Болезнь Виллебранда по самому названию не слишком известна, однако по внешним проявлениям может быть знакома. Проявляется болезнь в виде подкожных кровоизлияний (гематома) или же длительных кровотечений из слизистых (десна, нос). Возникшие нарушения свертываемости крови не позволяют быстро остановить кровотечение.

Исследования в этом направлении проводил финский врач Эрик Адольф фон Виллебранд (1870 – 1949), по имени которого и названа болезнь. В ходе исследований он же выявил в плазме крови гликопротеин, который обеспечивает тромбоцитам возможность прикрепления к месту повреждения сосуда с целью создания “белковой пробки” для предотвращения потери крови.

Выявленный гликопротеин был назван фактор Виллебранда (VWF). Логично предположить, что уменьшение количества этого гликопротеина в плазме крови и приводит к нарушениям системы свертывания.

Важно. В ряде случаев болезнь Виллебранда может привести к пролабированию створок клапанов сердца (то есть к нарушению нормального положения створок клапана в момент закрытия). Эта ситуация называется пролапс клапана.

Важно. Отличие болезни Виллебранда от других геморрагических состояний в том, что при ней нарушается не только сам механизм свертывания, но и целостность сосудистой стенки. Такое многофакторное поражение системы гемостаза объясняет длительные и трудно прекращаемые кровотечения.

Болезнь Виллебранда достаточно распространена. По некоторым данным заболеваемость составляет 1 на 1000 населения, среди наследственных геморрагических заболеваний она занимает 3 место. Подобное состояние было впервые описано в 1926 г финским врачом, изучавшим членов семьи со схожими симптомами кровотечений, которые иногда заканчивались летальным исходом.

В честь клинициста данная патология получила название болезнь Виллебранда. Код по МКБ-10 – D68.0, в группе схожих заболеваний с нарушениями свертывающей системы крови.

Классификация

В настоящее время выделяют три типа заболевания. Классические формы болезни Виллебранда являются наследственными:

  • 1 тип является наиболее распространенным, он встречается у 75-80 % заболевших. Наблюдается частичное уменьшение уровня фактора Виллебранда при сохраненной молекулярной структуре. В патогенезе этого типа имеет место сниженная агрегационная функция тромбоцитов, понижение активности фактора VIII и антигена к самому фактору Виллебранда.
  • 2 тип диагностируется у 15 % больных, при нем фактор Виллебранда имеет качественные изменения своей структуры. Выделяется несколько подтипов такого нарушения, наиболее часто оно заключается в дефиците синтеза составляющих фактора (2А) или в повышенном сродстве его к тромбоцитам (2В). При подтипе 2М не происходит нормальной связи фактора Виллебранда с соответствующими рецепторами на поверхности тромбоцитов, а при подтипе 2N нарушена связь белка с фактором VIII.
  • 3 тип имеет аутосомно-рецессивное наследование, что объясняет его более редкую встречаемость – всего в 5 % случаев. Эта форма заболевания проявляется наиболее тяжелым течением, поскольку при ней фактор Виллебранда отсутствует полностью, кроме того, имеется выраженный дефицит и фактора VIII.

Помимо основных форм болезни Виллебранда выделяют тромбоцитарный тип, клинические проявления которого аналогичны подтипу 2В. Однако причина этого состояния заключается в мутировавшем гене рецептора тромбоцитов.

Причины заболевания

Болезнь Виллебранда вызывается мутацией гена, ответственного за синтезирование важного белка – фактора Виллебранда. Этот
мультимерный белок имеет важнейшую роль в свертывающей системе, так как выполняет несколько функций:

  • связывание с фактором VIII и его защита от протеолиза;
  • участие в прикреплении тромбоцитов к сосудистым повреждениям;
  • образование комплексов с гликопротеинами тромбоцитов.

При недостатке или полном отсутствии этого мультимерного белка происходит выраженное нарушение взаимодействий между рецепторами тромбоцитов, их связей с коллагеном и непосредственно с поврежденным эндотелием сосудистой стенки.

Из-за этого при малейшем повреждении сосуда кровотечение практически не останавливается самостоятельно, и даже слабое носовое кровотечение или небольшая ранка могут иметь серьезные последствия. Особая склонность к кровоточивости наблюдается в тканях с высокой скоростью кровоток.

