1.1. Уровни регуляции. Органы мишени.

Репродуктивная система организована по иерархическому принципу, в ней выделяют 5 уровней, каждый из которых регулируется вышележащими структурами по механизму обратной связи.

Функциональная структура репродуктивной системы представлена на рис. 1.

Первый уровень репродуктивной системы - экстрагипоталамические церебральные структуры (кора головного мозга, гипокамп). Импульсы из внешней среды и интерорецепторов передаются через систему передатчиков нервных импульсов (нейротрансмиттеров) в нейросекреторные ядра гипоталамуса.

Выделены и синтезированы:

а) классические синаптические нейротрансмиттеры: аминокислоты (γ-аминомасляная кислота, глутамат натрия) и моноамины (ацетилхолин, серотонин, дофамин, норадреналин и др.);

б) морфиноподобные опиоидные нейропептиды: эндорфины, энкефалины, динорфины.

Второй уровень репродуктивной системы – гипофизарная зона гипоталамуса (аркуатные, вентро и дорсомедиальные ядра).

Нервные клетки этих ядер обладают нейросекреторной активностью, в них образуются нейропептиды (либерины, статины).

К нейропептидам относят группу гормонов, имеющих регулирующее значение для репродуктивной системы:

· гонадотропный рилизинг-гормон (ГнРГ);

· тиреотропный рилизинг-гормон (ТРГ);

· кортикотропный рилизинг-гормон (КРГ);

· соматотропный рилизинг-гормон(СРГ).

Секреция ГнРГ носит пульсирующий характер – примерно 1 импульс в час (цирхоральный ритм). Выделение ГнРГ регулируется по механизму обратной связи с эстрадиолом и прогестероном.

Опиоиды и катехоламины оказывают тормозящее влияние на выделение ГнРГ.

ГнРГ связывается со специфическими рецепторами на гонадотрофах гипофиза и стимулирует синтез и секрецию фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов. Секреция происходит прерывисто и синхронизирована с пульсирующим выделением ГнРГ из гипоталамуса.

Функциональная структура РС

Рис. 1. Функциональная структура репродуктивной системы. Нейротрансмиттеры (дофамин, норадреналин, серотонин; опиоидные пептиды; β-эндорфины, энкефалин); ОК – окситоцин; П – прогестерон; Э – эстрогены; А – андрогены; Р - релаксин; И – ингибин.

ТРГ – стимулирует выделение пролактина (ПРЛ). Дофамин тормозит выделение ПРЛ из лактотрофов гипофиза.

Третий уровень репродуктивной системы – гипофиз , точнее его передняя доля – аденогипофиз, в котором синтезируются гонадотропные гормоны:

· фолликулостимулирующий гормон (фоллитропин, ФСГ);

· лютеинизирующий гормон (лютропин, ЛГ);

· пролактин (ПРЛ).

По химической структуре ФСГ и ЛГ сходны, они оба являются гликопротеидами, состоят из α и β-субъединиц; α-субъединица – общая, β-субъединица варьирует и этим определяется специфичность действия каждого гормона.

Импульс ФСГ значительно меньше, чем импульс ЛГ. Интервалы между импульсами 1-2 часа в фолликулиновую фазу цикла и около 4 часов в лютеиновую. В середине цикла увеличивается и частота, и амплитуда импульсов. Рецепторы ФСГ имеются в гранулезных клетках. Биологическое действие ФСГ направлено на фолликулогенез. ФСГ стимулирует рост фолликулов и их созревание; индуцирует образование рецепторов ЛГ на поверхности клеток гранулезы. Под влиянием ФСГ увеличивается содержание ароматаз в зреющем фолликуле.

Рецепторы ЛГ имеются в тека-клетках, а также в гранулезных, в зависимости от стадии зрелости фолликула. ЛГ стимулирует образование андрогенов (предшественников эстрогенов), способствует овуляции и стимулирует синтез прогестерона.

ПРЛ оказывает влияние на рост молочных желез, регулирует лактацию.

Четвертый уровень репродуктивной системы – яичники , в них происходят сложные процессы развития фолликулов и синтеза стероидов.

Яичниковый менструальный цикл делится на 3 фазы: фолликулярную, фазу овуляции и лютеиновую.

Фолликулярная, или пролиферативная, фаза цикла более вариабельна, чем лютеиновая. Длительность фазы от 10 до 14 дней. Фолликулярная фаза происходит под влиянием ФСГ.

Фолликулогенез начинается в позднюю лютеиновую фазу предшествующего цикла и завершается созреванием фолликула и овуляцией.

Развитие фолликулов происходит по схеме: примордиальный – первичный (преантральный) – вторичный (антральный) – третичный (преовуляторный или граафов пузырек) (рис. 2).

Рис. 2. Этапы развития доминантного фолликула.

По мере роста антрального фолликула увеличивается содержание эстрогенов в фолликулярной жидкости. Уровень эстрогенов Е 2 быстро увеличивается достигая пика приблизительно за 24-36 часов до овуляции. Подъем уровня Е 2 стимулирует выброс ЛГ, на гранулезных клетках появляются рецепторы к ЛГ, что в свою очередь вызывает лютеинизацию гранулезных клеток и продукцию прогестерона. Увеличение прогестерона снижает уровень эстрогенов, что вызывает второй пик ФСГ в середине цикла.

Овуляция наступает через 10-12 часов после пика ЛГ.

Прогестерон усиливает активность протеолитических энзимов, вместе с простагландином участвующих в разрыве стенок фолликула. Вызванный прогестероном пик ФСГ способствует выходу ооцита из фолликула путем превращения плазминогена в протеолитический энзим плазмин.

Лютеиновая фаза цикла происходит под влиянием ЛГ. Процесс развития желтого тела принято делить на 4 фазы: пролиферации, васкуляризации, расцвета и обратного развития.

Желтое тело синтезирует прогестерон и эстрогены. Пик прогестерона наблюдается на 3-й день после пика ЛГ. Прогестерон и эстрадиол в лютеиновую фазу секретируются эпизодически в корреляции с пульсовым выходом ЛГ.

Желтое тело очень быстро, на 9-11-й день после овуляции, уменьшается.

Регрессия желтого тела ведет к снижению уровней эстрадиола и прогестерона, что позволяет очень быстро восстановить секрецию ГнРГ и снять механизм обратной связи с гипофиза.

Увеличение ГнРГ дает превалирование ФСГ над ЛГ. Увеличение уровня ФСГ приводит к росту фолликулов с последующим выбором доминантного фолликула и начинается новый цикл.

Яичниковый стероидогенез всегда ЛГ зависим. По мере роста фолликула тека-клетки экспрессируют Р450 с 17-энзим, который образует из холестерола андрогены.

В гранулезных клетках фолликула под влиянием ароматаз андрогены превращаются в эстрогены (рис. 3).

Составной частью аутокринно-паракринного регулятора являются пептиды (ингибин, активин, фоллистатин), которые синтезируются гранулезными клетками в ответ на действие ФСГ и поступают в фолликулярную жидкость.

Ингибин подавляет секрецию ФСГ; активин стимулирует высвобождение ФСГ из гипофиза и усиливает действие ФСГ в яичнике; фоллистатин – подавляет активность ФСГ за счет связывания активина.

Рост и дифференцировка овариальных клеток находится под влиянием инсулиноподобных факторов роста (ИФР).

ИФР-1 воздействует на гранулезные клетки, вызывая увеличение циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), прогестерона, окситоцина, протеогликана и ингибина.

ИФР-1 действует на тека клетки, вызывая увеличение продукции андрогенов.

Тека-клетки, в свою очередь, продуцируют тумор-некротизирующий фактор (ТНФ) и эпидермальный фактор (ЭФР), которые регулирутся ФСГ.

ЭФР стимулирует пролиферацию гранулезных клеток.

ИФР-2 – основной фактор увеличения фолликулярной жидкости, в ней также обнаружены ИФР-1, ТНФ и ЭФР.

Нарушение паракринного и/или аутокринного регулирования овариальной функции, по-видимому, играет роль в нарушениях овуляции в формировании поликистозных яичников.

Пятым уровнем репродуктивной системы являются ткани-мишени : половые органы, молочные железы, волосянные фолликулы, и кожа, кости, жировая ткань.

Клетки названных тканей и органов содержат рецепторы половых гормонов.

В каждом цикле эндометрий проходит 3 фазы циклических изменений: менструальную (5±2 дня); пролиферацию (до момента овуляции) и секреторную (с момента овуляции (14±2 дня).

Первый день менструального кровотечения считается первым днем менструального цикла.

