Склеродермия – это одно из наиболее опасных системных заболеваний соединительной ткани, в основе которого лежат нарушения микроциркуляции в сосудах, отложение коллагена в коже, а позднее и во внутренних органах на фоне иммунных нарушений. Женщины страдают данным заболеванием в 5–7 раз чаще мужчин, средний возраст дебюта склеродермии – 30–60 лет.

Этиология и патогенез склеродермии

Главную роль в механизме развития склеродермии играют аутоиммунные факторы.

Причины развития склеродермии на сегодняшний день неизвестны. Определенное значение ученые придают генетическим нарушениям иммунной системы, которые под воздействием неблагоприятных внешних факторов и вызывают развитие болезни.

Основными предрасполагающими факторами являются:

• вирусные и бактериальные инфекции;
• хронические заболевания эндокринной и нервной систем;
• аллергические заболевания;
• эмоциональные перегрузки;
• частое пребывание на холоде;
• работа, связанная с вибрацией, воздействием вредных химических веществ (органических растворителей, винилхлорида);
• прием некоторых лекарственных препаратов (Блеомицин и другие).

Под воздействием неблагоприятных факторов в организме происходит сбой – запускаются аутоиммунные механизмы, стимулирующие чрезмерную выработку белка соединительной ткани – коллагена. Поскольку соединительная ткань имеется и в составе стенок сосудов, патологические изменения обнаруживаются и в них: утолщение внутренней сосудистой оболочки, склонность сосудов к спазму, результатом чего становится застой крови в сосудах, повышение ее свертываемости, образование тромбов – клинически описанные нарушения проявляются так называемым . Ключевая роль в развитии заболевания отводится именно аутоиммунным реакциям, что обусловливает неуклонное прогрессирование патологического процесса.

Классификация склеродермии

В зависимости от распространенности патологического процесса различают следующие формы данного заболевания:

1. диффузная (распространенное поражение кожи, раннее развитие патологии внутренних органов);
2. лимитированная, или ограниченная (длительное время сохраняется лишь синдром Рейно, к которому впоследствии добавляется поражение кожи в области кистей, стоп и лица, а за ним и внутренних органов);
3. склеродермия без склеродермы (феномен Рейно; уплотнения на коже отсутствуют; отмечаются признаки поражения внутренних органов);
4. перекрестные формы (сочетание признаков системной склеродермии с другими заболеваниями соединительной ткани);
5. ювенильная склеродермия (дебют в возрасте ранее 16 лет, поражение кожи по типу очаговой склеродермии, образование контрактур, поражение внутренних органов не проявляется клинически, а выявляется только при проведении обследования);
6. пресклеродермия (изолированный синдром Рейно плюс характерные для системной склеродермии изменения капилляров).

Стоит отметить, что каждая из указанных форм заболевания дополнительно характеризуется и определенными изменениями сосудов, выявляемыми при капилляроскопии, а также некоторыми особенностями анализа крови. Однако, поскольку данная статья предназначена для широкого круга читателей, мы приняли решение не нагружать вас столь специфичными данными.

Варианты течения системной склеродермии

• Острое, быстропрогрессирующее течение. В первые 2 года после начала заболевания развивается генерализованное поражение кожи и внутренних органов. При отсутствии адекватной терапии данный вариант течения болезни, несомненно, приведет к летальному исходу. Если же современная терапия назначена вовремя, прогноз для жизни значительно улучшается.
• Подострое, или умеренно прогрессирующее течение. Преобладают поражения кожи, мышц и суставов. Нередко – перекрестный синдром.
• Медленно прогрессирующее, или хроническое течение. В течение многих лет отмечается лишь наличие синдрома Рейно; кожные изменения, сосудистые расстройства развиваются постепенно, внутренние органы вовлекаются в процесс медленно.

Стадии заболевания

• Начальная – отмечается лишь до 3 локализаций патологического процесса (допустим, кожа, суставы и мышцы).
• Стадия генерализации – процесс распространяется, поражая многие органы и системы;
• Терминальная (поздняя) стадия – характеризуется наличием признаков недостаточности одного или нескольких жизненно важных органов (почек, сердца, легких).

Все 3 критерия классификации важны для верного определения прогноза и выбора наиболее адекватного лечения.

Склеродермия: симптомы

Симптомы начальной стадии болезни неспецифичны: общая слабость, утомляемость, снижение массы тела, повышение температуры до субфебрильных значений.

В дебюте заболевания пациенты предъявляют жалобы на общую слабость, утомляемость, повышение температуры тела до субфебрильных цифр (не более 38 ºC), ухудшение аппетита, потерю в весе. Как мы видим, данные жалобы носят общий характер, и заподозрить на их основании склеродермию в большинстве случаев не представляется возможным. Через некоторое время после появления общих симптомов пациенты замечают признаки поражения кожи, суставов, а также других органов и систем.

Поражение сосудов

• Одним из наиболее ранних симптомов склеродермии является так называемый феномен Рейно – вызванный эмоциональным стрессом или воздействием холода внезапный спазм артерий пальцев. Он характеризуется сначала побледнением, а через несколько минут посинением (цианозом), затем покраснением кожи пальцев.
• Телеангиэктации, или сосудистые звездочки – поздний признак болезни. Они располагаются чаще на пальцах кистей, ладонях и лице.

Поражение кожи

• Уплотнение кожи, как правило, начинается с пальцев кистей, а впоследствии распространяется на лицо, грудь, спину, живот, другие отделы верхних и нижних конечностей. Характерна стадийность поражения: отек, уплотнение, атрофия кожи. Уплотнение может быть разной степени выраженности и длиться разный промежуток времени.
• Симптом «кисета» – сглаживание носогубных складок, истончение губ, появление радиальных складок вокруг них, затруднение открывания рта.
• Нарушение смыкания век, роста ресниц и бровей, лицо амимичное, маскообразное.
• Болезненные язвы на дистальных фалангах пальцев кистей, для которых характерно рецидивирующее течение.
• Рубчики в области дистальных фаланг пальцев кистей.
• Язвенные поражения кожи на участках, подверженных регулярным механическим воздействиям – в области пяток, лодыжек, над крупными суставами.
• Сухая гангрена – некроз тканей дистальных суставов пальцев, постепенно распространяющийся на средние фаланги и завершающийся самоампутацией.
• Чередование участков гипо- и гиперпигментации на коже.
• Поскольку по мере отложения избытка коллагена в коже волосяные фолликулы, а также потовые и сальные железы атрофируются, кожа в данных областях становится шершавой на ощупь, сухой, теряет волосяной покров.

Поражение костно-суставного аппарата

• Утренняя скованность в суставах продолжительностью более 1 часа, артралгии.
• Разрушение концевых отделов дистальных фаланг пальцев кистей – акроостеолиз. Проявляется укорочением пальцев и их деформацией.
• Ощущение трения, определяемое пальпаторно при сгибании-разгибании пальцев и кистей, – симптом трения сухожилий.
• Нарушение движений в суставах преимущественно кистей – они находятся в положении полного или частичного сгибания (сгибательные контрактуры).

Поражение мышц

• Боли в мышцах, мышечная слабость.
• Атрофия мышц.

Поражение пищеварительного тракта

• Чувство кома за грудиной, отмечающееся после приема пищи, нарушения глотания, стойкая , особенно в положении лежа – эти явления обусловлены снижением подвижности пищевода (его гипотонией).
• Затруднения приема твердой пищи, обусловленные сужением просвета в нижней части пищевода.
• Формирование эрозий и язв пищевода – обусловлено регулярным забросом кислого содержимого желудка в пищевод, проявляется болью за грудиной, выраженной изжогой.
• Чувство тяжести, боли в области желудка после еды, быстро наступающее чувство насыщения.
• При множественных телеангиэктазиях слизистой оболочки желудка возможно достаточно редкое, но крайне опасное осложнение – желудочное кровотечение.
• Вздутие живота, поносы, чередующиеся с запорами, недержание кала, снижение веса.

Поражение легких

• – сначала при нагрузках, позднее – в покое; сухой кашель, общая слабость. Появление этих симптомов свидетельствует о явлениях фиброза в легких, то есть о замещении соединительной тканью легочной.
• Одышка может быть не только признаком фиброза, но и свидетельствовать о повышении давления в сосудах легких – легочной гипертензии.

Поражение сердца

• Длительные боли тупого характера, чувство дискомфорта в области сердца.
• Ощущение сердцебиения и перебоев в работе сердца – признаки .

Поражение почек

• Появление белка и крови в моче, повышение креатинина в крови, злокачественная (неконтролируемая, с чрезмерно высокими цифрами) являются признаками почечной недостаточности.

Поражение нервной системы

• Боли пекущего характера по ходу нервов – полинейропатии.
• Онемение лица с одной или обеих сторон, иногда сочетающееся с болью.

Диагностика склеродермии

Подтвердить диагноз системной склеродермии помогут следующие исследования:

• общий анализ крови (снижение уровня гемоглобина, повышение СОЭ);
• общий анализ мочи (повышенное содержание лейкоцитов, наличие белка и эритроцитов в моче являются признаком поражения почек);
• иммунологические исследования (определение специфических аутоантител);
• ревмопробы (в отдельных случаях – повышенный ревматоидный фактор);
• капилляроскопия (характерные изменения капилляров ногтевого ложа);
• дополнительные методы исследования, диагностирующие заболевания внутренних органов.

Системная склеродермия: лечение

Человеку, страдающему склеродермией, нельзя переохлаждаться.

Чтобы улучшить прогноз заболевания, крайне важно диагностировать его на как можно более ранней стадии и сразу же после постановки диагноза начинать лечение. Человек, страдающий этой патологией, должен постоянно находиться под врачебным наблюдением и регулярно обследоваться – только в этом случае возможно раннее выявление признаков прогрессирования склеродермии и своевременая коррекция терапии.

И еще один немаловажный момент… Склеродермия не лечится курсами. Для замедления прогрессирования болезни требуется постоянный длительный, а часто и пожизненный, прием серьезных медикаментов, обладающих не менее серьезными побочными эффектами. Только грамотно подобранная терапия и полное соблюдение больным рекомендаций врача значительно улучшат прогноз заболевания.

• избегать длительного нахождения на морозе, контакта с холодной водой, вибрацией, химикатами;
• избегать психоэмоциональных стрессов;
• уменьшить пребывание на открытом солнце;
• носить теплую одежду, термобелье, варежки вместо перчаток;
• отказаться от курения и употребления кофе.

Медикаментозное лечение:

• сосудистая терапия (лечение синдрома Рейно плюс Силденафил, Бозентан);
• противовоспалительная терапия ( (Ксефокам, Нимесил, Денебол), глюкокортикоиды);
• цитостатики (Циклофосфамид, Метотрексат, Циклоспорин);
• антифиброзная терапия (D-пеницилламин).

Лечение проявлений со стороны внутренних органов:

• при поражениях желудочно-кишечного тракта – частое дробное питание, отказ от курения и алкоголя, сон на кровати с приподнятым концом; антисекреторные (Омепразол, Фамотидин) препараты и средства, улучшающие моторику (Метоклопрамид);
• при поражении легких – комбинация глюкокортикостероид (Преднизолон) плюс цитостатик (Циклофосфамид) наиболее эффективно замедляет процессы фиброзирования легких; при легочной гипертензии – вазодилататоры (Нифедипин) и антикоагулянты (Варфарин);
• при поражении почек – адекватный контроль артериального давления (ингибиторы АПФ (Моэксиприл, Периндоприл), блокаторы кальциевых каналов (Нифедипин); при развитии тяжелой почечной недостаточности – гемодиализ;
• при поражениях сердца – НПВС и глюкокортикоиды в случае перикардита и

Автореферат диссертации по медицине на тему Ювенильная склеродермия: клинические проявления, новые подходы к локальной терапии

АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК РОССИИ ИНСТИТУТ РЕВМАТОЛОГИИ

На правах рукописи

АЛЕКСЕЕВ Дмитрий Львович

ЮВЕНИЛЬНАЯ СКЛЕРОДЕРМИЯ: КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ, НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ЛОКАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ.

Москва 2002

Работа выполнена в Институте ревматологии РАМН, Лаборат« рия ревматических заболеваний детского возраста.

Научный руководитель: Научный консультант:

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор H.H. Кузьмина доктор медицинских наук, профессор Н.Г. Гусева

доктор медицинских наук, профессор И.Е. Шахбазян

кандидат медицинских наук, М.Н. Старовойтова

Ведущая организация: Российский Государственный

Медицинский Университет

Защита состоится Лс&Л 2002 года е: « А> часов на зас< дании Диссертационного Совета Д.001.0"8.01 при Институп ревматологии РАМН (115522, Москва, Каширское шоссе, 34£

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Институ! ревматологии РАМН.

Ученый секретарь Диссертационного совета

кандидат медицинских наук И.С.Дыдыкина

щая характеристика работы

Актуальность темы. Согласно современным представлениям, термин «склеродермия» .единяет широкий круг заболеваний склеродермической группы от ограниченной и системной еродермии до индуцированных форм. Их отличительной особенностью является склонность азвитию фиброзирующих изменений"локального и системного характера (Гусева Н.Г., 1994).

Важная особенность данного круга болезней выражается тонким переплетением во->сов общей патологии наряду с иммуновоспалительными (продукция широкого спектра анти, образование циркулирующих иммунных комплексов, формирование тканевых инфильтра-), фибротическими (гиперпродукция коллагена, изменения фибробластов, другие изменения) [икроциркуляторными нарушениями (особенности строения капилляров при капилляроско-I, изменения регуляции системы микроциркуляции, другие изменения) (Владимирцев В.А.,

52; Панаскж А.Ф., 1984; Kikuchi К. et. al, 1994; Uziel Y„ 1995; Cassidy J. et. al., 2001).

Анавливается роль экзогенных факторов (химических, физических, биологических) и генетикой предрасположенности (Гусева Н.Г., 1993; Cassidy J. et. al., 2001).

И ограниченная, и системная формы склеродермии характеризуются значительным аморфизмом клинической картины (Гусева Н.Г., 2000; Каркабаева А.Д., 1992; Уварова Н.Н., i9; Nelson A.M., 1996; Uziel Y. et. al, 1995). Основными формами ограниченной склеродер-л являются бляшечная и линейная (по типу "удар сабли" и полосовидная); также выделяют и лие варианты (Гребенюк В.Н., 1998; Скрипкин Ю.К., 1996; Uziel Y. et. al, 1995). Имею-еся классификации системной склеродермии предусматривают прежде всего такие формы, ; диффузную, лимитированную и overlap (Гусева Н.Г., 1993; Уварова Н.Н. 1989; Cassidy J.T. al., 2001).

Склеродермия нередко встречается в детском возрасте. Отличительной чертой являет -преимущественное формирование ограниченных форм заболевания, что может рассматри-ься как отражение влияния возрастной реактивности на клинические проявления болезни " ласова Т.М., 1984; Гребенюк В.Н., 1998). Как системная склеродермия, ограниченная скле-1ермия характеризуется полиморфизмом клинических проявлений и вариабельностью тече-г. И если при первой патологическим трансформациям могут подвергаться самые различные ■аны и системы организма, то при второй основные изменения локализуются в коже, подкож-1 клетчатке, с возможным вовлечением в патологический процесс элементов опорно-двига-ibHoro аппарата (Гусева Н.Г., 1993; Левина С.Г., 1999; Уварова Н.Н., 1989; Cassidy J.T. et. 2001).