Справочно. Еще одним патогенетическим механизмом болезни Виллебранда называют понижение содержания одного из важнейших медиаторов – серотонина. Такое состояние приводит к патологическим расширениям сосудистого русла, и повышению проницаемости его стенки.

Зависимость течения болезни от типа наследования

Считается, что если у пациента болел только один родитель, то болезнь будет протекать в более легкой форме. А если патологические гены достались от обоих, то необходимый свертывающий белок может отсутствовать вовсе. Типы болезни с аутосомно-рецессивным наследованием обычно имеют более тяжелое течение.

Клинические симптомы

Симптоматика болезни Виллебранда обуславливается снижением свертывающего потенциала крови. Основу клинического картины составляют различные по степени и виду кровотечения, причем у членов одной семьи проявления заболевания могут быть почти незаметными, а у других – летальными.

Иногда клиника развивается в период новорожденности, а потом затухает на долгие годы, нередко заболевание диагностируется только во время операций.

Внезапность кровотечений и их нерегулярность является одной из характерных особенностей болезни Виллебранда. Наиболее часто встречаются следующие симптомы:

  • кровотечения при бытовых порезах;
  • носовые кровотечения;
  • локализующиеся в желудочно-кишечном тракте;
  • меноррагии;
  • послеоперационные и послеродовые кровотечения;
  • гематомы на коже;
  • накопление крови в полости суставов.

Справочно. Кровотечения из слизистых рта и носовой полости нередки у пациентов детского возраста, желудочно-кишечные кровотечения могут спровоцировать прием противовоспалительных лекарственных средств и аспирина.

Тяжело протекают у таких больных язвенная болезнь и даже обычный геморрой. Повышен риск возникновения кровоточивости при травмах и инфекционных заболеваниях, потому что они повышают сосудистую проницаемость.

Предрасположенность к развитию симптомов одинакова у обоих полов, однако чаще клиника наблюдается у женщин, так как они переживают ежемесячную физиологическую кровопотерю – менструации. У заболевших женщин менструация протекает гораздо интенсивнее, её продолжительность может достигать до 10-12 дней, часто у пациенток наблюдается постоянная постгеморрагическая анемия.

Женщины с болезнью Виллебранда составляют группу повышенного риска кровотечений во время родов и в послеродовом периоде, они требуют применения различных кровосохраняющих мероприятий.

Важно! Болезнь Виллебранда может проявляться кровоизлиянием в полость сустава (гемартроз). Зачастую такая симптоматика сопровождает 2 тип заболевания.

Пораженный сустав увеличивается в размере, выглядит воспаленным, гиперемирован кожный покров над ним. Характерна резкая болезненность, чувство распирания, которые регрессируют в хронической стадии, когда суставная капсула полностью разрушена. Усугубляется течение травмированием конечности, ущемлениями близлежащих тканей, дополнительной нагрузкой на сустав при лишнем весе пациента.

По степени тяжести клинические симптомы болезни Виллебранда можно классифицировать на три группы:

Диагностика

Заподозрить болезнь Виллебранда можно по характерной клинике и по семейному анамнезу. Для этого врачу необходимо провести тщательный расспрос пациента с детализацией жалоб, временем и частотой возникновения кровотечений и гематом, причинами возникновения симптомов. Обязателен и сбор анамнеза у близких родственников больного.

Из физикальных методов имеют значение проба жгута и щипка, которые позволяют наглядно продемонстрировать повышенную кровоточивость. На начальном этапе обследования помощь оказывает и общий анализ крови, имеющий данные о количестве эритроцитов и , об уровне гемоглобина и тромбоцитов. По этому стандартному анализу можно косвенно судить о тяжести и объеме кровопотери.

Более детальное изучение предполагаемой болезни потребует участия специального врача – гематолога, а также проведение более специфических тестов:

  • определение активности тромбоцитов;
  • определение типа заболевания.

Внимание. Коагулограмма наиболее полно дает представление о состоянии свертывающей системы пациента. Время свертывания характеризует интервал от начала кровотечения до его полной остановки, при болезни Виллебранда оно значительно повышено.

Более четкие показатели дает определение , с помощью него можно спрогнозировать кровопотерю. Этапы коагуляции отражаются в анализе на АЧТВ и АВР, а уровень фибриногена характеризует возможности для образования нормального сгустка.

