaplin и соавт., 1980; Evans и соавт., 1991; 1993). Продолжает дискутироваться вопрос о развитии остеопороза, замедлении роста и образовании катаракты при лечении ингаляционными кортикостероидами (Nadasaka, 1994; Wolthers и соавт., 1992). Однако возможность возникновения этих осложнений связывают с использованием данных препаратов в высоких дозах (1,2 – 2,4 мг/сут) в течение длительного периода (Ali и соавт., 1991; Kewley, 1980; Toogood и соавт., 1988; 1991; 1992). С другой стороны, замедление роста у некоторых детей, больных БА и получающих ингаляционные кортикостероиды, чаще связано с нарушениями в пубертатном периоде, но не зависит от влияния стероидной ингаляционной терапии (Balfour-Lynn, 1988; Nassif и соавт., 1981; Wolthers и соавт., 1991). Признается, что большие дозы ингаляционных кортикостероидов способны проникать через плацентарный барьер, оказывая тератогенное и фетотоксическое действие. Однако клиническое использование низких и средних терапевтических доз этих препаратов беременными женщинами, страдающими бронхиальной астмой, не отражается на увеличении частоты врожденных аномалий у новорожденных (Fitzsimons и соавт., 1986).
У иммунокомпетентных больных частота, тяжесть и длительность вирусных или бактериальных инфекций не увеличиваются на фоне терапии ингаляционными кортикостероидами (Frank и соавт., 1985). В то же время из-за риска возникновения оппортунистической инфекции у иммунокомпрометированных пациентов ингаляционные кортикостероиды следует использовать с большой осторожностью. При сочетании БА, леченной ингаляционными препаратами, с активным туберкулезом дополнительная противотуберкулезная терапия, как правило, не требуется (Horton и соавт., 1977; Schatz и соавт., 1976).

Местные побочные проявления ингаляционных кортикостероидов

К местным осложнениям ингаляционной кортикостероидной терапии относят кандидоз и дисфонию (Toogood и соавт., 1980). Было показано, что эти осложнения зависят от ежедневной дозы препарата (Toogood и соавт., 1977;1980). Рост дрожжеподобных грибов рода Candida в полости рта и глотке является результатом подавляющего действия ингаляционных кортикостероидов на защитные функции нейтрофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов на поверхности их слизистой оболочки (Toogood и соавт., 1984). Дисфонию при использовании ингаляций кортикостероидов связывают с дискинезией мускулатуры, контролирующей напряжение голосовых связок (Williams и соавт., 1983). Неспецифическое раздражение голосовых связок пропеллентом – фреоном, содержащимся в дозированном аэрозольном ингаляторе в качестве газа-вытеснителя, может также вызывать дисфонию. Наиболее частая, тяжелая дисфония наблюдается у пациентов, которые по роду деятельности имеют нагрузку на голосовые связки - священников, диспетчеров, учителей, тренеров и др. (Toogood и соавт., 1980).

Современные ингаляционные кортикостероиды

В настоящее время к основным препаратам группы ингаляционных кортикостероидов относят следующие: беклометазона дипропионат, бетаметазона валерат, будесонид, триамсинолона ацетонид, флунизолид и флутиказона пропионат, имеющие широкое применение в мировой пульмонологической практике и обладающие высокой эффективностью (Harding, 1990; Svendsen, 1990; Toogood и соавт., 1992). Однако они различаются по соотношению местной противовоспалительной активности и системному действию, о чем свидетельствует такой показатель, как терапевтический индекс. Из всех ингаляционных кортикостероидов будесонид имеет наиболее благоприятный терапевтический индекс (Dahl и соавт., 1994; Johansson и соавт., 1982; Phillips, 1990), что связано с его высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и ускоренным метаболизмом после системной абсорбции в легких и кишечнике (Anderson и соавт., 1984; Brattsand и соавт. 1982; Chaplin и соавт., 1980; Clissold и соавт., 1984; Phillips 1990; Ryrfeldt и соавт., 1982).
Для ингаляционных кортикостероидов (аэрозольная форма) установлено, что 10% препарата попадает в легкие, а 70% остается в полости рта и крупных бронхах (И. М. Кахановский и соавт., 1995; Dahl и соавт., 1994). У пациентов существует различная чувствительность к ингаляционным кортикостероидам (Н. Р.Палеев и соавт., 1994; Bogaska, 1994). Известно, что у детей метаболизм препаратов протекает быстрее, чем у взрослых (Jennings и соавт., 1991; Pedersen и соавт., 1987; Vaz и соавт., 1982). Фармакокинетика основных препаратов группы ингаляционных кортикостероидов представлена в таблице.

Вопросы дозировки и комбинации препаратов

Ингаляционные и системные кортикостероиды проявляют суммарный эффект, если используются вместе (Toogood и соавт., 1978; Wya и соавт., 1978), но системная кортикостероидная активность комбинированного лечения (ингаляционные + системные кортикостероиды) в несколько раз ниже, чем у преднизолона, применяемого в ежедневной дозе, необходимой для достижения равноценного контроля над симптомами астмы.
Установлено, что степень тяжести астмы коррелирует со степенью чувствительности к ингаляционным кортикостероидам (Toogood и соавт., 1985). Низкие дозы ингаляционных препаратов являются эффективными и надежными у больных легкой астмой, при коротком периоде заболевания и у большинства больных умеренно тяжелой хронической астмой (Lee и соавт., 1991; Reed, 1991). Повышенная доза является необходимой для быстрого достижения контроля над симптомами астмы (Boe, 1994; Toogood, 1977; 1983). Продолжать лечение, если необходимо, высокими дозами ингаляционных кортикостероидов следует до нормализации или улучшения показателей функции внешнего дыхания (Selroos и соавт., 1994; Van Essen-Zandvliet, 1994), что дает возможность части больных прекратить прием системных кортикостероидов или снизить их дозу (Tarlo и соавт., 1988). При клинической необходимости комбинированного использования ингаляционных и системных кортикостероидов дозу каждого препарата следует выбирать минимально эффективной для достижения максимального симптоматического эффекта (Selroos, 1994; Toogood, 1990; Toogood и соавт., 1978). У больных тяжелой астмой, имеющих зависимость от системных кортикостероидов, а также у части больных умеренно тяжелой хронической астмой при отсутствии эффекта от применения низких или средних доз ингаляционных препаратов необходимо использование их высоких доз – до 1,6 – 1,8 мг/сут. У таких больных оправдана их комбинация с системными кортикостероидами. Однако при приеме высоких доз ингаляционных кортикостероидов увеличивается риск орофарингеальных осложнений и снижения уровня утреннего кортизола в плазме (Toogood и соавт., 1977). Для выбора оптимальной дозировки и режима приема ингаляционных препаратов следует использовать показатели функции внешнего дыхания, ежедневный мониторинг пикфлоуметрии. Для длительного поддержания ремиссии заболевания доза ингаляционных кортикостероидов колеблется от 0,2 до 1,8 мг в сутки. В связи с тем что при использовании низких доз отсутствуют системные эффекты, оправдано профилактическое назначение таких доз на ранней стадии БА, что позволяет задержать прогрессирование заболевания (Haahtela и соавт., 1994; Van Essen-Zandvliet, 1994). У больных легкой астмой снижение гиперреактивности бронхов и стабилизация заболевания достигаются в течение 3 мес приема ингаляционных кортикостероидов (И. М. Кахановский и соавт., 1995).
Больным астмой средней тяжести течения, леченным беклометазона дипропионатом и будесонидом, в среднем требуется 9 мес лечения для достижения достоверного снижения показателя гиперреактивности дыхательных путей (Woolcoch и соавт., 1988). В редких наблюдениях такое уменьшение достигалось только через 15 мес лечения. При резкой отмене ингаляционных кортикостероидов у больных астмой средней тяжести течения, которые лечились низкими дозами ингаляционных препаратов, в 50% наблюдений возникают рецидив заболевания через 10 дней и в 100% – через 50 дней (Toogood и соавт., 1990). С другой стороны, длительное и регулярное использование ингаляционных кортикостероидов увеличивает период ремиссии заболевания до 10 лет и более (Boe и соавт.,1989).