Несмотря на своего рода "невинность" термина, локализованная, или ограниченная ^еродермия может, подобно системной, приводить к значимым дефектам как на соматиче-)м, так и на психическом уровнях. Этим подчеркивается и тот факт, что данным заболеванием эажаются дети, преимущественно девочки, результатом же патологического процесса могут ть достаточно устойчивые дефекты внешнего облика, компенсация которых возможна лишь:редством сложных косметических операций. Все это отражается на сознании растущего че-зека.

В последние годы появляется все большее число публикаций, посвященных проблеме штересованности внутренних органов при кожных изменениях, характерных для ограничен-i склеродермии (Власова Т.М., 1984; Devenyi К. et.al., 1995г; Rokicki W. et.al., 1995г). Не-

которыми исследователями описывается развитие тяжелого системного страдания через годы дебюта ограниченной формы склеродермии (Birdi N. et.al., 1992; Mayorquin F.J, et.al., 1994

Полученные многими авторами данные позволили поставить перед исследователя ряд вопросов, в том числе - имеется ли четкая взаимосвязь между ограниченной и систем! склеродермией, что является весьма важным, поскольку с позиций единого взгляда на проис: ждение этих двух состояний возможно более полное понимание сущности патологического п| цесса.

Несмотря на внимание и интерес к проблеме склеродермии сохраняется большой щ цент диагностических ошибок, и это прежде всего касается ранних стадий заболевания. В к(дифференцируемых состояний включается широкий спектр патологических состояний, в том чи< «дерматологического характера», что преимущественно относится к ограниченной склерод(мии..

Для лечения склеродермии используется широкий спектр медикаментозных воздеш вий "общего" действия: антифиброзные препараты (пецицилламин, мадекассол и другие npei раты), противовоспалительные и иммуносупрессивные (глюкокортикостероиды, цитостатю хинолиновые производные), сосудистые средства (дипиридамол, пентоксифиллин и другие п(параты) (Гусева Н.Г., 2000; CassidyJ.T. et. al., 2001) . Важными являются "местные" медш ментозные воздействия: ДМСО, лидаза, мадекассол и другие (Гребенюк В.Н., 1998; Gell

Несмотря на значительное количество работ, посвященных склеродермии детскс возраста, не все аспекты этой сложной и многогранной проблемы получили достаточное раз{ шение, включая вопросы распознавания и лечения больных с этим заболеванием, что позволь считать актуальным изучение склеродермии у детей.

Цель работы. Охарактеризовать клинические проявления склеродермии у детей в} ловиях современной действительности и оценить терапевтическую эффективность ряда лекаре венных препаратов местного действия.

Задачи работы:

1. Изучить клинический симптомокомплекс различных вариантов ювенильной склеродерм с использованием специально разработанных оценочных тестов.

3. Установить терапевтическую эффективность и переносимость комплексного лечения, вкл чающего препараты местного воздействия - раствора сульфатированных гликозамингл канов и крема долгит.

4. Представить характеристику клинических проявлений склеродермии в процессе эволюц заболевания.

Научная новизна. На основании проведенного проспективного исследования пре ставлен клинический симптомокомплекс различных вариантов ювенильной склеродермии, ра работаны оценочные тесты для характеристики кожных изменений, установлены клинико-пар клинические ассоциации, предложены дополнения к классификации ограниченной склероде мии, а также разработаны новые подходы к местному лечению заболевания.

Практическая ценность. Установленный симптомокомплекс различных вариант ювенильной склеродермии, переданный в практическое здравоохранение, позволит улучши диагностику заболевания, а новые методы терапии будут способствовать достижению полож тельных результатов. 2

Утверждается, что ювенильная склеродермия характеризуется значительным клиническим полиморфизмом и вариабельностью течения.

Предлагается использование трехкомпонентной системы регистрации склеродермических кожных изменений, включающей вербальное описание (с использованием унифицированных терминов, описывающих качественные и количественные изменения), их зарисовку в специальных формах и фотографирование.

Обсуждается необходимость рассмотрения последствий заболевания в детском возрасте и, соответственно, степени его тяжести с использованием двух категорий: косметической и функциональной.

Постулируется целесообразность использования в качестве местной терапии при склеродермии крема долгит и баларпана.

Оценивается значимость параклинических методов исследования (лазер-допплер-флоумет-рии, капилляроскопии и ряда других) для характеристики патологического процесса, его динамики; определяется ассоциация иммунологических параметров со степенью распространенности кожных изменений и наличием поражения суставов. Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на конкурсе молодых ученых во время II съезда ¡матологов России (1997г., получена I премия), на заседании Московского общества педиат-з (1997г.), на конференции в Институте повышения квалификации медико-биологических и:тремальных проблем при МЗ РФ (1999г.), на VII Европейской конференции по педиатри-:кой ревматологии (Женева, 2000г.), на Обществе детских кардиоревматологов г.Москвы Э01г., 2002г.), на VIII Всероссийском Конгрессе «Человек и Лекарство» (2001г.).

Публикации. Материалы диссертации отражены в 6 печатных работах (2 статьи и 4

Внедрение: Результаты работы применяются в детском отделении Института ревма-югии РАМН, 38ДКБ, используются при подготовке лекционного материала.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 172 страницах машино-сного текста и состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя гературы, состоящего из 34 отечественных и 149 иностранных источников. Диссертация ил-"стрирована 22 таблицами, 21 фото, 5 рисунками. Приведено 7 клинических примеров.

одержание диссертации

атериал и методы исследования.

Настоящая работа выполнена в детском отделении Института ревматологии РАМН »гсоводитель - профессор, д.м.н. Кузьмина H.H.). Основу исследования составили наблю-тя за 76 пациентами, которые страдали различными формами ювенильной склеродермии, ¡агностика осуществлялась в соответствии с общепринятыми критериями. Ограниченная скле-еомия (ОСд) диагностирована у 65, из них бляшечная форма у 30; линейная форма у 18 (с

наличием элементов по типу «удар сабли» (у 8 детей) и полосовидная (у 10)). У 13 детей ди; ностирована линейно-бляшечная форма ограниченной склеродермии; эта форма была выделе нами и диагностировалась в случае наличия у пациента как линейного, так и бляшечного очаг« у 4 из них имели место элементы по типу «удар сабли», у 9 - полосовидные. У 4 пациенш диагнозом ограниченная склеродермия изменения были представлены очагами исключительн области гениталий. Системная склеродермия (ССд) диагностирована у 11 детей.

Наблюдавшиеся получали стационарную и амбулаторную медицинскую помощь в д< ской клинике Института ревматологии РАМН с 1995 по 2001 год.

Большинство пациентов составляли девочки, как по группе в целом, так и в отдельи подгруппах. У многих первые признаки заболевания выявлялись в дошкольном и младшем шко; ном возрасте. Значительная их часть поступила под наше наблюдение в школьном возрасте1 рез полтора-три года от дебюта заболевания. В среднем, продолжительность последующего I блюдения составила от 1,5 до 2,0 лет.

Все больные, включенные в данное исследование, подвергались тщательному обслед ванию с использованием клинических, инструментальных и лабораторных методов, в соответс вии со специально разработанной программой.

Характеристика изменений кожи, подкожных структур и опорно-двигательного апг рата рассматривалась с учетом значимости патологических трансформаций определенной стру туры в целостной картине заболевания конкретного пациента. Очаги описывались следующи] основными параметрами: «тип», локализация, количество, уплотнение, цвет, субъективные ощ щения. Их выраженность оценивалась абсолютными и полуколичественными значениями. И менения регистрировались посредством вербального описания, зарисовки в специально разр ботанных формах и фотографирования. На бумажных формах было удобно описывать как со ственно параметры очагов, так и их хронологические трансформации. Все это позволяло ста дартизировать описание и отслеживать направленность динамики. Наш опыт использован подобной системы позволяет считать ее полезной, адекватной и необходимой в практическ деятельности врачей, имеющих дело с подобными заболеваниями.

Физикальное исследование изменений опорно-двигательного аппарата осуществляло в соответствии с принятыми в артрологических отделениях методиками, с обязательной регис рирацией данных гониометрии. Описывался характер сочетания кожных, подкожных и суста ных изменений.

Исследование гемограммы, а также биохимическое исследование крови осущсствле! по унифицированным методикам. Данный фрагмент работы выполнен в биохимической лабор тории Института ревматологии РАМН (заведующая - к.б.н. Л.Н.Кашникова). Основш иммунологические исследования проведены в лаборатории клинической иммунологии (руков дитель - проф., д.м.н.Сперанский А.И.). Определялись: С-реактивный белок, ревматондш фактор, антинуклеарный фактор, циркулирующие иммунные комплексы. Антитела к серотон ну определялись методом иммунофлюоресценции в лаборатории патофизиологии соединител ной ткани (руководитель - проф., д.м.н. Панаскж А.Ф.). Типирование ПИ локуса системы Н1_ методом полимеразной цепной реакции осуществлено в лаборатории эпидемиологии и генети] ревматических заболеваний (руководитель - проф., д.м.н. Беневоленская А.И.). Электрока диографическое и эхокардиографическое исследования осуществлялись в детском отделен] Института ревматологии РАМН (к.м.н. Воронина Н.М.). Рентгенологические исследован: проведены в рентгенологическом отделении Института ревматологии РАМН (заведующая

гльнова И.А.). Изменения микроциркуляторного русла оценивались посредством широко-шной капилляроскопии ногтевого ложа (ст.н.сотр., к.м.н. Алекперов Р.Т.) и лазер-допплер-оуметрии (лаборатория функциональной диагностики, заведующая - профессор, д.м.н. Мач 2.). Пациенты были проконсультированы офтальмологом, отоларингологом, дерматологом, показаниям проводились консультации невропатолога, гинеколога, стоматолога. У 14 детей тцествлена биопсия кожного лоскута.

Данные, получаемые при обработке первичной документации (историй болезни и ам-\аторных карт), сборе анамнеза, физикального и параклинического исследования анализиро-шсь средствами СУБД (МзАссеэз); при необходимости использования отдельных методов »тистического анализа, созданные ряды данных, экспортировались в файл программы

АТТЕПТСА.

зультаты собственного исследования, их обсуждение.

В исследование включено 76 детей, которые страдали различными формами ограни-шой (п=65) и системной (п=11) склеродермии.

Ретроспективное изучение начального этапа развития склеродермии позволило нам дразделить всех наблюдавшихся на две основные группы: имевших «типичные» (п=72) и типичные» (п=4) признаки. У первых уже на основании начальных симптомов болезни без эбого труда диагностировалась та или иная форма склеродермии. Вторая группа отличалась личием периода (от 4 месяцев до 4 лет), в течение которого не представлялось возможным стоверно определить характер патологического процесса.

Изучение периода непосредственно предшествующего развитию заболевания, в сово-пности с различными событиями в жизни ребенка, которые тем или иным образом могли быть язаны с развитием болезни, показало достаточно важные особенности у И детей, страдавших зличными формами склеродермии (ОСд у 7 и ССд у 4 пациентов), среди которых: локальный 1иб, перелом трубчатых костей, вакцинация.

Только у 2 детей общее состояние расценено как «тяжелое», у остальных более соот-тствующей была средняя степень тяжести и «ближе к удовлетворительному». Только у одного циента отмечено значительное снижение массы тела (на 60% от возрастной нормы).

Поражение КОЖИ, имевшееся у 76 (100%) человек, являлось одним из самых ких проявлений склеродермического процесса у наших пациентов и подразделялось нами на менения кожи «очагового» и «неочагового» типа. Изменения очагового типа (наличие склеро-рмических очагов) (таблица 1), отмеченные у 66 детей (61 - ОСд и 5 - ССд), были пред-авлены следующими кожными очагами: бляшечными (п=30), линейными (п=18) и линейно-яшечными (п=18); вторые и третьи могли быть полосовидными (п=24) или по типу «удар бли» (п=12). "Неочаговый" тип кожных изменений отмечен 6 у пациентов с диагнозом сис-мной склеродермии (распространенные макулезные изменения неочагового типа, представ-нные гипер-/гипопигментированной окраской кожи), а также у тех, которые имели склеро-рмические изменения исключительно в области гениталий (п=4).

Таблица 1: типы кожных очагов у пациентов с различными формами ювенильной склеродермии.

Всего Форма заболевания

Тип кожного очага ОСд С С/

п % бляш****** ЛИН****"** лин-бляш********

бляш.* 30 45,4 30 - - -

полосовид.**** 18 27,3 - 18 10 - -

"удар сабли"***** - 8 - -

лин-бляш*** полосовид.**** 18 27,3 - - 13 9 5

"удар сабли"***** - - 4 ■

ВСЕГО детей с изменениями кожи очагового шла: 66 100 30 18 13 5

Типы кожного очага: * - бляшечный тип; **- линейный тип; *** - линейно-бляшечный тап; **** - полосовидный вариант, отмечавшийся у пациентов с линейным и линейно-бляшечным типами кожных очагов; ***** - вариант по тип! "удар сабли", отмечавшийся у пациентов с линейным и линейно-бляшечным типами кожных очагов;

Формы ювенильной склеродермии: ****** - бляшечная форма ограниченной склеродермии; ******* - линейная фор| ограниченной склеродермии; ********. линейно-бляшечная форма ограниченной склеродермии.

У пациентов, имевших линейно-бляшечные изменения (п=18; 13 - ОСд и 5 - СС/ последние в ряде наблюдений были представлены как линейными, так одновременно и бляше ными кожными очагами - это отмечено у 7 детей с ОСд и 2 - с ССд; у остальных с даннь типом кожного поражения в каждом из элементов сочетались черты линейного и бляшечно очагов.

Изучение отдельных параметров склеродермических очагов позволило выяви ряд закономерностей.

Локализация. Изменения кожи очагового типа обнаруживались нами в самых ра личных областях, за исключением ладонной поверхности кистей и подошвенной поверхнос стоп. У большинства они локализовались в области туловища (п=35) и ног (п=32), нескол ко реже - в области рук (п=24). Для наблюдавшихся с полосовидным вариантом ОСд типи ным являлся переход очага между различными сегментами тела (к примеру, расположение ед ного очага в области бедра и голени). В практическом отношении наиболее важным являла" значимость очагов, характеризуемая степенью тяжести, которую они имели при определение расположении: их наличие в области головы, шеи и туловища имело преимущественно космет] ческий характер, локализация в области конечностей обуславливала появление функциональна расстройств, и это, в основном, было связано с полосовидным вариантом очагов.

Количество. У большинства детей с бляшечной формой и полосовидным варианте ОСд - у 66.7% и 57.9% соответственно - количество очагов было не менее 2 и не превышало При ССд наиболее характерным являлось "множество" (>5) очагов.

Размер. У11 (16,7%) пациентов очаги не превышали 2см в диаметре, у 11 (16,7%) имели размер от сегмента тела и более. У большинства обследуемых кожные очаги относились 6

той градации данного параметра (либо "небольшие", либо "средние", либо "большие"); наи-\ее характерными для всех форм были "средние очаги" (их размер не менее 2см и не более мента тела). Обращено внимание на то, что лишь определенная часть поверхности очага, ^имущественно локализующаяся в проекции сустава, обуславливала нарушение функции опор-двигательного аппарата.