Активность тромбоцитарных телец определяют для выявления дефицита фактора VIII, для чего проводят реакцию с ристоцетином. Для диагностирования определенного типа болезни сравнивают агрегационную способность тромбоцитов пациента с нормальными показателями. Особую роль в определении формы патологии играет коллагеносвязывающая методика.

Лечение

Важно! Болезнь Виллебранда – опасное, неизлечимое полностью заболевание, требующее лечения у специалиста гематолога. При диагностировании патологии у одного из членов семьи, остальным необходимо также наблюдаться у врача.

Терапия болезни Виллебранда зависит от типа патологии. Для более легких форм подходят различные местные кровоостанавливающие средства, гемостатические средства, активаторы образования тромбопластина. Пациентам с более тяжелым течением проводят гемотрасфузии и переливания факторов свертывания.

Лечение болезни Виллебранда в легкой форме состоит в профилактике и остановке кровотечений:

  • использование давящих повязок, губок с гемостатическим эффектом;
  • фибриновый гель на поврежденный участок кожи;
  • холод на пораженный сустав, ограничение нагрузки на него, иногда может потребоваться пункция;
  • антифибринолитики.

Эффективным антифибринолитическим препаратом является Транексамовая кислота, ингибирующая действие активатора плазмина. Средство выпускается в виде порошка и ампул для внутривенного введения для купирования симптомов острой кровопотери.

Активно используется препарат Дицинон, гемостатическое средство, выпускаемое в таблетированной форме и в растворах. Препарат повышает устойчивость капиллярной стенки, благотворно влияет на микроциркуляцию и адгезию тромбоцитов. Может использоваться во время хирургических операций. Противопоказан при порфирии и тромбозах.

Тяжелые формы заболевания, сопровождающиеся значительными кровопотерями и анемиями тяжелой степени, могут потребовать переливания крови. Однако гемотрансфузия лишь на время нормализует состояние больного, не влияя на причины и патогенез. Для восстановления гемостаза используют кровяные препараты, содержащие непосредственно фактор Виллебранда или фактор VIII. Иногда достаточно всего одного введения препарата плазмы.

Внимание. Болезнь Виллебранда легкой и средней степени можно контролировать и профилактировать развитие её симптомов.

Для этого больным рекомендуют снижать бытовой и спортивный травматизм, избегать употребления аспирина, вести здоровый образ жизни, употреблять в пищу больше продуктов, содержащих железо. Оперативное лечение таким больным показано только по жизненным показаниям.

Обеспечивающий нормальную адгезию тромбоцитов, синтезируют мегакариоциты и эндотелиальные клетки. Фактор фон Виллебранда в состоянии увеличивать период полувыведения фактора VIII (свертывания плазмы). Антигемофильный глобулин А (фактор VIII) — функционирует в крови и состоит из трех субъединиц — коагулирующей единицы VIII-к, основного антигенного маркера VIII-Аг и фактора фон Виллебранда, связанного с VIII-Аг — VIII-фВ.

Полагают, что VIII-Фактор фон Виллебранда участвует в сосудисто-тромбоцитарном гемостазе и управляет синтезом коагуляционной части антигемофильного глобулина.

Что такое активность фактора Виллебранда?

Наследственное заболевание фон Виллебранда характеризуется возрастанием продолжительности кровотечения, снижением ко факторной ристоцетиновой активности и уменьшение коагулянтной активности фактора VIII. Заболевание проявляется симптомами, подобными симптомам при тромбоцитопатиях. Но у больных с уменьшенной активностью фактора VIII могут проявляются гемартрозы и гематомы.

Фактор фон Виллебранда отвечает за прочную связь субэндотелия сосудов с тромбоцитами, он является переносчиком фактора VIII, который является одним из важнейших факторов свертывания.

В плазме нормой содержания фактора фон Виллебранда является значение 10 мг/л.

Зрелый фактор фон Виллебранда можно обнаружить не только в плазме, но также субэндотелиальном слое и тромбоцитах.

Когда уровень фактора фон Виллебранда умеренно снижается, то адгезия тромбоцитов в плазме нарушается, что приводит к кровоточивости.

В легких вариантах болезни фон Виллебранда кровоточивость проявляется только при травмах и операциях, но более тяжелые варианты заболевания характерны спонтанными кровотечениями из слизистых носа, рта, мочевых путей и желудочно-кишечного тракта.