Способы введения ингаляционных кортикостероидов

Недостатком ингаляционных кортикостероидов является сама методика введения препарата, требующая специального обучения больного. Эффективность ингаляционного препарата связана с задержкой его активных частиц в дыхательных путях. Однако такое удержание препарата в адекватной дозе часто оказывается трудным из-за нарушения техники ингаляции. Многие пациенты используют аэрозольный ингалятор неправильно, и плохая ингаляционная техника является главным фактором его крайне низкой эффективности (Crompton, 1982). Спейсеры и им подобные насадки для аэрозольных ингаляторов устраняют проблему синхронизации вдоха и освобождения дозы, уменьшают задержку препарата в гортани, увеличивают доставку в легкие (Newman и соавт., 1984), снижают частоту и тяжесть орофарингеального кандидоза (Toogood и соавт., 1981; 1984), гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую супрессию (Prachl и соавт., 1987), повышают противовоспалительную эффективность. Использование спейсера рекомендуется в случае клинической необходимости назначения антибиотиков или дополнительных системных кортикостероидов (Moren, 1978). Однако полностью исключить местные побочные проявления в виде кандидоза ротоглотки, дисфонии, спорадического кашля пока не удается. Для их устранения рекомендуются щадящий голосовой режим, уменьшение суточной дозы кортикостероидов (Moren, 1978).
Более длительная задержка дыхания после вдоха может снизить отложение препарата во время выдоха в ротоглотке (Newman и соавт., 1982). Полоскания полости рта и горла сразу после ингаляции препарата снижают до минимума местную абсорбцию. Наблюдения показали, что 12-часовой интервал между ингаляциями кортикостероида является достаточным для временного восстановления нормальной защитной функции нейтрофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов на поверхности слизистой полости рта. В исследованиях с беклометазона дипропионатом и будесонидом было показано, что разделение дневной дозы на два приема предупреждает развитие в ротоглотке колоний гриба рода Candida и устраняет молочницу (Toogood и соавт., 1984). Пароксизмальный кашель или бронхоспазм, который может быть вызван ингаляцией аэрозоля, у больных связан с раздражающим эффектом пропеллентов и задержкой частиц препарата в дыхательных путях, неправильной ингаляционной техникой, обострением сопутствующей инфекции дыхательных путей или недавно перенесенным обострением основного заболевания, после которого сохраняется повышенная гиперреактивность дыхательных путей. При этом большая часть дозы выбрасывается с рефлекторным кашлем и возникает ошибочное мнение о неэффективности препарата (Chim, 1987). Однако полное решение этой проблемы требует более действенных мер по устранению первичных причин: купирование сопутствующего инфекционного процесса, снижение гиперреактивности бронхов, улучшение мукоцилиарного клиренса. В совокупности это позволит ингалированному препарату попасть в периферические дыхательные пути, а не осесть в трахее и крупных бронхах, где отложение частиц вызывает рефлекторный кашель и бронхоспазм.
Учитывая перечисленные побочные проявления и некоторые проблемы в использовании аэрозольных кортикостероидов, были разработаны ингаляционные кортикостероиды в виде сухой пудры. Для ингалирования этой формы препарата сконструированы специальные приспособления: ротохалер, турбохалер, спинхалер, дискхалер. Эти приборы имеют преимущества по сравнению с аэрозольным ингалятором (Selroos и соавт., 1993a; Thorsoon и соавт., 1993), так как активизируются дыханием за счет максимальной скорости вдоха, что устраняет проблему координации вдоха с освобождением дозы препарата, при отсутствии токсического эффекта пропеллента. Ингаляторы с лекарственным веществом в виде сухой пудры экологически безопасны, поскольку не содержат хлорофлюорокарбоны. Кроме того, ингаляционные кортикостероиды в виде сухой пудры оказывают более выраженное местное противовоспалительное действие и имеют преимущества по клинической эффективности (De Graaft и соавт., 1992; Lundback, 1993).

Заключение

Ингаляционные кортикостероиды – в настоящее время наиболее эффективные противовоспалительные препараты для лечения БА. Исследования показали их эффективность, которая проявлялась в улучшении функции внешнего дыхания, снижении гиперчувствительности бронхов, уменьшении симптомов болезни, уменьшении частоты и тяжести обострений и улучшении качества жизни больных.
Основным правилом кортикостероидной терапии является применение препаратов в минимальной эффективной дозе в течение возможно короткого периода времени, необходимого для достижения максимального симптоматического эффекта. Для лечения астмы тяжелого течения необходимо назначение высоких доз ингаляционных кортикостероидов на длительный период времени, что снизит потребность больных в таблетированных кортикостероидах. Такая терапия оказывает значительно меньшее системное побочное действие. Дозу препаратов следует подбирать индивидуально, так как оптимальная доза варьирует у отдельных больных и может изменяться с течением времени у одного и того же больного. Для выбора оптимальной дозировки и режима приема ингаляционных кортикостероидов следует использовать показатели функции внешнего дыхания, ежедневный мониторинг пикфлоуметрии. Дозу кортикостероидов всегда следует снижать постепенно. Постоянное наблюдение за больными, получающими кортикостероиды, имеет значение для выявления побочных реакций и обеспечения регулярности лечения. Развитие местных побочных проявлений ингаляционных кортикостероидов часто можно предотвратить, если использовать спейсер, полоскать рот после ингаляции. Правильная ингаляционная техника составляет 50% успеха при лечении больных бронхиальной астмой, что требует разработки и внедрения в повседневную практику методов правильного использования ингаляционных устройств для достижения максимальной эффективности действия ингаляционных препаратов. Необходимо помнить, что обострение астмы может свидетельствовать о неэффективности противовоспалительной терапии хронически протекающего заболевания и требует пересмотра проводимой поддерживающей терапии и дозировок используемых препаратов.

1. Кахановский И. М., Соломатин А. С. Беклометазона дипропионат, будесонид и флунизолид в лечении бронхиальной астмы (обзор литературы и собственные исследования). Тер. арх. 1995;3:34–8.
2. Ландышев Ю. С., Мищук В. П. Суточные ритмы уровня АКТГ, кортизола и 17-оксикортикостероидов у больных бронхиальной астмой. Тер. арх. 1994;3:12–5.
3. Чучалин А. Г. Бронхиальная астма: глобальная стратегия. Тер. арх. 1994;3:3–8.
4. Agertoft L, Pedersen S. Importance of the inhalation device on the effect of budesonide. Arch Dis Child 1993;69:130–3.
5. Boe J, Bakke PP, Rodolen T, et al. High-dose inhaled steroid in asthmatics: moderate efficacy gain and suppression of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis. Eur Respir J 1994;7:2179–84.
6. Brattsand R, Thalen A, Roempke K,Kallstrom L, Gruvstad E. Development of new glucocorticoids with a very high ratio between topical and systemic activities. Eur J Respir Dis 1982;63(Suppl 122):62–73.
7. Broide J,Soferman R, Kivity S, et al. Low-dose adrenocorticotropin test impaired adrenal function in patients taking inhaled corticosteroids. J Clin Endocrinol Metab 1995;80(4):1243–6.
8. Burke C, Power CK, Norris A, et al. Lung function immunopathological changes after inhaled corticosteroid therapy in asthma. Eur Respir J 1992;5:73–9.
9. Chaplin MD, Cooper WC, Segre EJ, Oren J, Jones RE, Nerenberg C. Correlation of flunisolide plasma levels to eosinopenic response in humans. J Allergy Clin Immunol 1980;65:445–53.
10. Cox G, Ohtoshi T, Vancheri C, et al. Promotion of eosinophil survival by human bronchial epithelial cells and its modulation by steroids. Am J Respir Cell Mol Biol 1991;4:525–31.
11. De Graaft CS, van den Bergh JAHM, de Bree AF, Stallaert RALM, Prins J, van Lier AA. A double blind clinical comparison of budesonide and beclomethasone dipropionate (BDP) given as dry powder formulations in asthma. Eur Respir J 1992;5(Suppl 15):359s.
12. Evans PM, O’Connor BJ, Fuller RW, Barnes PJ, Chung KF. Effect of inhaled corticosteroids on peripherial blood eosinophil counts and density profiles in asthma. J Allergy Clin Immunol 1993;91(2):643–50.
13. Fuller RW, Kelsey CR, Cole PJ, Dollery CT, Mac Dermot J. Dexamethasone inhibits the production of thromboxane B-2 and leukotriene B-4 by human alveolar and peritoneal macrophages in culture. Clin Sci 1984;67:653–6.
14. Global Initiative for Asthma. National Institute of Health. National Heart, Lung and Blood Institute. Publ. 95-3659. Bethesda. 1995.
15. Haahtela T, Jarvinen M, Kava T, et al. Effect of reducing or discontinuing inhaled budesonide in patients with mild asthma. N Engl J Med 1994;331(11):700–5.
16. Harding SM. The human pharmacology of fluticasone propionate. Respir Med 1990;84(Suppl A):25–9
17. Janson-Bjerklie S, Fahy J, Geaghan S, Golden J. Disappearance of eosinophils from bronchoalveolar lavage fluid after patient education and high-dose inhaled corticosteroids: a case report. Heart Lung 1993;22(3):235–8.
18. Jeffery PK, Godfrey W, Adelroth E, et al. Effects of treatment on airway inflammation and thickening of basement membrane reticular collagen in asthma. Am Rev Respir Dis 1992;145:890–9.
19. Laitinen LA, Laitinen A, Heino M, Haahtela T. Eosinophilic airway inflammation during exacerbation of asthma and its treatment with inhaled corticosteroid. Am Rev Respir Dis 1991;143:423–7.
20. Laitinen LA, Laitinen A, Haahtela T. Treatment of eosinophilic airway inflammation with inhaled corticosteroid, budesonide, in newly diagnosed asthmatic patients (abstract). Eur Respir J 1991;4(Suppl.14):342S.
21. Lundback B, Alexander M, Day J, et al. Evaluation of fluticasone propionate (500 micrograms day-1) administered either as dry powder via a Diskhaler inhaler or pressurized inhaler and compared with beclomethasone dipropionate (1000 micrograms day-1) administered by pressurized inhaler. Respir Med 1993;87(8):609–20.
22. Selroos O, Halme M. Effect of a volumatic spacer and mouth rinsing on systemic and metered dose inhaler and dry powder inhaler. Thorax 1991;46:891–4.
23. Toogood JH. Complications of topical steroid therapy for asthma. Am Rev Respir Dis 1990;141:89–96.
24. Toogood JH, Lefcoe NM, Haines DSM, et al. Minimum dose requirements of steroid-dependent asthmatic patients for aerosol beclomethasone and oral prednisolone. J Allergy Clin Immunol 1978;61:355–64.
25. Woolcock AJ, Yan K, Salome CM. Effect of therapy on bronchial hyperresponsiveness in the long-term management of asthma. Clin Allergy 1988;18:65.