После менструации базальный слой эндометрия содержит эндометриальные железы и очень тонкий слой стромальных клеток – 1-2 мм. Под влиянием эстрогенов начинается быстрый рост желез стромы за счет митотического деления клеток. К концу пролиферативной стадии толщина эндометрия составляет 12-14 мм.

Через 48-72 часа после овуляции увеличенный уровень прогестерона превращает пролиферативную фазу развития эндометрия в секреторную.В секреторную фазу цикла эндометриальные железы образуют характерные гликогенсодержащие вакуоли.

На 6-7 день после овуляции секреторная активность желез эндометрия максимальна. Эта активность продолжается до 10-12-го дня после овуляции и затем резко снижается.

На 26-й день цикла начинаются дегенеративные изменения, которые завершаются менструальным кровотечением на 28-й день цикла.

Менструальный цикл – это повторяющееся выражение деятельности системы гипоталамус-гипофиз-яичники, вызванными ею структурными и функциональными изменениями репродуктивного тракта: матки, маточных труб, влагалища. Кульминация каждого цикла – менструальные кровотечения, первый день которого считается началом цикла (Yen S Jaffe R, 1998).

Целесообразно разделить менструальный цикл на яичниковый и маточный.

Нормальный менструальный цикл продолжительностью от 21 до 35 дней принято называть двухфазным. Наиболее часто продолжительность менструального цикла составляет 28 дней (нормопонирующий).

Все многообразие нарушений менструальной функции можно свести к следующим основным видам.

Репродуктивная система женщины является одной из наисложнейших систем организма. Функционирование этой системы происходит за счёт слаженной работы целой группы органов и систем. Регуляция репродуктивной функции генетически запрограммирована и осушествляется на пяти уровнях.

Регуляция репродуктивной функции — кора головного мозга

Первый уровень регуляции представлен корой головного мозга и некоторыми мозговыми структурами. В ответ на воздействие факторов внешней и внутренней среды в головном мозге выделяются специфические вещества (нейротрансмиттеры и нейропептиды). Некоторые из этих веществ активируют, другие наоборот подавляют выделение нейрогормонов следующего уровня – гипоталамуса. Состояние нервной системы имеет огромное значение в развитии практически всех заболеваний. Поэтому, особенно во время планирования беременности, очень важно максимально избегать стрессовых ситуаций.

Регуляция репродуктивной функции — гипоталамус

Второй уровень регуляции представлен гипоталамусом. Гипоталамус является частью промежуточного мозга и состоит из скопления нервных клеток. Несмотря на маленькие размеры, гипоталамус отвечает за целый ряд жизненно важных функций. Кроме того определённая зона гипоталамуса состоит из клеток которые имеют свойства нейронов (генерируют нервные импульсы) и свойства эндокринных клеток (выделяют нейрогормоны). Нейрогормоны, по своему действию на гипофиз бывают двух видов: стимулируюшие гипофиз (либерины или релизинг-факторы) и подавляющие выработку гипофизарных гормонов (статины). Релизинг- гормоны имеющие непосредственное отношение к репродуктивной системе называют «гонадотропин-рилизинг-гормон» (ГнРГ). ГнРг вырабатываются в пульсирующем режиме. В зависимости от частоты и амплитуды выделения ГнРГ в преимущественно выделяется ЛГ (Лютеинизирующий гормон) или ФСГ (Фолликулостимулирующий гормон), что, в свою очередь, вызывает морфологические и секреторные изменения в яичниках.

Регуляция репродуктивной функции — гипофиз

Третий уровень регуляции представлен гипофизом. Гипофиз располагается в основании мозга, в костном углублении (турецкое седло) и является центральным органом эндокринной системы. Гипофиз выделяет ряд гормонов без которых невозможно нормальное функционирование репродуктивной системы и всего организма в целом. Но в плане значение имеют ФСГ и ЛГ. ФСГ стимулирует в яичнике рост фолликулов и созревание яйцеклетки, делает фолликул чувствительным к ЛГ. ЛГ обеспечивает овуляцию и стимулирует синтез прогестерона в жёлтом теле после овуляции.

Регуляция репродуктивной функции — яичники

Регуляция репродуктивной функции — обеспечение потомственности

Четвёртый уровень регуляции представлен яичниками. В яичниках происходит циклический рост и , т.е. осуществляется генеративная функция. Гормональная функция яичников заключается в синтезе половых гормонов.

Регуляция репродуктивной функции – органы-мишени

Пятый уровень регуляции – это чувствительные к колебаниям уровней половых гормонов органы-мишени: матка, маточные трубы, слизистая оболочка влагалища, а также молочные железы, волосяные фолликулы, кости, жировая ткань, ЦНС.

Уникальность функционирования репродуктивной системы заключается не только в её сложности, но и в том, что регуляция осуществляется как сверху вниз, так и снизу вверх. Между каждым уровнем репродуктивной системы существуют прямые и обратные, положительные и отрицательные связи, благодаря которым достигается слаженная работа всей системы в целом.

Физиология репродуктивной системы. Уровни регуляции.

Яичниковый и менструальный циклы.

Репродуктивная система человека - это функциональная саморегулирующаяся система, гибко приспосабливающаяся к изменению состояния внешней среды и самого организма.

Репродуктивная функция женщины сопряжена с беременностью и родами. Беременность может наступить только после созревания системы репродукции, которая включает в себя яичники и матку, а также регулирующие их деятельность механизмы нейрогуморально-гормональной системы.

Репродуктивный, или детородный, период - один из самых длитель­ных в жизни женщины. В связи с состоянием репродуктивной системы различают: внутриутробный период; период новорожденности (до 1 года); детства (до 7-8 лет); полового созревания - препубертатный (до 14 лет) и пубертатный (до 17 лет); детородный, или репродуктивный (до 40-45 лет). Далее наступает последняя менструация - менопауза (menos - месяц, pauses -окончание), а затем следует постменопауза, связанная с постепен­ным увяданием организма. 2-3 года до менопаузы (пременопауза) и 2 года после нее (ранняя постменопауза) называют периодом перименопаузы. Пременопауза представляет собой переходный период, который ранее назывался климактерическим. В это время постепенно угасает функция яичников, наблюдается дисбаланс гормонов, участвующих в регуляции репродуктивной функции.

Выделение этих периодов жизни женщины в определенной мере услов­но, так как индивидуальные колебания чрезвычайно велики. Большое значение имеют национальность, условия жизни, особенности климата. Так, в южных районах препубертатный и пубертатный периоды, а также менопауза у женщин наступают раньше.

В физиологии общепринятым является принцип гомеостаза, сформулированный Клодом Бернаром. Согласно этому принципу, любой из показателей обмена веществ должен находиться в определенных и достаточно узких пределах, чтобы оставаться совместимым с жизнью. Примерами служат константы кислотно-основного состояния организма и газовый состав крови, функция эндокринных желез и обмен глюкозы и т.д.

Однако, изучая функционирование женской репродуктивной системы, всегда следует помнить, что ей свойственны постоянная изменчивость, цикличность протекающих процессов, а ее равновесие необычайно подвижно. Более того, в организме женщины циклически меняется не только состояние органов гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси и органов-мишеней, но и функция эндокринных желез, вегетативная регуляция, водно-солевой обмен и др. В целом почти все системы органов женщины претерпевают более или менее глубокие изменения в связи с менструальным циклом.

В регуляции репродуктивной системы выделяют пять уровней, которые действуют по принципу прямой и обратной связи благодаря наличию во всех звеньях цепи рецепторов к половым и гонадотропным гормонам.

Первым (высшим) уровнем регуляции репродуктивной системы являются кора головного мозга, гипоталамус и экстрагипоталамические церебраль­ные структуры, лимбическая система, гиппокамп, миндалевидное тело.

О роли ЦНС в регуляции менструального цикла было известно до выде­ления гормонов и нейросекретов. Наблюдали прекращение менструаций при стрессах, при очень большом желании иметь беременность или при боязни забеременеть у женщин с неустойчивой психикой. В настоящее время в коре головного мозга, в гипоталамусе и экстрагипоталамических структурах выявлены специфические рецепторы к половым гормонам. Кроме того, в ответ на внешние и внутренние раздражители в коре и под­корковых структурах происходят синтез и выделение нейротрансмиттеров и нейропептидов, которые влияют прежде всего на гипоталамус, способс­твуя синтезу и выделению рилизинг-гормона.