Хотя лабораторные симптомы заболевания непостоянны, выделяют их максимально характерные сочетания. К ним относятся , уменьшение в плазме уровня фактора фон Виллебранда совместно с уменьшением ристоцетин-ко факторной активности и уменьшение активности фактора VIII.

Неоднородность заболевания приводит к непостоянству лабораторных данных. Кроме того, это связано с зависимостью уровня фактора фон Виллебранда от наличия , группы крови, беременности, сепсиса. Так как у гетерозигот всегда имеется некоторое количество нормального фактора фон Виллебранда, при легком течении болезни лабораторные показатели могут колебаться или даже временно нормализовываться.

Типы заболевания фон Виллебранда

Различают три типа болезни фон Виллебранда.

Чаще всего врачи имеют дело с первыи типом, при котором умеренное уменьшение уровня фактора фон Виллебранда в плазме и его уровень недалек от нижней границы нормы (5 мг/л или 50%). При этом параллельно снижается уровень антигена фактора фон Виллебранда, ристоцетин-ко факторной активности и фактора VIII, но не изменяется спектр олигомеров фактора в плазме.

Более редкий второй тип болезни фон Виллебранда характерен почти нормальным уровнем фактора, но со сниженной активностью.

Тип II а характерен дефицитом высоко- и среднемолекулярных олигомеров, что объясняется неспособностью секреции высокомолекулярных олигомеров, а также их разрушением в кровотоке. Уровни антигена как фактора фон Виллебранда, так и фактора VIII чаще всего нормальны.

Тип II b также характерен снижением уровня высокомолекулярных олигомеров, однако это объясняют чрезмерным связыванием фактора фон Виллебранда с тромбоцитами.

Наиболее редкий третий тип болезни фон Виллебранда наследуется аутосомно-рецессивно, при этом оба родителя подвержены легкой форме первого типа заболевания. Это наиболее тяжелый тип болезни, и эти больные могут быть как смешанными гетерозиготами, так и гомозиготами. Для этого типа характерны тяжелые кровотечения из слизистых, при этом отсутствует антиген и активность фактора фон Виллебранда. В свою очередьуменьшение активности фактора VIII может привести к гемартрозам, таким, как легкие формы гемофилии.

Фактор Виллебранда (VWF) - плазменный гликопротеин, играющий центральную роль в гемостазе - образует связь между субэндотелиальными волокнами коллагена и рецептором тромбоцитов - гликопротеидом Ib/IX . Фактор Виллебранда выполняет две функции. С одной стороны фактор Виллебранда играет существенную роль в прикреплении кровяных пластинок к поврежденным местам кровеносных сосудов. Специфические рецепторы к фактору Виллебранда выявлены как в мембране кровяных пластинок, так и в субэндотелии. С другой стороны фактор Виллебранда является носителем антигемофилического фактора VIII ( F VIIIC) ( Berkowitz S.D.,1989).

Белок-предшественник фактора фон Виллебранда синтезируется в эндотелиальных клетках и мегакариоцитах , где претерпевает ряд превращений и собирается в олигомеры, связанные между собой дисульфидными связями. (В эндотелиальных клетках и мегакариоцитах фактор Виллебранда синтезируется как внутриклеточный протеин в форме препротеина с молекулярным весом 240 kD. Перед секрецией из клеток предшественник зрелого белка проходит стадии протеолитического расщепления, гликозилирования, карбоксилирования, сульфатирования).

В плазме крови фактор Виллебранда циркулирует в виде ряда самоагрегирующих структур - от димеров, образованных из субъединиц с молекулярным весом 225 kD (соединенных карбоксильными концами подвижными "rod-shaped" доменами), до полимеров из 50 субъединиц и выше с молекулярным весом более 10000000 D ( Dent J.A.,1991 ; Sadler J.E.,1991).

Зрелый фактор фон Виллебранда кроме плазмы обнаруживается в тромбоцитах и субэндотелиальном слое.

Известно, что фактор фон Виллебранда, белок плазмы крови человека, содержит 4 типа повторяющихся доменов (A - D), присутствующих в 2-5 копиях каждый, причем С и D домены найдены в некоторых секретируемых белках, в том числе в муцинах ( Guyonnet Duperat, 1995).