Полный список использованной литературы имеется в редакции

Княжеская Н.П., Чучалин А.Г.

В настоящее время бронхиальную астму (БА) рассматривают как особое хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей с прогрессирующим течением этого воспаления без специальной терапии. Имеется достаточное количество различных лекарственных препаратов, которые позволяют эффективно бороться с этим воспалением. Основой терапии для длительного контроля воспалительного процесса являются ИГКС, которые следует применять при персистирующей БА любой степени тяжести.

История вопроса

Одним из наиболее значимых достижений медицины ХХ века явилось внедрение в клиническую практику глюкокортикостероидных препаратов (ГКС). Широкое применение эта группа препаратов получила и в пульмонологии.

ГКС были синтезированы в конце 40-х годов прошлого века и вначале существовали исключительно в виде системных препаратов (пероральные и инъекционные формы). Практически сразу началось их применение при лечении тяжелых форм бронхиальной астмы, однако, несмотря на по-ложительный ответ на терапию, их использование ограничивалось выраженными системными побочными эффектами: развитием стероидного васкулита, системного остеопороза, стероид-индуцированного сахарного диабета, синдрома Иценко-Кушинга и т.д. Поэтому врачи и пациенты считали назначение ГКС крайней мерой, "терапией отчаяния". Попытки ингаляционного применения системных ГКС не увенчались успехом, поскольку независимо от способа введения этих препаратов сохранялись их системные осложнения, а терапевтический эффект был минимальным. Таким образом, невозможно даже рассматривать использование системных глюкокортикостероидов через небулайзер.

И хотя практически сразу после создания системных ГКС встал вопрос о разработке топических форм, но на решение этой проблемы потребовалось почти 30 лет. Первая публикация об успешном применении топических стероидов датирована 1971 годом и касалась применения беклометазона дипропионата при аллергическом рините, а в 1972 году этот препарат был успешно применен для лечения бронхиальной астмы.

В настоящее время ИГКС рассматриваются в качестве средств первой линии в терапии бронхиальной астмы. Чем выше тяжесть течения бронхиальной астмы, тем большие дозы ингаляционных стероидов следует применять. По данным ряда исследований, у пациентов, начавших лечение ИГКС не позднее двух лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы по сравнению с группой, начавшей лечение ИГКС по прошествии более чем 5 лет от дебюта заболевания.

ИГКС являются базисными, то есть основными препаратами в лечении всех патогенетических вариантов бронхиальной астмы (БА) персистирующего течения, начиная с легкой степени тяжести.

Топические формы практически безопасны и не вызывают системных осложнений даже при длительном применении в высоких дозах.

Несвоевременная и неадекватная терапия ИГКС может привести не только к неконтролируемому течению БА, но и к развитию жизнеугрожающих состояний, требующих назначения гораздо более серьезной системной стероидной терапии. В свою очередь, длительная системная стероидная терапия даже небольшими дозами может сформировать ятрогенные болезни. Следует учитывать, что препараты для контроля заболевания (базисная терапия) следует применять ежедневно и длительно. Поэтому основное требование к ним - они должны быть не только эффективными, но и прежде всего безопасными.

Противовоспалительный эффект ИГКС связан с их ингибирующим действием на клетки воспаления и их медиаторы, включая продукцию цитокинов, вмешательство в метаболизм арахидоновой кислоты и синтез лейкотриенов и простагландинов, снижение проницаемости микрососудов, предотвращение прямой миграции и активации клеток воспаления, повышение чувствительности -рецепторов гладкой мускулатуры. ИГКС увеличивают синтез противовоспалительных белков (липокортина-1), увеличивают апоптоз и снижают количество эозинофилов путем ингибирования интерлейкина-5. Таким образом, ИГКС приводят к стабилизации клеточных мембран, уменьшают проницаемость сосудов, улучшают функцию -рецепторов как путем синтеза новых, так и повышая их чувствительность, стимулируют эпителиальные клетки.

ИГКС отличаются от системных глюкокортикостероидов своими фармакологическими свойствами: липофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Важно учитывать, что лечение ИГКС является местным (топическим), что обеспечивает выраженные противовоспалительные эффекты непосредственно в бронхиальном дереве при минимальных системных проявлениях. Количество ИГКС, доставляемое в дыхательные пути, будет зависеть от номинальной дозы препарата, типа ингалятора, наличия или отсутствия пропеллента, а также техники выполнения ингаляции.

К ИГКС относятся беклометазон дипропионат (БДП), будесонид (БУД), флутиказона пропионат (ФП), мометазона фуроат (МФ). Они выпускаются в виде дозированных аэрозолей, сухой пудры, а также в виде растворов для использования в небулайзерах (Пульмикорт).

Особенности будесонида как ингаляционного глюкокортикостероида

Из всех ингаляционных глюкокортикоидов будесонид имеет наиболее благоприятный терапевтический индекс, что связано с его высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и ускоренным метаболизмом после системной абсорбции в легких и кишечнике. Отличительными особенностями будесонида среди других препаратов этой группы являются: промежуточная липофильность, длительная задержка в ткани благодаря конъюгации с жирными кислотами и высокая активность в отношении кортикостероидного рецептора. Сочетание этих свойств определяет исключительно высокую эффективность и безопасность будесонида в ряду других ИКС. Будесонид отличается несколько меньшей липофильностью в сравнении с другими современными ИКС, такими как флутиказон и мометазон. Меньшая липофильность позволяет будесониду быстрее и более эффективно проникать через слой слизи, покрывающий слизистую оболочку в сравнении с более липофильными препаратами. Эта очень важная особенность данного препарата во многом определяет его клиническую эффективность. Предполагается, что в основе большей эффективности БУД в сравнении с ФП при применении в виде водных суспензий при аллергическом рините лежит именно меньшая липофильность БУД. Попадая внутрь клетки, будесонид образует эфиры (конъюгаты) с длинноцепочечными жирными кислотами, такими как олеиновая и ряд других. Липофильность таких конъюгатов очень высока, благодаря чему БУД может длительное время задерживаться в тканях.

Будесонид является ИГКС, у которого доказана возможность однократного применения. Фактором, способствующим эффективности применения будесонида один раз в сутки, является ретенция будесонида в дыхательных путях посредством формирования внутриклеточного депо благодаря обратимой эстерификации (образованию эфиров жирных кислот). Будесонид способен образовывать внутри клеток конъюгаты (эфиры в 21 положении) с длинноцепочечными жирными кислотами (олеиновой, стеариновой, пальмитиновой, пальмитолеиновой). Эти конъюгаты отличаются исключительно высокой липофильностью, которая значительно превышает таковую у других ИГКС. Было установлено, что интенсивность образования эфиров БУД не одинакова в разных тканях. При внутримышечном введении препарата крысам в мышечной ткани эстерифицируется около 10% препарата, а в легочной - 30-40%. При этом при интратрахеальном ведении эстерифицируется не менее 70% БУД, а в плазме его эфиры не определяются . Таким образом, БУД обладает выраженной селективностью в отношении ткани легких. При снижении концентрации свободного будесонида в клетке активируются внутриклеточные липазы, высвобождающийся из эфиров будесонид вновь связывается с ГК-рецептором. Подобный механизм не свойственен другим глюкокортикоидам и способствует пролонгации противовоспалительного эффекта.

В ряде исследований показано, что внутриклеточное депонирование может оказаться более важным в плане активности препарата, чем сродство к рецептору. Как было показано, БУД задерживается в ткани трахеи и главных бронхов крысы значительно дольше, чем ФП. Необходимо отметить, что конъюгация с длинноцепочечными жирными кислотами является уникальной особенностью БУД, благодаря чему создается внутриклеточное депо препарата и обеспечивается его продолжительное действие (до 24 часов).

Кроме того, БУД отличается высоким сродством к кортикостероидному рецептору и местной кортикостероидной активностью, превышающей показатели "старых" препаратов беклометазона (включая его активный метаболит Б17МП), флунизолида и триамцинолона и сопоставимой с активностью ФП.

Кортикостероидная активность БУД практически не отличается от таковой ФП в широком диапазоне концентраций. Таким образом, БУД сочетает в себе все необходимые свойства ингаляционного кортикостероида, обеспечивающие клиническую эффективность этого класса лекарственных средств: за счет умеренной липофильности быстро проникает в слизистую; за счет конъюгации с жирными кислотами длительно задерживается в ткани легких; при этом препарат обладает исключительно высокой кортикостероидной активностью.

При использовании ингаляционных кортикостероидов возникают определенные беспокойства, связанные с потенциальной способностью этих препаратов оказывать системное действие. В целом системная активность ИКС зависит от их системной биодоступности, липофильности и объема распределения, а также от степени связи препарата с белками крови. Для будесонида характерно уникальное сочетание этих свойств, которые делают этот препарат наиболее безопасным среди известных.

Сведения относительно системного эффекта ИГКС весьма разноречивы. Системная биодоступность складывается из пероральной и легочной. Пероральная доступность зависит от абсорбции в желудочно-кишечном тракте и от выраженности эффекта "первого прохождения" через печень, благодаря чему в системный кровоток поступают уже неактивные метаболиты (за исключением беклометазона 17-монопропионата - активного метаболита беклометазона дипропионата). Легочная биодоступность зависит от процента попадания препарата в легкие (что зависит от типа используемого ингалятора), наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях.