Корой головного мозга выделяются эндогенные опиодные пептиды (ЭОП): энкефалины, эндорфины и динорфины. Эти субстанции обнару­живаются не только в различных структурах мозга и вегетативной нервной системы, но и в печени, легких, поджелудочной железе и других органах, а также в некоторых биологических жидкостях (плазма крови, содержимое фолликула). По современным представлениям, ЭОП оказывают воздейс­твие на гипоталамус.

К важнейшим нейротрансмиттерам, т.е. веществам-передатчикам, отно­сятся норадреналин, дофамин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), ацетилхолин, серотонин и мелатонин.

Церебральные нейротрансмиттеры регулируют выработку гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ); норадреналин, ацетилхолин и ГАМК сти­мулируют их выброс, а дофамин и серотонин оказывают противоположное действие.

Нейропептиды (эндогенные опоидные пептиды, кортикотропин-рилизинг фактор и галанин) также влияют на функцию гипоталамуса и на сбалансированность функционирования всех звеньев репродуктивной системы.

Вторым уровнем регуляции репродуктивной системы является гипота­ламус, в котором секретируются стимулирующие (либерины) и блокирую­щие (статины) нейрогормоны. Клетки, которые выделяют нейрогормоны, обладают свойствами как нейронов, так и эндокринных желез.

Гипоталамус секретирует ГнРГ, содержащие фолликулостимулирующий (РГФСГ - фоллиберин) и лютеинизирующий (РГЛГ - люлиберин) гормоны, которые воздействуют на гипофиз.

Рилизинг-гормон ЛГ (РГЛГ - люлиберин) выделен, синтезирован и подробно описан. Выделить и синтезировать рилизинг-фолликулостимулирующий гормон до настоящего времени не удалось.

Секреция ГнРГ генетически запрограммирована и носит пульсирующий (цирхоральный) характер: пики усиленной секреции гормона продолжитель­ностью несколько минут сменяются 1-3-часовыми интервалами относитель­но низкой секреторной активности. Частота и амплитуда секреции ГнРГ в преовуляторный период на фоне максимального выделения эстрадиола зна­чительно больше, чем в раннюю фолликулярную и лютеиновую фазы.

Деятельность гипоталамуса тесно связана с функцией гипофиза.

К третьему уровню регуляции относится передняя доля гипофиза (аде- ногипофиз), в котором синтезируются фолликулостимулирующий гор­мон, или фоллитропин (ФСГ); лютеинезирующий, или лютропин (ЛГ); пролактин (ПрЛ); адренокортикотропный (АКТГ); соматотропный (СТГ); тиреотропный или тиролиберин (ТТГ); ФСГ, ЛГ, ПрЛ воздействуют на яичник. ПрЛ стимулирует рост молочных желез и лактацию, контролирует секрецию прогестерона желтым телом путем активации образования в них рецепторов к ЛГ.

Синтез ПрЛ аденогипофизом находится под тоническим блокирующим контролем дофамина, или пролактинингибирующего фактора. Ингибиция синтеза ПрЛ прекращается во время беременности, лактации. Основным стимулятором синтеза ПрЛ является ТТГ, синтезируемый в гипоталамусе.

Остальные гормоны гипофиза влияют на соответствующие их названию железы внутренней секреции. Только при сбалансированном выделении каждого из гомонов гипофиза возможна нормальная функция репродук­тивной системы.

К четвертому уровню регуляции репродуктивной функции относятся периферические эндокринные органы (яичники, надпочечники, щито­видная железа). Основная роль принадлежит яичникам, а другие железы выполняют собственные специфические функции, одновременно подде­рживая нормальное функционирование репродуктивной системы.

Пятый уровень регуляции репродуктивной функции составляют чувс­твительные к колебаниям уровней половых стероидов внутренние и вне­шние отделы репродуктивной системы (матка, маточные трубы, слизистая оболочка влагалища), а также молочные железы. Наиболее выраженные циклические изменения происходят в эндометрии.

Цикличность системы, регулирующей репродуктивную функцию, определяется прямой и обратной связью между отдельными звеньями. Так, ФСГ, благодаря рецепторам в фолликулярных клетках яичника, стиму­лирует выработку эстрогенов (прямая связь). Эстрогены, накапливаясь в большом количестве, блокируют выработку ФСГ (обратная связь).

Во взаимодействии звеньев репродуктивной системы различают «длин­ную», «короткую» и «ультракороткую» петли. «Длинная» петля - воздействие через рецепторы гипоталамо-гипофизарной системы на выработку половых гормонов. «Короткая» петля определяет связь между гипофизом и гипоталаму­сом, «ультракороткая» петля - связь между гипоталамусом и нервными клет­ками, которые осуществляют локальную регуляцию с помощью нейротрансмиттеров, нейропептидов, нейромодуляторов и электрических стимулов.

Эта система, регулирующая репродуктивную функцию организма определяет двухфазные изменения в яичниках, матке и во всем организме женшины.

Отражением зрелости репродуктивной системы является установление менструального цикла.

МЕНСТРУАЛЬНЫЙ ЦИКЛ

Менструальный цикл подразумевает циклически повторяющиеся изме­нения во всем организме женщины, преимущественно в репродуктивной системе, внешним проявлением которых служат кровяные выделения из половых органов - менструации. На протяжении менструального цикла в яичниках происходит созревание яйцеклетки, а в случае оплодотворения - имплантация зародыша в подготовленную слизистую оболочку матки.

Менструации - повторяющиеся с определенным интервалом кровяные выделения из половых путей в течение репродуктивного периода. В норме менструации отсутствуют во время беременности и лактации.

Первая менструация (менархе) наступает в 10-12 лет до созревания яйцеклетки или она может быть следствием созревания ее. Следовательно, половой акт, произошедший до первой менструации, может привести к беременности. После менархе менструации либо сразу становятся регуляр­ными, либо в течение 1-1,5 лет наступают через 2-3 мес и только по про­шествии этого времени становятся регулярными.

Появление менструаций еще не свидетельствует о готовности организма к вынашиванию беременности. Если беременность наступила до 17 лет, то беременных относят к категории «юных» первородящих. Считают, что «юные первородящие» ни в физическом, ни тем более в психологическом плане не готовы к рождению и воспитанию ребенка. Женский организм полностью готов к родам в возрасте 17-18 лет.

Большинство акушеров 1-й день менструации принимают за 1-й день менструального цикла.

Продолжительность менструального цикла у 60% женщин составляет 28 дней. Эту величину принимают за основную, по отношению к ней принято рассчитывать длительность отдельных фаз цикла. Однако эта величина в норме может колебаться 28±7 дней (от 21 до 35 дней). Длительность менструации 3-7 дней, кровопотеря составляет 40-60 мл.

Созревание яйцеклетки в яичнике и секреторные преобразования эндометрия отражают циклические изменения в организме женщины - менструальный цикл, они и предопределяют возможность наступления беременности.

Менструальный цикл имеет две четкие фазы; 1-я фаза - фолликулиновая, 2-я - лютеиновая. В 1-ю фазу происходят рост фолликула (фолликулогенез) и созревание яйцеклетки, что приводит к овуляции - нарушению целостности фолликула и попаданию яйцеклетки в брюшную полость, во 2-ю, лютеиновую, фазу на месте разорвавшегося фолликула образуется желтое тело.

При рождении в яичниках девочки находится примерно 2 млн при- мордиальных фолликулов. Их основная масса претерпевает атретические изменения в течение всей жизни, и только очень небольшая часть проходит полный цикл развития от примордиального до зрелого с образованием в последуюшем желтого тела. Ко времени менархе в яичниках содержит­ся 200-400 тыс. примордиальных фолликулов. На протяжении одного менструального цикла развивается, как правило, только один фолликул с яйцеклеткой. Созревание большего числа фолликулов способствует много­плодной беременности.

В фолликулогенезе различают образование примордиального фоллику­ла, преантрального, антрального, доминантного.

Примордиальный фолликул представляет собой незрелую яйцеклетку, окруженную фолликулярным и гранулезным (зернистым) эпителием. Снаружи фолликула имеются соединительные тека-клетки вытянутой формы. В течение менструального цикла от 3 до 30 примордиальных фол­ликулов преобразуются в преантральные.

Преантральный, или первичный, фолликул больше примордиального из- запролиферации гранулезного слоя. Яйцеклетка несколько увеличена и окружена блестящей оболочкой - zona pellicida .

Гранулезные клетки антрального, или вторичного, фолликула увеличи­ваются и продуцируют фолликулярную жидкость, которая, накапливаясь, образует полость яйцеклетки.