Распространенность. Данный параметр, учитывавший все элементы и их особенно-I, позволял дать общую пространственную характеристику склеродермическим изменениям в \ичественном отношении. Значение «распространенные изменения» (имели место у 18 (29,5%) циентов с диагнозом ОСд (из них у 4 была диагностирована бляшечная, у 7 - линейная и у 7 линейно-бляшечная форма ОСд) и у 8 (72,7%) с диагнозом ССд) обозначало те наблюде-я, при которых склеродермическим процессом были поражены целые сегменты или значи-\ьные площади тела заболевших, когда удобнее было использовать словесное описание типа оражена вся нижняя конечность». Отмечено, что у пациентов с большим числом очагов из-нения чаще характеризовались как "распространенные".

Уплотнение. Уплотнение кожи, имевшееся у 44 детей (61,1%), у 17 сочеталось с уп-гнением подкожных мягких тканей. Несмотря на то, что у 22 (73,3%) наблюдавшихся с диаг-зом ОСд (бляшечная форма) отмечалось уплотнение кожи, лишь у одного из них имело место лотнение подкожных мягких тканей. Наиболее характерным сочетание уплотнения кожи и длежащих структур было для полосовидного варианта ОСд и для ССд. При этом у наблю-вшихся с ОСд отмечалась непосредственная связь между уплотнением кожи и подлежащих гких тканей. В отличие от них, при ССд обнаруживался «диффузный» характер уплотнения: лотнение обнаруживалось как в проекции кожных очагов, так и вне их, с наибольшей степе-го выраженности в области конечностей). Изменения в области кистей у детей с ОСд и с ССд растеризовались рядом визуальных и пальпаторных признаков, среди которых ригидность к перечному сжатию кистей, уплотнение подкожных мягких тканей.

Цвет. Кожные очаги характеризовались достаточно широкой гаммой цветовых оттен-в, спектр которых колебался от белого до темно-коричневого цвета. На том или ином этапе звития заболевания у всех детей регистрировался любой из обозначенных оттенков.

Жалобы. У 5 человек имели место субъективные проявления, выражавшиеся зудом =3) и болью (п=2) непосредственно в проекции склеродермических изменений.

Все вышеизложенное показывает, что использованный нами метод оценки кожных менений (рассмотрение с различных сторон тех или иных параметров описывающих кожные аги) позволяет достаточно полно представить физикальную картину кожных склеродермиче-их изменений, выявить их "главные" черты и "скрытые" закономерности, подчеркнуть наибо-е значимые в практическом отношении сведения, определить соотношение величин отдельных раметров со степенью косметических и функциональных нарушений.

Поражение суставов отмечено у 27 (35,5%) детей, страдавших различными фор-ми склеродермии. Изменения суставов имели место у всех больных при системной склеродер-ш (п=11). При ОСд суставной синдром был компонентом клинической картины лишь в чет-ртой части случаев (24,6%). Вместе с тем, при рассмотрении отдельных вариантов ОСд от-:чено, что при полосовидном варианте линейной и линейно-бляшечной форм частота наличия ставных изменений приближалась к той, что имела место при ССд (60,0% и 77,8% соответ-венно).

У пациентов с диагнозом ОСд характерным было вовлечение в процесс ограничение числа суставов: у 15 из 16 (93,8%) число пораженных сочленений не превышало пяти. Практ чески все они имели монолатеральное несимметричное суставное поражение или поражение, ст; мящееся к вовлечению в процесс суставов одной стороны туловища. У троих из них суставн синдром был моноартикулярным с локализацией в височно-нижнечелюстном, коленном и i леностопном суставах. При ССд типичным было полиартикулярное симметричное поражен суставов (отмечено у всех детей).

Другой характерной особенностью, отличающей картину изменений суставов при 0(от ССд, являлась преимущественная локализация поражения суставов в проекции кожного о» га: 93.8% против 36.4%. При этом, степень кожного поражения (чаще - комплекс патологи»: ски трансформированных кожно-подкожных структур) была прямопропорциональна выраже ности изменений суставного аппарата.

Наиболее часто регистрировалось вовлечение суставов рук и ног, одинаково часто стороны различных сочленений с некоторым преобладанием частоты поражения мелких суст вов кистей. У 63.3% пациентов (группа ОСд + ССд) изменения отмечались со стороны тех и иных крупных и средних суставов конечностей, поражавшихся приблизительно в равной степ ни. Практически у всех (90.9%) пациентов с монолатеральным характером суставного синдр ма в процесс были вовлечены суставы лишь верхней половины или только нижней полови! тела. Отличительной особенностью ОСд с наличием очага по типу «удар сабли» являлось пор жение височно-нижнечелюстного сочленения (п=1). Не были зарегистрированы изменения гр дино-ключичных, грудино-реберных, ключично-акромиальных сочленений, суставов позвоно ного столба.

На основании совокупности осуществленных исследований у 14 (51.9%) детей нес мненным представлялось участие кожно-подкожных структур в формировании изменений су тавов. Из них, у 12 (85.7%) отмечено «контурирование» сухожильного аппарата, своеобразн "спаивание" сухожилий и надлежащей кожи. В проекции пораженных суставов отмечалось н личие усиленного кожного рисунка с корочками (п=3), гиперпигментации с гиперемированнь оттенком (п=8), беловато-желтоватое уплотнение с фиолетовым ободком (п=2) «под» котор! ми находились трансформированные подкожные мягкие ткани, плотно обтягивавшие скелет кис и сухожилия расположенных в этой зоне мышц. У 7 пациентов с полосовидным вариантом ОС изменение комплекса кожно-подкожно-суставных образований представляло собой визуалы значимое явление, выражавшееся дефигурацией лучезапястных (п=1), коленных (п=1), голен стопных (п=1), мелких суставов кистей (п=4) и стоп (п=2). У1 ребенка с ССд подобные оо бенности конфигурации отмечались со стороны всех указанных суставных групп. У 2 детей им ло место формирование визуально и пальпаторно различимых тяжей, располагавшихся в npoei ции суставов, оказывавших значительное влияние на их функцию, вызывавших девиацию ди тально расположенных сегментов тела.

Изменения кисти. При рассмотрении лучезапястных суставов в сочетании с мелкил суставами кистей с позиций их функционального предназначения целесообразным представлю лось их объединение в единую функциональную группу; из 27 детей с наличием поражения су тавов у 20 (74.1%) было отмечено поражение одного из этих суставов. Степень ограничен! функции варьировала от незначительной до выраженной. При ОСд характерным являлось о, новременное изменение нескольких пальцев, один из которых был поражен более других, ч-соответствовало и б"олыией степени изменений сухожильно-связочного аппарата этого пальц 8

определявшееся визуально и пальпаторно. При ССд типичным было симметричное поражение мелких суставов кистей, у многих находившихся в состоянии небольшого сгибания, сохранявшееся в состоянии покоя, пружинящее при физикальном исследовании.

Характерной особенностью пациентов, страдавших полосовидным вариантом ОСд, было наличие «аггрегации» пораженных суставов, выражавшейся в изменениях рядом расположенных (по оси) суставов: например, плечевых, локтевых и лучезапястных. При этом, степень тяжести поражения отдельных суставов данной группы различалась значительно: от небольшого изменения одних до значительного других. При билатеральном поражении, отмечаемом у пациентов с ССд, практически у всех детей имели место симметричные изменения суставов ((а).по парности, (б).по степени изменений каждого сустава пары). У всех пациентов с генерализованным суставным поражением степень изменений суставов верхних и нижних конечностей была равнозначной.

Лишь у 2 пациентов, страдавших ССд, констатировано наличие "артрита" (ограничение функции, боль, дефигурация).

У 10 (37.0%) пациентов отмечалось смещение отдельных сегментов конечностей относительно продольной оси (в коленном, голеностопном, лучезапястном, межфаланговых суста-зах кистей). Во всех случаях имели место достоверные периартикулярные патологические изменения.

Таким образом, поражение элементов опорно-двигательного аппарата являлось характерной чертой исследуемых нами больных ювенильной склеродермией. Две группы детей, с ОСд л с ССд, определенным образом отличались по характеру изменений опорно-двигательного ап-тарата, однако, при этом, определялись и сходные черты. В практическом отношении, эти изме-гения могли приводить к значительной функциональной недостаточности и требовали соответствующей коррекции проводимых лечебных мероприятий.

Изменения "других" органов и систем

У 2 детей, страдавших ССд отмечено заострение черт лица, уменьшение ротового от-¡ерстия, «истончение» ушных раковин, укорочение уздечки языка.

Изменения слизистой оболочки полости рта заключались в наличии гипертрофическо-о гингивита (п=1) и гипопигментации в проекции кожного очага по типу "удар сабли" (п=1). У! детей, страдавших ОСд с наличием очага по типу «удар сабли», обнаружено значительное "величение межзубных промежутков, изменение расположения зубов.

У 3 пациентов, страдавших бляшечной формой ОСд, отмечено наличие подкожных зелков, локализовавшихся периартикулярно. Трое имели проявления кальциноза (периартику-ярная локализация).

Генерализованная лимфаденопатия отмечена у 3 человек, страдавших ССд. Ни у одно-о не выявлена гепато- и спленомегалия.

У 6 детей имела место достаточно стойкая цианотическая окраска кистей со снижени-м локальной температуры ("стертый" феномен Рейно).

Проведенное комплексное клинико-параклиническое обследование наших пациентов, традавших ОСд и ССд, лишь в единичных наблюдениях выявило изменения внутренних орга-ов, что не влияло реально на характеристику степени тяжести изменений.

Отмеченные у 2 человек, страдавших ССд, изменения в легких с определенной долей

вероятности можно было относить к склеродермическим: жестковатое дыхание (при аускульта-ции), усиление и деформация легочного рисунка (при рентгенологическом исследовании).

У1 ребенка с диагнозом ССд на протяжении всего «активного» периода болезни определялась тахикардия (110-120") и усиление эхо-сигнала от межжелудочковой перегородки, восходящей аорты, кольца митрального клапана и перикарда.

У ряда больных отмечались изменения в анализах мочи. У10 человек с наличием про-теинурии, последняя не превышала 540 мг/сут. Выявленная у 3 детей микрогематурия 0 9400 эритроцитов / мл) у 1 ребенка свидетельствовала о наличии интерстициального нефрита, у другого - связана с приемом бианодина, у третьего - генез остался неясным.

У 2 пациентов обнаружены изменения нейроэндокринологического характера (эпизоды синкопе, гипотермии).

Клинико-параклинические ассоциации

Изучение гемограммы показало, что у большинства детей отмечаются аномальные значения показателей (преимущественно их снижение); прежде всего это относится к содержанию лейкоцитов (общее число и отдельные типы).

В иммунологическом анализе крови (таблица 2) у половины наблюдавшихся обнаружено повышение циркулирующих иммунных комплексов (в основном, не превышая трехкратного увеличения) и антител к серотонину, у трети выявлялись антинуклеарные антитела.

Немаловажным представляется то, что указанные особенности гемограммы и иммунологических показателей чаще сочетались с распространенным характером кожного поражения и суставным синдромом.

Таблица 2: иммунологические изменения у пациентов ОСд, ССд

Ограниченная склеродермия

ВСЕГО бляш. ф. лин.ф. "удар сабли" лин-бляш. ф. "удар сабли" лин.ф. полосовид. лин-бляш. полосовид. ССд

Всего человек в группе п 72 30 8 4 10 9 11

СРВ п % 8 10,4 2 6,7 1 12,5 1 25,0 0 0,0 1 11,1 3 18,8

РФ п % 7 9,1 1 3,3 1 12,5 0 0,0 1 10,0 1 11,1 3 18,8

АНА п 23 4 4 0 2 4 9

% 29,9 13,3 50,0 0,0 20,0 44,4 56,3

ЦИК п 39 13 6 2 3 5 10

% 50,6 43,3 75,0 50,0 30,0 55,6 62,5

У 18 человек (14 с диагнозом ОСд, 4 - с ССд) осуществлено исследование принадлежности наблюдаемых нами детей к тому или иному типу носительства антигенов системы Н1_А II класса (ОЯ), которое показало, что наиболее часто выявлялись следующие специфич ности: ОИ2 (41.2%), ОЯ4 (47.1%), ОИ7 (29.4%). При этом обращено внимание на то, что практически все пациенты (85.7%), имевшие антиген ОИ2 характеризовались наличием

суставного синдрома. Других ассоциаций, связанных с этим и другими антигенами выявить не удалось.

Лазер-доплер-флоуметрия (таблица 3) была проведена 46 пациентам, из которых пять страдали системной формой склеродермии, у остальных были диагностированы бляшечная (п=19), линейная по типу "удар сабли" (п=6), линейная полосовидная (п=7), линейно-бляшечная (п=9) формы ОСд. Все формы характеризовались близкими значениями изменения кровотока в реактивную постишемическую гиперемию. В группе детей с ОСд (формы: бляшечная и линейная с элементами по типу «удар сабли») отмечен более низкий базальный кровоток и более высокий вазодилатационный потенциал по сравнению с ССд.

Таблица 3: основные параметры лазер-допплер-флоуграммы у пациентов с различными формами ювенильной склеродермией

ограниченная склеродермия ССд М+6

бляш. ф. М±в линейная ф. "удар сабли" М+8 лин-бляш. ф. "удар сабли" М±£ линейная ф. полосовид. М ± 6 лин-бляш. ф. полосовид. М + 8

базальный кровоток (V) 0.061+0.026 0.065±0.018 0.068+0.019 0.094+0.152 0.086±0.081 0.089+0.036

симпатическая регуляция (%) 66.0+14.9 83.5±33.5 79.6±28.1 69.9+35.2 68.3±12.9 71.9±14.3

метаболическая регуляция (%) 388.8±169.8 417.6±114.5 369.1+132.7 409.6+230.9 412.5±173.9 346.6+219.4

местная регуляция (%) 955.9+479.6 858.7±284.7 753.9+262.6 913.1+427.2 734.1+316.5 453.9+216.1

Широкопольная капилляроскопия ногтевого ложа осуществлена у 51 ребенка (из них у) диагноз ССд) (таблица 4). Отмечено, что нормальная капилляроскопическая картина не-:колько чаще наблюдалась при менее тяжелых формах заболевания, а также то, что "активный ип склеродермических изменений" выявлялся лишь у детей с ССд. Других закономерностей не ¡ыявлено: различные типы капилляроскопической картины ("без изменений", "неспецифиче-:кие изменения", "неактивный тип склеродермических изменений") обнаруживались при самых >азличных формах склеродермии.

Таблица 4: типы капилляроскопической картины у пациентов с различными формами ювенильной склеродермией

ВСЕГО ограниченная склеродермия ССд М+е

бляш. ф. М + е линейная ф. "удар сабли" М + е лин-бляш. ф. "удар сабли" М+е линейная ф. полосовид. М+£ лин-бляш. ф. полосовид. М+е

ВСЕГО в группе 51 19 7 2 7 7 9

юрма 16 32,0% 9 47,4% 0 1 50,0% 3 42,9% 2 28,6% 1 12,5%

1еспецифич.изм-я 16 32,0% 5 26,3% 5 71,4% 1 50,0% 3 42,9% 2 28,6% 0

юактивный тип:клеродермич. изм-й 17 34,0% 5 23,3% 2 28,6% 0 1 14,3% 3 42,9% 6 75,0%

Ш1ВНЫЙ ТИП клеродермич. изм-й 1 3,9% 0 0 0 0 0 2 22,2%

Результаты динамического наблюдения позволяют считать несомненной возможность лекарственной модификации заболевания. Вместе с тем, одной из отличительных черт болезни является ее «медлительность» в большинстве случаев как в плане формирования изменений, так и их «обратного» развития, что являлось важным фактором в процессе подбора терапии, поскольку каждый раз приходилось принимать решения, реальные плоды которых ожидались лишь через относительно отдаленные временные интервалы. (

В совокупности, оказываемые нами лечебные мероприятия, возможно подразделить на: медикаментозные и немедикаментозные. Больные получали широкий спектр фармакологических средств, направленных на модификацию течения заболевания. Основными являлись пред-низолон (п=14; в начальной дозе 0,4-0,5 мг/кг; продолжительность была различной, не менее 12 месяцев и определялась особенностями заболевания), пеницилламин (п=22; бианодин, арта-мин, троловол, купренил; в начальной дозе 150мг/сут, с последующим повышением до 300-450мг/сут), плаквенил (п=31; 200мг/сут) в сочетании с препаратами "местного действия" (ли-даза, мадекассол, долгит, солкосерил и другие), "сосудистыми средствами" (пентоксифиллин, ЗООмг/сут; дипиридамол, 75мг/сут). При поражении опорно-двигательного аппарата наряду с медикаментозной терапией немаловажной была разработка индивидуального комплекса лечебной физкультуры, ортезирование.