Общая системная биодоступность ИКС определяется той долей препарата, которая попала в системный кровоток с поверхности слизистой бронхов, и частью проглоченной доли, которая не была метаболизирована при первом прохождении через печень (оральная биодоступность). В среднем около 10-50% препарата оказывает свое терапевтическое действие в легких и в последующем попадает в системный кровоток в активном состоянии. Эта фракция полностью зависит от эффективности легочной доставки. 50-90% препарата проглатывается, и конечная системная биодоступность этой фракции определяется интенсивностью последующего метаболизма в печени. БУД входит в число препаратов с наименьшей оральной биодоступностью.

Большинству больных для достижения контроля бронхиальной астмы достаточно использовать низкие или средние дозы ИГКС, поскольку кривая "доза-эф-фект" достаточно плоская для таких показателей, как симптомы заболевания, параметры функции внешнего дыхания, гиперреактивность дыхательных путей. Перевод на высокие и сверхвысокие дозы значительно не улучшает контроль бронхиальной астмы, но увеличивает риск развития побочных эффектов. Однако существует четкая связь между дозой ИГКС и профилактикой тяжелых обострений бронхиальной астмы. Следовательно, у ряда больных с тяжелой астмой предпочтительно длительное назначение высоких доз ИГКС, которые позволяют уменьшить или отменить дозу пероральных ГКС (или избежать их длительного применения). При этом профиль безопасности высоких доз ИГКС явно более благоприятный, чем у пероральных ГКС.

Следующее свойство, определяющее безопасность будесонида - это его промежуточная липофильность и объем распределения. Препараты с высокой липофильностью отличаются большим объемом распределения. Это значит, что большая доля лекарственного средства может оказывать системный эффект, а значит, меньше препарата находится в циркуляции и доступно для превращения в неактивные метаболиты. БУД имеет промежуточную липофильность и относительно небольшой объем распределения в сравнении с БДП и ФП, что, безусловно, влияет на профиль безопасности этого ингаляционного кортикостероида. Липофильность влияет и на потенциальную способность препарата оказывать системное действие. Для более липофильных препаратов характерен значительный объем распределения, что теоретически может сопровождаться несколько большим риском развития системных побочных эффектов. Чем больше объем распределения, тем лучше препарат проникает в ткани и внутрь клеток, он имеет больший период полувыведения. Другими словами, ИГКС с большей липофильностью в целом будут эффективнее (особенно при ингаляционном применении), но при этом могут иметь худший профиль безопасности.

Вне связи с жирными кислотами БУД обладает наименьшей липофильностью среди используемых в настоящее время ИГКС и, следовательно, имеет меньший объем внелегочного распределения. Этому способствует также незначительная эстерификация препарата в мышечной ткани (определяющая значительную долю системного распределения препарата в организме) и отсутствие липофильных эфиров в системной циркуляции . Принимая во внимание то, что доля свободного БУД, не связанного с белками плазмы, как и у многих других ИГКС несколько превышает 10%, а период полувыведения составляет всего 2,8 часа, можно предполагать, что потенциальная системная активность этого препарата будет совсем незначительной. Вероятно, именно этим объясняется меньшее воздействие БУД на синтез кортизола в сравнении с более липофильными препаратами (при применении в высоких дозах). Будесонид является единственным ингаляционным КС, эффективность и безопасность которого были подтверждены в значительном количестве исследований у детей в возрасте от 6 месяцев и старше.

Третья составляющая, обеспечивающая препарату низкую системную активность - это степень связывания с белками плазмы крови. БУД относится к ИГКС, обладающим наибольшей степенью связи, не отличаясь при от БДП, МФ и ФП.

Таким образом, БУД отличается высокой кортикостероидной активностью, длительным действием, что обеспечивает его клиническую эффективность, а также низкой системной биодоступностью и системной активностью, что, в свою очередь, делает этот ингаляционный кортикостероид одним из наиболее безопасных.

Необходимо также отметить, что БУД является единственным препаратом этой группы, у которого нет доказательств риска применения при беременности (уровень доказательности В) и по классификации FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США).

Как известно, при регистрации любого нового препарата FDA присваивает определенную категорию риска при применении данного препарата у беременных женщин. Определение категории производится на основании данных о результатах исследований тератогенности у животных и информации о предшествующем применении у беременных женщин.

В инструкциях к будесониду (формы для ингаляционного и интраназального введения) под разными торговыми названиями, которые официально зарегистрированы в США, указана одинаковая категория применения при беременности. Кроме того, во всех инструкциях ссылаются на результаты одних и тех же исследований у беременных, проведенных в Швеции, с учетом данных которых будесониду была присвоена категория B.

При проведении исследований учеными из Швеции собиралась информация о течении беременности и ее результате у пациенток, принимавших ингаляционный будесонид. Данные заносились в специальный реестр Swedish Medical Birth Registry, где регистрируются практически все беременности в Швеции.

Таким образом, будесонид обладает следующими свойствами:

эффективность: контроль симптомов астмы у большинства пациентов;

хороший профиль безопасности, отсутствие системных эффектов в терапевтических дозах;

быстрое накопление в слизистых респираторного тракта и быстрое наступление противовоспалительного эффекта;

длительность действия до 24 часов;

не влияет на конечный рост при длительном применении у детей, на минерализацию кости, катаракту, не вызывает ангиопатию;

допускается применение у беременных - не вызывает увеличения числа аномалий плода;

хорошая переносимость; обеспечивает высокий комплайнс.

Бесспорно, пациенты с персистирующей бронхиальной астмой должны использовать адекватные дозы ингаляционных кортикостероидов для достижения противовоспалительного эффекта. Но следует заметить, что для ИГКС точное и правильное выполнение дыхательного маневра является особенно важным (как ни для одного другого ингаляционного препарата), чтобы обеспечить необходимую депозицию препарата в легких.

Ингаляционный путь введения лекарств является основным при бронхиальной астме, поскольку эффективно создает высокие концентрации препарата в дыхательных путях и позволяет свести к минимуму системные нежелательные эффекты. Существуют различные типы систем доставки: дозированные аэрозольные ингаляторы, порошковые ингаляторы, небулайзеры.

Само слово "небулайзер" (от латинского "nebula" - туман, облачко), впервые было употреблено в 1874 году для обозначения устройства, "превращающего жидкое вещество в аэрозоль для медицинских целей". Разумеется, современные небулайзеры отличаются от своих исторических предшественников по своей конструкции, техническим характеристикам, размерам и др., но принцип действия остался прежним: превращение жидкого лекарственного препарата в лечебный аэрозоль с определенными характеристиками.

Абсолютными показаниями для небулайзерной терапии (по данным Muers M.F.) являются: невозможность доставки лекарственного препарата в дыхательные пути никаким другим видом ингаляторов; необходимость доставки препарата в альвеолы; состояние пациента, не позволяющее использовать никакой другой вид ингаляционной терапии. Небулайзеры являются единственным способом доставки некоторых лекарств: для антибиотиков и муколитиков дозированных ингаляторов просто не существует. Ингаляционная терапия детей до 2 лет без использования небулайзеров трудноосуществима.

Таким образом, можно выделить несколько категорий больных, для которых небулайзерная терапия является оптимальным решением:

лица с растройствами интелекта

лица со сниженной реакций

больные в состоянии обострения БА и ХОБЛ

часть пожилых больных

Место Пульмикорт суспензии для небулайзеров в терапии бронхиальной астмы

Базисная терапия в случае неэффективности других форм ингаляционной глюкокортикостероидной терапии или невозможности использования других форм доставки, в том числе базисная терапия детей до 2-х лет.

Су Суспензию Пульмикорта возможно примененять у детей первых лет жизни. Безопасность Пульмикорта для детей складывается из нескольких составляющих: низкая легочная биодоступность, задержка препарата в тканях бронхов в этерифицированной форме и т.д. У взрослых поток воздуха, создаваемый при вдохе, существенно превосходит поток, созданный небулайзером. У подростков дыхательный объем меньше, чем у взрослых, следовательно, поскольку поток небулайзера остается неизменным, дети при ингаляциях получают более концентрированный раствор, чем взрослые. Но при этом после назначения в виде ингаляций в крови взрослых и детей разного возраста Пульмикорт обнаруживается в одинаковых концентрациях, хотя отношение принятой дозы к массе тела у детей 2-3 лет в несколько раз выше, чем у взрослых. Эта уникальная особенность имеется только у Пульмикорта, так как независимо от начальной концентрации большая часть препарата "задерживается" в легких и не поступает в кровь.Таким образом, суспензия Пульмикорта не только безопасна для детей, но даже более безопасна у детей, чем у взрослых.

фективность и безопасность суспензии Пульмикорта подтверждены многочисленными исследованиями, проведеными в самых разных возрастных группах, начиная с периода новорожденности и самого раннего возраста (это большинство исследований) до подросткового и старшего подросткового возраста. Эффективность и безопасность суспензии Пульмикорта для небулайзерной терапии оценивалась в группах детей с персистирующей бронхиальной астмой разной степени тяжести, а также при обострениях заболевания. Таким образом, Пульмикорт, суспензия для небулайзера является одним из наиболее изученных препаратов базисной терапии, применяемых в педиатрии.

Применение суспензии Пульмикорта при помощи небулайзера сопровождалось существенным снижением потребности в препаратах скорой помощи, положительным влиянием на функцию легких и частоту обострений.

Также было установлено, что при терапии суспензией Пульмикорта в сравнении с плацебо значительно меньшему количеству детей было необходимо дополнительное назначение системных кортикостероидов.

Пульмикорт суспензия для небулайзера также хорошо зарекомендовал себя, как средство стартовой терапии у детей с бронхиальной астмой, начиная с возраста 6 мес.