Доминантный (преовуляторный) фолликул выделяется к 8-му дню цикла из антральных фолликулов. Он самый крупный, диаметром до 20 мм. Доминантный фолликул имеет богато васкуляризированный слой гранулезных клеток и тека-клеток. Наряду с ростом доминантного фолликула созревает яйцеклетка (ооцит), в которой происходит мейоз. Образование доминантного фолликула сопровождается обратным разви­тием, или атрезией, остальных вступивших в развитие (рекрутированных) фолликулов.

Овуляция - разрыв созревшего доминантного фолликула и выход из него в брюшную полость яйцеклетки. Овуляция сопровождается кровотечением из разрушенных капилляров. После выхода яйцеклетки в полость фолликула быстро врастают образующиеся капилляры. Гранулезные клет­ки подвергаются лютеинизации: в них увеличивается объем цитоплазмы и появляютсялипидные включения - образуется желтое тело.

Желтое тело - транзиторное гормонально-активное образование, кото­рое вне зависимости от продолжительности менструального цикла функци­онирует в течение 14 дней. Если беременность не наступает, то желтое тело регрессирует, если же происходит оплодотворение, то оно прогресси­рует и достигает своего апогея.

Рост, созревание фолликула и образование желтого тела сопро­вождаются продуцированием поло­вых гормонов как гранулезными клетками фолликула, так и тека-клетками.

К половым стероидным гормо­нам яичника относятся эстрогены, прогестерон и андрогены. 90% этих гормонов находится в связанном состоянии, оставшиеся 10% дают биологический эффект.

Эстрогены подразделяются на три фракции различной актив­ности: эстрадиол, эстриол, эстрон. Наиболее активен эстрадиол, наименее - эстрон. Количество половых гормонов меняется на про­тяжении менструального цикла, что определяется активностью гранулезных клеток. По мере роста фолликула увеличивается синтез всех половых гомонов, но преимущественно эстроге­нов. В период от овуляции до начала менструации к эстрогенам присоеди­няется прогестерон, выделяемый клетками желтого тела. Андрогены выде­ляются в яичнике межуточными клетками и тека-клетками, их уровень на протяжении менструального цикла не меняется.

Таким образом, в фазу созревания фолликула происходит преимущес­твенно секреция эстрогенов, в фазу образования желтого тела - прогестерона. Половые гормоны, синтезируемые яичниками, влияют на ткани- и органы-мишени, содержащие рецепторы к ним: это половые орга­ны (матка, молочные железы), губчатое вещество костей, мозг, эндотелий и гладкие мышечные клетки сосудов, миокард, кожа и ее придатки (волося­ные фолликулы и сальные железы) и др.

В коже под влиянием эстрадиола и тестостерона активируется синтез коллагена, что способствует поддержанию ее эластичности. Повышенная сальность, акне, фолликулиты, пористость и избыточное оволосение ассо­циируются с усилением воздействия андрогенов.

В костях эстрогены, прогестерон и андрогены поддерживают нормаль­ное ремоделирование, предупреждая костную резорбцию.

Баланс эстрогенов и андрогенов предопределяет как активность метабо­лизма, так и распределение жировой ткани в организме.

Половые стероиды (прогестерон) заметно модулируют работу гипотала- мического центра терморегуляции.

С рецепторами к половым стероидам в ЦНС, в структурах гиппокампа, регулирующих эмоциональную сферу, а также в центрах, контролирую­щих вегетативные функции, связывают феномен «менструальной волны» в дни, предшествующие менструации. Этот феномен проявляется разбалансировкой процессов активации и торможения в коре мозга, колебаниями тонуса симпатической и парасимпатической систем (особенно заметно влияющих на функционирование сердечно-сосудистой системы), а вне­шне проявляется изменением настроения и некоторой раздражительнос­тью. У здоровых женщин эти изменения, однако, не выходят за физиоло­гические границы.

Помимо стероидных гормонов, яичники выделяют и другие биологи­чески активные соединения: простагландины, окситоцин, вазопрессин, релаксин, эпидермальный фактор роста (ЭФР), инсулиноподобные факто­ры роста (ИПФР-1 и ИПФР-2).

Полагают, что факторы роста способствуют пролиферации клеток гранулезы, росту и созреванию фолликула, селекции доминирующего фолликула.

В процессе овуляции определенную роль играют простагландины F 2 α и E 2 , а также содержащиеся в фолликулярной жидкости протеолитические ферменты, коллагеназа, окситоцин, релаксин. Овуляция тесно связана с увеличением (пиком) эстрогенов.

Циклическая секреция половых гормонов (эстрогены, прогестерон) приводит к двухфазным изменениям эндометрия, направленным на вос­приятие оплодотворенного плодного яйца.

ЦИКЛИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКЕ МАТКИ (ЭНДОМЕТРИИ). ПОДГОТОВКА К БЕРЕМЕННОСТИ

Слизистая оболочка матки во время менструации отторгается и впос­ледствии под влиянием эстрогенов проходит фазу пролиферации и под преимущественным воздействием прогестерона - фазу секреции. После отторжения функционального слоя эндометрия во время менструации тело матки изнутри покрыто тонким базальным слоем (1-2 мм). Железы узкие, прямые, короткие, выстланы низким цилиндрическим эпители­ем. Клетки функционального слоя образуются из клеток базального. Эти изменения осуществляются как в железах, так в строме функционального слоя эндометрия. В фазу пролиферации под влиянием эстрогенов увели­чивается высота эпителиальных клеток, эпителий из однорядного в начале пролиферации превращается к моменту овуляции в многорядный. Железы удлиняются и становятся извитыми. Возрастает число митозов. Строма слизистой оболочки становится отечной и разрыхляется, в ней увеличи­ваются ядра клеток и объем цитоплазмы. Толщина эндометрии достигает 8 мм. Эндометрий спосо­бен не только воспринимать влияние эстрогенов, но и синтезировать их путем превращения андростендиона и тестостерона с участием ароматазы. Подобный локальный путь образования эстрогенов усиливает их воздейс­твие на пролиферативный процесс.

В фазу секреции число рецепторов к эстрогенам в эндометрии снижается и пролиферация клеток эндометрия тормозится. Под влиянием прогесте­рона в клетках эндометрия появляются гликогенсодержащие вакуоли, в железах появляется секрет, который содержит гликоген, гликопротеиды, гликозамингликаны. В фазу секреции в функциональном слое определя­ется два слоя клеток: поверхностный, более компактный, и спонгиозный, имеющий губчатое строение.

На 6-7-й день после овуляции (20-21-й день менструального цикла) имеются наилучшие условия для имплантации оплодотворенной яйцек­летки. С 21-го дня менструального цикла наблюдается децидуальная реак­ция стромы эндометрия, напоминающая таковую при беременности. К 26-му дню децидуальная реакция (скопление клеток, богатых гликогеном) становится максимальной. Полагают, что эти клетки играют большую роль в инвазии трофобласта. Спиральные артерии в этот период менструально­го цикла значительно извиты. Приблизительно за 2 дня до менструации в строме эндометрия происходит скопление нейтрофилов, мигрирующих из кровяного русла.

Если оплодотворение не происходит, наступает инволюция желтого тела. Содержание в крови как эстрогенов, так и прогестерона падает, что способствует менструации.

Менструация, Под влиянием снижения содержания в крови половых гормонов возникают спазм спиральных артерий, ишемия и некроз эндо­метрия. В результате недостаточного снабжения кровью эндометрия высво­бождаются лизосомные протеазы, вновь наступает расширение сосудов, что приводит к отторжению некротизированной ткани функционального слоя с нарушением целостности стенок сосудов - менструации.

В наступлении менструации большую роль играют простагландины. Простагландин F 2 α оказывает сосудосуживаюшее действие на спиральные артерии, приводящее к ишемии эндометрия. Кроме того, простагландин F 2 α способствует сокращению миометрия, а следовательно, удалению отторгнутой слизистой оболочки матки. Увеличение выделения простагландинов во время менструации связывают с выделением лизосомами некоторых ферментов.

С самого начала менструации происходит регенерация клеточного состава эндометрия из базальных клеток, которая завершается к 4-5-му дню менструального цикла. Параллельно восстанавливается целостность разрушенных артериол, вен, капилляров.

Эндометрий способен синтезировать не только эстрогены, но пролактин.

У здоровой женщины на про­тяжении репродуктивного периода все циклы овуляторные, и всего происходит созревание 350-400 яйцеклеток.