Фактор Виллебранда тромбоцитный участвует в адгезии тромбоцитов .

В норме содержание фактора фон Виллебранда в плазме составляет 10 мг/л.Умеренное снижение уровня фактора фон Виллебранда или его высокомолекулярных олигомеров в плазме нарушает адгезию тромбоцитов и приводит к кровоточивости (Врожденный дефицит фактора Виллебранда: общие сведения).

Резюме. Фактор фон Виллебранда представляет собой гликопротеид, который находится в плазме в виде смеси олигомеров с молекулярной массой от 500000 до 20 млн (из 2-80 одинаковых субъединиц). Он обеспечивает прочную связь тромбоцитов с субэндотелием сосудов и служит переносчиком одного их важнейших факторов свертывания - фактора VIII . Для осуществления обеих функций в каждой субъединице фактора фон Виллебранда содержится по отдельному домену.

Ген фактора Виллебранда локализуется на 12 хромосоме человека

Фактор Виллебранда представляет собой гликопротеин, участвующий как в сосудисто-тромбоцитарном (первичном), так и в коагуляционном (вторичном) гемостазе .

Биосинтез фактора Виллебранда

Фактор Виллебранда продуцируется эндотелиальными клетками и мегакариоцитами. Около 15% циркулирующего в крови фактора Виллебранда содержится в тромбоцитах, куда он пассивно попадает на этапе отшнуровывания тромбоцитов от мегакариоцитов. В тромбоцитах фактор Виллебранда хранится в альфа-гранулах. Тромбоцитарный фактор Виллебранда не обменивается с плазменным фактором in vitro и in vivo и не оказывает существенного влияния на концентрацию фактора Виллебранда в плазме крови, поскольку фактор Виллебранда, экскретированный тромбоцитами в ходе активации, преимущественно сохраняется на поверхности мембраны самих тромбоцитов.

Большинство исследователей сходится во мнении, что основная часть находящегося в крови фактора Виллебранда имеет эндотелиальное происхождение. Фактор Виллебранда секретируется эндотелиальными клетками как в кровоток (поддерживая концентрацию в плазме), так и в сторону субэндотелия, где он включается в состав экстрацеллюлярного матрикса. Поскольку эндотелиальные клетки синтезируют фактор Виллебранда с избытком, большая его часть хранится внутри самих эндотелиальных клеток - в специальных органеллах, называемых тельцами Вейбла-Палада. Это так называемый пул хранения, откуда фактор Виллебранда секретируется после стимуляции эндотелиальных клеток.

Фактор Виллебранда имеет два пути секреции: непосредственная секреция после синтеза и полимеризации, которая создает определенный уровень фактора Виллебранда в крови, и регуляторная секреция из пулов хранения в ответ на различную стимуляцию.

Фоновая активность фактора Виллебранда в крови у каждого человека может меняться в значительных пределах.

Регуляторная секреция фактора Виллебранда из тромбоцитарных гранул возникает при активации тромбоцитов под воздействием различных физиологических и нефизиологических индукторов (АДФ, адреналин, коллаген, вазопрессин, тромбин, серотонин, простагландин E1, тромбоксан A2 и др.), и в том числе плазменного фактора Виллебранда. Тромбоцитарный фактор Виллебранда имеет тенденцию оставаться связанным с поверхностью тромбоцитов после освобождения его из а-гранул.

В наибольшем количестве и с большей скоростью фактор Виллебранда секретируется из клеток эндотелия, чем из тромбоцитов. При этом различают два типа секреции фактора: поддерживающую и быструю. Быстрая секреция осуществляется освобождением фактора из телец Вейбла-Палада. Триггерами такой секреции являются факторы гемостаза (тромбин, фибрин, плазмин , АДФ) и воспаления (гистамин, компоненты комплемента: C5a и C5b-9, лейкотриены, супероксид-анионы, эндотоксин, интерлейкин-1 и ФНО). Кроме того, быстрое, кратковременное увеличение фактора Виллебранда вызывается введением адреналина, вазопрессина, десмопрессина, физической нагрузкой, гипогликемией и венозной окклюзией.

Медленное и длительно наблюдаемое увеличение имеет место при острых коронарных синдромах, циррозе печени, в послеоперационном периоде, онкологических заболеваниях, беременности, диабете, гемолитической анемии.