Купирование обострений бронхиальной астмы как альтернатива назначению системных стероидов, а в ряде случаев совместное назначение суспензии Пульмикорта и системных стероидов.

Было установлено, что применение суспензии Пульмикорта в высокой дозе эквивалентно использованию преднизолона при обострениях астмы и ХОБЛ. При этом одинаковые изменения функции легких наблюдались как после 24, так и 48 часов терапии.

В исследованиях также было установлено, что применение ингаляционных кортикостероидов, включая суспензию Пульмикорта, сопровождается достоверно большим показателем ОФВ1 в сравнении с использованием преднизолона уже через 6 часов после начала лечения.

Более того, было показано, что при обострениях ХОБЛ или астмы у взрослых пациентов дополнительное введение системного кортикостероида в терапию суспензией Пульмикорта не сопровождается дополнительным эффектом. При этом монотерапия суспензией Пульмикорта также не отличалась от таковой системным кортикостероидом. В исследованиях было установлено, что применение суспензии Пульмикорта при обострениях ХОБЛ сопровождается достоверным и клинически значимым (более 100 мл) приростом показателя ОФВ1.

При сравнении эффективности суспензии Пульмикорта с преднизолоном у пациентов с обострением ХОБЛ, было установлено, что этот ингаляционный кортикостероид не уступает системным препаратам.

Применение небулайзерной терапии суспензией Пульмикорта у взрослых с обострениями бронхиальной астмы и ХОБЛ не сопровождалось изменениями синтеза кортизола и метаболизма кальция. В то время как использование преднизолона, не отличаясь большей клинической эффективностью, приводит к выраженному снижению синтеза эндогенных кортикостероидов, снижению уровня сывороточного остеокальцина и повышению экскреции кальция с мочой.

Таким образом, применение небулайзерной терапии суспензией Пульмикорта при обострениях БА и ХОБЛ у взрослых сопровождается быстрым и клинически значимым улучшением функции легких, в целом имеет эффективность, сопоставимую с таковой системных кортикостероидов, в отличие от которых не приводит к угнетению функции надпочечников и изменению метаболизма кальция.

Базисная терапия для снижении дозы системных стероидов.

Применение высокодозовой небулайзерной терапии суспензией Пульмикорта дает возможность эффективно отменить системные кортикостероиды у пациентов, чья астма требует их регулярного применения. Было установлено, что на фоне терапии суспензией Пульмикорта в дозе 1 мг дважды в день возможно эффективно снизить дозу системного кортикостероида при сохранении уровня контроля астмы. Высокая эффективность небулайзерной терапии ингаляционным кортикостероидом позволяет уже через 2 месяца применения уменьшить дозу системных глюкокортикостероидов без ухудшения функции легких.

Снижение дозы системного кортикостероида на фоне применения суспензии будесонида сопровождается предотвращением обострений. Было показано, что в сравнении с использованием плацебо пациенты, использовавшие суспензию Пульмикорта, имели вдвое меньший риск развития обострений при снижении дозы системного препарата.

Та Также было установлено, что при отмене системных кортикостероидов на фоне терапии суспензией Пульмикорта в течение 1 года происходит восстановление не только базового синтеза кортизола, но также нормализация функции надпочечников и их способности обеспечивать "стрессовую" системную кортикостероидную активность.

ким образом, применение небулайзерной терапии суспензией Пульмикорта у взрослых позволяет эффективно и быстро снизить дозу системных кортикостероидов при сохранении исходной функции легких, улучшении симптоматики и меньшей частоте обострений в сравнении с плацебо. Этот подход сопровождается также уменьшением частоты побочных эффектов от системных кортикостероидов и восстановлением функции коры надпочечников.

Литература
1. Авдеев С.Н., Жестков А.В., Лещенко И.В. и др. Небулизированный будесонид при тяжелом обострении бронхиальной астмы: сравнение с системными стероидами. Мультицентровое рандомизированное контролируемое исследование // Пульмонология. 2006. № 4. С. 58-67. 2.
2. Овчаренко С.И., Передельская О.А., Морозова Н.В., Маколкин В.И. Небулайзерная терапия бронхолитиками и суспензией пульмикорта в лечении тяжелого обострения бронхиальной астмы // Пульмонология. 2003. № 6. С. 75-83.
3. Цой А.Н., Аржакова Л.С., Архипов В.В. Фармакодинамика и клиническая эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов у больных с обострением бронхиальной астмы. Пульмонология 2002;- №3. - С. 88.
4. Цой А.Н. Сравнительная фармакокинетика ингаляционных глюкокортикоидов. Аллергология 1999; 3: 25-33
5. Цой А.Н. Ингаляционные глюкокортикоиды: эффективность и безопасность. РМЖ 2001; 9: 182-185
6. Barnes P.J. Inhaled glucocorticoides for asthma. N. Engl. Med. 1995; 332: 868-75
7. Brattsand R., Miller-Larsson A. The role of intracellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivity // Clin Ther. - 2003. - Vol. 25. - P. C28-41.
8. Boorsma M. et al. Assessment of the relative systemic potency of inhaled fluticasone and budesonide // Eur Respir J. - 1996. - Vol. 9(7). - P. 1427-1432. Grimfeld A. et al. Longterm study of nebulised budesonide in young children with moderate to severe asthma // Eur Respir J. - 1994. - Vol. 7. - P. 27S.
9. Code of Federal Regulations - Title 21 - Food and Drugs 21 CFR 201.57(f)(6) http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfmCrisholm S et al. Once-daily budesonide in mild asthma. Respir Med 1998; 421-5
10. Derom E. et al. Systemic Effects of Inhaled Fluticasone Propionate and Budesonide in Adult Patients with Asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1999. - Vol. 160. - P. 157-161.
11. FDA Pregnancy Labeling Task Force http://www.fda.gov/cder/handbook/categc.htm.

Современные лекарственные средства для детей Тамара Владимировна Парийская

Ингаляционные глюкокортикоиды

Ингаляционные глюкокортикоиды

Глюкокортикоидные гормоны, применяемые в виде ингаляций, оказывают в основном местное действие, уменьшают или устраняют спазм бронхов, способствуют уменьшению отека и воспаления дыхательных путей. Применяются они при бронхиальной астме, астматическом, обструктивном бронхите наряду с другими ингаляционными бронхоспазмолитическими препаратами (вентолин, саламол, беротек и др.).

В настоящее время существуют три типа ингаляционных систем:

1. Дозированный ингалятор (МДУ) и МДУ со спейсером.

2. Порошковый ингалятор (ДРУ).

3. Небулайзер.

В небулайзере жидкость превращается в «туман» (аэрозоль) под воздействием сжатого воздуха (компрессионный небулайзер) или ультразвука (ультразвуковой небулайзер). При использовании небулайзера лекарство хорошо проникает в нижние отделы дыхательных путей и действует более эффективно. В небулайзерах применяются те же вещества, что и в других ингаляторах, но лекарства для небулайзеров выпускаются в специальных флаконах с капельницей или в пластиковых ампулах.

При назначении препаратов в виде ингаляций детям старше 3 лет мундштук ингалятора должен находиться на расстоянии 2–4 см от широко раскрытого рта. Нажатие на клапан производят во время глубокого вдоха, выдох делается через 10–20 секунд. Длительность ингаляции 5 минут. Минимальный интервал между ингаляциями – 4 часа. Длительность применения ингаляционных кортикостероидов в полной дозе в среднем составляет 3–4 недели, поддерживающая доза назначается на несколько месяцев (до 6 месяцев и более).

В справочнике представлены следующие ингаляционные глюкокортикоиды:

Альдецин Син.: Арумет; Беклазон; Беклат; Беклометазона дипропионат; Бекодиск; Беконазе; Бекотид; Плибекот 93

Беклазон 93, 135

Бекломет 137

Беконазе 93, 138

Пульмикорт 369

Фликсотид Син.: Кутивейт; Фликсоназе; Флутиказон 462

Данный текст является ознакомительным фрагментом.

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) являются средствами первой линии, которые применяются для длительного лечения больных бронхиальной астмой (БА) . Они эффективно блокируют воспалительный процесс в дыхательных путях, а клиническим проявлением положительного эффекта ИГКС считается уменьшение выраженности симптомов заболевания и, соответственно, снижение потребности в приеме пероральных глюкокортикостероидов (ГКС), β 2 -агонистов короткого действия, снижение уровня воспалительных медиаторов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, улучшение показателей функции легких, снижение вариабельности в их колебании . В отличие от системных ГКС, ИГКС обладают высокой селективностью, выраженной противовоспалительной и минимальной минералокортикоидной активностью. При ингаляционном пути введения препаратов в легких откладывается приблизительно 10—30% номинальной дозы . Процент отложения зависит от молекулы ИГКС, а также от системы доставки препарата в дыхательные пути (дозированные аэрозоли или сухая пудра), причем при использовании сухой пудры пропорция легочного отложения удваивается по сравнению с использованием дозированных аэрозолей, включая и применение спейсеров . Большая часть дозы ИГКС проглатывается, абсорбируется из желудочно-кишечного тракта и быстро метаболизируется в печени, что обеспечивает высокий терапевтический индекс ИГКС по сравнению с системными ГКС

К препаратам для местного ингаляционного применения относятся флунизолид (ингакорт), триамцинолона ацетонид (ТАА) (азмакорт), беклометазон дипропионат (БДП) (бекотид, бекломет) и препараты современной генерации: будесонид (пульмикорт, бенакорт), флютиказона пропионат (ФП) (фликсотид), мометазона фуроат (МФ) и циклезонид. Для ингаляционного применения выпускаются препараты в виде аэрозолей, сухой пудры с соответствующими устройствами для их применения, а также растворы или суспензии для использования с помощью небулайзеров

В связи с тем что существует множество устройств для ингаляций ИГКС, а также из-за недостаточного умения больных пользоваться ингаляторами необходимо учесть, что количество ИГКС, доставляемого в дыхательные пути в виде аэрозолей или сухой пудры, определяется не только номинальной дозой ГКС, но и характеристикой устройства для доставки препарата — типом ингалятора, а также техникой ингаляции больного .