Генеративная функция является проявлением овуляторного процесса и должна сохраняться с 15 до 45 лет. Становление и угасание репродуктивной системы происходит по одним и тем же механизмам, но в обратном порядке. Первоначально в периоде полового созревания появляются вторичные половые признаки как проявление стероидогенеза в яичниках. Затем появляются менструации, при этом сначала менструальный цикл - ановуляторный, затем появляются овуляторные циклы с недостаточностью лютеиновой фазы, и, наконец, устанавливается зрелый, репродуктивный тип функционирования всей системы. При выключении репродуктивной системы в зависимости от возраста или от разнообразных стрессорных агентов, сначала появляются овуляторные циклы с гипофункцией желтого тела, затем развивается ановуляция, и при тяжелом угнете­нии системы репродукции наступает аменорея.

В популяции здоровых женщин, имеющих регулярный менструальный цикл продолжительностью в 26-30 дней, число ановуляторных циклов минимально и составляет около 2,0%. В популяции женщин с вариабельным менструальным циклом (от 23 до 35 дней), увеличивается число циклов с недостаточностью лютеиновой фазы (НЛФ), а число ановуляторных циклов возрастает до 7,7%. Лабильность менструального цикла связана, прежде всего, с возрастом жен­щины и наиболее выражена в первые годы после менархе и в последние годы перед менопаузой. С возрастом продолжительность менструаль­ного цикла имеет тенденцию к укорочению.

Понятие «норма» – это такое состояние репродуктивной системы, которое подразумевает потенциальную возможность реализации генеративной функции. Определение «фертильный цикл» должно включать в себя наличие нормальных гормональных параметров крови, необходимых для функционирования всей репродуктивной системы. Нарушения в секреции гормонов менструального цикла выявляются при грубых поломках в репродуктивной системе. Нe существует абсолютной прямой корреляции между эндокринной и собственно репродуктивной функциями.

Женская репродуктивная система - это сложный и весьма тонкий механизм. Менструальный цикл является показателем работы этого механизма. Стабильность цикла, нормальная продолжительность менструального периода, не выходящий за пределы нормы уровень кровотечения - эти факторы указывают на здоровое и правильное функционирование не только репродуктивной системы, но и всего организма в целом. Любой указывает на неполадки в работе организма и необходимости посетить врача.

Периодичность цикла определяется регуляцией (от латинского regulatio - упорядочивание). Под этим термином подразумевается упорядоченная последовательность выработки гормонов, созревания яйцеклеток, изменений в эндометрии и - либо дальнейших гормональных изменений, необходимых для правильного развития плода, либо отторжением излишка крови и слизи и последующим началом нового цикла.

Уровни регуляции менструального цикла

Регуляция менструального цикла подобна иерархии - высшие уровни «руководят» работой низших. Процесс регуляции начинается с импульса, посланного головным мозгом, проходит через гипоталамус и гипофиз, далее - затрагивает яичники, стимулируя вызревание яйцеклеток, и завершается в эндометрии. Итак, что же играет важную роль в регуляции менструального цикла?

Первым и наивысшим уровнем регуляции цикла является кора головного мозга. Именно здесь кроется большинство причин сбоя цикла, носящих психологический характер. Сильный стресс, нежелание или боязнь забеременеть, изначальный психологический настрой на задержку, которая пришлась бы кстати в связи с отпуском или свадьбой - все эти психологические факторы воздействуют на кору головного мозга, откуда на низший уровень (гипоталамус) поступает команда приостановить вырабатывание гормонов. Причиной сбоя цикла на первом уровне может также стать и черепно-мозговая травма, оказывающая влияние на работу коры головного мозга.

На втором уровне находится гипоталамус - небольшая область, отвечающая за нейроэндокринную деятельность организма. В регуляции цикла участвует отдельная зона этой области - гипофизотропная. Эта зона отвечает за секрецию гормонов фолликулостимулирующих (гормоны первой фазы цикла, способствующие вызреванию фолликулов) и лютеинизирующих (гормоны фазы желтого тела, они же ЛГ).

Третий уровень занимает гипофиз, основная функция которого - вырабатывание гормонов роста. В менструальном цикле задействована передняя доля гипофиза, отвечающая за баланс вырабатываемых гормонов, необходимых для правильного вызревания яйцеклетки и нормального развития плода в случае зачатия.

Место на четвертом уровне занимают яичники. Созревание и разрыв фолликула, выход яйцеклетки в фаллопиеву трубу (овуляция), последующее вырабатывание , производство стероидов.

Наконец, пятый, низший уровень регуляции - внутренние и внешние половые органы, а также молочные железы. После овуляции в этих органах происходят циклические изменения (в основном, эти изменения касаются эндометрия), необходимые для поддержания и развития плода. В случае, если яйцеклетка не была оплодотворена, цикл завершается отторжением излишков и возвращением половых органов «на исходную позицию», после чего цикл начинается заново.

Гормональная регуляция менструального цикла

Во время фолликулярной фазы (ФСГ), которые секретируются передней долей гипофиза, способствуют вырабатыванию гормона эстрадиола яичником. Это, в свою очередь, провоцирует изменения в эндометрии - набухание, утолщение стенок. При достижении определенного уровня эстрадиола в крови фолликул разрывается, и происходит выход созревшей яйцеклетки из яичника.

Во время наступления в оставшихся клетках разорвавшегося фолликула начинает вырабатываться желтое тело. Этому процессу сопутствует продукция эстрадиола и прогестерона - гормона беременности.

В случае, если зачатие не произошло, желтое тело переходит в обратную фазу развития. Уровень гормонов падает, а вместе с ним уходит и гормональная поддержка, необходимая для развития плода. Изменения в эндометрии также принимают обратную фазу. Происходит отторжение крови и слизи, уменьшается толщина стенок эндометрия, после чего продукция гормонов начинается заново.

Схема регуляции менструального цикла

Регуляция репродуктивной системы - необычайно сложный процесс. Описывать и объяснять его словами - сложно. Большое количество медицинских терминов еще больше усложняет восприятие информации человеком, далеким от медицины. Прилагаемая ниже схема, состоящая из иллюстрации фаз менструального цикла и графика, отображающего гормональную регуляцию, наглядно демонстрирует протекание менструального цикла и делает восприятие информации простым и понятным.

Современное учение о менструальной функции.

Регуляция менструальной функции.

Гонадотропные и яичниковые гормоны.

Морфологические изменения в яичниках и эндометрии.

Яичниковый и маточный цикл.

Тесты функциональной диагностики.

Периоды жизни женщины.

Влияние среды на развитие женского организма.

Правильнее говорить не о менструальном цикле, а о репродуктивной системе, которая подобно другим является функциональной системой (по Анохину, 1931), и проявляет функциональную активность только в детородном возрасте.

Функциональная система - это интегральное образование включающее центральные и периферические звенья и работающие по принципу обратной связи, с обратной афферентацией по конечному эффекту.

Все другие системы поддерживают гомеостаз, а репродуктивная система поддерживает воспроизводство - существование человеческого рода.

Функциональной активности система достигает к 16-17 годам. К 40 годам репродуктивная функция угасает, а к 50 годам угасает гормональная функция.

Менструальный цикл - это сложный, ритмически повторяющийся биологический процесс, подготавливающий организм женщины к беременности.

Во время менструального цикла в организме происходят периодические изменения, связанные с овуляцией и завершающиеся кровотечением из матки. Ежемесячные, циклически появляющиеся маточные кровотечения носят название менструации (от лат. menstruus – месячный или регул). Появление менструального кровотечения свидетельствует об окончании физиологических процессов, подготавливающих организм женщины к беременности и о гибели яйцеклетки. Менструация - это отторжение функционального слоя слизистой оболочки матки.

Менструальная функция - особенности менструальных циклов в течение определенного периода жизни женщины.

Циклические менструальные изменения начинаются в организме девочки в период полового созревания (от 7-8 до 17-18 лет). В это время созревает репродуктивная система, заканчивается физическое развитие женского организма - рост тела в длину, окостенение зон роста трубчатых костей; формируется телосложение и распределение жировой и мышечной ткани по женскому типу. Первая менструация (менархе) появляется обычно в возрасте 12-13 лет (±1,5-2 года). Циклические процессы и менструальные кровотечения продолжаются до 45-50 лет.

Поскольку менструация является наиболее выраженным внешним проявлением менструального цикла, его продолжительность условно определяют от 1-го дня прошедшей до 1-го дня следующей менструации.

Признаки физиологического менструального цикла:

двухфазность;

продолжительность не менее 21 и не более 35 дней (у 60% женщин - 28 дней);

цикличность, причем продолжительность цикла постоянна;

продолжительность менструации 2-7 дней;

менструальная кровопотеря 50-150 мл;

6) отсутствие болезненных проявлений и нарушений общего состояния организма.