С целью поиска новых средств положительного воздействия на склеродермических процесс нами осуществлено открытое клиническое испытание эффективности и переносимости двух препаратов местного действия: долгита и баларпана.

Использование крема долгит в лечении склеродермических изменений кожи.

Основными фармакологическими эффектами крема долгит (5%-раствор ибупрофена I водномасляной эмульсии) являются противовоспалительный и анальгетический. Препарат 6ы.: назначен 24 пациентам с продолжительностью заболевания от 1,2 до 13,3 лет (М ± в = 4,9 ±Ъ,1 года), страдавшихОСд (п=22) и ССд (п=2), на протяжении 4 недель осуществлявшихаппли кации долгита трижды в день. У17 (70,8%) детей эффект препарата охарактеризован как поло жительный (уменьшение выраженности уплотнения, интенсивности окраски). Ни у одного и; испытуемых не было отмечено побочных эффектов.

Использование раствора сульфатированных гликозамингликанов («Баларпан») в лече нии склеродермических изменений кожи

Основной предпосылкой для включения раствора сульфатированных гликозамингли канов (сГАГ) в круг препаратов, обладающих положительным модификационным потенциалм в отношении склеродермических кожных изменений явились данные о нормализующем влияни сГАГ на метаболизм соединительной ткани.

Баларпан представляет собой жидкость, содержащую в качестве основного активног вещества сульфатированные гликозамингликаны, а именно хондроитин-сульфат и кератан-суль фат.

В исследование включено 35 детей, с бляшечными (п=12), полосовидными (п=18

очагами и по типу «удар сабли» (п=5). Продолжительность заболевания составляла от 3 месяцев до 12 лет; продолжительность существования очагов: от 1 месяца до 10 лет. Препарат наносился тонким слоем на поверхность очага дважды в течение дня. 25 человек получили аппликации препарата в течение трех недель, 7 - в течение двух.

Для повышения достоверности оценки было использовано два типа раствора: содержащий и не содержащий сГАГ. Ни у одного из 5 детей, получивших плацебо не было достигнуто значимого лечебного эффекта. У 70% детей, которым осуществлялись аппликации раствора с:ГАГ, был достигнут «значимый лечебный эффект» (значительное уменьшение интенсивности экраски, уплотнения очагов). Б"ольший эффект Баларпан оказывал при наличии уплотнения, риолетового/красноватого оттенка очагов, меньшей продолжительности заболевания. Однако эти положения, которые могут претендовать на роль показаний к назначению данного лечебного:редства требуют достаточно серьезного документального подтверждения.

Анализ результатов изучения изменения микроциркуляции в очагах (метод: лазер-доп-тлер-флоуметрия) на фоне применения препарата не выявил характерных закономерностей.

"Таким образом, баларпан является новым, высоко эффективным и перспективным сред-;твом «местного» лечебного воздействия на склеродермические очаги.

Результаты катамнестического наблюдения

Из 72 человек - 46 (63,9%) мы наблюдали в катамнезе более одного года (в среднем 1,7 лет). У большинства заболевших продолжительность оформления «клинического облика», вставляла около одного года (учитывая отсутствие статистической точности в анамнестических ведениях, этот интервал не представляется целесообразным обозначать точнее), максимально - 5.3 лет.

С точки зрения хронологических изменений всю совокупность параметров, описываю-цих заболевание возможно подразделить на 1).достаточно стабильные и 2).меняющиеся.

Применив подобное подразделение к кожным склеродермическим очагам мы получи-1И, что характеристике «достаточно стабильные» отвечают два параметра: локализация склеро-.ермических очагов и распространенность поражения. Многие остальные относительно неста- ильны. Анализ показал отсутствие одновременного изменения всех «нестабильных» парамет-юв. Более характерными были трансформации отдельных из них, их пар, в то время как другие ставались неизменными; наиболее часто сочетанно изменялись цвет и уплотнение. При дина-шческой оценке особенностей элементов, контроле эффективности проводимой терапии значивши параметрами являлись: степень уплотнения, особенности окраски, степень нарастания ат-офии очагов.

Всю совокупность изменений со стороны суставного аппарата, с точки зрения их хро-ологических трансформаций, представлялось возможным подразделить на два варианта: стой-их и кратковременных суставных изменений. Несмотря на то, что нестойкий, а точнее - эфе-1ерный "суставной" синдром был отмечен лишь у двух человек, страдавших бляшечной формой)Сд и ССд, нам представляется важным особенное их выделение, учитывая достаточное свое-бразие физикальных изменений: единственный эпизод кратковременной сосискообразной де->игурации пальцев рук. По нашему мнению, одной из важных особенностей, характеризующих

суставной синдром детей, имевших «стойкие» изменения суставов, является отсутствие присоединения «новых» пораженных суставов к «уже имеющимся».

Анализ совокупности параклинических данных не позволяет в настоящее время выявить какие-либо закономерности в отношении временного изменения признаков, равно как и не позволяет высказаться с достаточной долей уверенности о постоянстве протестированных параметров. Лишь у одного ребенка, страдавшего системной склеродермией, было отмечено постепенное уменьшение выраженности гуморальных иммуновоспалительных изменений.

Результаты динамического наблюдения позволяют считать актуальным выделение двух категорий тяжести процесса: косметической и фунциональной. И если выделение последней вполне понятно, то первая, несмотря на то что занимает «реально» немаловажное значение вместе с тем в существующих литературных источниках не получила должного отражения. Другой особенностью «косметической степени тяжести» является невозможность реальной количественной оценки этого показателя. Следует отметить, что при локализации склеродермических изменений в лицевой области косметическая значимость заболевания приобретает особенное значение. Немалую косметическую значимость имеют и изменения в других областях тела, особенно у девочек. Анализ совокупности данных не позволил нам выделить особенным образом какой-либо из регистрируемых параметров, как оказывающий первостепенное влияние на формулирование представлений о степени тяжести функциональных изменений. Скорее это суждение зависело от совокупности представленных изменений, их взаимоотношения.

Таким образом, осуществленное нами исследование основных форм склеродермиче-ского процесса в детском возрасте, основанное на едином методическом подходе к оценке физи-кальных параметров с использованием широкого комплекса параклинических методов, показалс наличие значительного клинического полиморфизма, определяемого прежде всего широким спектром изменений кожи, подкожных структур и элементов опорно-двигательного аппарата. Выраженные изменения внутренних органов не были характерными для наблюдавшихся нами детей. Полученные данные позволяют обсуждать необходимость использования двух шкал тяжести процесса: косметической и функциональной. Проведенное испытание двух аппликационны> форм (долгит и раствор сульфатированных гликозаминогликанов) позволяет расширить спектр: применяемых лекарственных препаратов при склеродермии.

Основные результаты проведенного исследования отражены в представленных выводах.

Результаты наблюдения за 76 детьми, которые страдали различными вариантами юве нильной склеродермии позволили установить:

1. Ювенильная склеродермия характеризуется значительным клиническим полиморфизмо.\ заболевания. В нашей выборке у большинства больных (80.2%) имела место ограниченна; склеродермия, среди которых 37.0% страдали бляшечной, 22.2% - линейной. У 16.0°Л пациентов изменения были представлены выделенной нами линейно-бляшечной формой Линейная и линейно-бляшечная формы подразделялись на варианты: полосовидный и п>

типу «удар сабли». Используемая нами несколько модифицированная классификация ограниченной склеродермии способствует большей точности при формулировании диагноза. У 19.8% детей констатирована системная склеродермия.

5. Ювенильная склеродермия характеризуется рядом иммунологических нарушений. У большинства выявляются циркулирующие иммунные комплексы (50.6%), а также антинукле-арные антитела (24.9%) и ревматоидный фактор (9.1%). Проведенный клинико-иммуно-логический анализ выявил б"олыиую частоту их встречаемости у пациентов с распространенным характером кожного поражения и суставным синдромом.

I. Изучение параметров кожного кровотока посредством лазер-допплер-флоуметрии показало, что ограниченная склеродермия (бляшечная форма и вариант с наличием элементов по типу "удар сабли") характеризуется более низким базальным кровотоком и более высоким вазодилатационным потенциалом по сравнению с системной формой заболевания (р <0.05).

>. Впервые апробированный в детской ревматологической практике препарат «Баларпан», основу которого составляют сульфатированные гликозамингликаны, является высоко эффективным и перспективным средством «местного» лечебного воздействия на склеродер-мические очаги. На фоне его использования отмечена значимая положительная динамика у 70.3% детей, страдавших различными формами склеродермического процесса. Препарат характеризуется отличной переносимостью.

Наблюдение пациентов в катамнезе позволяет констатировать наличие одного "основного" периода оформления клинического облика заболевания (продолжительность от 1 до 5 лет). Факторы, активизирующие процесс, выявляются редко, основные: локальная механическая травма, смена места проживания. Наиболее динамичными параметрами склеродерми-ческих очагов являются их уплотнение и цвет (фиолетовый, красноватый оттенок). Суставные изменения можно подразделить на стойкие (у большинства) и эфемерные; особенностью суставного синдрома следует считать отсутствуе присоединения поражения "новых" суставов к "уже" имеющимся. Не отмечено хронологических ассоциаций распределения гуморальных маркеров иммуновоспалительной активности и клинических параметров на протяжении периода наблюдения.

С точки зрения последствий склеродермического процесса возможно выделение двух проблем: косметической и функциональной. Косметические изменения развиваются в первую очередь у пациентов с очагами по типу «удар сабли», которые локализуются в лицевой области. Функциональные изменения связаны прежде всего с поражением локомоторного аппарата, что является наиболее характерным для полосовидного варианта ОСд и ССд.

4. В качестве препаратов, использующихся при лечении «местных» склеродермических изменений, рекомендуются крем долгит и препарат сульфатированных гликозамингликанов (Ба-ларпан). Основными показаниями к назначению являются уплотнение и такие особенности окраски очагов, как их фиолетовый и красноватый оттенок. Препарат назначается дважды в течение дня (утром и вечером). Продолжительность курса должна быть не меньше? нежели 4-6 недель. По показаниям возможно проведение повторных курсов лечения этил-средством.

1. Новые подходы к местному лечению долгит кремом детей с ревматическими заболеваниями /

/ Детская ревматология, 1997, №2, с.11-17 (соавт. Кузьмина H.H., Медынцева Л.Г., Ни кишина И.П., Мовсисян Г.Р., Алексеева О.П., Алябьева А.П.)

2. Ограниченная (локализованная) склеродермия у детей. // Детская ревматология, 1997, №2 с.17-25 (соавт. Кузьмина H.H., Гусева Н.Г.)

3. Применение крема долгит в лечении детей с ограниченной склеродермией. // тезисы Науч но-практической конференции Института повышения квалификации медико-биологически: и экстремальных проблем при МЗ РФ, 1.03.99, г.Москва, (соавт. Кузьмина H.H., Алек сеева О.П.)

4. Полиморфизм длины рестриктных фрагментов colla2 гена при склеродермии, / / тезисы I

(4) Съезда Российского Общества Медицинской Генетики, 16-19.05.00, г.Курск (соавт Кузьмина H.H., Крылов М.Ю., Мошнина М.А., Самаркина Е.Ю.)

5. Glycosaminglicans as new drug for local treatment of juvenile scleroderma. / / тезисы VII Europea:

Paediatric Congress, 23-27.09.00, Geneva, Switzerland (соавт. Кузьмина H.H., Панасюк А.Ф. Мач Э.С.)

6. Non-gradual correction by Scleroderma, (соавт. Руденский Г.М.) (VIII Congres du Gemmsoi 17.04.01, Bendor)

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Матерй1л исследования.

Клинические методы.

Метод регистрации и анализа информации.

Параклинические методы.

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ С ЮВЕНИЛЬ

НОЙ СКЛЕРОДЕРМИЕЙ.

Предшествующие факторы.

Первые признаки заболевания.

Общие" изменения.

Поражение кожного покрова.

Суставной синдром.

Характер изменений других органов и систем.

Склеродермоподобные изменения у пациентов с недифференцированными состояниями детского возраста.

Глава 4. КЛИНИКО-ПАРАКЛИНИЧЕСКИЕ АССОЦИАЦИИ.

Глава 5. ЛЕЧЕНИЕ. РЕЗУЛЬТАТЫ КАТАМНЕСТИЧЕСКОГО НАБЛЮ

Введение диссертации по теме "Ревматология", Алексеев, Дмитрий Львович, автореферат

Результаты катамнестического наблюдения.129

Глава 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.138

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.154

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ОСд - ограниченная склеродермия

ССд - системная склеродермия

РФ - ревматоидный фактор

АНА - антинуклеарные антитела

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЛДФ - лазер-допплер-флоуметрия

ВВЕДЕНИЕ j^hB^i ¿З^Я^ЩШ^^М^^^^м life« темы. Согласно современным воззрениям, термином "склеродермия" объединяют достаточно широкую группу заболеваний, наиболее известными представителями которой являются ограниченная и системная склеродермия (14).

Этиологический фактор заболевания не установлен, предполагается мультифакториальный генез склеродермии (14, 21). Обсуждается значение экзогенных факторов (химических, физических, биологических) и генетической предрасположенности (13, 58). Основой развития склеродермического процесса, его возникновения и последующего развития, считаются изменения в системах микроциркуляции (определяются изменения эндотелия, строяния капилляров, регуляции микроциркуляторного русла и другие особенности), иммунной (продукция широкого спектра антител, образование циркулирующих иммунных комплексов, формирование тканевых инфильтратов) и соединительной ткани (гиперпродукция коллагена, изменения фибробластов, другие) (13, 21, 30, 58, 172).

И ограниченная, и системная формы склеродермии характеризуются значительным полиморфизмом клинической картины (13, 17, 34, 58). Основные формы ограниченной склеродермии: бляшечная и линейная (по типу "удар сабли" и полосовидная); также выделяют и другие варианты (12, 21, 172). Имеющиеся классификации системной склеродермии предусматривают прежде всего такие формы, как диффузную, лимитированную и overlap (13, 58).