Несмотря на то что ИГКС оказывает местное воздействие на дыхательные пути, существуют разноречивые сведения о проявлении нежелательных системных эффектов (НЭ) ИГКС, от их отсутствия и до выраженных проявлений, представляющих риск для больных, особенно для детей . К таким НЭ необходимо отнести подавление функции коры надпочечников, воздействие на метаболизм костной ткани, кровоподтеки и утончение кожи, образование катаракты .

Проявления же системных эффектов преимущественно определяются фармакокинетикой препарата и зависят от общего количества ГКС, поступающего в системный кровоток (системная биодоступность, F) и величины клиренса ГКС. Исходя из этого можно предположить, что выраженность проявлений тех или иных НЭ зависит не только от дозировки, но и, в большей степени, от фармакокинетических свойств препаратов.

Поэтому основным фактором, определяющим эффективность и безопасность ИГКС, является селективность препарата по отношению к дыхательным путям — наличие высокой местной противовоспалительной активности и низкой системной активности (табл. 1).

В клинической практике ИГКС отличаются между собой по величине терапевтического индекса, представляющего собой отношение между выраженностью клинических (желательных) эффектов и системных (нежелательных) эффектов , поэтому при высоком терапевтическом индексе имеет место лучшее соотношение эффект/риск.

Биодоступность

ИГКС быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте и дыхательных путях. На абсорбцию ГКС из легких могут оказывать влияние размеры ингалируемых частиц, так как частицы размером менее 0,3 ммк откладываются в альвеолах и всасываются в легочный кровоток .

При вдыхании аэрозолей из дозированных ингаляторов через спейсер с большим объемом (0,75 л — 0,8 л) увеличивается процент доставки препарата в периферические дыхательные пути (5,2%). При использовании дозированных ингаляторов с аэрозолями или сухой пудры ГКС через дискахалер, турбухалер и другие устройства только 10—20% ингалированной дозы откладывается в дыхательных путях, при этом до 90% дозы откладывается в ротоглоточной области и проглатывается . Далее эта часть ИГКС, абсорбируясь из желудочно-кишечного тракта, попадает в печеночный кровоток, где большая часть препарата (до 80% и более) инактивируется . В системный кровоток ИГС поступают преимущественно в виде неактивных метаболитов, за исключением активного метаболита БДП — беклометазона 17-монопропионата (17-БМП) (приблизительно 26%), и только незначительная часть (от 23% ТАА до менее 1% ФП) — в виде неизмененного препарата. Поэтому системная оральная биодоступность (Forа1) у ИГКС очень низка, она практически равна нулю.

Однако следует учесть, что часть дозы ИГКС [примерно 20% номинально принятой, а в случае БДП (17-БМП) — до 36%], поступая в дыхательные пути и быстро абсорбируясь, попадает в системный кровоток. Более того, эта часть дозы может вызывать внелегочные системные НЭ, особенно при назначении высоких доз ИГКС, причем здесь немаловажное значение отводится типу используемого ингалятора с ИГКС, так как при вдыхании сухой пудры будесонида через турбухалер легочное отложение препарата увеличивается в 2 раза и более по сравнению с ингаляцией из дозированных аэрозолей .

Таким образом, высокий процент отложения препарата во внутрилегочных дыхательных путях в норме дает лучший терапевтический индекс для тех ИГКС, которые имеют низкую системную биодоступность при оральном пути введения. Это относится, например, к БДП, имеющему системную биодоступность за счет кишечной абсорбции, в отличие от будесонида, обладающего системной биодоступностью преимущественно за счет легочной абсорбции .

Для ИГКС с нулевой биодоступностью после пероральной дозы (флютиказон), характер устройства и техника проведения ингаляции определяют только эффективность лечения, но не влияют на терапевтический индекс .

Поэтому при оценке системной биодоступности необходимо учитывать общую биодоступность, то есть не только низкую оральную (почти нулевую у флютиказона и 6—13% у будесонида), но и ингаляционную биодоступность, средние величины которых колеблются в пределах от 20 (ФП) до 39% (флунизолид) () .

Для ИГКС с высокой фракцией ингаляционной биодоступности (будесонид, ФП, БДП) системная биодоступность может возрастать при наличии воспалительных процессов в слизистой бронхиального дерева. Это было установлено при сравнительном исследовании системных эффектов по уровню снижения кортизола в плазме крови после однократного назначения будесонида и БДП в дозе 2 мг в 22 ч здоровым курящим и некурящим лицам . Следует отметить, что после ингаляции будесонида уровень кортизола у курящих был на 28% ниже, чем у некурящих.

Это позволило сделать вывод о том, что при наличии воспалительных процессов в слизистой дыхательных путей при астме и хроническом обструктивном бронхите может измениться системная биодоступность тех ИГКС, которые имеют легочную абсорбцию (в данном исследовании это будесонид, но не БДП, имеющий кишечную абсорбцию).

Большой интерес вызывает мометазона фуроат (МФ), новый ИГКС с очень высокой противовоспалительной активностью, у которого отсутствует биодоступность. Существует несколько версий, объясняющих этот феномен. Согласно первой из них, 1 МФ из легких не сразу попадает в системный кровоток, подобно будесониду, длительно задерживающемуся в дыхательных путях из-за образования липофильных конъюгатов с жирными кислотами. Это объясняется тем, что МФ имеет высоколипофильную группу фуроат в позиции С17 молекулы препарата, в связи с чем он поступает в системный кровоток медленно и в количествах, недостаточных для определения. Согласно второй версии, МФ быстро метаболизируется в печени. Третья версия гласит: агломераты лактоза-МФ обусловливают низкую биодоступность из-за снижения степени растворимости. Согласно четвертой версии, МФ быстро метаболизируется в легких и потому при ингаляции не достигает системной циркуляции. И наконец, предположение, что МФ не поступает в легкие, не находит подтверждения, так как имеются данные о высокой эффективности МФ в дозе 400 мкг у больных с астмой. Поэтому первые три версии могут в какой-то степени объяснять факт отсутствия биоступности у МФ, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения .

Таким образом, системная биодоступность ИГКС представляет собой сумму ингаляционной и оральной биодоступности. У флунизолида и беклометазона дипропионата системная биодоступность составляет примерно 60 и 62% соответственно, что несколько превышает сумму оральной и ингаляционной биодоступности других ИГКС.

В последнее время был предложен новый препарат ИГКС — циклезонид, оральная биодоступность которого практически равна нулю . Это объясняется тем, что циклезонид является пролекарством, его афинность по отношению к ГКС-рецепторам почти в 8,5 раза ниже, чем у дексаметазона. Однако, попадая в легкие, молекула препарата подвергается действию ферментов (эстераз) и переходит в свою активную форму (афинность активной формы препарата в 12 раз выше, чем у дексаметазона). В связи с этим циклезонид лишен целого ряда нежелательных побочных реакций, связанных с попаданием ИГКС в системный кровоток.

Связь с белками плазмы крови

ИГКС имеют довольно высокую связь с белками плазмы крови (); у будесонида и флютиказона эта связь несколько выше (88 и 90%) по сравнению с флунизолидом и триамцинолоном — 80 и 71% соответственно. Обычно для проявления фармакологической активности лекарственных средств большое значение имеет уровень свободной фракции препарата в плазме крови. У современных более активных ИГКС — будесонида и ФП она составляет 12 и 10% соответственно, что несколько ниже, чем у флунизолида и ТАА — 20 и 29%. Эти данные могут свидетельствовать о том, что в проявлении активности будесонида и ФП, кроме уровня свободной фракции препаратов, большую роль играют и другие фармакокинетические свойства препаратов .

Объем распределения

Объем распределения (Vd) ИГКС указывает на степень внелегочного тканевого распределения препарата. Большой Vd свидетельствует о том, что более значительная часть препарата распределяется в периферических тканях. Однако большой Vd не может служить показателем высокой системной фармакологической активности ИГКС, так как последняя зависит от количества свободной фракции препарата, способной вступать в связь с ГКР. На уровне равновесной концентрации наибольший Vd, во много раз превышающий этот показатель у других ИГКС, выявлен у ФП (12,1 л/кг) (); в данном случае это может указывать на высокую липофильность ФП.

Липофильность

Фармакокинетические свойства ИГКС на уровне тканей преимущественно определяются их липофильностью, являющейся ключевым компонентом для проявления селективности и времени задержки препарата в тканях. Липофильность увеличивает концентрацию ИГКС в дыхательных путях, замедляет их высвобождение из тканей, увеличивает сродство и удлиняет связь с ГКР, хотя до сих пор не определена грань оптимальной липофильности ИГКС .