Регуляция менструального цикла

Репродуктивная система организована по иерархическому принципу. В ней выделяют 5 уровней, каждый из которых регулируется вышележащими структурами по механизму обратной связи:

1) кора головного мозга;

2) подкорковые центры, расположенные преимущественно в области гипоталамуса;

3) придаток мозга - гипофиз;

4) половые железы - яичники;

5) периферические органы (маточные трубы, матка и влагалище, молочные железы).

Периферические органы, являются так называемыми органами-мишенями, так как благодаря наличию в них особых гормональных рецепторов наиболее четко реагируют на действие половых гормонов, вырабатываемых в яичниках во время менструального цикла. Гормоны взаимодействуют с цитозольными рецепторами, стимулируя синтез рибонуклеопротеидов (ц-АМФ), способствуют размножению или торможению роста клеток.

Циклические функциональные изменения, происходящие в организме женщины, условно объединены в несколько групп:

изменения в системе гипоталамус - гипофиз, яичниках (яичниковый цикл);

матке и в первую очередь в ее слизистой оболочке (маточный цикл).

Наряду с этим происходят циклические сдвиги во всем организме женщины, известные под названием менструальной волны. Они выражаются в периодических изменениях деятельности ЦНС, обменных процессов, функции сердечно-сосудистой системы, терморегуляции и др.

Первый уровень. Кора головного мозга.

В коре головного мозга локализация центра, регулирующего функцию половой системы, не установлена. Однако через кору головного мозга у человека, в отличие от животных, осуществляется воздействие внешней среды на нижележащие отделы. Регуляция осуществляется посредством амигалоидных ядер (расположенных в толще больших полушарий) и лимбической системы. В эксперименте – электрическое раздражение амигалоидного ядра вызывает овуляцию. В стрессовых ситуациях при перемене климата, ритма работы наблюдается нарушение овуляции.

Церебральные структуры, расположенные в коре головного мозга, воспринимают импульсы из внешней среды и передают их с помощью нейротрансмиттеров в нейросекреторные ядра гипоталамуса. К нейротрансмиттерам относятся дофамин, норадреналин, серотонин, индол и новый класс морфиноподобных опиоидных нейропептидов - эндорфины, энкефалины, донорфины. Функция - регулируют гонадотропную функцию гипофиза. Эндорфины подавляют секрецию ЛГ и снижают синтез дофамина. Налоксон – антагонист эндорфинов – приводит к резкому повышению секреции ГТ-РГ. Эффект опиоидов осуществляется за счет изменения содержания дофамина.

Второй уровень – гипофизарная зона гипоталамуса

Гипоталамус является отделом промежуточного мозга и при помощи ряда нервных проводников (аксонов) соединен с различными отделами головного мозга, благодаря чему осуществляется центральная регуляция его активности. Кроме того, гипоталамус содержит рецепторы для всех периферических гормонов, в том числе яичниковых (эстрогены и прогестерон). Следовательно, гипоталамус представляет собой своего рода передаточный пункт, в котором осуществляются сложные взаимодействии между импульсами, поступающими в организм из окружающей среды через ЦНС, с одной стороны, и влияниями гормонов периферических желез внутренней секреции - с другой.

В гипоталамусе располагаются нервные центры, обеспечивающие регуляцию менструальной функции у женщин. Под контролем гипоталамуса находится деятельность придатка мозга - гипофиза, в передней доле которого выделяются гонадотропные гормоны, оказывающие воздействие на функцию яичников, а также другие тропные гормоны, регулирующие активность ряда периферических эндокринных желез (кора надпочечников и щитовидная железа).

Система гипоталамус-гипофиз объединена анатомическими и функциональными связями и представляет собой целостный комплекс, который играет важную роль в регуляции менструального цикла.

Контролирующее действие гипоталамуса на переднюю долю аденогипофиза осуществляется посредством секреции нейрогормонов, представляющих собой низкомолекулярные полипептиды.

Нейрогормоны, стимулирующие освобождение тропных гормонов гипофиза, называются рилизинг-факторами (от release - освобождать), или либеринами . Наряду с этим существуют также нейрогормоны, ингибируюшие освобождение тропных нейрогормонов - статинами.

Секреция РГ-ЛГ генетически запрограммирована и происходит в определенном пульсирующем режиме с частотой 1 раз в час. Этот ритм называется цирхаральным (часовой).

Цирхоральный ритм подтвержден путем прямого измерения ЛГ в портальной системе ножки гипофиза и яремной вены у женщин с нормальной функцией. Эти исследования позволили обосновать гипотезу о запускающей роли РГ-ЛГ в функции репродуктивной системы.

Гипоталамус вырабатывает семь рилизинг-факторов, приводящих к освобождению в передней доле гипофиза соответствующих тропных гормонов:

соматотропный рилизинг-фактор (СРФ), или соматолиберин;

адренокортикотропный рилизинг-фактор (АКТГ-РФ), или кортиколиберин;

тиреотропный рилизинг-фактор (ТРФ), или тиреолиберин;

меланолиберин;

фолликулостимулируюший рилизинг-фактор (ФСГ-РФ), или фоллиберин;

лютеинизируюший рилизинг-фактор (ЛРФ), или люлиберин;

пролактиносвобождающий рилизинг-фактор (ПРФ), или пролактолиберин.

Из перечисленных рилизинг-факторов три последних (ФСГ-РФ, Л-РФ и П-РФ) имеют прямое отношение к осуществлению менструальной функции. С их помощью происходит освобождение в аденогипофизе трех соответствующих гормонов - гонадотропинов, так как они оказывают действие на гонады - половые железы.

Факторы, ингибирующие освобождение в аденогипофизе тропных гормонов, статины, к настоящему времени обнаружены только два:

соматотропининтибирующий фактор (СИФ), или соматостатин;

пролактинингибируюший фактор (ПИФ), или пролактостатин, имеющий непосредственное отношение к регуляции менструальной функции.

Гипоталамические нейрогормоны (либерины и статины) попадают в гипофиз через его ножку и портальные сосуды. Особенностью этой системы является возможность тока крови в ней в обе стороны, благодаря чему осуществляется механизм обратной связи.

Цирхоральный режим выделения РГ-ЛГ формируется в пубертатном возрасте и является показателем зрелости нейроструктур гипоталамуса. Определенная роль в регуляции выделения РГ-ЛГ принадлежит эстрадиолу. В преовуляторном периоде на фоне максимального уровня эстрадиола в крови величина выброса РГ-ЛГ значительно выше в раннюю фоликулиновую и лютеиновую фазу. Доказано, что тиролиберин стимулирует выделение пролактина. Дофамин тормозит выделение пролактина.

Третий уровень – передняя доля гипофиза (ФСГ ЛГ, пролактин)

Гипофиз - самая сложная по строению и в функциональном отношении эндокринная железа, состоящая из аденогипофиза (передняя доля) и нейрогипофиза (задняя доля).

Аденогипофиз секретирует гонадотропные гормоны, регулирующие функцию яичников и молочных желез: лютропин (лютеинизирующий гормон, ЛГ), фоллитропин (фолликулостимулирующий гормон, ФСГ), пролактин (ПрЛ) и так же соматотропин (СТГ), кортикотропин (АКТГ), тиротропин (ТТГ).

В гипофизарном цикле различают две функциональные фазы - фолликулиновую, с преобладающей секрецией ФСГ, и лютеиновую, с доминирующей секрецией ЛГ и ПрЛ.

ФСГ стимулирует в яичнике рост фолликула, пролиферацию гранулезных клеток, вместе с ЛГ стимулирует выделение эстрогенов, увеличивает содержание ароматаз.

Повышение выделения ЛГ при созревшем доминантном фолликуле вызывает овуляцию. Затем ЛГ стимулирует выделение прогестерона желтым телом. Рассвет желтого тела определяется дополнительным влиянием пролактина.

Пролактин совместно с ЛГ стимулирует синтез прогестерона желтым телом; основная его биологическая роль - рост и развитие молочных желез и регуляция лактации. Кроме этого он обладает жиромобилизующим эффектом и понижает АД. Повышение в организм пролактина ведет к нарушению менструального цикла.

В настоящее время обнаружено два типа секреции гонадотропинов: тонический , способствующий развитию фолликулов и продукции ими эстрогенов, и циклический , обеспечивающий смену фаз низкой и высокой концентрации гормонов и, в частности, их предовуляторный пик.

Четвертый уровень - яичники

Яичник - автономная эндокринная железа, своеобразные биологические часы в организме женщины, осуществляющие реализацию механизма обратной связи.