Склеродермия нередко встречается в детском возрасте. Отличительной чертой является преимущественное формирование ограниченных форм, что может рассматриваться как отражение влияния возрастной реактивности на клинические проявления болезни (12, 17, 33, 58). У детей, как и у взрослых, заболевание характеризуется большим спектром клинических проявлений и вариабельностью течения. При ограниченной склеродермии характерной является клиническая манифестация изменений в коже, подкожных мягких тканях с вовлечением элементов опорно-двигательного аппарата, при системной форме склеродермии в патологический процесс также вовлекаются и внутренние органы (12, 13, 34, 58). В последние годы появляется все большее число работ, обсуждающих вопросы распространенности изменений, поражения внутренних органов и при ограниченной форме склеродермии (9, 70, 152, 161). Некоторыми исследователями описывается появление признаков тяжелого системного страдания с летальным исходом через годы от дебюта ограниченной формы склеродермии (48, 122). Полученные данные позволяют в числе других поставить вопрос и о характере взаимосвязи между ограниченной и системной формами склеродермии (9,17, 21).

Несмотря на внимание и интерес к проблеме склеродермии сохраняется определенный процент диагностических ошибок, что прежде всего относится к ранним этапам развития болезни. В круг дифференцируемых состояний включается широкий спектр заболеваний, в том числе «дерматологического характера», что преимущественно относится к ограниченной склеродермии.

Лечение склеродермии является непростой задачей, важнейшими принципами которого называют индивидуальность, комплексность, раннее начало адекватной терапии (14, 34, 82). В соответствии с характером изменений все лечебные мероприятия подразделяются на те, что оказывают "местные" и "общие" воздействия. Среди важнейших представителей последних: антифиброзные (пеницилламин, мадекассол, другие), сосудистые препараты, глюкокорти-костероиды (14, 58, 172). Не последняя роль отводится физиотерапевтическим процедурам (14, 31, 34).

Несмотря на значительное количество работ, посвященных склеродермии детского возраста, не все аспекты этой сложной и многогранной проблемы получили достаточное разрешение, включая вопросы распознавания и лечения больных с этим заболеванием, что позволяет считать актуальным изучение ограниченной склеродермии у детей.

Цель работы. Охарактеризовать клинические проявления склеродермии у детей в условиях современной действительности и оценить терапевтическую эффективность ряда лекарственных препаратов местного действия.

Задачи работы:

1. Изучить клинический симптомокомплекс различных вариантов ювенильной склеродермии с использованием специально разработанных оценочных тестов.

2. Оценить диагностическую значимость параклинических параметров.

3. Установить терапевтическую эффективность и переносимость комплексного лечения, включающего препараты местного воздействия - раствора суль-фатированных гликозамингликанов и крема долгит.

4. Представить характеристику клинических проявлений склеродермии в процессе эволюции заболевания.

Научная новизна. На основании проведенного проспективного исследования представлен клинический симптомокомплекс различных вариантов юве-нильной склеродермии, разработаны оценочные тесты для характеристики кожных изменений, установлены клинико-параклинические ассоциации, предложены дополнения к классификации ограниченной склеродермии, а также разработаны новые подходы к местному лечению заболевания.

Практическая ценность. Установленный симптомокомплекс различных вариантов ювенильной склеродермии, переданный в практическое здравоохранение, позволит улучшить диагностику заболевания, а новые методы терапии будут способствовать достижению положительных результатов.

Положения выносимые на защиту:

1. Утверждается, что ювенильная склеродермия характеризуется значительным клиническим полиморфизмом и вариабельностью течения.

2. Предлагается использование трехкомпонентной системы регистрации скле-родермических кожных изменений, включающей вербальное описание (с использованием унифицированных терминов, описывающих качественные и количественные изменения), их зарисовку в специальных формах и фотографирование.

3. Обсуждается необходимость рассмотрения последствий заболевания в детском возрасте и, соответственно, степени его тяжести с использованием двух категорий: косметической и функциональной.

4. Постулируется целесообразность использования в качестве местной терапии при склеродермии крема долгит и баларпана.

5. Оценивается значимость параклинических методов исследования (лазер-допплер-флоуметрии, капилляроскопии и ряда других) для характеристики патологического процесса, его динамики; определяется ассоциация иммунологических параметров со степенью распространенности кожных изменений и наличием поражения суставов.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на конкурсе молодых ученых во время II съезда ревматологов России (1997г., получена I премия), на заседании Московского общества педиатров (1997г.), на конференции в Институте повышения квалификации медико-биологических и экстремальных проблем при МЗ РФ (1999г.), на VII Европейской конференции по педиатрической ревматологии (Женева, 2000г.), на Обществе детских кардиоревматологов г.Москвы (2001г., 2002г.), на VIII Всероссийском Конгрессе «Человек и Лекарство» (2001г.).

Публикации. Материалы диссертации отражены в 6 печатных работах (2 статьи и 4 тезиса).

Внедрение: Результаты работы применяются в детском отделении Института ревматологии РАМН, 38ДКБ, используются при подготовке лекционного материала.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 172 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, состоящего из 34 отечественных и 149 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 22 таблицами, 21 фото, 5 рисунками. Приведено 7 клинических примеров.

Заключение диссертационного исследования на тему "Ювенильная склеродермия: клинические проявления, новые подходы к локальной терапии"

Результаты наблюдения за 76 детьми, которые страдали различными вариантами ювенильной склеродермии позволили установить:

1. Ювенильная склеродермия характеризуется значительным клиническим полиморфизмом заболевания. В нашей выборке у большинства больных (80.2%) имела место ограниченная склеродермия, среди которых 37.0% страдали бляшечной, 22.2% - линейной. У 16.0% пациентов изменения были представлены выделенной нами линейно-бляшечной формой. Линейная и линейно-бляшечная формы подразделялись на варианты: полосовидный и по типу «удар сабли». Используемая нами несколько модифицированная классификация ограниченной склеродермии способствует большей точности при формулировании диагноза. У 19.8% детей констатирована системная склеродермия.

2. Основу клинической картины у значительной части заболевших ювенильной склеродермией представляют изменения в коже (93.8%), подкожных мягких тканях и суставах (37.0%). У половины больных провести качественное различие указанных изменений в отношении их присущности ОСд или ССд не представляется возможным и может скорее объясняться наличием «плавных переходов» от одной формы к другой, что вполне вероятно является отражением мозаичности включения тех или иных механизмов развития болезни.

3. Ювенильная склеродермия характеризуется рядом иммунологических нарушений. У большинства выявляются циркулирующие иммунные комплексы (50.6%), а также антинуклеарные антитела (24.9%), и ревматоидный фактор (9.1%). Проведенный клинико-иммунологический анализ выявил б"олыпую частоту их встречаемости у пациентов с распространенным характером кожного поражения и суставным синдромом.

4. Изучение параметров кожного кровотока посредством лазер-допплер-флоуметрии показало, что ограниченная склеродермия (бляшечная форма и вариант с наличием элементов по типу "удар сабли") характеризуется более низким базальным кровотоком и более высоким вазодилатационным потенциалом по сравнению с системной формой заболевания (р <0.05).

5. Впервые апробированный в детской ревматологической практике препарат «Баларпан», основу которого составляют сульфатированные гликозамингли-каны, является высоко эффективным и перспективным средством «местного» лечебного воздействия на склеродермические очаги. На фоне его использования отмечена значимая положительная динамика у 70.3% детей, страдавших различными формами склеродермического процесса. Препарат характеризуется отличной переносимостью.

6. Наблюдение пациентов в катамнезе позволяет констатировать наличие одного "основного" периода оформления клинического облика заболевания (продолжительность от 1 до 5 лет). Факторы, активизирующие процесс, выявляются редко, основные: локальная механическая травма, смена места проживания. Наиболее динамичными параметрами склеродермических очагов являются их уплотнение и цвет (фиолетовый, красноватый оттенок). Суставные изменения можно подразделить на стойкие (у большинства) и эфемерные; особенностью суставного синдрома следует считать отсутствие присоединения поражения "новых" суставов к "уже" имеющимся. Не отмечено хронологических ассоциаций распределения гуморальных маркеров имму-новоспалительной активности и клинических параметров на протяжении периода наблюдения.

7. С точки зрения последствий склеродермического процесса возможно выделение двух проблем: косметической и функциональной. Косметические изменения развиваются в первую очередь у пациентов с очагами по типу «удар сабли», которые локализуются в лицевой области. Функциональные изменения связаны прежде всего с поражением локомоторного аппарата, что является наиболее характерным для полосовидного варианта ОСд и ССд.

1. Для адекватной оценки динамики склеродермических изменений кожи и подкожных «мягких тканей» целесообразно использовать комплексную систему, включающую вербальное описание, зарисовку изменений в унифицированных формах и фотографирование этих изменений. При этом, важным является использование определенного спектра терминов, определяющих имеющиеся феномены и их количественную выраженность.

2. Дети, страдающие склеродермией, могут и должны вести активный образ жизни. Целесообразным представляется создание условий для ограничения воздействия на ребенка преимущественно тех факторов внешней среды сила воздействия которых достаточно высока.

3. Целенаправленное выявление начальных стадий формирования склеродермических очагов с уплотнением в проекции суставов способствует достижению наилучших результатов в предупреждении и коррекции ограничения функциональной способности соответствующих элементов опорно-двигательного аппарата.

4. В качестве препаратов, использующихся при лечении «местных» склеродермических изменений, рекомендуются крем долгит и препарат сульфати-рованных гликозамингликанов (Баларпан). Основными показаниями к назначению являются уплотнение и такие особенности окраски очагов, как их фиолетовый и красноватый оттенок. Препарат назначается дважды в течение дня (утром и вечером). Продолжительность курса должна быть не меньшей нежели 4-6 недель. По показаниям возможно проведение повторных курсов лечения этим средством.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2002 года, Алексеев, Дмитрий Львович

1. Алекперов Р.Т., Волков A.B., Гусева Н.Г. Широкопольная капилляроскопия в диагностике и дифференциальной диагностике ревматических заболеваний. Терапевтический архив, 1998, 5, с.80-85.

2. Алекперов Р.Т., Мач Э.С., Гусева Н.Г. Влияние вазапростана на микроциркуляцию у больных системной склеродермией. Терапевтический архив, 2000, 10, с.60-64.

3. Баженова J1.K. Сердце при системной красной волчанке и системной склеродермии у детей (клинико-инструментальное исследование). Автореф. дисс. . доктора мед.наук, Москва, 1985.

4. Балабанова P.M. Поражение сосудов в клинике системной склеродермии по данным транскапиллярного обмена и реологических свойств крови. Автореф. дисс. канд.мед.наук, Москва, 1977.

5. Болотная JI.A. Ограниченная склеродермия у детей. Дерматология и венерология, республиканский межведомственный сборник №25, «Здоровья», 1990, с.45-49.

6. Великорецкая М.Д. Изучение наследственно-морфологических особенност-сей при клиническом исследовании у детей с диффузными болезнями соединительной ткани. Автореф. дисс. канд.мед.наук, Москва, 1986.

7. Веникова М.С. Морфология суставных поражений и ранняя диагностика ревматоидного артрита, системной красной волчанки и системной склеродермии. Автореф. дисс. канд.мед.наук, Москва, 1985.

8. Владимирцев В.А. Особенности продукции коллагеновых белков в культурах фибробластов кожи больных системной склеродермией (экспериментально-клинические сопоставления). Автореф. дисс. . канд.мед.наук, Москва, 1982.

9. Власова Т.М. Особенности ограниченной склеродермии у детей и возможная связь ее с системной склеродермией. Автореф. дисс. . канд.мед.наук, Москва, 1984.

10. Ю.Волков A.B. Пол и возраст в формировании клинической гетерогенности системной склеродермии. Автореф. дисс. канд.мед.наук, Москва, 1999.

11. П.Высоцкий Г.Я. Системная и очаговая склеродермия. Ленинград, "Медицина, 1971,238 с.

12. Гребенюк В.Н. Ограниченная склеродермия у детей. Русский медицинский журнал, 1998, №6, с.352-356.

13. Гусева Н.Г. Системная склеродермия и псевдосклеродермические синдромы. Москва, "Медицина", 1993, 270 с.

14. Гусева Н.Г. Системная склеродермия и склеродермическая группа болезней. Русский медицинский журнал, 2000, т.8, 9, с 383-387.

16. Каркабаева А.Д. Возрастные и половые аспекты системной и очаговой склеродермии. Автореф. дисс. канд.мед.наук, Москва, 1992.

17. Карташева В.И. Клинические варианты и лечение поражения почек при системной красной волчанке и прогрессирующем системном склерозе у детей. Автореферат. доктора мед. наук, Москва, 1982.

18. Карташева В.И. Критические состояния и неотложная терапия при диффузных болезнях соединительной ткани у детей. Москва, "Информатик", 1995, с.167-175.

19. Кашникова Л.Н. Показатели метаболизма фибробластов больных системной склеродермией при воздействии эстрадиола. Автореф. дисс. канд.биол.наук, Москва, 1999.

20. Кожные и венерические болезни (руководство для врачей), под редакцией Скрипкина Ю.К. Москва, "Медицина", 1996, с.61-74.

21. Комлева А.В. Состояние обмена мембранных липидов в клетках соединительной ткани при системной склеродермии. Автореф. дисс. канд.биол.наук, Москва, 1999.

22. Копьева Т.Н., Веникова М.С. Клиническая морфология артритов при ревматических заболеваниях. Москва, 1992, 220 с.

23. Кудрин В.И. Ограниченная склеродермия у детей, нарушения метаболизма коллагена и их терапевтическая коррекция. Автореф. дисс. . канд.мед.наук, Москва, 1990.

24. Левина С.Г. Ювенильная склеродермия. Педиатрия, 1999, №4, с.79-82.

25. Левшенкова Т.Г. Нарушение микроциркуляции в бульбарной конъюнктиве при диффузных заболеваниях соединительной ткани у детей. Автореф. дисс. . канд.мед.наук, Москва, 1984.

26. Мазнева Л.М. Клиническое изучение ранней стадии системной склеродермии в сопоставлении с данными биопсии кожи и синовиальной оболочки. Автореф. дисс. канд.мед.наук, Москва, 1979.

27. Мач Э.С. Тканевая микроциркуляция при ревматических заболеваниях: клинико-функциональные особенности и лечение. Автореф. дисс. . доктора мед.наук, Москва, 1990.

28. Муравьев Ю.В., Алябьева А.П., Сигидин Я.А. с соавт Эффективность длительного применения ДМСО в комплексной терапии больных ССд. Терапевтический архив, 1985, 8, с.125-127.

29. Панасюк А.Ф. Патогенетическое значение нарушений метаболизма фибробластов при системной склеродермии. Автореф. дисс. . доктора мед.наук, Москва, 1984.

30. Поделинская JI.B. Лазеротерапия в комплексном лечении ограниченной и системной склеродермии у детей. Автореф. дисс. . канд.мед.наук, Москва,1996.

31. Ревматические болезни (Руководство по внутренним болезням) под редакцией Насоновой В.А., Бунчука Н.В. Москва, "Медицина", 1997, с. 172-182.

32. Старовойтова М.Н. Ювенильная системная склеродермия: клинические особенности, эволюция болезни. Автореф. дисс. канд.мед.наук, Москва, 1997.

33. Уварова Н.Н. Клиническая картина и течение системной склеродермии у детей. Автореф. дисс. доктора мед.наук, Москва, 1989.

34. Abu-Shakra М., Koh Е.Т., Treger Т., Lee P. Pericardial effusion and vasculitis in a patient with systemic sclerosis. J Rheumatol, 1995, Jul; 22 (7): 1386-8.

35. Abu-Shakra M., Lee P. Mortality in systemic sclerosis: a comparison with the general population. J Rheumatol, 1995, Nov; 22 (11): 2100-2.