Структура фактора Виллебранда

Синтез фактора Виллебранда комплексный и многоступенчатый. Знания о его синтезе основаны главным образом на исследованиях фактора Виллебранда в культуре эндотелиальных клеток. Установлено, что ген, контролирующий синтез фактора Виллебранда, расположен на коротком плече 12-й хромосомы. Соответствующая информационная РНК состоит из 85 - 90 тысяч нуклеотидов и кодирует полипептидную цепь из 2813 аминокислотных остатков, которая представляет собой белок-предшественник фактора Виллебранда, пре-про-ФВ, подвергающийся в эндоплазматическом ретикулуме первоначальной гликолизации и димеризации. Затем отщепляется сигнальный пептид из 22 аминокислотных остатков, с образованием про-ФВ. Последующая гликолизация, сульфатация и мультимеризация фактора Виллебранда происходят в аппарате Гольджи. Прополипептид, состоящий из 741 аминокислотного остатка, также известный как антиген II ФВ (ФВ:AгII), отщепляется от полипептидной цепи, способствуя мультимеризации с образованием зрелой молекулы, которая содержит 2050 аминокислотных остатка. Обе формы (ФВ и отщепленный прополипептид - ФВ:АгII) хранятся в секреторных гранулах. После стимуляции и эндотелиальные клетки, и тромбоциты выделяют ФВ и ФВ:АгII. Функция ФВ:АгII неизвестна.

Особая роль фактора Виллебранда в гемостазе определяется его структурой, представляющей собой серию различных по размеру (от 500 тыс. до 20 млн Да) мультимеров, состоящих из многократно повторяющихся субъединиц (размером около 225 кДа), в которых имеются домены связывания с гликопротеиновыми рецепторами тромбоцитов, коллагеном, гепарином, VIII фактором свертывания крови. Так, домен для связывания с фактором VIII расположен на N-конце зрелого фактора Виллебранда в области аминокислотного остатка 272; места связывания с гликопротеином Ib, гепарином и коллагеном - на аминокислотах 449 - 728; и дополнительный домен связывания с коллагеном - на аминокислотах 911 - 1114. Домен связывания с гликопротеином IIb/IIIa в факторе Виллебранда локализован на аминокислотном участке 1744 - 1747.

Существует фактор Виллебранда с разным молекулярным весом: разделяют легкие, средние, тяжелые и сверхтяжелые мультимеры. Самым большим тромбогенным потенциалом обладают молекулы фактора Виллебранда с наибольшей молекулярной массой. При исследовании фактора Виллебранда, содержащегося в пулах хранения, было выявлено, что его молекулярная масса, а следовательно и тромбогенный потенциал существенно выше, чем у фактора Виллебранда, содержащегося в плазме, и наиболее высоки в а-гранулах тромбоцитов (так называемый сверхвысокомолекулярный фактор Виллебранда).

Литература:

  • Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний - Учебное пособие под ред. Петрищева Н. Н., Папаян Л. П. - Санкт-Петербург, 1999 г.
  • Шушляпин О. И., Кононенко Л. Г., Маник И. М. - Фактор Виллебранда и его роль в дисфункции эндотелия при ишемической болезни сердца: диагностика, критерии прогноза и перспективные подходы к терапии
  • Цимбалова Т. Е., Баринов В. Г., Кудряшова О. Ю., Затейщиков Д. А. - Система гемостаза и артериальная гипертония
  • Лутай М. И., Голикова И. П., Деяк С. И., Слободской В. А., Немчина Е. А. - Взаимосвязь фактора Виллебранда с сосудодвигательной функцией эндотелия у больных с разной степенью выраженности атеросклероза венечных артерий
  • Панченко Е. П. - Механизмы развития острого коронарного синдрома - РМЖ том 8, № 8 год 2000
  • Черний В. И., Нестеренко А. Н. - Нарушения иммунитета при критических состояниях. Особенности диагностики. - журнал «Внутренняя медицина», № 3, 2007 г.
  • Долгов В.В., Свирин П. В. - Лабораторная диагностика нарушений гемостаза - Тверь, «Триада», 2005 г.