Яичник выполняет две основные функции - генеративную (созревание фолликулов и овуляция) и эндокринную (синтез стероидных гормонов – эстрогенов, прогестерона и в небольшом количестве андрогенов).

Процесс фолликулогенеза происходит в яичнике непрерывно, начинаясь в антенатальном периоде и заканчиваясь в постменопаузе. При этом до 90% фолликулов атрезируются и только небольшая часть их проходит полный цикл развития от примордиального до зрелого и превращается в желтое тело.

В обоих яичниках при рождении девочки содержится до 500 млн. примордиальных фолликулов. К началу подросткового периода вследствие атрезии их количество уменьшается вдвое. За весь репродуктивный период жизни женщины созревает только около 400 фолликулов.

Яичниковый цикл состоит из двух фаз - фолликулиновой и лютеиновой. Фолликулиновая фаза начинается после окончания менструации и заканчивается овуляцией; лютеиновая - начинается после овуляции и заканчивается при появлении менструации.

Обычно с начала менструального цикла до 7-го дня в яичниках одновременно начинают расти несколько фолликулов. С 7-го дня один из них опережает в развитии остальные, к моменту овуляции достигает в диаметре 20-28 мм, имеет более выраженную капиллярную сеть и носит название доминантного. Причины, по которым происходит отбор и развитие доминантного фолликула, пока не выяснены, но с момента его появления другие фолликулы прекращают свой рост и развитие. Доминантный фолликул содержит яйцеклетку, полость его заполнена фолликулярной жидкостью.

К моменту овуляции объем фолликулярной жидкости увеличивается в 100 раз, в ней резко возрастает содержание эстрадиола (E 2), подъем уровня которого стимулирует выброс ЛГ гипофизом и овуляцию. Фолликул развивается в I фазу менструального цикла, которая продолжается в среднем до 14-го дня, а затем происходит разрыв созревшего фолликула - овуляция.

Незадолго до овуляции происходит первый мейоз, т. е. редукционное деление яйцеклетки. После овуляции яйцеклетка из брюшной полости попадает в маточную трубу, в ампулярной части которой наступает второе редукционное деление (второй мейоз). После овуляции под влиянием преимущественного воздействия ЛГ наблюдаются дальнейшее разрастание гранулезных клеток и соединительнотканных оболочек фолликула и накопление в них липидов, что приводит к образованию желтого тела 1 .

Сам процесс овуляции представляет собой разрыв базальной мембраны доминантного фолликула с выходом яйцеклетки, окруженной лучистой короной, в брюшную полость и в дальнейшем - в ампулярный конец маточной трубы. При нарушении целости фолликула возникает небольшое кровотечение из разрушенных капилляров. Овуляция наступает в результате сложных нейрогуморальных изменений в организме женщины (повышается давление внутри фолликула, истончается его стенка под воздействием коллагеназы, протеолитических ферментов, простагландинов).

Последние, а также окситоцин, релаксин изменяют сосудистое наполнение яичника, вызывают сокращение мышечных клеток стенки фолликула. На процесс овуляции влияют и определенные иммунные сдвиги в организме.

Неоплодотворенная яйцеклетка через 12-24 ч погибает. После ее выброса в полость фолликула быстро врастают формирующиеся капилляры, гранулезные клетки подвергаются лютеинизации - образуется желтое тело, клетки которого секретируют прогестерон.

При отсутствии беременности желтое тело называется менструальным, стадия его расцвета продолжается 10-12 дней, а затем происходит обратное развитие, регрессия.

Внутренняя оболочка, гранулезные клетки фолликула, желтое тело под влиянием гормонов гипофиза продуцируют половые стероидные гормоны - эстрогены, гестагены, андрогены, метаболизм которых осуществляется преимущественно в печени.

Эстрогены включают три классические фракции - эстрон, эстрадиол, эстриол. Эстрадиол (Е 2) - наиболее активный. В яичнике и раннюю фолликулиновую фазу его синтезируется 60-100 мкг, в лютеиновую - 270 мкг, к моменту овуляции - 400-900 мкг/сут.

Эстрон (Е 1) в 25 раз слабее эстрадиола, его уровень от начала менструального цикла до момента овуляции возрастает с 60-100 мкг/сут до 600 мкг/сут.

Эстриол (Ез) в 200 раз слабее эстрадиола, является малоактивным метаболитом Е i и Е 2 .

Эстрогены (от oestrus - течка) при введении кастрированным самкам белых мышей вызывают у них течку - состояние, аналогичное наступающему у некастрированных самок при спонтанном созревании яйцеклетки.

Эстрогены способствуют развитию вторичных половых признаков, регенерации и росту эндометрия в матке, подготовке эндометрия к действию прогестерона, стимулируют секрецию шеечной слизи, сократительную активность гладкой мускулатуры половых путей; изменяют все виды обмена веществ с преобладанием процессов катаболизма; понижают температуру тела. Эстрогены в физиологическом количестве стимулируют ретикулоэндотелиальную систему, усиливая выработку антител и активность фагоцитов, повышая устойчивость организма к инфекциям; задерживают в мягких тканях азот, натрий, жидкость, в костях - кальций и фосфор; вызывают увеличение концентрации гликогена, глюкозы, фосфора, креатинина, железа и меди в крови и мышцах; снижают содержание холестерина, фосфолипидов и общего жира в печени и крови, ускоряют синтез высших жирных кислот. Под воздействием эстрогенов обмен веществ протекает с преобладанием катаболизма (задержка в организме натрия и воды, усиленная диссимиляция белков), а также наблюдается понижение температуры тела, в том числе базальной (измеряемой в прямой кишке).

Процесс развития желтого тела принято делить на четыре фазы: пролиферации, васкуляризации, расцвета и обратного развития. Ко времени обратного развития желтого тела начинается очередная менструация. В случае наступления беременности желтое тело продолжает развиваться (до 16 нед.).

Гестагены (от gesto - носить, быть беременной) способствуют нормальному развитию беременности. Гестагены, вырабатываемые главным образом желтым телом яичника, играют большую роль в циклических изменениях эндометрия, наступающих в процессе подготовки матки к имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Под влиянием гестагенов подавляются возбудимость и сократительная способность миометрия при одновременном увеличении его растяжимости и пластичности. Гестагены вместе с эстрогенами играют большую роль во время беременности в подготовке молочных желез к предстоящей лактационной функции после родов. Под влиянием эстрогенов происходит пролиферация молочных ходов, а гестагены действуют главным образом на альвеолярный аппарат молочных желез.

Гестагены в противоположность эстрогенам обладают анаболическим эффектом, т. е. способствуют усвоению (ассимиляции) организмом веществ, в частности белков, поступающих извне. Гестагены обусловливают небольшое повышение температуры тела, особенно базальной.

Прогестерон синтезируется в яичнике в количестве 2 мг/сут в фолликулиновую фазу и 25 мг/сут. - в лютеиновую. Прогестерон - основной гестаген яичников, также яичники синтезируют 17а-оксипрогестерон, D 4 -прегненол-20-ОН-3, О 4 -прегненол-20-ОН-3.

В физиологических условиях гестагены уменьшают содержание аминного азота в плазме крови, увеличивают секрецию аминокислот, усиливают отделение желудочного сока, тормозят желчеотделение.

В яичнике продуцируются следующие андрогены: андростендион (предшественник тестостерона) в количестве 15 мг/сут, дегидроэпиандростерон и дегидроэпиандростерон-сульфат (также предшественники тестостерона) - в очень незначительных количествах. Малые дозы андрогенов стимулируют функцию гипофиза, большие - блокируют ее. Специфическое действие андрогенов может проявляться в виде вирильного эффекта (гипертрофия клитора, оволосение по мужскому типу, разрастание перстневидного хряща, появление acne vulgaris), антиэстрогенного эффекта (в малых дозах вызывают пролиферацию эндометрия и эпителия влагалища), гонадотропного эффекта (в малых дозах стимулируют секрецию гонадотропинов, способствуют росту, созреванию фолликула, овуляции, образованию желтого тела); антигонадотропного эффекта (высокая концентрация андрогенов в предовуляторном периоде подавляет овуляцию и вызывает в дальнейшем атрезию фолликула).

В гранулезных клетках фолликулов образуется также белковый гормон ингибин, тормозящий выделение ФСГ гипофизом, и белковые вещества местного действия - окситоцин и релаксин. Окситоцин в яичнике способствует регрессу желтого тела. В яичниках также образуются простагландины. Роль простагландинов в регуляции репродуктивной системы женщины заключается в участии в процессе овуляции (обеспечивают разрыв стенки фолликула за счет повышения сократительной активности гладкомышечных волокон оболочки фолликула и уменьшения образования коллагена), в транспорте яйцеклетки (влияют на сократительную активность маточных труб и воздействуют на миометрий, способствуя нидации бластоцисты), в регуляции менструального кровотечения (структура эндометрия к моменту его отторжения, сократительная активность миометрия, артериол, агрегация тромбоцитов тесно связаны с процессами синтеза и распада простагландинов).