36. Aghassi D., Monoson Т., Braverman I. Reproducible measurements to quantify cutaneous involvement in scleroderma. Arch Dermatol, 1995, Oct; 131 (10) : 1160-6.

37. Ames P.R., Lupoli S., Alves J. et. al. The coagulation/fibrinolysis balance in systemic sclerosis: evidence for a haematological stress syndrome. Br J Rheumatol,1997, Oct; 36 (10) : 1045-50.

38. Arnett F.C. HLA and autoimmunity in scleroderma (systemic sclerosis). Int Rev Immunol, 1995; 12 (2-4) : 107-28.

39. Arnett F.C., Howard R.F., Tan F. et. al. Increased prevalence of systemic sclerosis in a Native American tribe in Oklahoma. Association with an Amerindian HLA haplotype. Arthritis Rheum 1996 Aug;39(8): 1362-70

40. Arostegui J., Gorordo J.M., Aramburu J.M. Myasthenia gravis and scleroderma. J Rheumatol, 1995, Apr; 22 (4): 792-3.

41. Balabanova M., Obreshkova E. Scleroderma profunda. Clinicopathological studies. Adv Exp Med Biol, 1999; 455: 105-9.

42. Battafarano D.F., Zimmerman G.C., Older S.A. et. al. Docetaxel (Taxotere) associated scleroderma-like changes of the lower extremities. A report of three cases. Cancer, 1995, Jul, 1, 76, (1): 110-5.

43. Bergemann A., Tikly M. Cystic lung disease in systemic sclerosis: a case report with high resolution computed tomography findings. Rev Rhum Engl Ed, 1996, Mar; 63 (3): 213-5.

44. Birdi N., Laxer R.M., Thorner P. et. al. Localized scleroderma progressing to systemic disease. Case report and review of the literature. Arthritis Rheum 36 (3): 410-415 (Mar 1993).

45. Birk M.A., Zeuthen E.L. Phrenicus palsy in progressive systemic sclerosis. Br J Rheumatol, 1995, Jul; 34 (7): 684-5.

46. Black C.M. Measurement of skin involvement in scleroderma. J Rheumatol, 1995; 22:7.

47. Black C.M. Scleroderma and fasciitis in children. Curr Opin Rheumatol, 1995, Sep; 7 (5): 442-8.

48. Blanche P., Bachmeyer C., Mikdame M. et. al. Scleroderma, polymyositis, and hairy cell leukemia. J Rheumatol, 1995, Jul; 22 (7): 1384-5.

49. Blaszczyk M., Jablonska S. Linear scleroderma en Coup de Sabre. Relationship with progressive facial hemiatrophy (PFH). Adv Exp Med Biol, 1999; 455: 101-4.

50. Bottomley W.W., Jutley J., Wood E.J., Goodfield M.D. The effect of calcipotriol on lesional fibroblasts from patients with active morphoea. Acta Derm Venereol, 1995, Sep; 75 (5): 364-6.

51. Bovenzi M., Barbone F., Betta A. et. al. Scleroderma and occupational exposure. Scand J Work Environ Health, 1995, Aug; 21 (4): 289-92.

52. Bryan C., Howard Y., Brennan P. et. al. Survival following the onset of scleroderma: results from a retrospective inception cohort study of the UK patient population. Br J Rheumatol, 1996, Nov; 35 (11): 1122-6.

53. Calore E.E., Cavaliere M.J., Perez N.M. et. al. Skeletal muscle pathology in systemic sclerosis. J Rheumatol, 1995, Dec; 22 (12): 2246-9.

54. Cassidy J.T., Petty R.E. Textbook of pediatric rheumatology (fourth edition). W.B.Saunders Company, 2001.

55. Chammas M., Meyer zu Reckendorf G., Allieu Y.: Compression of the ulnar nerve in Guyon"s canal by pseudotumoral calcinosis in systemic scleroderma. J Hand Surg Br., 1995, Dec; 20 (6): 794-6.

56. Chandran G., Smith M., Ahern M.J., Roberts-Thomson P.J. A study of scleroderma in South Australia: prevalence, subset characteristics and nailfold capilla-roscopy. Aust N Z J Med, 1995, Dec; 25 (6): 688-94.

57. Ciompi M.L., Bazzichi L., Melchiorre D. et. al. A placebo-controlled study on urokinase therapy in systemic sclerosis. Biomed Pharmacother, 1996; 50 (8): 3638.

58. Classification of circumscribed scleroderma. A multicenter study of 286 patients. The Scleroderma Study Group of the Society of Dermatologic Research. Hautarzt, 1990, Jan; 41 (1): 16-21.

59. Clements P.J. Measuring disease activity and severity in scleroderma. Curr Opin Rheumatol, 1995, Nov; 7 (6): 517-21.

60. Conrad K., Stahnke G., Liedvogel B. et. al. Anti-CENP-B response in sera of uranium miners exposed to quartz dust and patients with possible development of systemic sclerosis (scleroderma). J Rheumatol, 1995, Jul; 22 (7): 1286-94.

61. Constans J., Gosse P., Pellegrin J.L. et. al. Alteration of arterial distensibility in systemic sclerosis. J Intern Med, 1997, Feb; 241 (2): 115-8.

62. Constantopoulos A., Dracou C., Tsoumakas C. Cyclosporin A in progressive system sclerosis. Acta Paediatr, 1995, Jun; 84 (6): 604.

63. David J., Wilson J., Woo P. Scleroderma "en coup de sabre". Ann Rheum Dis, 1991, Apr; 50 (4): 260-2.

64. Devenyi K., Czirjak L. High resolution computed tomography for the evaluation of lung involvement in 101 patients with scleroderma. Clin Rheumatol, 1995, Nov; 14 (6): 633-40.

65. Di Munno O., Mazzantini M., Massei P. et. al. Reduced bone mass and normal calcium metabolism in systemic sclerosis with and without calcinosis. Clin Rheumatol, 1995, Jul; 14 (4): 407-12.

66. Dolan A.L., Kassimos D., Gibson T., Kingsley G.H. Diltiazem induces remission of calcinosis in scleroderma. Br J Rheumatol, 1995, Jun; 34 (6): 576-8.

67. Dwyer E., Winchester R. The role of the trimolecular complex (alpha beta TCR-MHC+peptide) in the pathogenesis of systemic sclerosis. Int Rev Immunol, 1995; 12 (2-4): 85-96.

68. Edenbrandt L., Theander E., Hogstrom M. et. al. Esophageal scintigraphy of systemic sclerosis. J Nucl Med, 1995, Sep; 36 (9): 1533-8.

69. Enomoto D.N., Mekkes J.R., Bossuyt P.M. et. al. Quantification of cutaneous sclerosis with a skin elasticity meter in patients with generalized scleroderma. J Am Acad Dermatol, 1996, Sep; 35 (3 Pt 1): 381-7.

70. Fernandez Garcia M.L., de la Fuente Buceta A., Gomez Rodriguez N., Zungri Telo E.R. Ureteral stenosis caused by systemic sclerosis. Arch Esp Urol, 1999, Oct; 52 (8): 881-2.

71. Finkelstein E., Amichai B., Metzker A. Coexistence of vitiligo and morphea: a case report and review of the literature. J Dermatol, 1995, May; 22 (5): 351-3.

72. Folwaczny C., Rothfuss U., Riepl R.L. et. al. Gastrointestinal involvement in progressive systemic scleroderma. Z Gastroenterol, 1995, Nov; 33 (11): 654-61.

73. Frandsen P.B., Kriegbaum N.J., Ullman S. et. al. Follow-up of 151 patients with high-titer U1RNP antibodies. Clin Rheumatol, 1996, May; 15 (3): 254-60.

74. Fujimoto M., Sato S., Ihn H., Takehara K. Autoantibodies to the heat-shock protein hsp73 in localized scleroderma. Arch Dermatol Res, 1995; 287 (6): 581-5.

75. Gaal J., Hegedus I., Devenyi K., Czirjak L. Myocardial gallium-67 citrate scintigraphy in patients with systemic sclerosis. Ann Rheum Dis, 1995, Oct; 54 (10) : 856-8.

76. Gelber A.C., Wigley F.M. Treatment of scleroderma. Curr Opin Rheumatol, 1995, Nov; 7(6): 551-9.

77. Generini S., Matucci Cerinic M. Raynaud"s phenomenon and vascular disease in systemic sclerosis. Adv Exp Med Biol, 1999; 455: 93-100.

78. Hansen K., Serup J., Hoybye S. Antibodies to Borrelia burgdorferi and localised scleroderma. Lancet 1987 Mar 21;1(8534):682.

79. Heickendorff L., Zachariae H., Bjerring P. et. al. The use of serologic markers for collagen synthesis and degradation in systemic sclerosis. J Am Acad Dermatol, 1995, Apr; 32 (4): 584-8.

80. Hiramatsu K., Takeda N., Okumura S. et. al. Progressive systemic sclerosis associated with massive pleural and pericardial effusion in a 90-year-old woman. Nippon Ronen Igakkai Zasshi, 1996, Jul; 33 (7): 535-9.

81. Ho M., Veale D., Eastmond C. et. al. Macrovascular disease and systemic sclerosis. Ann Rheum Dis, 2000, Jan; 59 (1): 39-43.

82. Holcombe R.F., Baethge B.A., Wolf R.E. et. al. Natural killer cells and gamma delta T cells in scleroderma: relationship to disease duration and anti-Scl-70 antibodies. Ann Rheum Dis, 1995, Jan; 54 (1): 69-72.

83. Horiki T., Moriuchi J., Takaya M. et. al. The coexistence of systemic sclerosis and rheumatoid arthritis in five patients. Clinical and immunogenetic features suggest a distinct entity. Arthritis Rheum, 1996, Jan; 39 (1): 152-6.

84. Inazumi T., Kawashima J., Tajima S., Nishikawa T. Self-involuting atrophoderma of the lateral-upper arm. A new benign variant of morphea? Dermatology, 1997; 194 (2): 147-50.

85. Jablonska S., Blaszczyk M. Scleroderma overlap syndromes. Adv Exp Med Biol, 1999; 455: 85-92.

86. Jimenez S.A., Diaz A., Khalili K. Retroviruses and the pathogenesis of systemic sclerosis. Int Rev Immunol, 1995; 12 (2-4): 159-75.

87. Kahaleh M.B. Raynaud"s phenomenon and the vascular disease in scleroderma. Curr Opin Rheumatol, 1995, Nov; 7 (6): 529-34.

88. Kane G.C., Varga J., Conant E.F. et. al. Lung involvement in systemic sclerosis (scleroderma): relation to classification based on extent of skin involvement or autoantibody status. Respir Med, 1996, Apr; 90 (4): 223-30.

89. Karsenty G., Park R.W. Regulation of type I collagen genes expression. Int Rev Immunol, 1995; 12 (2-4): 177-85.

90. Kencka D., Blaszczyk M, Jablonska S. Atrophoderma Pasini-Pierini is a primary atrophic abortive morphea. Dermatology, 1995; 190 (3): 203-6.

91. Kikuchi K., Sato S., Kadono T. et. al. Serum concentration of procollagen type I carboxyterminal propeptide in localized scleroderma. Arch Dermatol, 1994, Oct; 130(10): 1269-72.

92. Korn J.H., LeRoy E.C. The immunopathogenesis of systemic sclerosis. Introduction. Int Rev Immunol, 1995; 12 (2-4): i-v.

93. Kraling B.M., Maul G.G., Jimenez S.A. Mononuclear cellular infiltrates in clinically involved skin from patients with systemic sclerosis of recent onset predominantly consist of monocytes/macrophages. Pathobiology, 1995; 63 (1) : 4856.

94. Kucharz E.J., Jonderko G., Rubisz-Brzezinska J. et. al. Premictional volume and contractility of the urinary bladder in patients with systemic sclerosis. Clin Rheumatol, 1996, Mar; 15 (2): 118-20.

95. Kuwana M., Okano Y., Kaburaki J., Inoko H. HLA class II genes associated with anticentromere antibody in Japanese patients with systemic sclerosis (scleroderma). Ann Rheum Dis, 1995, Dec; 54 (12): 983-7.

96. Kyndt X., Launay D., Hebbar M. et. al. Influence of age on the clinical and biological characteristics of systemic scleroderma. Rev Med Interne, 1999, Dec; 20 (12) : 1088-92.

97. La Civita L., Fiorentini L., Tognetti A. et. al. Severe urinary bladder involvement in systemic sclerosis. Case report and review of the literature. Clin Exp Rheumatol, 1998, Sep-Oct; 16 (5): 591-3.

98. La Corte R., Bajocchi G., Potena A. et. al. Bronchial hyperreactivity in systemic sclerosis patients: influence of associated Sjogren"s syndrome. Ann Rheum Dis, 1995, Aug; 54 (8) : 636-9.

99. La Montagna G., Baruffo A., Abbadessa S. et. al. Evidence for bone resorption in systemic sclerosis. J Rheumatol, 1995, Apr; 22 (4): 797-9.

100. Laing T.J., Gillespie B.W., Toth M.B. et. al. Racial differences in scleroderma among women in Michigan. Arthritis Rheum, 1997, Apr; 40 (4): 734-42.

101. Langevitz P., Buskila D., Gladman D.D. et. al. HLA alleles in systemic sclerosis: association with pulmonary hypertension and outcome. Br J Rheumatol 1992 Sep;31(9):609-13.

102. Lazzeri M., Beneforti P., Benaim G. et. al. Vesical dysfunction in systemic sclerosis. J Urol, 1995, Apr; 153 (4): 1184-7.

103. Lee B., Craft J.E. Molecular structure and function of autoantigens in systemic sclerosis. Int Rev Immunol, 1995; 12 (2-4): 129-44.

104. Lekakis J., Mavrikakis M., Emmanuel M. et. al. Cold-induced coronary Raynaud"s phenomenon in patients with systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol, 1998, Mar-Apr; 16 (2): 135-40.

105. Limova M., Mauro T. Treatment of leg ulcers with cultured epithelial autografts: clinical study and case reports. Ostomy Wound Manage, 1995, Sep; 41 (8): 48-50, 52, 54-60.

106. Lotfi M.A., Varga J., Hirsch I.H. Erectile dysfunction in systemic sclerosis. Urology, 1995, May; 45 (5): 879-81.

107. Luggen M., Belhorn L., Evans T. et. al. The evolution of Raynaud"s phenomenon: a longterm prospective study. J Rheumatol, 1995, Dec; 22 (12): 2226-32.

108. Maeda M., Kachi H., Matubara K. et. al. Pigmentation abnormalities in systemic scleroderma examined by using a colorimeter (Choromo Meter CR-200). J Dermatol Sci, 1996, Mar; 11 (3) : 228-33.

109. Maricq H.R., Carpentier P.H., Weinrich M.C. et. al. Geographic variation in the prevalence of Raynaud"s phenomenon: a 5 region comparison. Rheumatol, 1997, May; 24 (5): 879-89.

110. Maricq H.R, Weinrich M.C., Valter I. et. al. Digital vascular responses to cooling in subjects with cold sensitivity, primary Raynaud"s phenomenon, or scleroderma spectrum disorders. J Rheumatol, 1996, Dec; 23 (12): 2068-78.

111. Matsumoto A.K., Moore R., Alii P., Wigley F.M. Three cases of osteonecrosis of the lunate bone of the wrist in scleroderma. Clin Exp Rheumatol, 1999, Nov-Dec; 17 (6): 730-2.