Фактор Виллебранда (vWF)

Фактор Виллебранда (vWF) – гликопротеин в крови, который обеспечивает прикрепление тромбоцитов к месту повреждения сосуда. Является одной из единиц и стабилизатором фактора VIII – антигемофильного глобулина A. Определение фактора Виллебранда проводится после получения данных общего анализа крови и коагулограммы. Анализ имеет самостоятельное значение при дифференциальной диагностике между болезнью Виллебранда и гемофилией A (врожденной). Забор крови выполняется из вены, исследование производится методом иммуноэлектрофореза и ИФА. В норме у взрослых людей полученные значения находятся в диапазоне от 50 до 150%. Готовность результатов анализа составляет 1 день.

Фактор Виллебранда – плазменный гликопротеин, представляющий собой одну из трех субъединиц антигемофильного глобулина A (фактора VIII коагуляции). Он синтезируется клетками, выстилающими внутреннюю поверхность сосудов (эндотелием), тромбоцитами, находящимися в красном костном мозге (мегакариоцитами), альфа-гранулами тромбоцитов и субэндотелиальной соединительной тканью. Мономерные молекулы фактора Виллебранда образуют димеры, а затем олигомеры – крупные комплексы с высокой молекулярной массой. В первичной молекуле определяются специфические участки, отвечающие за те или иные функции: прикрепление к мембране тромбоцита и к гепарину, прикрепление к коллагену сосудистых стенок, активацию тромбоцитов, ускорение образования димерных молекул гликопротеина. Также мономер имеет домен, который соединяется с фактором VIII.

Таким образом, функции фактора Виллебранда – агрегация тромбоцитов и их прикрепление к участку повреждения сосуда, стабилизация антигемофильного глобулина и его перенаправление к месту кровотечения и образования сгустка. Уровень фактора Виллебранда в плазме частично определяется группой крови, так как на его поверхности расположены агглютиногены: у пациентов с первой группой крови определяются минимальные показатели, у пациентов с четвертой группой крови – максимальные. При проведении анализа оценивается количество гликопротеина и его активность.

Определение фактора Виллебранда производится в цитратной плазме. Исследование выполняется иммунологическим ферментативным методом или при помощи иммуноэлектрофореза. Основной клинической областью, где применяются результаты анализа, является гематология: полученные данные необходимы для дифференциальной диагностики болезни Виллебранда от других заболеваний с недостаточной свертываемостью крови.

Показания и противопоказания

Анализ крови на определение фактора Виллебранда назначается при наличии частых и/или длительных кровотечений, особенно если они возникают у детей. Также основанием для проведения теста могут послужить отклонения в результатах базовой коагулограммы (АЧТВ, МНО, протромбиновый индекс, тромбиновое время), а также снижение уровня фактора VIII. В рамках скрининга определение фактора Виллебранда выполняется при наличии одноименной болезни у кровного родственника. Данная патология может быть врожденной. В этом случае проявления чаще всего легкие, в лечении нуждается около 10% пациентов. Приобретенная форма болезни Виллебранда развивается при синдроме Гейде, атеросклеротических нарушениях, легочной гипертензии, болезнях сердца, остром лейкозе, лимфоме, множественной миеломе, аутоиммунных заболеваниях, васкулитах, гипотиреозе, опухоли Вильмса, а также на фоне приема вальпроевой кислоты, ципрофлоксацина, гекодеза.

Так как фактор Виллебранда является белком острой фазы воспаления, анализ на определение его уровня в крови не показан при острых и обостренных воспалительных заболеваниях, злокачественных опухолях. В этих случаях результат будет повышенным и неинформативным. Также большое количество фактора Виллебранда выделяется при множественном повреждении сосудов, сопровождающем, например, сахарный диабет. Если у пациента имеются выраженные нарушения свертываемости крови, гипотония или анемия, вопрос о необходимости и возможности проведения процедуры забора крови решается с врачом индивидуально. Пациентам в состоянии психомоторного возбуждения взятие крови не производится. К достоинствам теста относится его высокая специфичность, к недостаткам – сложность интерпретации результатов. Так как множество факторов влияет на конечный результат анализа, рекомендуется проводить повторное исследование через 1-3 месяца.