В регрессе желтого тела, если не происходит оплодотворения, участвуют простагландины.

Все стероидные гормоны образуются из холестерина, в синтезе участвуют гонадотропные гормоны: ФСГ и ЛГ и ароматазы под влиянием которых из андрогенов образуются эстрогены.

Все изложенные выше циклические изменения, происходящие в гипоталамусе, передней доле гипофиза и яичниках, в настоящее время принято обозначать как яичниковый цикл. В течение этого цикла осуществляются сложные взаимоотношения между гормонами передней доли гипофиза и периферическими половыми (яичниковыми) гормонами. Схематически эти взаимоотношения изображены на рис. 1, из которого видно, что наибольшие изменения в секреции гонадотропных и яичниковых гормонов происходят во время созревания фолликула, наступления овуляции а образования желтого тела. Так, ко времени наступления овуляции наблюдается наибольшая продукция гонадотропных гормонов (ФСГ и ЛГ). С созреванием фолликула, овуляцией и отчасти с образованием желтого тела связана продукция эстрогенов. К продукции гестагенов прямое отношение имеет образование и нарастание активности желтого тела.

Под влиянием указанных яичниковых стероидных гормонов изменяется базальная температура; при нормальном менструальном цикле отмечается ее отчетливая двухфазность. В течение первой фазы (до овуляции) температура несколько десятых долей градуса ниже 37°С. В течение второй фазы цикла (после овуляции) температура поднимается на несколько десятых градуса выше 37°С. Перед началом очередной менструации и в процессе ее базальная температура вновь падает ниже 37°С.

Система гипоталамус - гипофиз - яичники - универсальная, саморегулирующаяся суперсистема, существующая за счет реализации закона обратной связи.

Закон обратной связи является основным законом функционирования эндокринной системы. Различают его отрицательный и положительный механизмы. Практически всегда в течение менструального цикла работает отрицательный механизм, согласно которому небольшое количество гормонов на периферии (яичник) вызывает выброс высоких доз гонадотропных гормонов, а при повышении концентрации последних в периферической крови стимулы из гипоталамуса и гипофиза снижаются.

Положительный механизм закона обратной связи направлен на обеспечение овуляторного пика ЛГ, который вызывает разрыв зрелого фолликула. Пик этот обусловлен высокой концентрацией эстрадиола, продуцируемою доминантным фолликулом. Когда фолликул готов к разрыву (подобно тому, как повышается давление в паровом котле), открывается «клапан» в гипофизе и одномоментно выбрасывается в кровь большое количество ЛГ.

Закон обратной связи осуществляется по длинной петле (яичник - гипофиз), короткой (гипофиз - гипоталамус) и ультракороткой (гонадотропин-рилизинг-фактор - нейроциты гипоталамуса).

В регуляции менструальной функции большое значение имеет осуществление принципа так называемой обратной связи между гипоталамусом, передней долей гипофиза и яичниками. Принято рассматривать два типа обратной связи: отрицательную и положительную. При отрицательном типе обратной связи продукция центральных нейрогормонов (рилизинг-факторов) и гонадотропинов аденогипофиза подавляется гормонами яичников, вырабатываемыми в больших количествах. При положительном типе обратной связи выработка рилизинг-факторов в гипоталамусе и гонадотропинов в гипофизе стимулируется низким содержанием в крови яичниковых гормонов. Осуществление принципа отрицательной и положительной обратной связи лежит в основе саморегуляции функции системы гипоталамус - гипофиз - яичники.

Циклические процессы под влиянием половых гормонов происходят и в других органах-мишенях, к которым кроме матки относятся трубы, влагалище, наружные половые органы, молочные железы, волосяные фолликулы, кожа, кости, жировая ткань. Клетки этих органов и тканей содержат рецепторы к половым гормонам.

Эти рецепторы обнаружены во всех структурах репродуктивной системы, в частности в яичниках - в гранулезных клетках зреющего фолликула. Они определяют чувствительность яичников к гонадотропинам гипофиза.

В ткани молочной железы находятся рецепторы к эстрадиолу, прогестерону, пролактину, которые в конечном итоге регулируют секрецию молока.

Пятый уровень – ткани-мишени

Ткани-мишени - это точки приложения действия половых гормонов: половые органы: матка, трубы, шейка матки, влагалище, молочные железы, волосяные фолликулы, кожа, кости, жировая ткань. Цитоплазма этих клеток содержит строго специфические рецепторы к половым гормонам: эстрадиолу, прогестерону, тестостерону. Эти рецепторы есть в нервной системе.

Из всех органов мишеней наибольшие изменения происходят в матке.

В связи с процессом репродукции матка последовательно выполняет три основные функции: менструальную, необходимую для подготовки органа и особенно слизистой оболочки к беременности; функцию плодовместилища для обеспечения оптимальных условий развития плода и плодоизгоняющую функцию в процессе родов.

Изменения в строении и функции матки в целом, и особенно в строении и функции эндометрия, наступающие под воздействием яичниковых половых гормонов, носят название маточного цикла . В течение маточного цикла наблюдается последовательная смена четырех фаз циклических изменений в эндометрии:

1) пролиферации; 2) секреции; 3) десквамации (менструации); 4) регенерации. Первые две фазы рассматриваются как основные. Именно поэтому нормальный менструальный цикл принято называть двухфазным. Известной границей между указанными двумя основными фазами цикла является овуляция. Имеется четкая зависимость между изменениями, происходящими в яичнике до и после овуляции, с одной стороны, и последовательной сменой фаз в эндометрии - с другой (рис. 4).

Первая основная фаза пролиферации эндометрия начинается после завершения регенерации слизистой оболочки, отторгнувшейся во время предшествующей менструации. В регенерации участвует функциональный (поверхностный) слой эндометрия, который возникает из остатков желез и стромы базальной части слизистой оболочки. Начало указанной фазы непосредственно связано с возрастающим воздействием на слизистую оболочку матки эстрогенов, продуцируемых зреющим фолликулом. В начале фазы пролиферации железы эндометрия узкие и ровные (рис. 5, а). По мере нарастания пролиферации железы увеличиваются в размерах и начинают слегка извиваться. Максимально выраженная пролиферация эндометрия происходит к моменту полного созревания фолликула и овуляции (12-14 день 28-дневного цикла). Толщина слизистой оболочки матки к этому времени достигает 3-4 мм. На этом фаза пролиферации заканчивается.

Рис. 4. Взаимоотношения между изменениями в яичниках и слизистой оболочке матки в течение нормального менструального цикла.

1 - созревание фолликула в яичнике - фаза пролиферации в эндометрии; 2 - овуляция; 3 - образование и развитие желтого тела в яичнике - фаза секреции в эндометрии; 4 - обратное развитие желтого тела в яичнике, отторжение эндометрия - менструация; 5 - начало созревания нового фолликула в яичнике - фаза регенерации в эндометрии.

Вторая основная фаза секреции желез эндометрия начинается под влиянием быстро нарастающей активности гестагенов, вырабатываемых в возрастающем количестве желтым телом яичника. Железы эндометрия все больше извиваются и заполняются секретом (рис. 5, b). Строма слизистой оболочки матки отекает, ее пронизывают спирально извитые артериолы. В конце фазы секреции просветы желез эндометрия приобретают пилообразную форму с накоплением секрета, содержание гликогена и появление псевдодецидуальных клеток. Именно к этому времени слизистая оболочка матки оказывается полностью подготовленной к восприятию оплодотворенной яйцеклетки.

Если после овуляции не происходит оплодотворения яйцеклетки и соответственно не наступает беременность, желтое тело начинает претерпевать обратное развитие, что приводит к резкому снижению в крови содержания эстрогенов и прогестерона. Вследствие этого в эндометрии появляются очаги некроза и кровоизлияний. Затем функциональный слой слизистой оболочки матки отторгается и начинается очередная менструация, которая является третьей фазой менструального цикла - фазой десквамации , продолжающейся в среднем около 3-4 дней. Ко времени прекращения менструального кровотечения наступает четвертая (заключительная) фаза цикла - фаза регенерации , продолжающаяся 2-3 дня.

Описанные выше фазовые изменения в структуре и функции слизистой оболочки тела матки являются достоверными проявлениями маточного цикла.