112. Mayorquin F.J., McCurley T.L., Levernier J.E. et. al. Progression of childhood linear scleroderma to fatal systemic sclerosis. J Rheumatol 21 (10): 1955-1957 (Oct 1994).

113. McKenna D.B., Benton E.C. A tri-linear pattern of scleroderma "en coup de sabre" following Blaschko"s lines. Clin Exp Dermatol, 1999, Nov; 24 (6): 467-8.

114. Medsger T.A., Silman A.J., Steen V.D. et. al. A disease severity scale for systemic sclerosis: development and testing. J Rheumatol, 1999, Oct; 26 (10) : 215967.

115. Miller A., Ryan P.F., Dowling J.P. Vasculitis and thrombotic thrombocytopenic purpura in a patient with limited scleroderma. J Rheumatol, 1997, Mar; 24 (3): 598-600.

116. Misra R., Darton K., Jewkes R.F. et. al. Arthritis in scleroderma. Br J Rheumatol, 1995, Sep; 34 (9): 831-7.

117. Morelli S., Barbieri C., Sgreccia A. et. al. Relationship between cutaneous and pulmonary involvement in systemic sclerosis. J Rheumatol, 1997, Jan; 24 (1): 815.

118. Mourad J.J., Priollet P., Girerd X. et. al. The wall to lumen ratio of the radial artery in patients with Raynaud"s phenomenon. J Vase Res, 1997, Jul-Aug; 34 (4): 298-305.

119. Nagy Z., Cziijak L. Predictors of survival in 171 patients with systemic sclerosis (scleroderma). Clin Rheumatol, 1997, Sep; 16 (5): 454-60.

120. Nehra A., Hall S.J., Basile G. et. al. Systemic sclerosis and impotence: a clini-copathological correlation. J Urol, 1995, Apr; 153 (4): 1140-6.

121. Nelson A.M. Localized forms of scleroderma, including morphea, linear scleroderma, and eosinophilic fasciitis. Curr Opin Rheumatol, 1996, Sep; 8 (5) : 4736.

122. Nikkels-Tassoudji N., Henry F., Pierard-Franchimont C., Pierard G.E. Computerized evaluation of skin stiffening in scleroderma. Eur J Clin Invest, 1996, Jun; 26 (6) : 457-60.

123. Nishiyama S., Kakihara H., Miyawaki S. A case report of typical scleroderma accompanied with serum abnormalities characteristic of SLE during the course. Ryumachi, 1997, Feb; 37, (1) : 24-9.

124. Nitta Y., Sobue G. Progressive systemic sclerosis associated with multiple mononeuropathy. Dermatology, 1996; 193 (1): 22-6.

125. Nives Parodi M., Castagneto C., Filaci G. et. al. Plicometer skin test: a new technique for the evaluation of cutaneous involvement in systemic sclerosis. Br J Rheumatol, 1997, Feb; 36 (2): 244-50.

126. Ogiyama Y., Hayashi Y., Kou C. et. al. Cutaneous amyloidosis in patients with progressive systemic sclerosis. Cutis, 1996, Jan; 57 (1): 28-32.

127. Ohtsuka T., Hasegawa A., Nakano A. et. al. Nailfold capillary abnormality and pulmonary hypertension in systemic sclerosis. Int J Dermatol, 1997, Feb; 36(2) : 116-22.

128. P.Lee. Systemic sclerosis following by physical rtauma. J Rheumatol, 1996; 23:10, 1689-1690.

129. Pai B.S., Srinivas C.R., Sabitha L. et. al. Efficacy of dexamethasone pulse therapy in progressive systemic sclerosis. Int J Dermatol, 1995, Oct; 34 (10): 7268.

130. Parke D.V., Parke A.L. Chemical-induced inflammation and inflammatory diseases. Int J Occup Med Environ Health, 1996; 9 (3): 211-7.

131. Perkins L.L., Clark B.D., Klein P.J., Cook R.R. A meta-analysis of breast implants and connective tissue disease. Ann Plast Surg, 1995, Dec; 35 (6): 561-70.

132. Peterson L.S., Nelson A.M., Su W.P. et. al. The epidemiology of morphea (localized scleroderma) in Olmsted County 1960-1993. J Rheumatol, 1997, Jan; 24 (1): 73-80.

133. Picillo U., Migliaresi S., Marcialis M.R. et. al. Clinical setting of patients with systemic sclerosis by serum autoantibodies. Clin Rheumatol 1997 Jun;16(4):378-83.

134. Picillo U., Migliaresi S., Marcialis M.R. et. al. Clinical significance of anticar-diolipin antibodies in patients with systemic sclerosis. Autoimmunity, 1995; 20 (1) : 1-7.

135. Pope J.E., Baron M., Bellamy N. et. al. Variability of skin scores and clinical measurements in scleroderma. J Rheumatol, 1995, Jul; 22 (7): 1271-6.

136. Pope J.E., Shum D.T., Gottschalk R. et. al. Increased pigmentation in scleroderma. J Rheumatol, 1996, Nov; 23 (11): 1912-6.

137. Postlethwaite A.E. Role of T cells and cytokines in effecting fibrosis. Int Rev Immunol, 1995; 12 (2-4): 247-58.

138. Rahman M.A., Jayson M.I., Black C.M. Five patients who developed systemic sclerosis shortly after episodes of physical trauma. J Rheumatol, 1996, Oct; 23 (10): 1816-7.

139. Rodnan G.P., Lipinski E., Luksick J. Skin thickness and collagen content in progressive systemic sclerosis and localised scleroderma. Arthritis Rheum, 1979, Feb; 22 (2): 130-40.

140. Rokas S., Mavrikakis M., Agrios N. et. al. Electrophysiologic abnormalities of cardiac function in progressive systemic sclerosis. J Electrocardiol, 1996, Jan; 29 (1): 17-25.

141. Rokicki W., Rubisz-Brzezinska J., Dukalska M. et. al. The circulatory system in children with cutaneous forms of scleroderma. The results of routine as well as 24-hour ECG and physical performance test. Pediatr Pol, 1995, Jun; 70 (6) : 47985.

142. Rosenberg A.M., Uziel Y., Krafchik B.R. et. al. Antinuclear antibodies in children with localized scleroderma. J Rheumatol, 1995, Dec; 22 (12): 2337-43.

143. Sacks D.G., Okano Y., Steen V.D. et. al. Isolated pulmonary hypertension in systemic sclerosis with diffuse cutaneous involvement: association with serum anti-U3RNP antibody. J Rheumatol, 1996, Apr; 23 (4): 639-42.

144. Satoh M., Akizuki M., Kuwana M. et. al. Genetic and immunological differences between Japanese patients with diffuse scleroderma and limited scleroderma. J Rheumatol 1994 Jan;21(l):l 11-4.

145. Satoh M., Tokuhira M., Hama N. et. al. Massive pericardial effusion in scleroderma: a review of five cases. Br J Rheumatol, 1995, Jun; 34 (6): 564-7.

146. Scharffetter-Kochanek K., Goldermann R., Lehmann P. et. al. PUVA therapy in disabling pansclerotic morphoea of children. Br J Dermatol, 1995, May; 132 (5) : 830-1.

147. Scheja A., Akesson A. Comparison of high frequency (20 MHz) ultrasound and palpation for the assessment of skin involvement in systemic sclerosis (scleroderma). Clin Exp Rheumatol, 1997, May-Jun; 15 (3): 283-8.

148. Seidenari S., Conti A., Pepe P., Giannetti A. Quantitative description of echographic images of morphea plaques as assessed by computerized image analysis on 20 MHz B-scan recordings. Acta Derm Venereol, 1995, Nov; 75 (6) : 442-5.

149. Serup J., Serup L. Increased central cornea thickness in localized scleroderma (morphoea). Metab Pediatr Syst Ophthalmol 8 (2-3): 11-14 (1985).

150. Shoenfeld Y., Grunebaum E., Laufer M. et. al. Anti-topoisomerase-I and clinical findings in systemic sclerosis (scleroderma). Isr J Med Sci, 1996, Jul; 32 (7) : 537-42.

151. Silman A., Harrison M., Brennan P. Is it possible to reduce observer variability in skin score assessment of scleroderma? The ad hoc International Group on the Assessment of Disease Outcome in Scleroderma. J Rheumatol, 1995, Jul; 22 (7) : 1277-80.

152. Silver R.M. Interstitial lung disease of systemic sclerosis. Int Rev Immunol, 1995; 12 (2-4): 281-91.

153. Stafford L., Englert H., Gover J., Bertouch J. Distribution of macrovascular disease in scleroderma. Ann Rheum Dis, 1998, Aug; 57 (8): 476-9.

154. Steen V.D., Medsger T.A. The palpable tendon friction rub: an important physical examination finding in patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum,1997, Jun; 40(6) : 1146-51.

155. Steen V.D., Oddis C.V., Conte C.G. et. al. Incidence of systemic sclerosis in Allegheny County, Pennsylvania. A twenty-year study of hospital-diagnosed cases, 1963-1982. Arthritis Rheum, 1997, Mar; 40 (3): 441-5.

156. Tabata H., Yamakage A., Yamazaki S. Electron-microscopic study of sclerodermatous chronic graft-versus-host disease. Int J Dermatol, 1996, Dec; 35 (12) : 862-6.

157. The Genoese Group for the Study of Systemic Sclerosis: Clinical evaluation of systemic sclerosis: a comprehensive panel of diagnostic tests to assess skin, microvascular and visceral involvement. Ann Ital Med Int, 1999, Apr-Jun; 14 (2) : 79-85.

158. Towheed T.E., Anastassiades T.P., Ford S.E. et. al. Thrombotic thrombocytopenic purpura as an initial presentation of limited systemic sclerosis. J Rheumatol, 1999, Jul; 26 (7): 1613-6.

159. Ullman S., Halberg P., Wiik A., Jacobsen S. Scleroderma-systemic sclerosis. Serology, lung function and survival. Ugeskr Laeger, 1999, May, 24; 161 (21) : 3084-90.

160. Uziel Y., Miller M.L., Laxer R.M. Scleroderma in children. Pediatr Clin North Am, 1995, Oct; 42 (5) : 1171-203.

161. Varga J., Bashey R.I. Regulation of connective tissue synthesis in systemic sclerosis. Int Rev Immunol, 1995; 12 (2-4) : 187-99.

162. Vazquez-Abad D., Rothfield N.F. Autoantibodies in systemic sclerosis. Int Rev Immunol, 1995; 12 (2-4): 145-57.

163. Veale D.J., Collidge T.A., Belch J.J. Increased prevalence of symptomatic macrovascular disease in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis, 1995, Oct; 54 (10): 853-5.

164. Vlachoyiannopoulos P.G., Dafni U.G., Pakas I. Systemic scleroderma in Greece: low mortality and strong linkage with HLA-DRB1*1104 allele. Ann Rheum Dis 2000 May;59(5):359-67.

165. Voelkel N.F., Tuder R.M. Cellular and molecular mechanisms in the pathogenesis of severe pulmonary hypertension. Eur Respir J, 1995, Dec; 8 (12): 212938.

166. Wach F., Ullrich H., Schmitz G. et. al. Treatment of severe localized scleroderma by plasmapheresis-report of three cases. Br J Dermatol, 1995, Oct; 133 (4) : 605-9.

167. Watson H.R., Robb R., Belcher G., Belch J.J. Seasonal variation of Raynaud"s phenomenon secondary to systemic sclerosis. J Rheumatol, 1999, Aug; 26 (8) : 1734-7.

168. Wigley F.M. Raynaud"s phenomenon and other features of scleroderma, including pulmonary hypertension. Curr Opin Rheumatol, 1996, Nov; 8 (6): 561-8.

169. Yurovsky V.V., White B. T cell repertoire in systemic sclerosis. Int Rev Immunol, 1995; 12 (2-4): 97-105.

Что такое юношеская склеродермия?
Склеродермия - хроническое воспалительное заболевание соединительной ткани с развитием характерного локального или генерализованного фиброза кожи, подлежащих тканей и внутренних органов. Фиброз – процесс замещения нормальной ткани кожи, мышц, внутренних органов соединительной тканью (рубцовой), что является необратимым процессом и ведет к деформации, нарушению роста и развития пораженной части тела, уменьшению функциональной способности пораженного органа. Системная склеродермия – отличается вовлечением внутренних органов. Ограниченная склеродермия - фиброз ограничивается кожей, подкожной клетчаткой, мышцами.

Как часто встречается склеродермия?
Распространенность склеродермии у взрослых варьирует и составляет 2,7-12 случаев на 1 млн. населения. У детей истинная частота склеродермии не известна, преобладают ее очаговые формы, частота которых намного выше системных. У девочек и женщин склеродермия встречается в 2-4 раза чаще, соотношение М:Ж составляет 1:3-4. Пик развития болезни у детей приходится на возраст 4-7 лет. В последние годы склеродермия встречается чаще как в связи с истинным ростом заболеваемости, так и за счет совершенствования диагностики.

Почему возникает юношеская склеродермия?
Этиология и патогенез данного заболевания не до конца известны. Придают значение вирусным, генетическим, иммунным и нейроэндокринным механизмам. Некоторые авторы связывают появление склеродермии с вирусными инфекциями (герпетическими и ретровирусами). У детей склеродермия часто возникает после интеркуррентных инфекций, прививок, стрессов, физических и психических травм, охлаждения, инсоляции, приема или внутримышечного введения лекарств на фоне имеющихся у них нейроэндокринных расстройств и генетической предрасположенности. Генетическая предрасположенность к развитию склеродермии доказывается преобладанием среди больных носителей HLA-DR антигенов, характерных для аутоиммунных заболеваний в целом. Генетическая предрасположенность и внутриутробные инфекции обеспечивают своеобразный фон, а неблагоприятные факторы внешней среды выступают в роли провоцирующих в начале или при развитии обострений склеродермии.
В основе развития заболевания лежит аутоиммунное воспаление, связанное с преобладанием активированных макрофагов, выделяющих провоспалительные и фиброгенные цитокины. Для развития системной склеродермии характерно образование специфических антинуклеарных аутоантител - антицентромерных (АЦА) и антитопоизомеразных (АТА). Ведущее место в патогенезе болезни имеют микроциркуляторные нарушения, сужение и закрытие капилляров, нейродистрофические процессы. В конечном итоге развивается активация фибробластов, перестройка соединительной ткани, развивается фиброз.

Опасна ли юношеская склеродермия?
Несмотря на прогрессирующий характер течения склеродермии, прогноз в отношении жизни остается благоприятным. У детей чаще, чем у взрослых, отмечается развитие ограниченных форм болезни и намного реже и позже – системных. При поверхностных очаговых формах болезни после разрешения очагов остаются лишь косметические дефекты вследствие атрофии кожи. При глубоких формах – развивается атрофия кожи, жировой, мышечной ткани, формируются контрактуры суставов (вынужденное положение, нарушение функции). Гемисклеродермия, очаговая линейная склеродермия могут приводить к развитию выраженной асимметрии, нарушению роста пораженных конечностей, ребенок инвалидизирует. Основными факторами, определяющими прогноз склеродермии, являются: возраст начала заболевания, характер течения, распространенность поражения, вовлечение в процесс внутренних органов, своевременность и адекватность проводимой терапии.