В наибольшей степени липофильность проявляется у ФП, далее у БДП, будесонида, а ТАА и флунизолид являются водорастворимыми препаратами . Высоколипофильные препараты — ФП, будесонид и БДП — быстрее абсорбируются из респираторного тракта и дольше задерживаются в тканях дыхательных путей по сравнению с неингаляционными ГКС — гидрокортизоном и дексаметазоном, назначаемыми ингаляционно. Этим фактом, возможно, и объясняется относительно неудовлетворительная антиастматическая активность и селективность последних . О высокой селективности будесонида свидетельствует тот факт, что его концентрация в дыхательных путях через 1,5 ч после ингаляции 1,6 мг препарата оказывается в 8 раз выше, чем в плазме крови, и это соотношение сохраняется на протяжении 1,5—4 ч после ингаляции . Другое исследование выявило большое распределение ФП в легких, так как через 6,5 ч после приема 1 мг препарата обнаруживалась высокая концентрация ФП в ткани легких и низкая в плазме, в отношении от 70:1 до 165:1.

Поэтому логично предположить, что более липофильные ИГКС могут откладываться на слизистой дыхательных путей в виде «микродепо» препаратов, что позволяет продлить их местный противовоспалительный эффект, так как для растворения кристаллов БДП и ФП в бронхиальной слизи требуется более 5—8 ч, тогда как для будесонида и флунизолида, имеющих быструю растворимость, этот показатель составляет 6 мин и менее 2 мин соответственно . Было показано, что водорастворимость кристаллов, обеспечивающая растворимость ГКС в бронхиальной слизи, является важным свойством в проявлении местной активности ИГКС .

Другим ключевым компонентом для проявления противовоспалительной активности ИГКС является способность препаратов задерживаться в тканях дыхательных путей. В исследованиях in vitro, проведенных на препаратах легочной ткани, показано, что способность ИГКС задерживаться в тканях довольно тесно коррелирует с липофильностью. У ФП и беклометазона она выше, чем у будесонида, флунизолида и гидрокортизона . В то же время в исследованиях in vivo показано, что на слизистой трахеи крыс будесонид и ФП задерживались дольше по сравнению с БДП , причем будесонид задерживался дольше, чем ФП . В первые 2 ч после интубации будесонидом, ФП, БДП и гидрокортизоном высвобождение радиоактивной метки (Ra-метки) из трахеи у будесонида было замедленным и составляло 40% против 80% у ФП и БДП и 100% у гидрокортизона. В последующие 6 ч наблюдалось дальнейшее увеличение высвобождения будесонида на 25% и БДП на 15%, в то время как у ФП дальнейшего увеличения высвобождения Ra-метки не отмечалось

Эти данные противоречат общепринятому мнению о наличии корреляции между липофильностью ИГКС и их способностью к тканевой связи, так как менее липофильный будесонид задерживается дольше, чем ФП и БДП. Данный факт следует объяснить тем, что под действием ацетил-коэнзима А и аденозина трифосфата гидроксильная группа будесонида у атома углерода в положении 21 (С-21) замещается сложным эфиром жирных кислот, то есть происходит эстерификация будесонида с образованием конъюгатов будесонида с жирными кислотами. Этот процесс протекает внутриклеточно в тканях легких и дыхательных путей и в печеночных микросомах, где идентифицированы эфиры жирных кислот (олеаты, пальмитаты и др.) . Конъюгация будесонида в дыхательных путях и легких происходит быстро, так как уже через 20 мин после применения препарата 70—80% Ra-метки определялось в виде конъюгатов и 20—30% — в виде интактного будесонида, тогда как через 24 ч определялось только 3,2% конъюгатов первоначального уровня конъюгации, причем в одинаковой пропорции они были выявлены в трахее и в легких, что свидетельствует об отсутствии неопределенных метаболитов . Конъюгаты будесонида имеют очень низкое сродство к ГКР и потому не обладают фармакологической активностью .

Внутриклеточная конъюгация будесонида с жирными кислотами может происходить во многих типах клеток, будесонид может накапливаться в неактивной, но обратимой форме. Липофильные конъюгаты будесонида образуются в легких в тех же пропорциях, что и в трахее, что указывает на отсутствие неидентифицированных метаболитов . Конъюгаты будесонида не определяются в плазме и в периферических тканях.

Конъюгированный будесонид гидролизируется внутриклеточными липазами, постепенно высвобождая фармакологически активный будесонид, что может удлинить сатурацию рецептора и пролонгировать глюкокортикоидную активность препарата.

Если будесонид приблизительно в 6—8 раз менее липофилен, чем ФП, и, соответственно, в 40 раз менее липофилен по сравнению с БДП, то липофильность конъюгатов будесонида с жирными кислотами в десятки раз превышает липофильность интактного будесонида (табл. 3), чем и объясняется длительность его пребывания в тканях дыхательных путей .

Исследования показали, что эстерификация жирной кислотой будесонида приводит к пролонгированию его противовоспалительной активности. При пульсирующем назначении будесонида было отмечено удлинение ГКС-эффекта, в отличие от ФП. В то же время в исследовании in vitro при постоянном присутствии ФП оказался в 6 раз эффективнее будесонида . Возможно, это объясняется тем, что ФП легче и быстрее извлекается из клеток, чем более конъюгированный будесонид, в результате чего примерно в 50 раз снижается концентрация ФП и, соответственно, его активность ).

Таким образом, после ингаляции будесонида в дыхательных путях и легких образуется «депо» неактивного препарата в виде обратимых конъюгатов с жирными кислотами, что может удлинить его противовоспалительную активность. Это, несомненно, имеет огромное значение для лечения больных БА. Что касается БДП, более липофильного, чем ФП (табл. 4), то время его задержки в тканях дыхательных путей короче, чем у ФП, и совпадает с этим показателем у дексаметазона, что является, по-видимому, результатом гидролиза БДП до 17-БМП и беклометазона, липофильность последнего и дексаметазона одинаковы . Более того, в исследовании in vitro длительность пребывания Ra-метки в трахее после ингаляции БДП была больше, чем после его перфузии, что связано с очень медленным растворением кристаллов БДП, откладываемых в респираторных просветах во время ингаляции .

Продолжительное фармакологическое и терапевтическое действие ИГКС объясняется связью ГКС с рецептором и образованием комплекса ГКС+ГКР. Вначале будесонид связывается с ГКР медленнее, чем ФП, но быстрее, чем дексаметазон, однако через 4 ч разница в общем количестве связи с ГКР между будесонидом и ФП не обнаруживалась, в то время как у дексаметазона она составляла только 1/3 от связанной фракции ФП и будесонида.

Диссоциация рецептора из комплекса ГКС+ГКР отличалась у будесонида и ФП, будесонид по сравнению ФП диссоцируется быстрее из комплекса. Длительность комплекса будесонид+рецептор in vitro составляет 5—6 ч, этот показатель ниже по сравнению с ФП (10 ч) и 17-БМП (8 ч) , но более высок по сравнению с дексаметазоном . Из этого следует, что различия в местной тканевой связи будесонида, ФП, БДП не определяются на уровне рецепторов, а преимущественное влияние на разницу показателей оказывают различия в степени неспецифической связи ГКС с клеточными и субклеточными мембранами.

Как было показано выше (), наибольшее сродство к ГКР имеет ФП (приблизительно в 20 раз выше, чем у дексаметазона, в 1,5 раза выше, чем у 17-БМП, и в 2 раза выше, чем у будесонида) . На сродство ИГКС к ГКС-рецептору может оказать влияние и конфигурация молекулы ГКС. Например, у будесонида его право- и левовращающие изомеры (22R и 22S) имеют не только различное сродство к ГКР, но и разную противовоспалительную активность (табл. 4).

Сродство 22R к ГКР более чем в 2 раза превосходит сродство 22S, а будесонид (22R22S) занимает в этой градации промежуточное положение, его сродство к рецептору равно 7,8, а сила подавления отека — 9,3 (параметры дексаметазона приняты за 1,0) (табл. 4).

Метаболизм

БДП быстро, в течение 10 мин, метаболизируется в печени с образованием одного активного метаболита — 17-БМП и двух неактивных — беклометазона 21-монопропионата (21-БМН) и беклометазона .

В легких из-за низкой растворимости БДП, являющейся определяющим фактором в степени образования 17-БМП из БДП, может быть замедлено образование активного метаболита. Метаболизм 17-БМП в печени происходит в 2—3 раза медленнее, чем, например, метаболизм будесонида, что может быть лимитирующим фактором перехода БДП в 17-БМП.

ТАА метаболизируется с образованием 3 неактивных метаболитов: 6β-триокситриамцинолона ацетонида, 21-карбокситриамцинолона ацетонида и 21-карбокси-6β-гидрокситриамцинолона ацетонида.

Флунизолид образует главный метаболит — 6β-гидроксифлунизолид, фармакологическая активность которого в 3 раза превосходит активность гидрокортизона и имеет Т1/2 равную 4 ч.

ФП быстро и полностью инактивируется в печени с образованием одного частично активного (1% активности ФП) метаболита — 17β-карбоксильной кислоты.

Будесонид быстро и полностью метаболизируется в печени при участии цитохрома р450 3А (CYP3A) с образованием 2 главных метаболитов: 6β-гидроксибудесонид (образует оба изомера) и 16β-гидроксипреднизолон (образует только 22R). Оба метаболита обладают слабой фармакологической активностью.

Мометазона фуроат (фармакокинетические параметры препарата изучались у 6 добровольцев после ингаляции 1000 мкг — 5 ингаляций сухой пудры с радиометкой): 11% радиометки в плазме определялось через 2,5 ч, этот показатель увеличивался до 29% через 48 ч. Экскреция радиометки с желчью составила 74% и с мочой 8%, общее количество достигало 88% через 168 ч .