Подготовка к анализу и забор материала

При определении уровня фактора Виллебранда исследованию подвергается плазма крови. Ее забор производится из вены методом пункции. В стандартном режиме процедура выполняется с 8 до 11 часов утра. До исследования в течение 4-6 часов необходимо воздержаться от приема пищи, за полчаса ограничить физическую активность, эмоциональное напряжение, полностью отказаться от курения. Женщинам нужно сдавать кровь с 5 по 7 день менструального цикла, это помогает получить более достоверные результаты. Не менее чем за неделю необходимо по возможности прекратить прием лекарственных средств либо предупредить о лечении врача, выдающего направление на исследование.

Кровь собирают в пробирку с цитратом натрия, который является антикоагулянтом и предотвращает образование сгустков во время ее хранения и транспортировки в лабораторию. Непосредственно перед исследованием материал центрифугируют для получения плазмы. Иммунологический способ определения фактора Виллебранда может быть реализован при помощи ракетного электрофореза или набора реагентов для иммуноферментативного анализа. Второй вариант применяется чаще. Его суть заключается в том, что сначала исследуемый гликопротеин закрепляется на антителах, затем раствор промывается, в него вводят поликлональные антитела, а на следующем этапе – индикатор хромоген. После расщепления ферментом раствор становится окрашенным, по выраженности окраски определяется содержание фактора Виллебранда в образце. Результаты анализа выдаются пациенту на следующий день после забора крови.

Нормальные значения

Референсные значения результатов теста на фактор Виллебранда не имеют общепринятых диапазонов, так как множество условий влияет на конечный показатель: чувствительность и состав набора реагентов, модель анализатора, группа крови, день менструального цикла у женщин. Поэтому определять норму стоит по бланку результатов, выданному лабораторией. В нем необходимо найти графу «референсные значения». Кодировкой «vWF:Ag» отмечается антиген фактора Виллебранда, то есть количество протеина, а кодировкой «FVIIIR:Rco» – его функция, активность. В среднем значения нормы для обоих показателей находятся в диапазоне от 0,5 до 1,5.

Однако для правильной интерпретации результата недостаточно простого сравнения полученных данных с референсными, требуется консультация гематолога, который учтет показатели других лабораторных тестов и клинические проявления болезни. Иногда умеренное повышение фактора Виллебранда выявляется у здоровых людей, а нормальный уровень – при легком варианте болезни Виллебранда. Физиологическое увеличение количества и активности этого протеина происходит при интенсивной физической нагрузке, в состоянии стресса, в период беременности и родов, при приеме гормональных контрацептивов, в определенные фазы менструального цикла.

Повышение уровня

Фактор Виллебранда является белком острой фазы воспаления, поэтому причиной повышения его уровня в крови могут быть воспалительные, в том числе аутоиммунные и инфекционные заболевания, протекающие в острой или обостренной форме. Увеличение количества и активности этого гликопротеина в крови происходит при системном воздействии на эндотелий при васкулитах, гипертонической болезни, сахарном диабете, развитии злокачественных опухолей. В настоящее время установлено, что причиной повышения уровня фактора Виллебранда в крови также могут быть сердечно-сосудистые осложнения, склонность к ишемической болезни сердца. Временное отклонение показателей теста от нормы возможно при беременности, приеме гормональных препаратов, использовании препаратов адреналина и вазопрессина.

Снижение уровня

Причиной снижения фактора Виллебранда в крови нередко является врожденная или приобретенная болезнь Виллебранда, синдром Бернара-Сулье, гемолитико-уремический синдром, который сопровождается аномальным увеличением молекул гликопротеина. Эти заболевания характеризуются нарушением адгезии и агрегации тромбоцитов, длительными и частыми кровотечениями. При дифференциальной диагностике болезни Виллебранда и врожденной гемофилии A сравниваются показатели VIII-фВ и VIII-к (при снижении первого относительно второго диагноз болезни Виллебранда подтверждается).

Лечение отклонений от нормы

Анализ крови на определение количества и активности фактора Виллебранда является высокоспецифичным тестом, позволяющим оценить способность тромбоцитов к агрегации и агдезии при формировании сгустка. Результаты применяются в гематологии для диагностики, в том числе дифференциальной, болезни Виллебранда. За грамотной интерпретацией результатов и назначением лечения необходимо обратиться к гематологу. Физиологические отклонения от нормы не нуждаются в специальной коррекции, но для получения информативных данных необходимо соблюдать рекомендации по подготовке к анализу: исключить физическую нагрузку и стресс, курение, прием лекарств, сдавать кровь с 5 по 7 день менструального цикла.