Как проявляется юношеская склеродермия?
Различают ограниченную и системную склеродермию.
Системная склеродермия - прогрессирующее заболевание с характерными изменениями кожи, опорно-двигательного аппарата, внутренних органов (легких, сердца, почек, пищеварительного тракта) и распространенными сосудистыми нарушениями (синдром Рейно), в основе которых лежит поражение соединительной ткани с преобладанием фиброза сосудов по типу облитерирующего эндартериита.
Клиническая картина отличается разнообразием, отражающим системный характер болезни и варьирует от маломанифестных, относительно благоприятных форм до генерализованных, быстропрогрессирующих.
Ограниченная склеродермия встречается у детей наиболее часто. В зависимости от формы очагов выделяют бляшечную, линейную и смешанную форму. Гемисклеродермия – одностороннее поражение кожи по ходу сосудисто-нервного пучка.
Поражение кожи:
Склеродермические изменения – проходят определенные этапы развития: воспалительный плотный отек с покраснением или венчиком покраснения по периферии очага, уплотнение, атрофия с формированием характерного блеска, выпадением волос, снижением эластичности. Об активности склеродермии свидетельствует нарастающая плотность или появление новых очагов.
Трофические нарушения – изъязвления, гнойники, деформация ногтей, облысение
Гиперпигментация кожных покровов, чередующаяся с участками депигментации
Подчеркнутый сосудистый рисунок, телеангиэктазии (преимущественно на лице и туловище)
У отдельных больных – очаговое поражение кожи сочетается с поражением слизистых оболочек (хронический конъюнктивит, атрофический или субатрофический ринит, фарингит)
Синдром Рейно – частое, нередко первоначальное и генерализованное проявление системной склеродермии: спазм сосудов кистей и стоп (Рис. 4), нередко онемение и побеление в области губ, части лица, кончика языка, возможны мигренеподобные головные боли.
Суставной синдром – нередко один из начальных признаков системной склеродермии, характеризуется полиартралгиями, развитием полиартрита с преобладанием фиброзно-индуративных изменений околосуставных тканей, развитием контрактур (тугоподвижности) без деструкции (разрушения) суставов.
Поражение скелетных мышц:
Фиброзный интерстициальный миозит или миопатия с разрастанием соединительной ткани и уменьшением мышечной массы.
Поражения костей: уменьшение и истончение ногтевых фаланг, как следствие сосудисто-трофических нарушений (клинически – укорочение и деформация пальцев).
Кальциноз мягких тканей:преимущественно в области пальцев рук и вокруг суставов появление плотных узелков.
Поражение пищеварительного тракта:
Клинико-инструментальная картина эзофагита – затруднения при проглатывании пищи, отрыжка, изжога, боли за грудиной. При обследовании: диффузное расширение пищевода, сужение в нижней трети, ослабление перистальтики, признаки воспаления.
Реже – склеродермический дуоденит, поражение тонкой или толстой кишок (синдром нарушения всасывания, запоры)
Поражение органов дыхания:
Диффузный пневмосклероз нижних отделов легких, приводящий к формированию дыхательной недостаточности.
Легочная гипертензия
Поражение сердца:
Поражение сердечной мышцы (фиброзирование, сосудистые нарушения, некоронарогенный кардиосклероз) – увеличение размеров сердца, нарушение ритма; признаки ишемии миокарда, снижение сократительной способности
Поражение клапанов сердца – возможно формирование порока
Перикардит (сепарация листков перикарда при ЭхоКГ)
Поражение почек:
минимальные изменения мочевого осадка, нарушение функции проксимальных канальцев
синдром истинной «склеродермической почки», как результат острого кортикального некроза (крайне редок)
Общие проявления - значительная потеря массы тела в период генерализации или прогрессировании болезни.

Как диагностируется юношеская склеродермия?
Пациенту с подозрением на склеродермию необходимо полное клиническое и лабораторно-инструментальное обследование в специализированном стационаре для оценки степени тяжести заболевания, распространенности процесса, наличия системных проявлений и назначения адекватной терапии. Диагноз ограниченной или системной склеродермии ставится на основании типичной клинической картины. Лабораторные данные мало специфичны.

Какие существуют методы лечения и профилактики развития осложнений при юношеской склеродермии?
Лечение зависит от стадии, активности и длительности патологического процесса.
Цель лечения: ликвидация системного и локального иммунного воспаления, нормализация микроциркуляции и сосудистых расстройств, подавление процессов фиброзирования и избыточного отложения коллагена, восстановление нарушенных функций.
Лекарственная терапия
Противовоспалительная и иммуносупрессивная
Глюкокортикоиды (преднизолон, метипред) – макс доза1-0,5 мг/кг/сут 1-2 мес, длительная поддерживающая
Аминохинолиновые препараты (плаквенил, делагил)
Цитостатики (метотрексат, циклофосфан) – при высокой активности заболевания
Базисная противофиброзная
Купренил (Д-пеницилламин, диметилцистеин) - воздействует на фибробласты, гладкомышечные клетки на внутриклеточном уровне, обладает слабым иммуносупрессивным действием. Клинически вызывает отчетливое уменьшение уплотнения кожи, подкодной жировой клетчатки, мышц, уменьшает выраженность контрактур, патологии со стороны внутренних органов.
Лечение купренилом начинают с малой дозы (50 мг/сут) и доводят до 5-8 мг/кг/сут и проводят длительно (2-6 лет) до уменьшения или исчезновения фиброза
Хондропротекторы – румалон, структум – слабое антифиброзное действие при глубоких формах СД
Сосудистые препараты
Рутиноиды (эскузан, венорутон, троксевазин) – укрепляют сосудистую стенку
Дезагреганты (курантил, трентал)
Вазодилататоры из группы блокаторов кальциевых каналов (коринфар) – антиишемическое действие в отношении периферической (синдром Рейно) и висцеральной (легочная и почечная гипертензия) патологии
Ингибиторы АПФ (каптоприл) сосудорасширяющий эффект
Тактика лечения: комбинация препаратов используемых на различных стадиях кожного процесса
Местная терапия (сочетают с медикаментозным лечением)
Мазевые аппликации с гепарином, троксевазином, гидрокортизоном, индометацином, мадекассолом, хондроитинсульфатом, витаминами А и Е и их комбинации (мазь гепадим, хондроксид, контратубекс, лидаза)
Фонофорез растворов, эмульсий, мазей.

Как предотвратить развитие юношеской склеродермии?
Предотвратить развития системной склеродермии невозможно из-за отсутствия точных данных о причин ах их возникновения.
Вторичная профилактика – для уменьшения риска развития обострений необходимо соблюдение следующих правил:
избегать инсоляции (нахождения под воздействием прямых солнечных лучей)
избегать переохлаждения
избегать воздействия вибрации
уменьшить контакты с инфекциям
противопоказано проведение профилактических прививок, использование препаратов стимулирующих иммунитет (ликопид, тактивин, иммуноферон, виферон и др.)

Склеродермия – это заболевание соединительной ткани, характеризующееся заметным уплотнением. Болезнь можно отнести к необычной форме артрита, при которой на отдельных участках кожи, а в редких случаях на всей коже откладывается рубцовая ткань.

Склеродермия кожи была известна издавна, однако и по сей день, данный недуг недостаточно изучен. Заболевание удивляет своими проявлениями, а течение непредсказуемостью. В настоящее время имеется недостаточно специалистов в этой области.

Склеродермия кожи относится к группе коллагеновых заболеваний и является болезнью взрослых, а также детей. Зачастую болеют женщины, возраст которых 30-50 лет.

Склеродермия причины

Главные причины развития болезни склеродермия это переохлаждение, расстройства эндокринной системы, травмы кожного покрова, вакцинации, переливание крови. Некоторые случаи имеют наследственную предрасположенность. Важнейшим механизмом в развитии болезни является нарушение микроциркуляции, а также функции соединительной ткани. Для того чтобы своевременно начать лечение склеродермии, необходимо знать все возможные проявления данного заболевания.

Внешние факторы, способные привести к развитию склеродермии: ретровирусы, органические растворители, кварцевая и каменноугольная пыль, винилхлорид, лекарственные средства (Блеомицин), применяемые для химиотерапии.

Склеродермия симптомы

Современная медицина выделяет очаговую (ограниченную), диффузную кожную, а также системную склеродермию.

Очаговая (ограниченная) форма бывает бляшечная, поверхностная и полосовидная.

Очаговая, полосовидная (линейная) форма свойственна детям с местами локализации на лице, а также конечностях.

Очаговая склеродермия проявляется в образовании фиолетово-розовых пятен на всевозможных участках тела. Зачастую атаке подвержена кожа рук и лица. Иногда другие участки также подвергаются поражению. Пятна, образовавшиеся на коже больного, способны быть округлыми, овальными или же продолговатыми. Их размеры обладают способностью варьироваться. Спустя время больной наблюдает, что центральная часть этого пятна превращается в светлое, а затем уплотняется. Далее пятно изменяется на плотную светло-желтую бляшку, имеющую блеск. Для бляшки характерна сохранность на теле до нескольких лет. При несвоевременном лечении очаговой склеродермии выпадают волосы, исчезают потовые, а также сальные железы, что приводит к полной атрофии тканей.

Диффузная склеродермия атакует лицо, туловище, конечности, сменяя друг друга плотным отёком вплоть до уплотнения и появления атрофии. Лицо принимает маскообразный вид, а застывшие, полусогнутые пальцы (склеродактилия) близки визуально к птичьим лапам.

Системная склеродермия

Системная склеродермия кожи проявляется в ухудшении общего самочувствия заболевшего. Болят все мышцы, повышается температура, пациента знобит, возникает быстрая утомляемость. В этом случае заболеванию подвергается вся кожа. Изначально появляются пятна, потом происходит трансформация в бляшки. В итоге, кожа заболевшего превращается в цвет слоновой кости. Ее уплотнение приобретает такую степень, что человек теряет способность к передвижению.

Поражению подвержены все кожные покровы лица, а это в свою очередь приводит к исчезновению мимики. Лицо превращается в каменное. Однако, это еще не все изменения. Могут страдать ногти, мышцы, кости, сухожилия. Теряется способность шевеления пальцами. Системная форма (системный прогрессирующий склероз) отмечается обширными склеротическими изменениями мелких сосудов, а также соединительной ткани. Болезнь развивается постепенно, начиная со спазмов сосудов конечностей, общей скованностью, поражением кожи, болями в суставах. При вовлечении в патологию внутренних органов развивается фиброз лёгких, пищевода, сердца (миокард), нарушаются полностью все функции пораженных органов.

Системная склеродермия кожи атакует также вены и капилляры. Из-за патологических процессов, которые происходят в венах, а также капиллярах, развивается синдром Рейна. В итоге, пальцы у заболевшего холодеют, беспокоят болями. Сердечно — сосудистая система, а также внутренние органы также реагируют на изменения сбоем в работе легких, органов мочеполовой системы, почек, органов пищеварительного тракта. Следующим признаком системной склеродермии выступает резкое снижение массы тела.

Склеродермия приводит к образованию мышечной слабости, поражению желудочно-кишечного тракта, проявляющегося в нарушении глотания, стойкой изжоги, болями в животе, метеоризмом, также может развиться , . Поражение легких возникает у 70% больных и проявляется в нарастающей одышке, а также стойком кашле. Следующее распространенное проявление склеродермии – это , а также поражение щитовидной железы ().

Склеродермия у детей

Детский возраст таит массу загадок и неприятностей, связанных со склеродермией. Склеродермия, являясь очень редким заболеванием, не обошла и детей. Детская болезнь получила название ювенильная склеродермия. Заболевание редкое, от него страдает от 2-х до 12-ти малышей на один миллион.

Ювенильная склеродермия у детей носит воспалительный характер соединительной ткани и поражает зачастую кожные покровы.

Склеродермия у детей приобретает линейную или бляшечную форму. Оба случая характеризуются стремительным развитием. Бляшечная форма встречается у девочек, а линейная у мальчиков. Имеются отличительные особенности в течении заболевания. Воспалительный процесс, распространяясь на коже, а также подкожной клетчатке не затрагивает внутренние органы. Но это не означает, что родители должны оставаться спокойными и не обращаться к врачу.

Симптомы склеродермии у детей проявляются в виде овальных или полосовидных пятен, различных по своей величине. Пораженные участки красноваты с отечностью. Постепенно пораженные участки превращаются в более плотные, приобретая оттенок слоновой кости. Далее наступает их атрофия.

Ювенильная склеродермия диагностике поддается достаточно сложно, т.к. это заболевание по симптомам очень схоже с другими.

склеродермия на руках фото

Как лечить склеродермию у детей?

Любые формы склеродермии очень сложно поддаются лечению. В этом случае важна профилактика заболевания, заключающаяся в избегании переохлаждения, воздействия химических веществ, вибрации, появления микротравм. Соли золота помогают в лечении склеродермии. Терапия данного заболевания включает Ауранофин, а также прием витаминов А, В, PP, Е, E. Широко применяются физиотерапевтические методы: прогревание кожных покровов электрическим током, ультразвук, лазерная и магнитная терапия, электрофорез, ультразвук с препаратами Йодида Калия, Лидазы, терапия Озокеритом, целебные грязи.

Наружная терапия включает использование кремов и мазей с противолитическими веществами (Химотрипсин, Трипсин), с Димиксидом, гормональными средствами и вазоактивными препаратами.

Склеродермия диагностика

После осмотра врач назначает полное обследование.

Анализы при склеродермии включают (общий анализ крови, рентгенографию грудной клетки, биохимический анализ крови, рентгенографию пораженных суставов, ЭКГ). Приблизительно половина случаев показывает повышение СОЭ на 20 мм/ч. У 20% заболевших выявляется , по причине дефицита железа, а также витамина В12 или поражение почек. Велико значение определения специфичных для заболевания аутоантител. Важный инструментальный метод исследования склеродермии это капилляроскопия ногтевого ложа.

Склеродермия лечение

Перед началом лечения важно устранить провоцирующие факторы. После осмотра врач назначает полное обследование.

Склеродермия лечится кортикостероидами, сосудорасширяющими препаратами, включает физиотерапию, а также средства, оказывающие влияние на проницаемость сосудисто-соединительнотканных барьеров.

Терапия назначается индивидуально, это зависит от течения, формы, а также степени поражения заболеванием. Самыми эффективными сосудорасширяющими средствами выступают блокаторы кальциевых каналов (Галлопамил, Верапамил, Нифедипин, Никардипин, Амлодипин, Исрадипин, Нимодипин, Лацидипин, Риодипин, Нитрендипин и другие).

Эффективность лечения сосудистых симптомов склеродермии увеличивается при подключении средств, которые способствуют текучести крови — антиагреганты (Гинкго билоба, Ацетилсалициловая кислота, Дипиридамол, Пентоксифиллин, Тиклопидин), а также антикоагулянты (Эноксапарин Натрия, Аценокумарол, Гепарин Натрия, Варфарин, Надропарин Кальция, Далтепарин Натрия, Этил Бискумацетат).

Антифиброзная терапия используется при лечении диффузной формы склеродермии. С этой целью подключают препарат D-пеницилламин, который подавляет развитие фиброза, нарушая синтез коллагена.

Больным необходимо беречь свое лицо, руки, уши от холода, а также избегать чрезмерно активного кондиционирования. Важным моментом в лечении приобретает сбалансированная диета, отказ навсегда от алкоголя и курения, поддержка в норме веса, избегание переутомления, воздействия вибрации, стрессовых ситуаций. Очаговая инфекция лечится антибиотиками. Хроническое протекание болезни нуждается в санаторно-курортном лечении в Пятигорске, Сочи, Евпатории.