Кетоконазол и циметидин могут увеличить уровень будесонида в плазме после перорально принятой дозы в результате блокады CYP3A.

Клиренс и период полувыведения

ИГКС имеют быстрый клиренс (CL), его величина примерно совпадает с величиной печеночного кровотока, и это является одной из причин минимальных проявлений системных НЭ. С другой стороны, быстрый клиренс обеспечивает ИГКС высокий терапевтический индекс. Клиренс ИГКС колеблется в пределах от 0,7 л/мин (ТАА) до 0,9—1,4 л/мин (ФП и будесонид, в последнем случае имеет место зависимость от принятой дозы). Системный клиренс для 22R составляет 1,4 л/мин и для 22S — 1,0 л/мин. Наиболее быстрый клиренс, превышающий скорость печеночного кровотока, обнаружен у БДП (150 л/ч, а по другим данным — 3,8 л/мин, или 230 л/ч) (), что дает основание предполагать наличие внепеченочного метаболизма БДП, в данном случае в легких, приводящего к образованию активного метаболита 17-БМП . Клиренс 17-БМП равняется 120 л/ч.

Период полувыведения (Т1/2) из плазмы крови зависит от объема распределения и величины системного клиренса и указывает на изменение концентрации препарата с течением времени. У ИГКС Т1/2 из плазмы крови колеблется в широких пределах — от 10 мин (БДП) до 8—14 ч (ФП) (). Т1/2 других ИГКС довольно короткий — от 1,5 до 2,8 ч (ТАА, флунизолид и будесонид) и 2,7 ч у 17-БМП . У флютиказона Т1/2 после внутривенного введения составляет 7—8 ч, в то время как после ингаляции из периферической камеры этот показатель равен 10 ч . Имеются и другие данные, например, если Т1/2 из плазмы крови после внутривенного введения был равен 2,7 (1,4—5,4) ч, то Т1/2 из периферической камеры, рассчитанный по трехфазовой модели, составлял в среднем 14,4 ч (12,5—16,7 ч), что связано с относительно быстрой абсорбцией препарата из легких — Т1/2 2 (1,6-2,5) ч по сравнению с его медленной системной элиминацией . Последняя может привести к аккумуляции препарата при длительном его применении, что было показано после семидневного назначения ФП через дискахалер в дозе 1000 мкг 2 раза в день 12 здоровым добровольцам, у которых концентрация ФП в плазме крови увеличивалась в 1,7 раза по сравнению с концентрацией после однократной дозы 1000 мкг. Аккумуляция сопровождалась увеличением подавления уровня кортизола в плазме крови (95% против 47%) .

Заключение

Биодоступность ингаляционных ГКС зависит от молекулы препарата, от системы доставки препарата в дыхательные пути, от техники ингаляции и др. При местном назначении ИГКС происходит значительно лучший захват препаратов из дыхательных путей, они дольше удерживаются в тканях дыхательных путей, обеспечивается высокая селективность препаратов, особенно флютиказона пропионата и будесонида, лучшее соотношение эффект/риск и высокий терапевтический индекс препаратов. Внутриклеточная эстерификация будесонида жирными кислотами в тканях дыхательных путей приводит к местной задержке и формированию «депо» неактивного, но медленно регенерирующего свободного будесонида. Более того, большой внутриклеточный запас конъюгированного будесонида и постепенное выделение свободного будесонида из конъюгированной формы может удлинить сатурацию рецептора и противовоспалительную активность будесонида, несмотря на его меньшее, по сравнению с флютиказоном пропионатом и беклометазоном монопропионатом, сродство к ГКС-рецептору . На сегодняшний день существуют единичные сведения о фармакокинетических исследованиях весьма перспективного и высокоэффективного препарата мометазона фуроата, у которого при отсутствии биодоступности при ингаляционном введении обнаруживаются высокая противовоспалительная активность у больных астмой.

Длительная экспозиция и замедленная сатурация рецептора обеспечивают удлинение противовоспалительной активности будесонида и флютиказона в дыхательных путях, что может служить основанием для однократного назначения препаратов.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию

Литература

1. Affrime M. B., Cuss F., Padhi D. et al. Bioavailability and Metabolism of Mometasone Furoate following Administration by Metered-Dose and Dry-Powder Inhalers in Healthy Human Volunteers // J. Clin. Pharmacol. 2000: 40; 1227-1236.
2. Barnes P. J. Inhaled glucocorticoids: new developments relevant to updating the asthma management guidelines // Respir. Med. 1996; 9: 379-384
3. Barnes P. J., Pedersen S., Busse W. W. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids //Am. J. Respir. Crit. Care Med 1998; 157: 51- 53
4. Barry P. W., Callaghan C. O. Inhalation drug delivery from seven different spacer devices Thorax 1996; 51: 835-840.
5. Borgstrom L. E, Derom E., Stahl E. et al. The inhalation device influences lung deposition and bronchodilating effect of terbutaline //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153: 1636-1640.
6. Brattsand R. What factors determine antiinflammatory activity and selectivity of inhaled steroids // Eur. Respir. Rev. 1997; 7: 356-361.
7. Daley-Yates P. T., Price A. C., Sisson J. R. et al. Beclomethasone dipropionat: absolute bioavailability, pharmacokinetics and metabolism following intravenous, oral, intranasal and inhaled administration in men // Br. J. Clin. Pharmacol. 2001; 51: 400-409.
8. Derendorf H. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of inhaled corticosteroids in relation to efficacy and safety // Respir. Med. 1997; 91 (Suppl. A): 22-28.
9. Esmailpour N., Hogger P., Rabe K. F. et al. Distribution of inhaled fluticason propionate between human lung tissue and serum in vivo // Eur. Respir. J. 1997; 10: 1496-1499.
10. Guidelines for the Diagnosis and Management of asthma. Expert panel report, № 2. National institutes of health, Bethesda, MD. (NIP Publication № 97-4051).
11. Hogger P., Ravert J., Rohdewald P. Dissolution, tissue binding and kinetics of receptor binding of inhaled glucocorticoids // Eur. Resip. J. 1993; 6: (Suppl. 17): 584 s.
12. Hogger P., Rohdewald P. Binding kinetics of fluticason propionate to the human glucocorticoid receptor. Steroids 1994; 59: 597-602.
13. Hogger P., Erpenstein U., Sorg C. et al Receptor affinity, protein expression and clinical efficacy of inhaled glucocorticoids // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153: A 336.
14. Jackson W. F. Nebulised Budesonid Therapy in asthma scientific and Practical Review. Oxford, 1995: 1-64.
15. Jenner W. N., Kirkham D. J. Immunoassay of beclomethasone 17-, 21-dipropionate and metabolites. In: Reid E, Robinson JD, Wilson I, eds. Bioanalysis of drugs and metabolites, New York, 1988: 77-86.
16. Kenyon C. J., Thorsson L., Borgstrom L. Reduction in lung deposition of budesonide pressurized aerosol resulting from static chanjge? In plastic spacer devices // Drug delivery to the lungs. 1996; 7: 17-18.
17. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Ohlsson D. et al. Prolonged release from the airway tissue of glucocorticods budesonile and fluticasone propionate as compared to beclomethasone dipropionate and hydrocortisone (abstract) // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994; 149: A 466.
18. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. et al. Reversible fatty acid conjugation of budesonide: novel mechanism for prolonged retention of topically applied steroid in airway tissue // Drug. metabol. Dispos. 1998; v. 26 N 7: 623-630.
19. Pedersen S., Byrne P. O. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma // Eur J Allergy Clin Immunol 1997; 52 (Suppl. 39): 1-34
20. Selroos O., Pietinalho A., Lofroos A. B., Riska A. High-dose is more effective than low-dose inhaled corticosteroids when starting medication in patients with moderately severe asthma (abstract) // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155: A 349.
21. Thorsson L., Dahlstrom K., Edsbacker S et al. Pharmacokinetics and systemic effects of inhaled fluticasone propionate in healthy subjects // Br. J. Clin. Pharmacol. 1997; 43: 155-161.
22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Lung deposition of budesonide from Turbuhaler is twice that from a pressured metered-dose-inhaler p-MDI // Eur. Respir. J. 1994; 10: 1839-1844.
23. Tood G., Danlop K. Cason D., Shields M. Adrenal suppression in asthmatic children treated with high-dose fluticason propionate (abstract) // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155. № 4 (part 2 of 2 parts): A 356l.
24. Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. et al. Gastroinstestinal absorbtion of inhaled budesonide and beclomethasone: has it any significant systemic effect? // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 151 (№ 4 part 2): A 3753.
25. Tunec A. K., Sjodin, Hallstrom G. Reversible formation of fatty acid esters of budesonide, an anti-asthma glucocorticoid, in human lung and liver microsomes // Drug. Metabolic. Dispos. 1997; 25: 1311-1317.
26. Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. et al. Relationship between lung tissue and blood plasma concentrations of inhaled budesonide // Biopharm Drug. Dispos. 1993; 14: 455-459.
27. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. et al. Pharmacological importance of the reversible fatty acid conjugation of budesonide stadied in a rat cell line in vitro // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1998; 19: 1-9.
28. Wurthwein G., Render S., Rodhewald P. Lipophility and receptor affinity of glucocorticoids // Pharm Ztg. Wiss. 1992; 137: 161-167.
29. Dietzel K. et al. Ciclesonide: an On-Site-Activate Steroid // Prog. Respir. Res. Basel. Karger. 2001: v. 31; p. 91-93.